JP2007523856A5 - - Google Patents

Description

小児、妊婦、およびホルモン治療、ホルモン避妊薬、または不妊薬を受けている女性は除外した。診断未確定の膣からの出血が報告された場合、体格指数BMIが３０より大きい場合、エタノールまたは違法医薬品濫用が認められた場合、活動性の血栓性静脈炎、乳癌、高血圧（薬物治療の有無を問わず、５分着席後に収縮期／拡張期血圧が１６０／９５を超えるもの）、または重大な皮膚疾患、座瘡もしくは多毛症を有する場合、女性を研究から除外した。登録に先立って、被験患者の血液について以下の一般健康基準に関する検査を行った（カッコ内は除外基準）：脂質プロファイルによる心臓リスク要因---空腹時総コレステロール（＞２４０ｍｇ／ｄＬ）、高密度リポタンパク質（＜３５ｍｇ／ｄＬ）、低密度リポタンパク質（＞２１０ｍｇ／ｄＬ）、トリグリセリド（＞３００ｍｇ／ｄＬ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（＞１．５×Ｎ（正常値）、正常値は０〜４０U/L）、アルカリホスファターゼ（＞２×Ｎ、正常値は４０〜１２０U/L）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（＞１．５×Ｎ、正常値は１０〜３０U/L）、血清アルブミン（＞Ｎ、正常値は３．２〜５．２ｇ／ｄＬ）、総ビリルビン（＞Ｎ、正常値は０．２〜１．３ｍｇ／ｄＬ）、および直接（抱合型、可溶性）ビリルビン（＞Ｎ、正常値は０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬ）による肝機能；血中尿素窒素（＞２×Ｎ、正常値は８〜１８U/ｄL）および血清クレアチン検査（＞Ｎ、正常値は０．７〜１．２ｍｇ／ｄＬ）による腎機能；血液学的機能は、ヘモグロビン（正常値、１２〜１６ｇ／ｄＬ）についての検査を含む完全血球計算により評価した。テストステロン治療が、被験患者の一般的な健康に不都合に作用したかを評価するために、研究の最後に血液検査および身体検査を行った。血清総テストステロン（＞０．４ｎｇ／ｍＬ）およびＦＳＨ（＜２２IU/L）を、基準範囲（reference range）の下半分（lower half）のテストステロン濃度を患者が有することを確認し（１８人中２人の患者がテストステロン濃度に基づき除外された）、閉経後状態を決定するために検査した（一晩絶食後の午前８時）。＜２２IU/LのＦＳＨ濃度は、閉経前または閉経周辺期状態であること、したがって、両方の卵巣摘出術を受けていない限り、適切な避妊が必要であることを示す。テストステロン血清濃度は、循環アンドロゲンの小幅な２４時間周期リズムのために午前８時に検査した。最も頻繁に適用される除外基準は、BMI＞３０であった。セイヨウオトギリソウは、肝臓で、解毒作用のある酵素複合体、CYP3Aの活性化によりホルモンの異化作用を誘発することが知られているため、患者はセイヨウオトギリソウの服用の中止を求められた。上記の適格基準に適合する１２人の患者について、圧痛点評価、線維筋痛症診断の確認および一般健康評価を含む身体検査の予定を組んだ。

血中テストステロン濃度データの分析は、血清総テストステロン濃度が、線維筋痛症患者へのテストステロンゲルによるホルモン補充療法に応答して、確実に上昇することを明らかにした。１日目および２８日目の経時的な血清フリーテストステロン濃度のデータを図１に示す。血清テストステロンデータの、女性の血清総テストステロン濃度の標準基準範囲との比較により、本研究の線維筋痛症患者は、当初、基準範囲の下半分の総テストステロン濃度であったことが確認された。しかし、１日目におけるホルモンの最初の用量の適用の２４時間後、血清総テストステロン濃度の平均は、１日目の０時の血清濃度平均より有意に高く（図１、ｐ＝０．０１）、これは、血清濃度が、２８日間のタイムコース中、概して早い段階で、持続性となったことを示すものである。定常状態濃度には、２４時間サンプリングの初めと終わりの平均濃度が同様であったことにより証明されるように、２８日までに到達した（図１参照）。個人間をベースに分析した場合、血清テストステロンの２４時間プロファイルには違いがあり、これは、このホルモンについて知られている複雑な調節に一致する。薬学動態パラメータ分析の概要は、テストステロン治療に応答して、総テストステロン最大濃度の平均が有意に増加することを明らかにした：Ｃmaxは、１日目の１．２１ｎｇ／ｍＬと比較して２８日目で１．９２ｎｇ／ｍＬであり、ｐ＜０．０５であった。総テストステロンの濃度曲線下面積の平均（２４時間プロファイリング期間にわたって評価）の有意な増加もまた見いだされた：AUCは、１日目の１８．３６ｎｇ−ｈ／ｍＬと比較し、２８日目で２８．７５ｎｇ−ｈ／ｍＬであり、ｐ＜０．０５であった。総合して薬学動態データを考慮すると、治療により、血清総テストステロン濃度は、初期に、初めの３時間で素早く上昇し、その後、経時的に確実に持続することが明らかにされた。加えて、血清テストステロン濃度平均は、閉経前女性の基準範囲の下限から、ちょうど基準範囲の上限に上昇した。

血清中の遊離テストステロンの濃度も検査し、薬学動態分析に供した。総テストステロンの結果に類似する結果が得られた。しかし、１２人の患者のうち２人が、治療前から治療の間中、異常に高い遊離テストステロン濃度を有した。残りの患者の個々のプロファイルは、閉経後の範囲から、閉経前の基準範囲および閉経後基準範囲の上部へと増加した濃度を示した。薬学動態パラメータ分析の概要は、遊離テストステロンのＣmaxの平均が、１日目で３．６８ｐｇ／ｍＬであるのに対し、２８日目は４．６９ｐｇ／ｍＬであり（ｐ＞０．０５）、遊離テストステロンのAUCの平均が、１日目で５４．３５ｐｇ−ｈ／ｍＬであるのに対し、２８日目で７１．３８ｐｇ−ｈ／ｍＬであることを示した。遊離テストステロンのＣmaxおよびAUCは、２８日目の値から１日目のベースラインを引き算することで証明されるように、治療により増加したが、例外的に高い遊離テストステロン濃度を有する２つの個体のために、統計的な有意性は、これらの薬学動態パラメータでは達成されなかった。これら２人の患者の遊離テストステロン濃度の高さは、これら特定の個人の総テストステロンプロファイルが正常であるのと対照的であり、これは、他の説明が存在するものの、これらの高い遊離ホルモン濃度が、血清中のグロブリンに結合した性ホルモン濃度が低いことによりもたらされた可能性を高めるものである。これら研究対象の両方により報告されたが、他のいずれの対象も使用していなかった薬剤またはサプリメントは、しょうが根のみであった（しょうが根が、遊離テストステロンの酵素結合免疫測定、または性ホルモン結合グロブリンの代謝もしくは結合パラメータに干渉することは知られていない）。