JP2007516170A - ＧＳＫ−３阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン - Google Patents

ＧＳＫ−３阻害剤としてのピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグと、前記化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義する通りである）；それらの医薬製剤；ならびに、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
【化１】

Description

本発明は、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ−２（ｃｄｋ−２）、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ−５（ｃｄｋ−５）、およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）の阻害剤である置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンに関する。そのようなものとして、それらは、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療に有用である。
セリン／スレオニンキナーゼｃｄｋ−２は、正常な細胞周期に不可欠であり、多くの腫瘍学的障害の一般的特徴である異常な細胞周期によって生じる障害において重要な役割を果たしている。したがって、ｃｄｋ−２の阻害剤は、様々なタイプの癌および異常な細胞増殖に関係している他の疾患または状態の治療に有用である。例えば、Ｍｅｉｊｅｒ、他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８２（２〜３）、２７９〜２８４（１９９９）、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ、他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８２（２〜３）、２８５〜２９２（１９９９）を参照されたい。セリン／スオニンキナーゼｃｄｋ−５は、その補助因子ｐ２５、またはより長い補助因子ｐ３５と共に、神経変性障害と関係付けられてきたため、ｃｄｋ−５の阻害剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、およびハンチントン病などの障害の治療に有用である。ｃｄｋ−５阻害剤を用いるこのような神経変性障害の治療は、ｃｄｋ−５が、タウタンパク質、およびスレオニン７５におけるドーパミン−サイクリックＡＭＰ調節リンタンパク質（ＤＡＲＰＰ−３２）のリン酸化に関与していることから、ドーパミン作動性伝達において役割を果たしていると指摘されているという知見によって支持されている。
２種類のアイソフォーム、ＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βが同定されているプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、グリコーゲン合成の律速酵素であるグリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化する。例えば、Ｅｍｂｉ、他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１０７、５１９〜５２７（１９８０）を参照されたい。ＧＳＫ−３αとＧＳＫ−３βは共に、体内で高度に発現される。例えば、Ｗｏｏｄｇｅｔｔ、他、ＥＭＢＯ、９、２４３１〜２４３８（１９９０）およびＬｏｙ、他、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．、５４、８５〜９１（１９９９）を参照されたい。ＧＳの他に、多くの代謝タンパク質、シグナル伝達タンパク質、および構造タンパク質を含む多くの他のＧＳＫ−３基質が同定されている。ＧＳＫ−３によって調節される多くのシグナル伝達タンパク質の中でも、活性化タンパク質−１；サイクリックＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）；活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ）；熱ショック因子−１；β−カテニン；ｃ−Ｊｕｎ；ｃ−Ｍｙｃ；ｃ−Ｍｙｂ；およびＮＦ−κＢを含む多くの転写因子が注目に値する。例えば、Ｃ．Ａ．Ｇｒｉｍｅｓ、他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、６５、３９１〜４２６（２００１）、Ｈ．Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、８、１２６〜１３２（２００２）、およびＰ．Ｃｏｈｅｎ、他、Ｎａｔｕｒｅ、２、１〜８（２００１）を参照されたい。したがって、ＧＳＫ−３の活性を標的にすることは、多くの異なる病理および状態、例えば、アルツハイマー病（Ａ．Ｃａｓｔｒｏ、他、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、１０、１５１９〜１５２７（２０００））；喘息（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、４２、８１〜９８（２００２））；癌（Ｂｅａｌｓ、他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５、１９３０〜１９３３（１９９７）、Ｌ．Ｋｉｍ、他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．、１０、５０８〜５１４（２０００）、およびＱ．Ｅａｓｔｍａｎ、他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１１，２３３（１９９９））；糖尿病およびその関連後遺症、例えば、Ｘ症候群および肥満症（Ｓ．Ｅ．Ｎｉｋｏｕｌｉｎａ、他、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５１、２１９０〜２１９８（２００２）、Ｏｒｅｎａ、他、ＪＢＣ、１５７６５〜１５７７２（２０００）、およびＳｕｍｍｅｒｓ、他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４、１７９３４〜１７９４０（１９９９））；脱毛症（Ｓ．Ｅ．Ｍｉｌｌａｒ、他、Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２０７、１３３〜１４９（１９９９）およびＥ．Ｆｕｃｈｓ、他、Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ、１、１３〜２５（２００１））；炎症（Ｐ．Ｃｏｈｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８、５００１〜５０１０（２００１））；うつ病などの気分障害（Ａ．Ａｄｎａｎ、他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１０１、２５２７〜２５４０（２００１）およびＲ．Ｓ．Ｂ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２１、６１〜６４（２０００））；神経細胞死および脳卒中（Ｄ．Ａ．Ｅ．Ｃｒｏｓｓ、他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、７７、９４〜１０２（２００１）およびＣ．Ｓａｓａｋｉ、他、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．、２３、５８８〜５９２（２００１））；双極性障害（Ｋｌｅｉｎ、他、ＰＮＡＳ、９３、８４５５〜８４５９（１９９６））；骨格筋萎縮症（Ｇ．Ｊ．Ｂｒｕｎｎ、他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７、９９〜１０１（１９９７）、Ｒ．Ｅ．Ｒｈｏａｄｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４、３０３３７〜３０３４０（１９９９）、Ｖ．Ｒ．Ｄｈａｒｍｅｓｈ、他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３、Ｃ５４５〜５５１（２００２）、およびＫ．Ｂａａｒ、他、Ａ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７６、Ｃ１２０〜Ｃ１２７（１９９９））；精子の運動性低下（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ、他、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、５４、７０９〜７１８（１９９６））；および心臓保護（Ｃ．Ｂａｄｏｒｆｆ、他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０９、３７３〜３８１（２００２）、Ｓ．Ｈａｑ、他、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、１５１、１１７〜１２９（２０００）、およびＨ．Ｔｏｎｇ、他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、９０、３７７〜３７９（２００２））の治療において顕著な治療への可能性を有する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2007516170
 それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中で定義する通りである）；それらの医薬製剤；ならびに、とりわけ、双極性障害、糖尿病、認知症、アルツハイマー病、脳卒中、統合失調症、うつ病、脱毛症、および癌などの状態、疾患、および症状の治療におけるそれらの使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2007516170
 それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであるが、
ただし、Ｒ１が、下式であり（Ｘは、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、または−ＮＯ２である）、
Figure 2007516170
 Ｒ２が下式である場合、
Figure 2007516170
 Ｒ３は、水素ではない。
式（Ｉ）の化合物の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよい化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物の別の一般的に好ましいサブグループは、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
Ｒ３は、水素であり、
各々のＲ１またはＲ２は、独立して、１〜６個の（Ａ）ＣｌまたはＦｌ；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）−ＣＦ３；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよい化合物を含む。
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）かそれともＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）の命名システムに従って命名することができる。
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭語によって示すことができ、すなわち、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、整数「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子のアルキル部分を示す。したがって、例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどを指し、それらのすべての位置異性体、ならびにそれらの直鎖および分岐鎖形態が含まれる。
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合している炭素原子の直鎖または分岐の一価飽和脂肪族鎖を指し、アルコキシ基は、１個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよい。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
用語「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分岐の一価の鎖を指し、アルキル基は、１個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ビニル、アリル、２−メチルプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなどが含まれる。
用語「アリール」は、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、アリール基と融合していてもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は、１個または複数の二重もしくは三重結合、または二重結合と三重結合の組合せを含んでいてもよいが、芳香族ではない。シクロアルキル基の例には、アダマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフタリニル、ノルボルナニルなどが含まれる。
用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを表す。
用語「ヘテロアリール」は、１個または複数の炭素原子が、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式または多環式芳香族炭化水素基を意味する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一または異なってもよい。ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロメニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジニル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド［３，４−ｂ］インドリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリジニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、キサンテニルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子が、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、芳香族または複素芳香族炭化水素基と融合していてもよい飽和単環式または多環式シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一または異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、アザビシクロヘプタニル、アゼチジニル、ベンゾアゼピニル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ジオキサニル、カルバゾリル、ジオキソラニル、ジチアニル、インドリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、キヌクリジニル、フェノキサジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオキサンテニル、チオキサニル、トリチアニルなどが含まれる。
用語「チオアルコキシ」は、酸素原子がイオウ原子に置き換えられている、本明細書において上記で定義したアルコキシ基を意味する。
環式基は、２種以上の方法で別の基と結合することができる。結合配置が特に規定されていない場合、すべての可能な配置が意図されている。例えば、用語「ピリジル」には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、用語「チエニル」には、２−または３−チエニルが含まれる。
語句「薬学的に許容できる」は、指定された担体、媒体、希釈剤、１種または複数の賦形剤、および／または塩が、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理的に適合し、それらのレシピエントと生理学的に適合していることを示す。
用語「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を指し、投与後に、化学的または生理学的プロセスを介し（例えば、生理学的ｐＨにされるか、あるいは酵素活性により）生体内で薬物を放出する。プロドラッグの調製および使用に関する議論については、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されている。
用語「ラジカル」は、化学反応において単一原子として挙動する原子の群を意味し、例えば、有機ラジカルは、それを含む化合物に特徴的な特性を付与するか、あるいは一連の反応、または変換中に変化しない原子の群である。
用語「塩」は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグの有機および無機塩を指す。これらの塩は、化合物の最後の単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくはプロドラッグを適当な有機または無機の酸または塩基と反応させ、そのようにして生成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれるが、これらに限定されるものではない。また、これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。追加例については、例えば、Ｂｅｒｇｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
用語「置換された」は、分子上のある水素原子が、ある異なる原子または分子で置き換えられていることを意味する。水素原子と置き換わる原子または分子は、「置換基」として示される。
記号「−」は、共有結合を表す。
語句「反応不活性溶媒」または「不活性溶媒」は、出発物質、試薬、中間体、または生成物と、それらの望ましい特性に悪影響を及ぼすように相互作用しない溶媒、または溶媒の混合物を指す。
本明細書で用いる用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））、緩和的、または治癒的使用もしくは結果が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含むことがあるため、様々な立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合を含んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ体、ならびにそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの当業者に公知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像体は、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体であり（例えば、置換ビアリール）、本発明の一部と見なされる。
式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがあり、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態を共に包含することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉ）および（Ｉａ）によって以下に表されている平衡状態にある互変異性混合物として存在することがある。例示の都合上、本発明の化合物は、単一の互変異性体（Ｉ）を含むように描かれるが、互変異性体（Ｉ）と（Ｉａ）は共に、本発明の範囲に包含される。
Figure 2007516170
また、本発明は、１個または複数の原子が、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がなかったら、本明細書中に列挙される化合物と同一である式（Ｉ）の同位体標識化合物を包含する。式（Ｉ）の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体およびプロドラッグと、化合物、立体異性体、またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製が比較的容易で検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加、または所要用量の低減によるある種の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。一般的に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、以下に示すスキームおよび／または実施例で開示される手順と類似した手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
別の態様において、本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に対し、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物；またはある量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩と、ある量の１種または複数の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病剤、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャンネル調節因子の組合せ；または上述の組合せを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法に従って治療可能な好ましい状態、疾患、および症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性（ｆｒａｉｌｔｙ）、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、Ｘ症候群、および外傷性脳損傷からなる群から選択される状態、疾患、および症状である。
虚弱性の特徴は、落下による損傷の高い危険性、病気からの回復の困難、入院の長期化、および日常生活に関する支援を必要とする長期傷害をもたらす骨格筋量の進行性で執拗な喪失である。通常、筋量および体力の低下は、生活の質低下、自立の喪失、および死亡につながる。通常、虚弱性は加齢と関連しているが、疾患性悪液質、運動不足、または薬剤性サルコペニアなどの他の要因により筋喪失および力の低下が起きた場合にも生じることがある。虚弱性を表すのに用いられてきた別の用語はサルコペニアであり、これは、骨格筋量の喪失、または質の一般用語である。総合的な質に寄与する骨格筋特性の例には、収縮性、線維のサイズおよびタイプ、易疲労感、ホルモン応答、グルコース取り込み／代謝、および毛細血管密度が含まれる。
一般的に好ましい抗血管新生剤は、例えば、マトリクスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害剤を含む。有用なＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤の例は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９８／３４９１５およびＷＯ ９８／３４９１８、ならびに米国特許番号５，２４０，９５８；５，３１０，７６３；５，４５５，２５８；５，５０６，２４２；５，５３０，１６１；５，５５２，４１９；５，６７２，６１５；５，８６１，５１０；５，８６３，９４９；５，９３２，５９５；５，９９４，３５１；６，０７７，８６４；６，０８７，３９２；６，０９０，８５２；６，１１０，９６４；６，１４７，０６１；６，１４７，０７４，６，３０３，６３６；６，３８０，２１９；および６，３８７，９３１に開示されている。本発明の組合せおよび方法において有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ、米国特許番号５，４６６，８２３）、バルデコキシブ（米国特許番号５，６３３，２７２）、およびロフェコキシブ（米国特許番号５，４７４，９９５）を含む。一般的に好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく示さない阻害剤である。特に好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、他のＭＭＰ阻害剤、すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３に比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤である。本発明の組合せおよび方法において有用なＭＭＰ阻害剤の具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ ３２−３５５５、ＲＳ １３−０８３０、および以下の化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩および溶媒和物を含む。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル−アミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド。
一般的に好ましいシグナル伝達阻害剤は、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）応答阻害剤；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体と結合する分子または抗体、例えばハーセプチン（登録商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．；Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤を含む。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９８／１４４５１、ならびに米国特許番号５，６７９，６８３；５，７４７，４９８；および６，３９１，８７４に記載されている。ＥＧＦＲを阻害する薬剤は、例えば、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）、ＺＤ−１８３９、ＢＩＢＸ−１３８２、ＭＤＸ−１０３、ＶＲＣＴＣ−３１０、およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．；Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を含む。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９９／２４４４０、ならびに米国特許番号５，７９２，７８３；５，８３４，５０４；５，８５１，９９９；５，８８３，１１３；５，８８６，０２０；６，０５１，５９３；６，１１４，３７１；６，１３３，３０５；６，１６２，８０４，６，１７４，８８９；６，２０７，６６９；６，２３５，７４１；６，２９１，４５５；６，２９４，５３２；６，３１０，２３８；６，３８０，２０３；および６，３９５，７３４に開示されている。特異的ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、Ｓｕ−５４１６、ＩＭ８６２、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ、ＷＡ）、およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ；Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）を含む。ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９７／１３７６０、ＷＯ ９９／３５１３２およびＷＯ ９９／３５１４６、ならびに米国特許番号５，６７９，６８３；５，５８７，４５８；５，８７７，３０５；６，２０７，６６９；および６，３９１，８７４に開示されている。特異的ｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ．）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、ＴＸ）を含む。
一般的に好ましい抗増殖剤は、例えば、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断する能力がある他の薬剤；ならびにファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む。
ＮＫ−１受容体拮抗薬の例は、例えば、米国特許番号５，１２２，５２５；５，１６２，３３９：５，２３２，９２９；５，３３２，８１７；５，７０３，２４０；５，７１６，９６５；５，７１９，１４７；５，７４４，４８０；５，７６３，６９９；５，７７３，４５０；５，８０７，８６７；５，８４３，９６６；５，８５２，０３８；５，８８６，００９；および５，９３９，４３３に開示されている。
本発明の組合せおよび方法において有用な５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬の例は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９４／２１６１９ならびに米国特許番号５，３５８，９４８；５，５１０，３５０；６，３８０，１８６；６，４０３，５９２；６，４２３，７０８；および６，４６２，０４８に開示されている。
本発明の組合せおよび方法において有用なＳＳＲＩの例は、例えば、フルオキセチン（米国特許番号４，３１４，０８１）、パロキセチン（米国特許番号４，００７，１９６）、セルトラリン（米国特許番号４，５３６，５１８）、フルボキサミン（米国特許番号４，０８５，２２５）、塩酸ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ（登録商標）、米国特許番号４，５３５，１８６）、塩酸ネファゾドン（ＳＥＲＺＯＮＥ（登録商標）、米国特許番号４，３３８，３１７）、および塩酸ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）、米国特許番号３，８１９，７０６および３，８８５，０４６）を含む。
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましい抗精神病薬は、例えば、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、米国特許番号５，３１２，９２５）、オランザピン（米国特許番号５，２２９，３８２）、リスペリドン（米国特許番号４，８０４，６６３）、Ｌ−７４５，８７０、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ＲＰ−６２２０３（ファナンセリン）、ＮＧＤ−９４１、バラペリドン、フレシノキサン（米国特許番号４，８３３，１４２）、およびゲピロン（米国特許番号４，４２３，０４９）を含む。
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましいアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル（アリセプト（登録商標）、米国特許番号４，８９５，８４１）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標）、米国特許番号４，９４８，８０７）、メトリホナート（米国特許番号２，７０１，２２５）、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、ヒューペルジン、およびイコペジル（米国特許番号５，５３８，９８４）を含む。
本発明の組合せおよび方法において有用な一般的に好ましい神経保護剤は、例えば、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を含む。特異的ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、例えば、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール（米国特許番号５，２７２，１６０）；エリプロジル（米国特許番号４，６９０，９３１）；およびガベステネル（ｇａｖｅｓｔｅｎｅｌ）（米国特許番号５，３７３，０１８）を含む。さらなるＮＭＤＡ拮抗薬の例は、例えば、米国特許番号４，６９０，９３１；５，１８５，３４３；５，２７２，１６０；５，３５６，９０５；５，３７３，０１８；５，７４４，４８３；５，９６２，４７２；６，０４６，２１３；６，１２４，３１７；６，１２４，３２３；６，１３０，２３４；６，２１８，４０４；６，３３３，０３６，および６，４４８，２７０；ならびにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９７／２３２０２およびＷＯ ９８／１８７９３に開示されている。
一般的に好ましいカリウムチャンネル調節因子は、例えば、ＢＭＳ−２０４３５２（ｆｌｉｎｄｏｋａｌｉｎｅｒ、米国特許番号５，６０２，１６９）を含む。
上記米国特許のすべての開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
別の態様において、本発明は、そのような阻害を必要とする哺乳類においてグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３活性を阻害する方法であって、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３を阻害する量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩；または、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで哺乳類に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人したヒトの場合、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の用量が通常十分である。しかしながら、治療する対象の年齢および体重、所期の投与経路、投与する特定の化合物などに応じて、一般的用量範囲における多少の変動を必要とすることがある。特定の哺乳類対象に対する用量範囲および最適用量の決定は、本開示の利益を享受する当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、および化合物およびプロドラッグの薬学的に許容できる塩、またはある量の１種または複数の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病剤、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、および（ｘｉｉ）カリウムチャンネル調節因子との上述の組合せは、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または化合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、または上述の組合せは、対象に対して別々に、または任意の従来型の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、または点滴剤）、もしくは口腔内、または経鼻剤形で一緒に投与することができる。
非経口注射に適している医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射液剤または分散剤への即時再構成用滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性担体、媒体、および希釈剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
本発明の医薬組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤をさらに含むことができる。本発明の組成物の微生物汚染の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などで行うことができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどが含まれることが望ましいこともある。注射用医薬組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる能力のある試剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行うことができる。
経口投与のための固形剤形には、カプセル剤、錠剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な従来型の医薬賦形剤（または担体）、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複雑なケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒｓ）、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；および／または（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤をさらに含むことができる。
同様のタイプの固形組成物は、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用い、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固形製剤は、腸溶コーティングおよび当業者に良く知られている他のコーティングなどのコーティングとシェルから調製することができる。また、それらは、乳白剤を含むこともあり、１種または複数の活性化合物を遅延的、持続的、または制御的に放出するような組成物であってよい。用いることができる包埋型組成物の例は、高分子物質およびワックスである。また、１種または複数の活性化合物は、適切な場合、１種または複数の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル封入形態をとることができる。
経口投与のための液状剤形には、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。
このような不活性な希釈剤の他に、医薬組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および着香剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含むこともできる。
懸濁剤は、１種または複数の活性化合物に加え、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などをさらに含むことができる。
直腸または膣投与のための組成物は、坐剤を含むことが好ましく、坐剤は、通常の室温では固体であるが、体温で液体であるため、直腸または膣腔内で融解することにより活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と１種または複数の活性化合物を混合することによって調製することができる。
局所投与のための剤形は、軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤を含むことができる。１種または複数の活性剤は、薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤、および必要かもしれない保存剤、緩衝液、または噴射剤と滅菌状態で混合される。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下のスキーム１〜６に開示される例示的合成経路に従って、ならびに当業者に知られている他の従来型の有機物調製法によって調製することができる。当然のことながら、本スキームにおいて開示される方法は、本発明を例示する目的であり、いかなる方法でも本発明についての限定として解釈されるものではない。
Figure 2007516170
スキーム１において、適切に置換されたメチルエステル（１）を、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基の存在下でアセトニトリルと反応させると、α−シアノケトン（２）が得られる。通常、この反応は、周囲温度以下、好ましくは−７８℃において、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行われる。得られるα−シアノケトン（２）をｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンと環化縮合させると、保護されたアミノピラゾール（３）が得られる。通常、環化縮合は、高温、好ましくは用いる溶媒の還流温度において、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行われる。次いで、アミノピラゾール（３）を、適切に置換されたジ−ケトエステルと縮合させると、ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン誘導体（４）が得られる。通常、縮合は、高温、好ましくは約７０〜１００℃において、氷酢酸などの極性プロトン性溶媒中で行われる。（４）の水素化は、触媒量のパラジウム炭素の存在下、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行うことが好ましい。好ましくはジクロロエタンなどの非極性溶媒中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去すると、（Ｉ）が得られる。
あるいは、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下のスキーム２に開示される例示的合成経路に従って調製することができる。Ｒ１が、具体的に列挙された基を含み、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物を調製するための関連合成経路は、スキーム３〜６で以下に開示する。
Figure 2007516170
スキーム２において、適切に置換されたアミノピラゾール誘導体（６）を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）および適切に置換されたアルデヒドＲ２−ＣＨＯと縮合させると、（Ｉ）が得られる。環化縮合は、高温、好ましくは用いる特定の溶媒の還流温度において、または還流温度近くで、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中で行うことが好ましい。例えば、Ｊ．Ｑｕｉｒｏｇａ、他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｍ．、５（２）、１１５〜１２２（１９９９）、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい。アミノピラゾール出発物質（６）は、公知の方法に従って、あるいは、調製順序の第二ステップにおいてｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンの代わりにヒドラジンを用い、スキーム１の方法に従って調製することができる。
Ｒ１が、置換シクロアルキル基、好ましくは置換シクロブチル基を含む式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下のスキーム３〜６に開示されるように都合良く調製することができる。
Ｒ１が、シクロアルキル基、好ましくは−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で置換されているシクロブチル基を含み、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム３に概説されているように調製することができる。
Figure 2007516170
スキーム３において、保護されたピラゾール（３ａ）を、スキーム２において本明細書で上記に記載したように、メルドラム酸および式Ｒ２−ＣＨＯのアルデヒドと環化縮合させる。次いで、得られるジメトキシ化合物（７）を標準的条件下で脱保護すると、ケトン（８）が得られる。例えば、室温近くから約８０℃の温度において、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸で、アセトンなどの反応不活性溶媒中、（７）の溶液を処理することによる。脱保護は、約６５℃において行うことが好ましい。室温近くから約１５０℃の反応温度において、好ましくは用いる溶媒の還流温度において、反応不活性溶媒、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフラン中、保護されたアミン、好ましくは４−メトキシ−ベンジルアミン（ＰＭＢ−ＮＨ２）により（８）を還元アミノ化すると、アミン（９）が得られる。通常、還元は、還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムにより、室温近くから約５０℃の温度において反応不活性溶媒中で行われる。次いで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、アミン（９）を、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルなどの反応不活性溶媒中、クロロギ酸アルキル、酸塩化物、酸無水物、またはカルボン酸およびポリマー担持カップリング剤、あるいはジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１−カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムから調製される活性化カルボン酸誘導体とカップリングさせる。活性化剤トリプロピルホスホン酸無水物およびトリエチルアミンは、約−７８℃〜約４０℃の温度において用いることが好ましい。次いで、化合物（１０）を、約２０℃〜約１００℃、好ましくは約６５℃〜７５℃の温度において無溶媒、または１，２−ジクロロエタンなどの反応不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸で脱保護すると、（Ｉ）が得られる。
Ｒ１が、シクロアルキル基、好ましくは−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で置換されているシクロブチル基を含む式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム４に概説されているように調製することができる。
Figure 2007516170
スキーム４において、スキーム３からのケトン（８）を、スキーム１に開示されているように脱保護すると、ケトン（Ｉａ）が得られる。アルコール（Ｉｂ）を得るためのケトン（Ｉａ）の還元は、公知の方法に従って行うことができる。通常、還元は、約−７８℃から用いる溶媒の還流温度までの温度において反応不活性溶媒中、ヒドリド還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化リチウムアルミニウムにより行われる。還元は、約−７８℃から室温近くにおいてテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムを用いて行うことが好ましい。カルバメート（Ｉｃ）を形成するためのカルボニルドナーによるアルコール（Ｉ）の官能基化は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはジエチルエーテルなどの反応不活性溶媒の存在下で行われることが好都合である。好ましいカルボニルドナーは、室温近くから用いる溶媒の還流温度までの温度におけるイソシアネート、塩化カルバモイル、または活性化カルバモイル誘導体を含み、本明細書で上記のスキーム３において開示されたドナーが含まれる。
Ｒ１が、シクロアルキル基、好ましくは様々なアリールまたはヘテロアリール基で置換されているシクロブチル基を含む式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム５に概説されているように調製することができる。
Figure 2007516170
スキーム５において、スキーム３からのケトン（８）を、有機リチウム、有機マグネシウムハロゲン化物、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、または有機アルミニウム試薬などの有機金属試薬の存在下でブロモシアノベンゼン誘導体と反応させると、アルコール（１１）が得られる。有機マグネシウムハロゲン化物（グリニャール試薬）または有機リチウムが好ましい。通常、反応は、約−７８℃〜約４０℃の温度（約−７８℃〜約０℃が好ましい）においてテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で行われる。ニトリル（Ｉｄ）を得るための（１１）のアルコール部分の除去は、約−１０℃〜約５０℃の温度（室温近くから約４０℃が好ましい）においてシラン、好ましくはトリエチルシランまたはトリフェニルシランの存在下、無溶媒、または塩化メチレン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、（１１）を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させることによって行うことができる。あるいは、（１１）のアルコール部分は、２ステップ手順を用いて除去できることが好ましい。まず、アルコール（１１）を、室温近くから用いる溶媒の還流温度近くにおいて、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、酸、好ましくはメタンスルホン酸で処理する。ニトリル（Ｉｄ）を得るための得られる中間体オレフィンの還元は、４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）の圧力において、標準的水素化条件下、好ましくは水素の存在下でパラジウム炭素を用いて行われる。アルデヒド（Ｉｅ）を形成するための（Ｉｄ）の還元は、約−７８℃から室温近くの温度において、好ましくは−７８℃において、反応不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、還元剤、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行うことができる。アルコール（Ｉｆ）を形成するための（Ｉｅ）の還元は、公知の方法に従って行うことができる。アルデヒド（Ｉｅ）は、室温において、メタノールなどの低級アルコール中、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることが好ましい。あるいは、（Ｉｅ）を、本明細書で上記のスキーム３において開示したように、１級または２級アミンにより還元的にアミノ化し、アミン（Ｉｇ）を得ることができる。還元アミノ化は、テトラヒドロフラン中シアノ水素化ホウ素ナトリウムで行うことが好ましい。
あるいは、Ｒ１が、シクロアルキル基、好ましくは様々なアリールまたはヘテロアリール基で置換されているシクロブチル基を含む式（Ｉ）の化合物は、本明細書で以下の例示的スキーム６に概説されているように調製することができる。
Figure 2007516170
スキーム６において、まず、アミノピラゾール（３ａ）を、カップリング剤の存在下でトリフルオロ酢酸との反応によって保護すると、ケタール（１２）が得られる。反応は、カップリング剤１−プロパンホスホン酸環状無水物を用いて酢酸エチル中室温において行うことが好ましい。ケトン（１３）を得るための（１２）のケタール保護基の除去は、公知の方法によって行うことができる。（１２）は、約６５℃の温度においてアセトン中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理することが好ましい。次いで、本明細書で上記のスキーム５において開示したように、ケトン（１３）をブロモシアノベンゼン誘導体および有機金属試薬と反応させると、アルコール（１４）が得られ、続いて脱ヒドロキシル化するとニトリル（１５）が得られ、やはり本明細書で上記のスキーム５に開示したように、アルデヒド（１６）へ還元する。アミン、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで（１６）を還元アミノ化すると、アミン（１７）が得られる。アミノピラゾール（１８）を得るための（１７）のｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロ酢酸保護基の除去は、従来の方法を用いて行うことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基の除去は、室温近くから約１００℃、好ましくは約６５℃〜７５℃において、無溶媒、または塩化メチレンなどの反応不活性溶媒中、（１７）を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させることによって除去することができる。同様に、トリフルオロ酢酸保護基の除去は、室温近くにおいて（１７）をアンモニアのメタノール溶液と反応させることによって行うことができる。次いで、アミノピラゾール（１８）を、メルドラム酸および適切に置換されたアルデヒドＲ２−ＣＨＯと環化縮合させると、（Ｉｇ）が得られる。
調製実験
特に断りのない限り、以下の実験的略語は、以下に示す意味を有する。
ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化
ｎ−ＢｕＬｉ−ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ−１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ−ジクロロエタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ−水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＥｔＯＨ−エタノール
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ−時間
ＬＡＨ−水素化リチウムアルミニウム
ＬＲＭＳ−低分解能質量分析法
ＭｅＯＨ−メタノール
ｍｉｎ−分
ｍＬ−ミリリットル
ｍｍｏｌ−ミリモル
ＭＰＬＣ−中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ−質量分析法
ＮＭＲ−核磁気共鳴
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
調製１
５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ステップＡ
ＴＨＦ８００ｍＬに、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（３１２．０ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応温度が平衡になった後（約１５分）、添加漏斗を介してアセトニトリル（４０．７ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を２０分かけて滴加した。得られた乳白色のスラリーを１時間撹拌し、シクロブタンカルボン酸エチル（５３．９ｍＬ、３９０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液を、フラスコの側面から２０分かけて加えた。１時間後、反応物を−４５℃（アセトニトリル／ＣＯ２）まで温め、２時間撹拌した。溶液を冷やしながら２Ｎ ＨＣｌ（約３９０ｍＬ）の滴加によりクエンチしてｐＨを７とし、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（定量的収率）が得られ、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ０．３２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１３８（Ｍ−１）。
ステップＢ
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした上記で調製した粗製３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（１０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の分量に、ヒドラジンを加えた。得られた混合物を７５℃（油浴）まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃ中にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、１００ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）７５Ｓ ＭＰＬＣシステム（Ａ Ｄｙｎａｘ Ｃｏｒｐ．、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、褐色の油として表題化合物（１０．０ｇ、収率９１％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ５．４７（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｂｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１３８（Ｍ＋１）。
（実施例１）
４−（４−クロロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、４−クロロベンズアルデヒド（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７５℃（油浴）まで加熱した。３０分後、反応物を室温まで冷却し、固体を濾過し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として表題化合物（１．３ｇ、収率５９％）が得られた。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．０（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６１（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １６９．８、１４９．５、１４４．１、１４２．８、１３１．７、１２９．４、１２９．２、１０１．１、４１．３、３３．９、３１．０、２８．８、２８．４、１８．７。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０３（Ｍ＋１）。
以下の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１に記載した方法に類似した方法で調製した。
（実施例２）
３−シクロブチル−４−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．０（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７０．１、１４９．５、１４５．０、１４２．７、１２９．２、１２７．５、１２７．２、１０１．５、４１．４、３４．６、３４．５、３１．０ ２８．５、１８．７。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６８．３（Ｍ＋１）。
（実施例３）
３−シクロブチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
３００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．０（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ，７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄｄｄｄ，８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７０．１、１５８．５、１４９．５、１４２．６、１３６．９、１２８．５、１１４．５、１０１．８、５５．７、４１．７、３３．７、２８．８、２８．５、１８．７。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９８．２（Ｍ＋１）。
（実施例４）
３−シクロブチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．１（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ＝１０．４，１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，ＪＨ−Ｆ １１．２，９．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３ 外側ｄの中心（ｄｄ，Ｊ＝ＤＭＳＯがマスク，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２２（Ｍ＋１）。
（実施例５）
３−シクロブチル−４−エチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．４４（ｂｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，７．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６）
３−シクロブチル−４−イソプロピル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５８（ｂｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｄ，８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）；０．９０〜０．８７（ｍ，６Ｈ）。
（実施例７）
３−シクロブチル−４−プロピル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５５（ｂｓｍ １Ｈ）、３，５４（ｄｄｄｄ，９．１，９．１，９．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８）
シクロブチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．８６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１，７４〜１．６６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９）
３−シクロブチル−４−イソブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５０（ｂｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄｄ，１５．３，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄｄｄｄ，１３．３，１３．３，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，１３．３，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）
（実施例１０）
３−シクロブチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１）
４−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｄｄ，１６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；
（実施例１２）
３−シクロブチル−４−ｐ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１３）
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３ Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１４）
４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１５）
３−シクロブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１６）
３−シクロブチル−４−（４−メチル−ナフタレン−１−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｓ，１Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｄｄｄｄ，１９．２，９．６，９．６，９．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１７）
３−シクロブチル−４−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２２９（Ｍ＋１）。
（実施例１８）
３−シクロブチル−４−シクロヘキシル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ Ｌ３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５９（ｍ，５Ｈ）、１．３９〜０．９２（ｍ，６Ｈ）；１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７３．８、１４８．２、１４３．２、１０１．５、４３．７、３５．８、３４．６、４１．４、３０．２、２９．９、２９．２、２８．９、２６．７、２６．６、２６．５、１９．１。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７４（Ｍ＋１）。
（実施例１９）
３−シクロブチル−４−シクロヘキサ−３−エニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５８（ｂｓ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜１．２０（ｍ，１６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２７２（Ｍ＋１）。
（実施例２０）
４−ｓｅｃ−ブチル−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２４７（Ｍ＋１）。
（実施例２１）
４−ベンジルオキシメチル−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３２．８（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１２（Ｍ＋１）。
（実施例２２）
４−ベンジル−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０９〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８２（Ｍ＋１）。
（実施例２３）
３−シクロブチル−４−（２−メチルスルファニル−エチル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １２．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．６６（ｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．２６（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．６２（ｍ，３Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．８、１４７．６、１４３．０、１０２．１、３８．２、３５．０、３１．５、３１．２、２９．３、２８．８、２７．６、１９．１、１５．７。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６６（Ｍ＋１）。
（実施例２４）
２−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０４（Ｍ＋１）。
（実施例２５）
３−シクロブチル−４−シクロプロピル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １２．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，１５．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．５３〜０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．２４〜０．１０（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７３．２、１４８．２、１４３．１、１０１．４、３９．２、３３．２、３１．４、２９．６、２８．６、１９．０、１６．４、４．０、３．２。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３２（Ｍ＋１）。
（実施例２６）
３−シクロブチル−４−（４−エチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．３、１４８．２、１４３．４、１４３．１、１４０．７、１２８．４、１２７．３、１０１．７、４１．３、３４．８、３１．３、２８．６、２８．４、２８．２、１９．０、１５．８。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９６（Ｍ＋１）。
（実施例２７）
３−シクロブチル−４−ｏ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．６２（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１ｈ）、３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８２（Ｍ＋１）。
（実施例２８）
４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．０、１５９．８、１４８．９、１４３．７、１３６．３、１２７．０、１２４．５、９８．８、５４．１、３８．１、３１．１、２８．５、２８．０、１９．１。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３３（Ｍ＋１）。
（実施例２９）
４−（４−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３３（Ｍ＋１）。
（実施例３０）
４−（２−クロロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．８、１４９．０、１４３．５、１４０．６、１３３．１、１３０．０、１２８．８、１２８．６、１２７．５、１０１．３、３９．２、３１．３、２８．０、１９．０。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０２（Ｍ＋１）。
（実施例３１）
３−シクロブチル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９７〜９．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６〜１．８２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０４（Ｍ＋１）。
（実施例３２）
３−シクロブチル−４−ナフタレン−２−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１８（Ｍ＋１）。
（実施例３３）
３−シクロブチル−４−ナフタレン−１−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １２．２（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１，（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜１．６８（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１８（Ｍ＋１）。
（実施例３４）
３−シクロブチル−４−（４−ジメチルアミノ−２−メチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．０（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２５（Ｍ＋１）。
（実施例３５）
４−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２６（Ｍ＋１）。
（実施例３６）
３−シクロブチル−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．１、１４９．０、１３８．２、１３６．５、１３４．８、１３１．６、１２７．４、１２７．３、１０１．５、４０．２、３１．３、３０．９、２８．３、２７．９、２１．２、１９．６、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９６（Ｍ＋１）。
（実施例３７）
３−シクロブチル−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜１．７６（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３６（Ｍ＋１）。
（実施例３８）
３−シクロブチル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．６、１５１．６、１５０．５、１４９．７、１４８．７、１４８．３、１４３．５、１４０．６、１２３．２、１２３．１、１１７．９、１１７．８、１１６．３、１１６．２、１００．６５、４１．２、３４．３、３１．２、２８．３、１９．０。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０４（Ｍ＋１）。
（実施例３９）
Ｎ−［４−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．０（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ，２．０５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７０．１、１６８．８、１４２．７、１３９．５、１３８．４、１２７．７、１１９．８、１０１．６、４５．８、４１．６、３４．１、３１．０、２８．８、２８．５、２４．６、１８．７。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２５（Ｍ＋１）。
（実施例４０）
３−シクロブチル−４−ピリジン−４−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ８．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５〜１．８２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６９（Ｍ＋１）。
（実施例４１）
５−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−３−メチル−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン
異性体の混合物が得られた。主要異性体：
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９〜２．４４ ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜１．２７（ｍ，７Ｈ）、０．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３９３（Ｍ＋１）。
（実施例４２）
３−シクロブチル−４−ピリジン−３−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、８．５３〜８．５２（ｍ ２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７１．６、１４９．０、１４８．９、１４８．８、１４３．５、１３９．１、１３４．９、１２４．１、１００．３、４０．９、３２．７、３１．２、２８．３、１９．０。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６９（Ｍ＋１）。
（実施例４３）
３−シクロブチル−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）、３．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜１．８１（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１１（Ｍ＋１）。
（実施例４４）
３−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３，Ｈ２Ｏ Ｈｚでマスク，１Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、３．１７〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，９．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜１．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１１（Ｍ＋１）。
（実施例４５）
３−シクロブチル−４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１０（Ｍ＋１）。
（実施例４６）
３−シクロブチル−４−ピリジン−２−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ８．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９ ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜１．８２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６９（Ｍ＋１）。
（実施例４７）
４−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４０９（Ｍ＋１）。
（実施例４８）
３−シクロブチル−４−キノキサリン−２−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｂｓ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２０（Ｍ＋１）。
（実施例４９）
３−シクロブチル−４−（３，４−ジメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２１〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．４、１４８．２、１４３．７、１４０．８、１３７．１、１３５．４、１３０．２、１２８．６、１２４．７、１０１．７、４１．４、３４．７、３１．３、２８．４、２８．２、２０．１、１９．６、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９６（Ｍ＋１）。
（実施例５０）
３−シクロブチル−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．０、１４８．１、１４３．９、１４０．２、１３７．２、１２７．８、１２７．３、１０１．３、４１．２、３４．６、３１．２、２８．４、２８．２、１９．０、１６．１。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１４（Ｍ＋１）。
（実施例５１）
３−シクロブチル−４−ｍ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ））７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝マスクされている，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．１、１４８．２、１４３．９、１４３．３、１３８．７、１２８．９、１２８．０、１２４．４、１０１．６、４１．２、３５．１、３１．２、２８．４、２８．２、２１．７、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８２（Ｍ＋１）。
（実施例５２）
３−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄｄ，７．８，７．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，６Ｈ）、２．１６〜１．７７（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２９（Ｍ＋１）。
（実施例５３）
３−シクロブチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１０（Ｍ＋１）。
（実施例５４）
３−シクロブチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３４（Ｍ＋１）。
（実施例５５）
３−シクロブチル−４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９９〜１．８４（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．８、１６８．９、１６４．７、１５６．３、１４８．５、１４３．６、１１６．２、９８．８、５５．１、５４．３、３８．２、３１．１、２８．１、２８．２、２６．８、１９．１。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３３０（Ｍ＋１）。
（実施例５６）
３−シクロブチル−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０４（Ｍ＋１）。
（実施例５７）
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０〜２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．１９〜１．７７（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２０（Ｍ＋１）。
（実施例５８）
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２０（Ｍ＋１）。
（実施例５９）
３−シクロブチル−４−（２，４，５−トリメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．０、１４８．３、１４４．４、１３８．１、１３５．３、１３４．８、１３２．３、１２８．４、１０１．８、４０．２、３１．２、３０．９、２８．２、２７．９、１９．６、１９．５、１９．０、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３１０（Ｍ＋１）。
（実施例６０）
３−シクロブチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９４（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｂｓ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．８、１６３．１、１６１．１、１４８．１、１４４．１、１３９．０、１２８．９、１２８．８、１１６．０、１１５．８、１０１．４、４１．３、３４．４、３１．２、２８．３、２８．２ １８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８６（Ｍ＋１）。
（実施例６１）
３−シクロブチル−４−（２，５−ジメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，９．３，９．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．９、１４８．４、１４４．２、１４０．７、１３６．３、１３１．９、１３０．８、１２７．９、１２７．８、１０１．５、４０．０、３１．２、２８．２、２８．０、２１．４、１９．２、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９６（Ｍ＋１）。
（実施例６２）
３−シクロブチル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０８＝７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３００（Ｍ＋１）。
（実施例６３）
３−シクロブチル−４−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜１．８０（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３８２（Ｍ＋１）。
（実施例６４）
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３５４（Ｍ＋１）。
（実施例６５）
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １０．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．１７〜４．１５（Ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．１４０２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｂｓ，９Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７２．３、１５０．１、１４８．０、１４３．９、１４０．１、１２６．９、１２５．９、１０１．８、４１．０、３４．５、３１．６、３１．２、２８．４、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２４（Ｍ＋１）。
（実施例６６）
３−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１７〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．９、１６７．２、１４８．２、１４３．９、１４３．７、１３１．９、１３０．９、１２９．３、１２８．６、１００．８、５２．５、４１．１、３５．１、３１．２、２８．２、１８．９。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２６（Ｍ＋１）。
（実施例６７）
３−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−ベンゾニトリル
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。１２５ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．４、１４８．２、１４５．１、１４３．８、１３１．９、１３１．２、１３０．９、１３０．１、１１８．９、１１３．６、１００．１、４０．８、３４．６、３１．２、２８．３、２８．２、１９．０。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９３（Ｍ＋１）。
調製２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ステップＡ
ＴＨＦ８００ｍＬに、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（３１２．０ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応温度が平衡になった後（約１５分）、添加漏斗を介してアセトニトリル（４０．７ｍＬ、７８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を２０分かけて滴加した。得られたスラリー（乳白色）を１時間撹拌し、シクロブタンカルボン酸エチル（５３．９ｍＬ、３９０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液を、フラスコの側面から２０分かけて加えた。１時間後、反応物を−４５℃（アセトニトリル／ＣＯ２）まで温め、２時間撹拌した。溶液を冷やしながら２Ｎ ＨＣｌ（約３９０ｍＬ）の滴加によりクエンチしてｐＨを７とし、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリル（定量的収率）が得られ、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ０．３２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１３８（Ｍ−１）。
ステップＢ
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（６８．０ｇ、５４６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）スラリーに、ＮａＯＨペレット（１８．７ｇ、４６８．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした粗製３−シクロブチル−３−オキソ−プロピオニトリルを加えた。得られたスラリーを７５℃（油浴）まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ中にとり、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製を１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により行うと、数回の取得物から、無色の固体として表題化合物（６０．０ｇ、収率８０％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｂｓ，２Ｈ）、３．４２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１９４（Ｍ＋１）。
調製３
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
酢酸（２５ｍＬ）に溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）に、アセト酢酸メチル（５．５ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃まで加熱した。１９時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粘稠な油とし、次いでＥｔＯＡｃ中にとった。ＮａＨＣＯ３の水溶液をゆっくりと加えることによって反応混合物をクエンチした。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製を、ヘキサンで粉砕することにより行うと、２回の取得物から、無色の固体として表題化合物（０．７ｇ、収率５２％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ６．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．２７（ｍ，７Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２６０（Ｍ＋１）。
（実施例６８）
３−シクロブチル−４−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン−塩酸塩
ステップＡ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）９ｍＬを加えた。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として３−シクロブチル−４−メチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（０．８０ｍｇ、収率８７％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ 遊離塩基（ＡＰＣＩ＋）２０４（Ｍ＋１）。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした３−シクロブチル−４−メチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（０．２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の分量に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素化用ボトルに入れ、４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）のＨ２で加圧し、次いで６０℃（内温）まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、濃塩酸１００μＬと、続いてＰｄ／Ｃ１００ｍｇをさらに加えた。ボトルを４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）のＨ２で再び加圧し、次いで６０℃（内温）まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の部分的精製は、０．２％ ＮＨ４ＯＨを含む２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１５ｇのＩＳＣＯカラム（ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮した。０．２％ ＮＨ４ＯＨを含む４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１５ｇのＩＳＣＯカラムを用い、この物質を再びクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物（１９．０ｍｇ、収率１１％）が得られた。ＨＣｌの１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液を用い、一塩酸塩を形成させた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）遊離塩基ｄ ３．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，９．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６，６．６，６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．２３（Ｍ，５Ｈ）、２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．５，９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２０６（Ｍ＋１）。
調製４
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
酢酸（２５ｍＬ）に溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−シクロブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）に、ジメトキシプロピオン酸メチル（７．４ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を１１０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粘稠な油とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４５Ｌ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで洗浄して乾燥すると、無色の固体として表題化合物（２．０ｇ、収率３２％）が得られた。Ｒｆ＝０．３３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２４６（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップＡ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロブチル−４−メチル−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。１２時間後、反応物を室温まで冷却して減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液）１０ｍＬを加えた。固体を集めて減圧下で乾燥すると、無色の固体として３−シクロブチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（０．９２ｍｇ、収率９７％）が得られた。ＨＣｌ塩４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ８．３６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８〜２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ 遊離塩基（ＡＰＣＩ＋）１９０（Ｍ＋１）。
ステップＢ
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした３−シクロブチル−２，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン塩酸塩（０．２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の分量に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。水素化用ボトル中の反応混合物を、４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）のＨ２で加圧し、次いで、反応混合物を６５℃（内部）まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の部分的精製は、０．２％ ＮＨ４ＯＨを含む２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する１０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。副生成物と共に生成物を含有する分画を集めて濃縮した。この物質を、Ｅｔ２Ｏで粉砕することによりさらに精製した。生成物を濾過して減圧で乾燥すると、無色の固体として表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２３％）が得られた。Ｒｆ＝０．５４（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ａｐｔ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ａｐｔ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，９．５，９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１９２（Ｍ＋１）。
（実施例７０）
３−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、ベタインの水酸化１−［（６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ジオキシン−５−イル）−メチルピリジニウム、内部塩（０．３２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を１００℃まで加熱した。１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷浴に入れた。生成物を濾過して減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（０．１４ｇ、収率５３％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２１４。
（実施例７１）
３−（４−クロロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例７０に記載した方法に類似した方法で調製した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２４８（Ｍ＋１）。
（実施例７２）
３，４−ジフェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かした３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（０．３１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を７５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却して氷浴中に置いた。生成物を濾過して減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（０．２６ｇ、収率７１％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９０（Ｍ＋１）。
（実施例７３）
３−フェニル−４−トリフルオロメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例７２に記載した方法に類似した方法で調製した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８２（Ｍ＋１）。
（実施例７４）
４−（２−クロロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
撹拌した５−アミノピラゾール（２．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、２−クロロベンズアルデヒド（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（２．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃まで加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥すると、無色の固体として表題化合物（３．９ｇ、収率７８％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２４８（Ｍ＋１）。
調製５
３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−３−オキソ−プロピオニトリル
ＴＨＦ２００ｍＬに、−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（２０７．０ｍＬ、５１７．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応温度が平衡になった後（約１５分）、添加漏斗を介してアセトニトリル（２７．０ｍＬ、５１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１００ｍＬ溶液を２０分間かけて滴加した。得られた乳白色のスラリーを１時間撹拌し、フラスコの側面から３，３−ジメトキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（４５．０ｇ、２５８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５０ｍＬ溶液に２０分かけて加えた。１時間後、反応物を−４５℃（アセトニトリル／ＣＯ２）まで温め、２時間撹拌した。溶液を冷やしながら２Ｎ ＨＣｌ（約２６０ｍＬ）の滴加によりクエンチしてｐＨを７とし、次いでＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として表題化合物（定量的収率）が得られ、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ０．３２（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）１８２（Ｍ−１）。
調製６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（４５．１ｇ、３６２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）スラリーに、ＮａＯＨペレット（１２．４ｇ、３１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした粗製３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−３−オキソ−プロピオニトリルを加えた。得られたスラリーを７５℃（油浴）まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーにイソプロピルエーテルを加えた。スラリーを１５分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、粘稠の油が得られた。エーテル／ヘキサンで粉砕することにより（数回の取得物）、無色の固体として表題化合物（５６．２ｇ、２ステップの収率８６％）が得られた：融点８０．９℃。５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ５．５０（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｂｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２５４（Ｍ＋１）。
調製７
３−（３−オキソ−シクロブチル）−４−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップＡ
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（２．９ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（４．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
アセトン：水３：１（１００ｍＬ）に溶かしたステップＡの生成物（３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７５℃まで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却して濃縮した。得られた油をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物が得られた。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ
ステップＢの生成物に、未希釈のＴＦＡ（６０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物を９０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２％、５％、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出する乾燥パックＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）システムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の発泡物として表題化合物（３．２ｇ、３ステップの収率４５％）が得られた。Ｒｆ＝０．４５（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １２．５３（ｓ，１Ｈ）、１１．１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．１６（ｂｓ，１Ｈ）、３．１６〜２．７４（ｍ，７Ｈ）。１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １７１．８、１４９．１、１４２．９、１４１．６、１２９．３、１２７．７、１２７．４、１０２．９、７７．８、５３．２、４１．１、３５．９、２０．４。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８２（Ｍ＋１）。
（実施例７６）
３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−４−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした３−（３−オキソ−シクロブチル）−４−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（０．９１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、０℃（氷水浴）においてＬＡＨの溶液（６．４ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）をフラスコの側面からゆっくりと滴加した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ、１５％ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ（０．２４□Ｌ；０．２４□Ｌ；０．７１□Ｌ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡＣで希釈した。このスラリーに、シリカゲル５ｇを加え、この混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。この物質の精製は、５％、１０％、２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出する４０ｇのＩＳＣＯカラム（乾燥パック条件）を用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の固体として表題化合物（０．５０ｇ、５５％）が得られた。Ｒｆ＝０．４２（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １１．９０（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０〜２．４８（ｄｄ，Ｊ＝ＤＭＳＯでマスク，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）。１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １７０．０、１４９．６、１４５．０、１４２．２、１２９．２、１２７．５、１２７．２、１０１．７、６２．４、４１．４、３４．４、２１．２。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８４（Ｍ＋１）。
（実施例７７）
ベンジル−カルバミン酸３−（６−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチルエステル
ステップＡ
３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−４−フェニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（０．３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＣＤＩ（０．４１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４時間、７５℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、無色の固体が得られ、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
ＤＣＥ（６ｍＬ）に溶かしたステップＡからの生成物に、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、続いてベンジルアミン（０．３５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７５℃まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、１％、２％、３％、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出する４０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮すると、無色の固体として表題化合物（０．３７ｇ、８３％）が得られた。Ｒｆ＝０．５２（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．３４〜７．１２（ｍ，１０Ｈ）、４．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１１．６，７．５Ｈｚ，１）、２．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，１０．４，７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４１７（Ｍ＋１）。
調製８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロブチル］−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップＡ
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド（０．４４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（０．６２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を７５℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、生成物を減圧下で乾燥した。得られた固体を集め、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
アセトン：水５：１（４０ｍＬ）に溶かしたステップＡの生成物（３−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７５℃まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物が得られた。得られた生成物は、さらに精製することなく使用した。
ステップＣ
ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かしたステップＢの生成物（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソ−シクロブチル）−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン）にｐ−メトキシベンジルアミンを加えた。反応物にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ（４Ａモレキュラーシーブを含む）を取り付け、加熱還流した。１４時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ＬＡＨの溶液（９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴加した。３０分後、反応物を冷やしながらＨ２Ｏ、１５％ＮａＯＨ（水溶液）、Ｈ２Ｏ（０．３３ｍＬ、０．３３ｍＬ、１．０ｍＬ）の連続添加によりクエンチした。１５分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４を加え、反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この物質の精製は、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する３５ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、淡黄色の発泡物として表題化合物が得られた。Ｒｆ＝０．３８（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４５９（Ｍ＋１）。
（実施例７８）
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（６−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−アセトアミド
ステップＡ
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶かした１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロブチル］−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物の溶液（２８０ｍＬ、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液）を加えた。１６時間後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で反応物をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）６４５（Ｍ＋１）。
ステップＢ
ステップＡの生成物に未希釈のＴＦＡを加え、得られた混合物を６５℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２％〜１０％ ＭｅＯＨの勾配で溶出する１０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の固体として表題化合物（３７ｍｇ、２ステップにわたる収率３６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３８（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １１．９（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４５ 外側ｄの中心（ｄｄ，Ｊ＝ＤＭＳＯがマスク，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ａｐｐ ｄｑ’ｓ，Ｊ＝１０．４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４６９（Ｍ＋１）。
（実施例７９）
Ｎ−［３−（６−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−アセトアミド
ステップＡ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−シクロブチル］−４−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（過剰）と、続いて無水酢酸（過剰）を加えた。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２５（Ｍ＋１）。
ステップＢ
ステップＡの生成物に未希釈のＴＦＡを加え、得られた混合物を６５℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２％、１０％ ＭｅＯＨの勾配で溶出する１０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、淡黄色の固体として表題化合物（３０ｍｇ、２ステップにわたる収率４２％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １１．９（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５，７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４４ 外側ｄの中心（ｄｄ，Ｊ＝ＤＭＳＯがマスク，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３２５（Ｍ＋１）。
（実施例８０）
２−（２−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（６−オキソ−４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−アセトアミド
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例７８に記載した方法に類似した方法で調製した。５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．２（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３，１Ｈ）、３．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，９．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９〜２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４４３（Ｍ＋１）。
調製９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソ−シクロブチル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ステップＡ
撹拌した２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ７５ｍＬ溶液に、２，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（３．０ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と、続いてメルドラム酸（３．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を７５℃まで加熱した。３時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の物質は、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
ステップＡの生成物をアセトン／水（３：１）７５ｍＬ中にとった。この撹拌した溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃（油浴）まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中にとり、食塩水で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することにより行った。生成物を集めて減圧下で乾燥すると、黄褐色の固体として表題化合物（６．９ｇ、収率６７％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３９２（Ｍ＋１）。
調製１０
３−｛３−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチル｝−ベンゾニトリル
撹拌した３−ブロモベンゾニトリル（３．７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、−７８℃（アセトン／ＣＯ２浴）においてｎ−ＢｕＬｉの溶液（８．２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。１５分後、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソ−シクロブチル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液に加えた。１時間後、反応混合物を冷やしながら飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、次いで室温まで温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体が得られた。この物質の精製は、２５〜５０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム上で３５ｇのＩＳＣＯカートリッジを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄褐色の固体として表題化合物（０．９８ｇ、収率４０％）が得られた。Ｒｆ＝０．２９（５０％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）。
（実施例８１）
３−｛３−［６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−ベンゾニトリル
ステップＡ
３−｛３−［１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−シクロブチル｝−ベンゾニトリルに、未希釈のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、反応物を７５℃まで加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。得られた物質は、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かしたステップＡの生成物にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、次いで、反応物を水素化用ボトル中、Ｈ２（４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ））で加圧した。５時間後、反応物を珪藻土のプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中にとり、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルを加えて（乾燥パック）減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２％、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるＭＰＬＣ（乾燥パック）により行った。生成物を含有する分画を集めて減圧下で濃縮した。さらなる精製を、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄することにより行うと、無色の固体として表題化合物（０．２３ｇ、２８％）が得られた。５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ １２．２（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，７．５，１．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２４〜２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４２３（Ｍ＋１）
（実施例８２）
３−｛３−［６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアルデヒド
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶かした３−｛３−［６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、−７８℃（アセトン／ＣＯ２浴）においてＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１．８ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。３０分後、反応物を冷やしながらＭｅＯＨ（１ｍＬ）と、続いて酒石酸ナトリウムおよびカリウムの飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、４％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出する１０ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４２６（Ｍ＋１）。
（実施例８３）
３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ、３：１）に溶かした３−｛３−［６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアルデヒド（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）５滴の添加により反応物をクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質の精製は、調製用プレーティッド（ｐｌａｔｅｄ）クロマトグラフィーにより行った。生成物バンドを集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４２８（Ｍ＋１）。
（実施例８４）
３−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−シクロブチル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
ＴＨＦに溶かした３−｛３−［６−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−シクロブチル｝−ベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）と、続いてアミノメチルシクロプロパン（０．３７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を７５℃（油浴）まで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（０．１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。この物質の精製は、調製用プレーティッドクロマトグラフィーにより行った。生成物バンドを集め、ＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４８１（Ｍ＋１）。
（実施例８５）
３−［３−（６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−シクロブチル］−ベンゾニトリル
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８１に記載した方法に類似した方法で調製した。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．７，７．０ Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２．５７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１０．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９３（Ｍ＋１）。
（実施例８６）
３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８３に記載した方法に類似した方法で調製した。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１５．３，１０．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２９８（Ｍ＋１）。
（実施例８７）
３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−トリフルオロメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８３に記載した方法に類似した方法で調製した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３６６（Ｍ＋１）。
調製１１
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌した２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．３ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）と、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物の溶液（２５ｍＬ、５０ｗｔ％ ＥｔＯＡｃ溶液、３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２５％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム（３５Ｌ）を用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油として表題化合物（４．１ｇ、収率６０％）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ８．００（ｂｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３５０（Ｍ＋１）。
調製１２
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−オキソ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌したＮ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，３−ジメトキシ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１８２ｍＬ）および水（６１ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し直した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質の精製は、イソプロピルエーテルで粉砕することにより行った。生成物を集めて減圧下で乾燥すると、黄色の固体として表題化合物（４．２ｇ、収率７６％、２回の取得物）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ ７．８６（ｂｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３０４（Ｍ＋１）。
調製１３
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
撹拌した３−ブロモベンゾニトリル（１２．６ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２４５ｍＬ溶液に、−７８℃（アセトン／ＣＯ２浴）においてｎ−ＢｕＬｉの溶液（２７．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。１５分後、Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−オキソ−シクロブチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍＬ溶液を加えた。１時間後、反応混合物を冷やしながら飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、次いで室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、珪藻土の詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、２５％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物（４．６ｇ、収率９８％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４０７（Ｍ＋１）。
調製１４
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
ステップＡ
ＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍＬ）に溶かしたＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（７．３３ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却して濃縮すると固体となり、さらに精製することなく使用した。
ステップＢ
ＥｔＯＨ（１１３ｍＬ）に溶かしたステップＡの生成物に、ピリジン（９．１ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）と、続いて１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加えた。反応混合物を、水素化用ボトル中、４５ｐｓｉ（約３１０ｋＰａ）のＨ２で加圧した。１時間後、反応混合物にＮ２をパージし、セライトのプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をＥｔＯＡｃ中にとり、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の発泡物として表題化合物（４．１ｇ、９３％）が得られた。この物質は、さらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３９１（Ｍ＋１）。
調製１５
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−ホルミル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かしたＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に、０℃（氷／水浴）においてＤＩＢＡＩ−Ｈの溶液（２５ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を加えた。２０分後、反応物をＭｅＯＨと、続いてロッシェル塩の水溶液でクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２８００ｍＬの入ったフラスコに注加し、一夜撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質の精製は、１０〜２５％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物（０．４９ｇ、１２％）が得られた。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３９４（Ｍ＋１）。
調製１６
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの塩酸塩
撹拌したＮ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−ホルミル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．４９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、酢酸（８６ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）と、続いてシクロプロピルアミン（１０３ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩の形成を、ＨＣｌの２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液を用いて行うと、表題化合物（０．５３ｇ）が得られた。この物質は、さらに精製することなく使用した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４３５（Ｍ＋１）。
調製１７
５−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ステップＡ
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に未希釈のＴＦＡ（１１ｍＬ）を加え、反応物を６５℃まで加熱した。ＬＲＭＳによって判定されるように、出発物質の完全な消費後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物質は、さらに精製することなく処理した。
ステップＢ
ステップＡの生成物に、アンモニアのメタノール溶液（１０ｍＬ、２Ｍ ＭｅＯＨ）を加えた。１６時間後、追加量のアンモニアのメタノール溶液（３ｍＬ、２Ｍ ＭｅＯＨ）を加えた。合計４０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質の精製は、５〜１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶出する３５ｇのＩＳＣＯカラムを用いるＭＰＬＣにより行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、表題化合物（０．４３ｇ、定量的収率）が得られた。４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．６３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜０．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）２８３（Ｍ＋１）。
（実施例８８）
３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−イソプロピル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンのトリフルオロ酢酸塩
２−メチル−プロピオンアルデヒド（８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、５−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの溶液（０．２２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＭｅＯＨ溶液）と、続いてメルドラム酸の溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２）を加え、次いで、反応物を６５℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた物質の精製は、０．０１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏの勾配でＨＰＬＣにより行った。生成物を集めて濃縮すると、標題化合物が得られた。５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．４５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．４６〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９６〜０．４０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３７９（Ｍ＋１）。
（実施例８９）
３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−エチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．４５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．６３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜０．８６（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３６５（Ｍ＋１）。
（実施例９０）
３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−イソブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．４５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．１，０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．００〜０．８７（ｍ，１０Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）３９３（Ｍ＋１）。
（実施例９１）
４−シクロヘキシル−３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．４６〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．６８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜０．０３（ｍ，１５Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４１９（Ｍ＋１）。
（実施例９２）
４−シクロヘキサ−３−エニル−３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４１７（Ｍ＋１）。
（実施例９３）
３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−ｐ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．ｌ３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、０．９２〜０．８４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４２７（Ｍ＋１）。
（実施例９４）
３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）ｄ ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝１０．４，１０．４，７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，７．３，７．３，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄｄｄｄ，１０．９，１０．９，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４５５（Ｍ＋１）。
（実施例９５）
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン
表題化合物は、適切な出発物質を用い、実施例８８に記載した方法に類似した方法で調製した。
５００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，ＣＤ３ＯＤでマスク，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１６．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、０．９４〜０．８６（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ＋）４６５（Ｍ＋１）。
生物学的方法
ＧＳＫ−３阻害
ＧＳＫ−３を阻害する式（Ｉ）の化合物、立体異性体、またはプロドラッグの特異的活性は、共に関連技術分野においてすでに記載されている無細胞アッセイと細胞系アッセイの双方で測定することができる。例えば、それらの開示が参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許番号６，４１７，１８５および６，４８９，３４４を参照されたい。
一般的に、無細胞アッセイは、ペプチド基質、放射標識ＡＴＰ（例えば、共にＡｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬから入手可能なγ３３Ｐ−またはγ３２Ｐ−ＡＴＰ）、マグネシウムイオン、およびアッセイされる化合物と共にＧＳＫ−３をインキュベートすることによって行うことができる。この混合物を一定時間インキュベートし、ＧＳＫ−３活性によってペプチド基質に放射標識リン酸を取り込ませる。次いで、通常は、ペプチド基質と結合することができる一定量のリガンドを含むウエルにすべてまたは一部の酵素反応混合物をまず移した後に、反応混合物を洗浄して未反応放射標識ＡＴＰを除去する。次いで、各ウエルに残っているγ３３Ｐまたはγ３２Ｐの量を定量し、ペプチド基質に取り込まれた放射標識リン酸の量を決定する。阻害は、ペプチド基質への放射標識リン酸の取り込み量の対照と比較した低下として観察される。アッセイに適しているＧＳＫ−３ペプチド基質の例は、Ｗａｎｇ、他、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２２０、３９７４０２（１９９４）に記載されているＳＧＳＧ連結型ＣＲＥＢペプチド配列である。アッセイのための精製ＧＳＫ−３は、例えば、Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ、他、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、６、１６６４〜１６６８（１９９６）に記載されているヒトＧＳＫ−３β発現プラスミドを形質移入された細胞から入手することができる。
上述のアッセイと類似したＧＳＫ−３アッセイの別の例は、以下の通りである。酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質ＰＫＴＰ−ＫＫＡＫＫＬへの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ；カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγリン酸からの３３Ｐの取り込みとしてアッセイされる。反応は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中で行う。ＡＴＰの最終濃度は、０．５μＭ（最終比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、基質の最終濃度は、０．７５μＭである。酵素の添加によって開始される反応は、室温において約６０分間行う。２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、１００μＭ ＡＴＰ、および１．２５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ；カタログ番号ＲＰＮＱ−０００７）を含有する（最終濃度）０．６容積の緩衝液を添加することによって反応を停止させる。次いで、ビーズに結びついている放射能を、シンチレーション計数によって定量する。
上述のアッセイと類似した一般的に好ましいＧＳＫ−３試験アッセイは、以下の通りである。酵素活性は、ビオチニル化ペプチド基質ビオチン−ＳＲＨＳＳＰＨＱｐＳＥＤＥＥＥ−ＯＨ（ＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）への３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ；カタログ番号ＡＨ−９９６８）のγリン酸からの３３Ｐの取り込みとしてアッセイされる。反応は、８ｍＭ ＭＯＰＳ；１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．０）、および１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中で行う。ＡＴＰの最終濃度は、２．０μＭ（最終比放射能４μＣｉ／ｎｍｏｌ）であり、基質の最終濃度は、１．０μＭである。酵素の添加によって開始される反応は、室温において約７５分間行う。０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ １００、１００μＭ ＡＴＰ、および２．５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを含有する（最終濃度）０．６容積の緩衝液を添加することによって反応を停止させる。次いで、ビーズに結びついている放射能を、シンチレーション計数によって定量する。
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、１０，０００ｎＭ未満であるＧＳＫ−３に対するＩＣ５０として表される阻害活性を示す。一般的に好ましい化合物は、２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例えば、３−シクロブチル−４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オンは、６．５ｎＭのＩＣ５０を有する。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
    Figure 2007516170
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであるが、
    ただし、Ｒ１が、下式であり（Ｘは、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、または−ＮＯ２である）、
    Figure 2007516170
     Ｒ２が下式である場合、
    Figure 2007516170
     Ｒ３は、水素ではない。］
  2. Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよい
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    各々のＲ１またはＲ２は、独立して、１〜６個の（Ａ）ＣｌまたはＦｌ；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）−ＣＦ３；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよい
    請求項１に記載の化合物。
  4. ベンジルカルバミン酸−３−（６−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチルエステル；
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（６−オキソ−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−アセトアミド；
    ３−シクロブチル−４−シクロヘキサ−３−エニル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（２−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（４−ジメチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−ピリジン−２−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−ピリジン−３−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−ピリジン−４−イル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（３，４−ジメチル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−シクロブチル−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ４−ベンジル−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ４−ベンジルオキシメチル−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ４−シクロヘキサ−３−エニル−３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ２−（２−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−（６−オキソ−４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−アセトアミド；
    ３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−エチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−イソプロピル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−ｐ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−（３−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−シクロブチル）−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−アミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−トリフルオロメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−ｐ−トリル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−（４−イソプロピル−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−トリフルオロメチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−シクロブチル］−４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ３−［３−（６−オキソ−４−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−シクロブチル］−ベンゾニトリル；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−シクロブチル−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（３−シクロプロピルアミノメチル−フェニル）−シクロブチル］−２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オン；および
    ４−（３−シクロブチル−６−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、薬学的に許容できるその塩、立体異性体、もしくはプロドラッグ、または前記立体異性体もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩。
  5. （ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、および
    Figure 2007516170
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルである。］
    （ｂ）薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤
    を含む医薬組成物。
  6. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、前記哺乳類に対し、
    （ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
    Figure 2007516170
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルである。］、あるいは
    （ｂ）前記式（Ｉ）の化合物、前記その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの前記薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物
    を投与することを含む方法。
  7. 前記状態、疾患、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、Ｘ症候群、または外傷性脳損傷である請求項６に記載の方法。
  8. そのような阻害を必要とする哺乳類においてグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３活性を阻害する方法であって、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３を阻害する量の
    （ａ）式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
    Figure 2007516170
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルである。］、あるいは
    （ｂ）前記式（Ｉ）の化合物、前記その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの前記薬学的に許容できる塩；および薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤を含む医薬組成物
    を投与することを含む方法。
  9. （ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体もしくはプロドラッグ、または前記化合物、立体異性体、もしくはプロドラッグの薬学的に許容できる塩、
    Figure 2007516170
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、水素；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルであり、
    各々のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜６個の（Ａ）ハロゲン；（Ｂ）１〜３個の（ｉ）−ＯＨ；（ｉｉ）−ＣＮ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）ヘテロアリール；（ｖ）−ＣＨ２ＯＲ４；または（ｖｉ）−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよいアリール；（Ｃ）ヘテロアリール；（Ｄ）−ＮＯ２；（Ｅ）−ＣＮ；（Ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ８）チオアルコキシ；（Ｈ）−ＮＲ４Ｒ５；（Ｉ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５；（Ｊ）−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｋ）−ＮＲ４（ＳＯ２）Ｒ５；（Ｌ）−ＮＲ４（ＳＯ２）ＮＲ４Ｒ５；（Ｍ）−ＯＲ４；（Ｎ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｏ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｐ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；（Ｑ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｓ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｔ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ４；（Ｕ）−ＳＲ４；（Ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４；（Ｗ）−ＳＯ２Ｒ４；または（Ｘ）−ＳＯ２Ｒ４Ｒ５で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素；１〜３個のハロゲン；−ＯＨで置換されていてもよいアリール；アリールで置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；または−（Ｃ３〜Ｃ１１）シクロアルキルである。］
    （ｂ）ある量の１種または複数の（ｉ）抗血管新生剤、（ｉｉ）シグナル伝達阻害剤、（ｉｉｉ）抗増殖剤、（ｉｖ）ＮＫ−１受容体拮抗薬、（ｖ）５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗薬、（ｖｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、（ｖｉｉ）抗精神病剤、（ｖｉｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（ｉｘ）神経保護剤、（ｘ）組織プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）、（ｘｉ）好中球阻害因子（ＮＩＦ）、または（ｘｉｉ）カリウムチャンネル調節因子、ならびに
    （ｃ）薬学的に許容できる担体、媒体、または希釈剤
    を含む医薬組成物。
  10. （ｉ）前記抗血管新生剤は、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはロフェコキシブであり、（ｉｉ）前記シグナル伝達阻害剤は、上皮成長因子受容体応答阻害剤、血管内皮増殖因子阻害剤、またはｅｒｂＢ２受容体阻害剤であり、（ｉｉｉ）前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファクシン、ネファゾドン、またはブプロピオンであり、（ｉｖ）前記抗精神病薬は、ジプラシドン、オランザピン、リスペリドン、ソネピプラゾール、またはゲピロンであり、（ｖ）前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、フィゾスチグミン、またはタクリンであり、（ｖｉ）前記神経保護剤は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬である請求項９に記載の組成物。
  11. グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３媒介性状態、疾患、または症状を、そのような治療を必要とする哺乳類において治療する方法であって、前記哺乳類に対し、治療有効量の請求項９に記載の組成物を投与することを含む方法。
  12. 前記状態、疾患、または症状は、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、不安症、双極性障害、癌、糖尿病、認知症、うつ病、虚弱性、脱毛症、心不全、本態性高血圧症、高血糖症、高脂血症、低血糖症、炎症、虚血、雄の妊性および精子の運動性、気分障害、神経細胞死、肥満症、強迫性障害、多嚢胞性卵巣障害、統合失調症、脳卒中、Ｘ症候群、または外傷性脳損傷である請求項１１に記載の方法。
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