JP2007509873A - 虚血性心疾患の細胞治療で使用するためのeNOS転写エンハンサー - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、フェニルまたはHetar基であり、これらはいずれも、非置換であるか、または、F;Cl;Br;C1〜C3−アルキル;C1〜C3−アルコキシメチル;2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル−;CF3;C3〜C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;ベンジル;ヘテロアリール−メチル−;OH;C1〜C3−アルコキシ;フェノキシ;トリフルオロメトキシ;2,2,2−トリフルオロエトキシ;(C1〜C4−アルキル)COO;(C1〜C3−アルキル)メルカプト;フェニルメルカプト;(C1〜C3−アルキル)スルホニル;フェニルスルホニル;NH2;(C1〜C4−アルキル)アミノ;ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ;(C1〜C3−アルキル)−CONH−;(C1〜C3−アルキル)−SO2NH−;(C1〜C3−アルキル)−CO;フェニル−CO;−OCH2O−;−OCF2O−;−CH2CH2O−;COO(C1〜C4−アルキル);−CONH2;−CONH(C1〜C4−アルキル);−CON(ジ(C1〜C4−アルキル));CN;−SO2NH2;−SO2NH(C1〜C4−アルキル);−SO2N(ジ(C1〜C4−アルキル));ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;および、チオモルホリニルからなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる置換基を有し;ここにおいて、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールを含む基およびフェニルを含む基(これらは、場合により、前記フェニルまたは前記Hetar基の置換基に存在する)は全て、非置換であるか、または、F、Cl、Br、CN、C1〜C3−アルキル、OH、C1〜C3−アルコキシ、および、CF3からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる置換基で置換されており;
ヘテロアリールおよびHetar基は、互いに独立して、N、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含む、5員環〜10員環の芳香族の単環式または二環式の複素環である。
4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド
2−アミノインダン塩酸塩43.70g(258mmol)、および、トリエチルアミン53.43g(528mmol)を、テトラヒドロフラン250mlに添加し、4−フルオロベンゾイル塩化物42.89g(270mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、得られた混合物を氷/HCl混合物に注ぎ、得られた沈殿をろ過し、NaHCO3溶液と水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物をメタノールから結晶化した。収率:白色の結晶性生成物47.8g(73%)。
融点:167℃
マススペクトル:256.1[M+H+]
1H−NMRスペクトル(300MHz,d6−DMSO):2.96(dd,2H,H1/3),3.25(dd,2H,H3/1),4.70(6重項,1H,H2),7.12〜7.19(m,2H,H4,7/5,6),7,20〜7,28(m,2H,H5,6/4,7),7.30(t,2H,H31,51),7.95(dd,2H,H2’,6’),8.68(d,1H,NH)。
1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩0.5mmol(96mg)、および、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)0.5mmol(87μl)を、ジクロロメタン(DCM)2.5mlに溶解させ、それぞれの酸0.5mmolのDCM2.5mlの溶液に添加し、10分間室温で撹拌した。次に、それぞれのアミン0.7mmolを添加し、一晩撹拌し続けた。次に、得られた溶液を2NのHClで2回、飽和KHCO3溶液で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過した。乾燥するまで蒸発させた後に得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサン、または、メタノール/ジエチルエーテル混合物から結晶化するか、または、HPLCによって精製した。
テトラヒドロフラン5ml中のそれぞれの酸0.75mmolおよびDIPEA271μl(1.575mmol)に、O−[(シアノ−エトキシカルボニル−メチレン)アミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)271mg(0.825mmol)(ジメチルホルムアミド(DMF)1mlに溶解した)を添加した。室温で15分撹拌した後、DMF1ml中の、それぞれのアミン塩酸塩0.9mmolと、DIPEA172μl(1mmol)の混合物を添加した。6時間撹拌した後に、この混合物をろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、1NのHCl20mlと、5%炭酸水素ナトリウム溶液20mlで連続的に洗浄した。得られた有機相を蒸発させ、分取用HPLC(RP18,アセトニトリル/水)によって精製した。
それぞれのアミン2.5mmolを、トリエチルアミン550mgおよびジオキサン5mlと混合し、次にそれぞれのカルボン酸塩化物2.5mmolを添加し、この混合物を2時間にわたり室温で撹拌した。次に、得られた混合物を、氷/HCl混合物に注ぎ、得られた沈殿を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた残留物を、分取用HPLCによって分画した。
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
融点:147.5℃
マススペクトル:318.2[M+H+]
1H−NMRスペクトル(400MHz,d6−DMSO):2.91〜2.99(m,2H,H−1/H−3),3.22〜3.30(m,2H,H−3/H−1),4.69(6重項,1H,H−2),7.13〜7.19(m,2H,H−4,H−7またはH−5,H−6),7.21〜7.28(m,2H,H−4,H−7またはH−5,H−6),7.50(d,1H,H−6’/H7’),7.80(d,1H,H−7’/H6),7.88(s,1H,H4’),8.71(d,1H,NH)。
eNOS転写の活性化を、Li等,Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene,Mol.Pharmacol.1998年,53:630〜637に詳細に説明されているようにして測定した。簡単に言えば、eNOS遺伝子の開始コドンの5’にある3.5kBの長いフラグメントをクローニングし、配列解析し、ホタルルシフェラーゼ発現プラスミドにクローニングし、レポーター遺伝子活性によってeNOSプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物が安定してトランスフェクションされ、かつそれらを発現するヒト内皮細胞系を、化合物試験に用いた。細胞を、化合物と18時間インキュベートした。全ての化合物は、予め滅菌ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解させた。完全培地中のDMSOの最終濃度を、0.5%とした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘導を、標準的なルシフェラーゼ分析システム(プロメガ(Promega),マディソン,ウィスコンシン州,米国;カタログ番号E150)を製造元の説明書に従って用いて測定した。化合物とインキュベートされた細胞におけるルシフェラーゼ誘導を、溶媒のみとインキュベートされた細胞における誘導と比較した。両方の活性の比率(転写誘導比(transcription induction ratio),TIR)を、化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、TIR値は、比1の低い濃度で始まり、このとき化合物の作用は示されないが、最大TIR値、TIR(max)までくると、eNOS転写の増加が示される。化合物濃度の関数としての転写誘導比のEC50値を、図を用いて決定した。
年齢18〜75歳の、総計9人の健康なコントロールと、25人の慢性的に冠動脈心疾患に罹っており心筋梗塞歴がある患者から、骨髄穿刺液を回収した。患者は、局所壁運動異常、開存しているもともとの血管(patent native vessel)、冠状動脈バイパス移植片、または、側副動脈を有する必要があった。心筋虚血は、骨髄から得られた前駆細胞を移動させることがわかっているため、過去4週間に誘導型または安静時心筋虚血の徴候を示した患者を除外した。さらなる排除基準は、進行性または慢性の感染の存在、過去2ヶ月以内の手術または外傷、悪性の病気の証拠、進行性の胃腸出血、160/100mmHgを超える制御不能な高血圧、過去2年間以内の発作(stroke)、AV動脈瘤、腎不全または肝不全、血小板減少症(血小板数<100000/μl)、貧血(ヘモグロビン<8.5g/dl)、知的障害、その他の臨床試験での登録、または、参加への不本意性とした。また、妊娠した女性および閉経前の女性も除外した。ホスピタル・オブ・ヨハン・ヴォルフガング・ゲーテ・ユニバーシティ・オブ・フランクフルト(Hospital of Johann Wolfgang Goethe University of Frankfurt,ドイツ)の倫理審査委員会によりこのプロトコールは認可され、ヘルシンキ宣言に従って本研究が行われた。それぞれの患者から、書面によるインフォームド・コンセントを得た。
eNOS転写エンハンサー4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドとインキュベートするために、X−Vivo10細胞培地1ml中の、1000000個の幹細胞および前駆細胞の懸濁液1mlを、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドのジメチルスルホキシド(DMSO)溶液1μl(DMSO1ml中に4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド1.275mgを溶解させることによって製造された)と混合した。得られた混合物中の4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドの濃度は、5μMであった。eNOS転写エンハンサーである4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド、および、eNOS阻害剤NG−モノメチル−L−アルギニン(L−NMMA)とインキュベートするために、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドに加えて、L−NMMA(シグマ,セントルイス,ミズーリ州,米国)を、細胞懸濁液に添加し、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドの濃度が5μMであり、L−NMMA濃度が1mMの混合物が得られた。5%二酸化炭素を含む空気の雰囲気下で、37℃の温度で18時間インキュベートした。細胞を遠心分離によって単離し、PBSで2回洗浄し、X−Vivo10に懸濁した。
コロニー形成活性を評価するために、骨髄幹細胞および前駆細胞(1×105/培養皿)を、メチルセルロースプレート(幹細胞因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン−3、インターロイキン−6を含む、Methocult GF H4535;セルシステム(CellSystems),St.Katharinen,ドイツ)に撒いた。14日間インキュベートした後に、プレートを位相差顕微鏡で観察し、コロニー形成単位−顆粒球−マクロファージ(CFU−GM;コロニー>50細胞)をカウントした。
体重18〜22gの8〜10週齢の無胸腺NMRIヌードマウス(ジャクソン・ラボラトリー(Jackson laboratory)、バーハーバー,メイン州,米国)の使用によって、後肢虚血のマウスモデルで骨髄幹細胞および前駆細胞の新血管形成能力を調査した。浅枝および深枝を含む大腿動脈近位部分、同様に、伏在動脈の遠位部分を、7−0シルク縫合糸で結紮した。電気コアグレーターを用いて、結紮間の全ての動脈の枝を取り除いた。3個の外科用ステープルを用いて、上を覆っている皮膚を閉じた。24時間後に、骨髄幹細胞および前駆細胞のX−Vivo10懸濁液を、静脈注射した(5×104、5×105、または、5×106細胞/マウス;n=5/グループ)。2週間後に、肢の潅流を決定した。具体的には、レーザードップラー血流メーター(Laser Doppler Perfusion Imager System,MoorLDI−Mark2,ムーア・インスツルメンツ(Moor Instruments),ウィルミントン,デラウェア州,米国)を用いて、虚血性の肢(右)/正常な肢(左)の血流比を測定した。スキャンを開始する前に、マウスを37℃の加熱プレートに置き、温度の変動を最小化した。レーザードップラーカラーイメージを2回記録した後、着色されたヒストグラムの画素数に基づき虚血性および非虚血性の肢の平均潅流を計算した。周辺の光や温度などの変動を最小化するために、計算された潅流は、非虚血性の肢の潅流に対する虚血性の肢の潅流の比で示した。
患者へのeNOS転写エンハンサーで処理した骨髄細胞の投与は、前駆細胞を移植するための以下のカテーテル法によって行うことができた。特大の(0.5mm)オーバー・ザ・ワイヤー(over−the−wire)バルーンカテーテルを、予め埋め込まれたステントに侵入させた。内皮を通じて注入された細胞の付着と起こり得る遊出を可能にするために、バルーンを低圧で膨らませ、血流を3分間完全にブロックし、その間に、閉塞したバルーンの遠位に前駆細胞懸濁液3.3mlをバルーンカテーテルの中心ポートを介して注入した。この手順を3回繰り返して、総計10mlの前駆細胞懸濁液の注入を完了させた(その際、バルーンをしぼませて3分再流させることによって中断し、大規模な虚血を最小化した)。冠動脈内の細胞移植が完了した後、冠動脈造影を繰り返し、血管の開存と造影剤のスムーズな流れを確認した。
本化合物の4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドは、eNOS転写の活性化に関するルシフェラーゼ分析で、0.8μMのEC50値を示し、4.10のTIR(max)値を示した。
本化合物の2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミドは、eNOS転写の活性化に関するルシフェラーゼ分析で、0.14μMのEC50値を示し、2.7のTIR(max)値を示した。
上記患者からの骨髄幹細胞および前駆細胞のコロニー形成活性は、37.3±25.0CFU−GM/培養皿であり、それに対して、健康なコントロールからの細胞では、113.8±70.4CFU−GM/培養皿であった(P=0.009)。
上記患者からの骨髄幹細胞および前駆細胞のVEGFに対する移動反応は、移動した細胞が34.0±24.2×1000個であり、それに対して、健康なコントロールからの細胞では、移動した細胞は54.8±29.3×1000個であった(P=0.027)。
上記患者からの骨髄幹細胞および前駆細胞のSDF−1に対する移動反応は、移動した細胞が46.3±26.2×1000個であり、それに対して、健康なコントロールからの細胞では、移動した細胞は108.6±40.4×1000個であった(P<0.001)。
PBSで18時間処理した後の健康なコントロールからの骨髄幹細胞および前駆細胞のSDF−1に対する移動反応は、移動した細胞が126.5.3±41.7×1000個であり、それに対して、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド(5μM)で18時間処理した後の健康なコントロールからの細胞では、移動した細胞は111.2±38.5×1000個であった(P<0.01)。
PBSで18時間処理した後の上記患者からの骨髄幹細胞および前駆細胞のSDF−1に対する移動反応は、移動した細胞が38.0±13.7×1000個であり、それに対して、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド(5μM)で18時間処理した後の上記患者からの細胞では、移動した細胞は74.0±20.7×1000個であった(P<0.01)。
4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド(5μM)とNG−モノメチル−L−アルギニン(L−NMMA)(1mM)で18時間処理した後の上記患者からの骨髄幹細胞および前駆細胞のSDF−1に対する移動反応は、移動した細胞が23.9±7.4×1000個であり、それに対して、4−フルオロ−(N−インダン−2−イル)ベンズアミド(5μM)で18時間処理した後の健康なコントロールからの細胞では、移動した細胞は74.3±21.5×1000個であった(P<0.01)。
細胞濃度5×105細胞/マウス(この濃度で、健康なコントロールからの骨髄幹細胞および前駆細胞を用いた最大の治療効果が達成される)で、幹細胞および前駆細胞の作用の比較を行った。
様々な試験グループにおいて、指定した通りに骨髄幹細胞および前駆細胞を投与した後の、以下に示すレーザードップラーから得られた相対的な血流値(虚血性の肢(右)/正常な肢(左)の血流比(パーセント))が決定された。
Claims (10)
- 虚血性心疾患の患者の細胞治療において、幹細胞および/または前駆細胞を処理するための医薬品を製造するための、内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーの使用。
- 内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーは、式I:
式中、nは、1、2または3であり;
Rは、フェニルまたはHetar基であり、これらはいずれも、非置換であるか、または、F;Cl;Br;C1〜C3−アルキル;C1〜C3−アルコキシメチル;2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル−;CF3;C3〜C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;ベンジル;ヘテロアリール−メチル−;OH;C1〜C3−アルコキシ;フェノキシ;トリフルオロメトキシ;2,2,2−トリフルオロエトキシ;(C1〜C4−アルキル)COO;(C1〜C3−アルキル)メルカプト;フェニルメルカプト;(C1〜C3−アルキル)スルホニル;フェニルスルホニル;NH2;(C1〜C4−アルキル)アミノ;ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ;(C1〜C3−アルキル)−CONH−;(C1〜C3−アルキル)−SO2NH−;(C1〜C3−アルキル)−CO;フェニル−CO;−OCH2O−;−OCF2O−;−CH2CH2O−;COO(C1〜C4−アルキル);−CONH2;−CONH(C1〜C4−アルキル);−CON(ジ(C1〜C4−アルキル));CN;−SO2NH2;−SO2NH(C1〜C4−アルキル);−SO2N(ジ(C1〜C4−アルキル));ピロリジニル;ピペリジニル;モルホリニル;および、チオモルホリニルからなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる置換基を有し;ここにおいて、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールを含む基およびフェニルを含む基(これらは、場合により、該フェニルまたは該Hetar基の置換基に存在する)は全て、非置換であるか、または、F、Cl、Br、CN、C1〜C3−アルキル、OH、C1〜C3−アルコキシ、および、CF3からなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なる置換基で置換されており;
ヘテロアリールおよびHetar基は、互いに独立して、N、OおよびSからなる群より選択される1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ原子を含む、5員環〜10員環の芳香族の単環式または二環式の複素環である。 - 内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーは、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミド、および、2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミドから選択される、請求項1または2に記載の使用。
- 幹細胞および/または前駆細胞は、患者の骨髄から得られる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 幹細胞および/または前駆細胞を、内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーと、6時間〜48時間インキュベートする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- 虚血性心疾患は、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、狭心症、心筋梗塞、虚血性心筋症、または、うっ血性心不全である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
- 処理した幹細胞および/または前駆細胞を、静脈内、冠動脈内または心筋内への注射または注入によって患者に投与する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーを用いることを含む、虚血性心疾患の患者の細胞治療において、幹細胞および/または前駆細胞を処理するための医薬品を製造する方法。
- 虚血性心疾患の患者由来の幹細胞および/または前駆細胞を、内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーで処理することを含む、機能的な活動が改善された幹細胞および/または前駆細胞を製造する方法。
- 内皮型一酸化窒素合成酵素の転写エンハンサーを含む、虚血性心疾患の患者の細胞治療において、幹細胞および/または前駆細胞を処理するための医薬品。
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