JP2007500204A - スルホピロール - Google Patents
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Abstract
Description
癌は、ヒトにおける主要な死因の一つである。腫瘍性疾患に対する種々の薬剤が開発され、手術や放射線治療といった種々の技術が可能となっているが、代わりうるべき及び改善された腫瘍性疾患の治療方法が未だ必要とされている。
再狭窄、すなわち動脈壁中の血管平滑筋細胞の集積において、並びにバクテリア及びウイルス感染細胞の根絶に失敗することによる持続性感染において、アポトーシスを誘導する化合物のさらなる利用が存在し得る。さらに、上皮細胞、内皮細胞、筋細胞及び細胞外マトリックスとの接触を失った他の細胞において、アポトーシスが誘導又は復旧され得る。これらの細胞は潜在的に他の組織に潜入することができ、それゆえ腫瘍症、子宮内膜症などの様な病態を発生し得る。
式(I)のスルホピロールは癌細胞において選択的にアポトーシスを誘導し、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療に使用され得る。本発明は、本明細書で後述する式(I)の新規化合物、該化合物の合成方法、式(I)の化合物の医薬としての使用、式(I)の化合物を含む医薬組成物、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための式(I)の化合物の使用、並びに式(I)の該化合物もしくは式(I)の該化合物を含む医薬組成物を使用する、腫瘍性及び自己免疫性疾患の治療方法、に関する。
本発明は、式(I)
R1は、アリール、アラルキル及びアリールアルケニル中のアリール並びにヘテロアリールが、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得;及び、2個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール、アラルキル、アリールアルケニル又はヘテロアリールを表し;
アリール又はヘテロアリールであり;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであって;置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリール;
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル又はアミノアルキルカルボニル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し;
の化合物及びその塩に関する。
緑色蛍光タンパク質(GFP)がトランスフェクトされた適切な癌細胞株の相対的蛍光活性を、本発明の化合物及び標準的な癌薬剤の存在下、WO 99/35493に記載された方法を使用して測定する。適切な癌細胞株は、A20.2J(BALB/c B細胞リンパ腫)、PB−3c(IL−3依存的なDBA/2マウスの骨髄から単離された非腫瘍原性マスト細胞株)、Jurkat(ヒト急性T細胞白血病細胞株)、K562(ヒト慢性骨髄性白血病細胞株)、HL60(ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株)、Ramos及びRaji(ヒトB細胞リンパ腫細胞株)、H9及びHut78(ヒトT−細胞リンパ腫細胞株)、HeLa及びKB(ヒト扁平上皮癌細胞株)、MCF7、SK−BR−3、PC3、HBL−100、SW480、H460及びH1792(ヒト腺癌細胞株)並びにHT−1080(ヒト繊維芽細胞種細胞株)である。
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
アリール又はヘテロアリールであり;
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル若しくはアミノアルキルカルボニル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し;
R7は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
アリール又はヘテロアリールであり;
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって各々が置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル或いはイソキノリニルを表し;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル, ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル及びハロゲン;
アリール又はヘテロアリールであり;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ及びハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される2個までの置換基によって置換されるフェニルを表し;
R6は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得る、フェニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル若しくはスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し;
R7は、水素又は低級アルキルを表す;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、アリール、アラルキル中のアリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール、アラルキル又はヘテロアリールを表し;
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得;
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり;
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基により置換されていてもよい、フェニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し;
或いは、R4及びR5は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル、を表し;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
アリール又はヘテロアリールであり;
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、 直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し;
の化合物及びその塩に関する。
(式中、
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される2個までの置換基によって置換されるフェニルを表し;
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される1個の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し;
の化合物及びその塩に関する。
本発明の化合物は、本質的に公知であるが、本発明の新規化合物にはこれまで利用されていない工程により製造され得る。特に、
HNR6R7 (III)
のアミン、その塩又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ、並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去する工程;或いは
R3−B(OH)2 (VI)
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程;或いは
R3−Q (VIII)
の化合物、そのエステル、その塩、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程;
E)R3が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物の製造のため、R2及びR3が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する、式(IX)
R1−SO2−Q (X)
のスルホン酸ハライド、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体においていかなる保護基をも除去する工程;
本発明はまた、式(I)の化合物を活性成分として含み、特に冒頭に記載した疾患の治療に使用され得る医薬組成物に関する。温血動物、特にヒトへの、経鼻、頬側、直腸、若しくは特に経口投与といった経腸投与、及び静脈内、筋肉内若しくは皮下投与といった非経口投与のための組成が特に望ましい。該組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは医薬的に許容される担体と共に含む。活性成分の投薬量は、治療される疾患並びに種、その年齢、体重、及び個々の状態、並びに個々の薬物動態学的データ、及び投与の方法に依存する。
略語:
DMF=ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
HMPA=ヘキサメチルリン酸アミド;
THF=テトラヒドロフラン;
eq.=当量;
h=時間;
min=分;
MS=マススペクトル;
r.t.= 室温;
RT=保持時間(分);
プログラム2:20%CH3CN;80%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ;
プログラム3:30%CH3CN;70%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ;
プログラム4:40%CH3CN;60%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ;
プログラム5:60%CH3CN;40%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ。
プログラム6:5%CH3CN;95%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速 1.5 ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ。
プログラム7:15%CH3CN;85%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速 1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ。
プログラム8:50%CH3CN;50%H2O+0.1%トリフルオロ酢酸;流速 1.5ml/minで2分間;5分以内で100%CH3CNへ。
2−(2−チエニル)−1−(p−トルエンスルホニル)−ピロール−4−カルボキサルデヒド (80 mg, 0.24 mmol) を、THF (2 ml)に溶解する。THF中の1M酢酸溶液及び2,4−ジメトキシ−N−エチル−アニリン(71μl, 0.48 mmol) を加え、室温で15分間攪拌する。次いでNaBH(OAc)3(153 mg, 0.72 mmol,)を加え、該溶液を室温で12時間攪拌する。該溶液を、メチレンクロライドと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。有機層を、セライト/MgSO4のパッド上でろ過し、最後に分取HPLCによって精製する。
RT (プログラム3) 3.35。MS: 467.0。
ペンタン中のブチルリチウム溶液 (1.7 M, 23.1 ml, 39.3 mmol)を、乾燥ジエチルエーテル(160 ml)中の4−ブロモ−2−(2−チエニル)−1−(p−トルエンスルホニル)−ピロール (12.0 g, 31.4 mmol) [T. Masquelin and D. Obrecht, Synthesis 1995, 276-284]溶液に、−78℃で滴下して加える。該混合物を−75℃で15分間攪拌する。乾燥ジエチルエーテル (140 ml)中のDMF (12.2 ml, 157 mmol)の溶液を滴下して加える。該混合物を−78℃で2.5時間攪拌し、次いで0℃に温め、1N HCl (200 ml)及び酢酸エチル (600 ml)の混合液に注ぐ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ洗浄(飽和 NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液)、乾燥(Na2SO4)、ろ過及び留去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 1:4)により、純アルデヒドを得る。
MS: 332.0。
2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−l−(p−トルエンスルホニル)−ピロール−4−カルボキサルデヒド(80 mg、0.22 mmol、実施例1aに類した方法で調製)を、THF(2 ml)に溶解する。THF中の1M酢酸溶液及び3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン(54μl, 0.44 mmol)を加え、室温で15分間攪拌する。次いでNaBH(OAc)3(138 mg, 0.66 mmol)を加え、該溶液を室温で12時間攪拌する。該溶液をCH2Cl2/飽和NaHCO3で抽出し、セライト/MgSO4パッド上でろ過し、分取HPLCで精製する。
RT: 3.6, MS: 456.1。
1−(p−トルエンスルホニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール−4−カルボキサルデヒド及び1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジンを縮合し、実施例2の手順に従ってNaBH(OAc)3で還元する。
HPLC: RT (プログラム 1) 2.93, MS: 557.0。
1H-NMR : (DMSO-d6, 300 MHz): 7.53-7.26 (m, 5H), 6.39 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.48 (br. s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 10H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (br. s, 1 H), 1.53 (m, 2H)。
乾燥エチルエーテル(20 ml)中の4−ブロモ−1−(p−トルエンスルホニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(2.33 g, 5.0 mmol)の攪拌溶液に、tert−ブチルリチウム溶液 (3.82 ml, 1.3 当量, ペンタン中 1.7 M) を−78℃で加える。反応混合液を−78℃(-78o)で15分間攪拌する。DMF(1.93 ml, 5 当量)を加え、−78℃で2時間攪拌を続ける。該反応混合液を緩徐に4℃に導き、冷1N HCl水溶液及び酢酸エチルでクエンチする。有機層をブラインで抽出し, MgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をヘキサン/酢酸エチル (2:1から1:1)のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、表題化合物を緑色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.9 (s, 1H); 8.13 (d, J=2.0Hz, 1H); 7.3-7. 1 (m, 4H); 6.57 (d, J=2.0Hz, 1H); 3.36 (s, 2H); 6.36 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.76 (s, 6H); 2.39 (s, 3H)。
CH2Cl2(40 ml)中の3−(p−トルエンスルホニルアミノ)−1−プロピニル3,4,5−トリメトキシフェニルケトン(4.03 g, 10.0 mmol)の攪拌溶液に、33% HBr/酢酸溶液(2.63 ml, 15.0 mmol)を4℃で10分以内に滴下して加える。該反応混合液を4℃で1時間攪拌し、CH2Cl2及び 1N HCl水溶液で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をSiO2上のヘキサン/酢酸エチル (4:1から3:1) のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、表題化合物を灰色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.49 (d, J=2.0Hz, 1H) ; 7.3-7.2; 7.2-7.1 (2m, 4H); 6.38 (s, 2H); 6.17 (d, J=2.0Hz, 1H) ; 3.92 (s, 3H); 3.77 (s, 6H); 2.38 (s, 3H)。
乾燥THF(30 ml)及びHMPA(5 ml)中のプロパルギル p−トルエンスルホンアミン(2.09 g, 10.0 mmol)の攪拌溶液に、THF(11.0 ml, 22.0 mmol)中のリチウムジイソプロピルアミドの2M溶液を、アルゴン下−78℃で加える。該反応混合液を−78℃で2時間攪拌する。3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(13.0 mmol, 1.3当量)を加え、該反応混合液を−78℃で30分間攪拌し、緩徐に4℃に導き、4℃でさらに1時間攪拌し、1N HCl水溶液、氷及び酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をSiO2上のヘキサン/酢酸エチル (1:1から1:3) のグラジェントにてクロマトグラフィーに供し、中間体アルコールを淡黄色オイルとして得る。このオイルをCH2Cl2(20 ml)に溶解し、CH2Cl2(120 ml)中のMnO2 (26 g, 30 当量) の攪拌懸濁物に4℃で緩徐に加える。この反応混合液を4℃で30分間攪拌し、MgSO4のプラグ上でろ過し、ろ液を留去する。残渣を減圧下で乾燥し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル(1:8)中に懸濁し、ろ過及び乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.85-7.75; 7.4-7.25 (2m, 6H); 5.0-4.95 (m, 1H) ; 4.11 (d, J=6.2Hz, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.94 (s, 6H); 2.35 (s, 3H)。
1−(m−クロロベンゼンスルホニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−4−カルボキサルデヒド及び1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペラジンを縮合し、及び実施例2の手順に従ってNaBH(OAc)3で還元する。
HPLC: RT (プログラム 1) 3.26, MS: 531.0。
表題化合物は、4−ブロモ−1−(m−クロロベンゼンスルホニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピロール、tert−ブチルリチウム及びDMFから、実施例3aの手順に従って調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 9.89 (s, 1H) ; 8.08 (d, J=2. 0Hz, 1H) ; 7.6-7.5 (m, 1 H) ; 7.4-7.25 (m, 4H); 6.8-6.7 (m, 1H) ; 6.65-6.55 (m, 1H) ; 6.55 (d, J=2.0, 1 H) ; 6.05 (s, 2H)。
表題化合物は、酢酸中の3−(m−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−1−プロピニル 3,4−メチレンジオキシフェニルケトン及びHBrから、実施例3bの手順に従って調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.6-7.5 (m, 1H); 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H); 7.4-7.3 (m, 3H); 6.8-6.7 (m, 1H); 6.7-6.6 (m, 2H); 6.16 (d, J=2.0Hz, 1H); 6.05 (s, 2H)。
表題化合物は、リチオ化されたプロパルギル m−クロロベンゼンスルホンアミド及び3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒドから、その後実施例3cの手順に従ってMnO2によって酸化して、調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.94 (〜s, 1H) ;7.9-7.8; 7.6-7.35 (2m, 5H); 6.9-6.8 (m, 1H); 6.10 (s, 2H); 5.1-4.95 (br. m, H); 4.20 (d, J=6.2Hz, 2H)。
CH2Cl2(30 ml)中のプロパルギルアミン (0.78 ml, 12.0 mmol)及びピリジン (3.0 ml)の攪拌溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(122 mg, 1.0 mmol)及びCH2Cl2中のm−クロロベンゼンスルホニルクロライド(2.11 g, 10.0 mmol)溶液を4℃で加える。該反応混合液を4℃で30分間及び室温で12時間攪拌する。該反応混合液をCH2Cl2及び1N HCl水溶液で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、固体残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:8)の混合液に懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して表題化合物をベージュ色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.95-7.9; 7.9-7.75; 7.65-45 (3m, 4H); 4.85 (br. s, 1H); 3.95-3.9 (m, 2H); 2.14 (t, J=2.5Hz, 1H)。
1−(m−クロロベンゼンスルホニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピロール−4−ボロン酸 2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジイルエステル(100 mg, 0.2 mmol)、p−ブロモベンズアミド(0.18 mmol)、K3PO4 (145 mg, 0.7 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30 mg)の混合物を減圧下15分間乾燥させる。1,2−ジメトキシエタン (2.5 ml)をアルゴン雰囲気下で加え、該混合物を80℃で16時間攪拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル及び半飽和NaHCO3水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮する。粗製残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによって精製し、純表題化合物を得る。
HPLC: RT (プログラム 1) 4.86。MS: 481.0。1H-NMR: (DMSO−d6, 300 MHz): 8.10 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.96 (br, s, 1H), 7.89 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.68−7.50 (m, 3H), 7.43 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.42 (br, s, 1H), 6.93 (d, J=8.0Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.9Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.6Hz, 1H), 6.68 (dd, J=1.7及び8.0Hz, 1H), 6.10 (s, 2H)。
4−ブロモ−1−(m−クロロベンゼンスルホニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピロール(実施例4b, 2.20 g, 5.0 mmol)、ビス(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)ジボロン(2.26 g, 10.0 mmol)、酢酸カリウム(2.94 g, 30.0 mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム (Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2, 408 mg, 0.5 mmol)の混合物を、高減圧下で1時間乾燥する。脱気したジオキサン(25 ml)を加え、該反応混合液を80℃で24時間攪拌し、室温に冷却し、ブライン、水及び酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を留去し、残渣を不活性化したSiO2(ジエチルエーテル中のトリエチルアミンの5%溶液で処理)上、酢酸エチル/ヘキサン(1:3〜1:1〜3:1)のグラジェントでクロマトグラフィーに供し、表題化合物を無色泡沫として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.8-7.75 (m, 1H); 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 7.5-7.4 (m, 1H); 7.35-7.25 (m, 1H); 6.9-6.85 (m, 1H); 6.65 (s, 2H); 6.5-6.45 (m, 1H); 6.27 (d, J=2.0, 1H); 6.08 (s, 2H); 3.69 (s, 4H); 0.94 (s, 6H)。
1−(p−トルエンスルホニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール−4−ボロン酸 2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジイルエステルを、K3PO4及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、実施例5の手順に従ってp−ブロモベンズアミドと反応させる。
HPLC: RT (プログラム 1) 4.58, MS: 482.0。
4−ブロモ−1−(p−トルエンスルホニル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(実施例3b)を、Pd(dppf)Cl2xCH2Cl2の存在下、実施例5aの手順に従って、ビス(2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ)ジボロンと処理する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H); 7.29 (s, 4H); 6.35 (s, 2H); 6.31 (d, J=2.0, 1H); 3.71 (s, 4H); 3.68 (s, 3H); 3.66 (s, 2x3H); 2.34 (s, 3H); 0.95 (s, 6H)。
乾燥DMF又はTHF(1.5 ml)中の4−(3−ピリジル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(155 mg, 0.5 mmol, 実施例76a) の攪拌溶液に、NaH分散液(dispersion)(48 mg, 2当量)及びp−メトキシフェニルスルホニルクロライド(103 mg, 0.5 mmol)を窒素気流下4℃で加えた。続いて、該反応混合液を室温で12〜18時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液及び酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー及び分取HPLCで精製する。
RT (プログラム 1) 3.79。MS: 480.7。
4−ブロモ−1−tert−ブトキシカルボニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(2.0 g, 5.0 mmol, 実施例 76b)、Pd(PPh3)4(290 mg, 0.25 mmol)及びピリジン−3−ボロン酸(614 mg, 5.0 mmol)の混合物を、10分間排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、次いで脱気したジメトキシエタン(DME, 10 ml)及び2M Na2CO3水溶液(10 ml)を添加する。該反応混合液を80℃で20時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥(MgSO4)、ろ過し、溶媒を留去する。 残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、第1に1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ピリジル)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(280 mg, 12%) を黄色がかった無定形固体として、及び次いで表題化合物(700 mg, 45%)を黄色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.52 (br. s, 1H) ; 7.88 (br. s, 1H) ; 8.33 (br. d;J=6.0, 1H) ; 8.0-7.95 (m, 1H) ; 7.48 (br. s, 1H) ; 7.35-7.3 (m, 1H) ; 7.07 (br. s, 1H) ; 7.02 (s, 2H); 3.85 (s, 2MeO) ; 3.67 (s, MeO)。
CH2Cl2(10 ml)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロピニル 3,4,5−トリメトキシフェニルケトン(1.0 g, 2.78 mmol, 実施例76c)の攪拌溶液に、HBrの溶液(732μl, 1.5当量, 酢酸中33%)を4℃で加える。この反応混合液を4℃で45分間攪拌し、氷、飽和NaHCO3水溶液及び酢酸エチル上に注ぐ。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して、残渣をSiO2上の酢酸エチル/ヘキサン(1:3)を用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物 (1.0 g, 89.9%)を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, J=2.0, 1H); 6.66 (s, 2H); 6.38 (d, J=2.0, 1H); 3.77 (s, 2MeO); 3.67 (s, MeO); 1.33 (s, tBu)。
乾燥THF(120 ml)中のプロパルギル tert−ブトキシカルボニルアミド(5.0 g, 32.3 mmol)の攪拌溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド溶液(35.5 ml, 2.2 当量, THF中2M)をアルゴン下−78℃で加える。反応混合液を−78℃で1時間攪拌し、その後3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(7.44 g, 38.8 mmol, 1.2当量)を加え、次いで再度−78℃で30分間攪拌し、4℃に到達させる。4℃で1時間攪拌した後、該反応混合液を氷、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層をブラインで抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して残渣をSiO2上の酢酸エチル/ヘキサン(1:1から2:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、中間体アルコール(9.55g, 84%)をわずかに黄色いオイルとして得る。CH2Cl2(100 ml)中のMnO2(70.88 g, 0.82 mol)の攪拌懸濁物に、CH2Cl2 (30 ml)中の上記中間体(9.55 g)の溶液を4℃で加える。この反応混合液を4℃で1時間攪拌し、MgSO4のプラグ上でろ過する。フィルターを数回CH2Cl2及び酢酸エチルで洗浄し、混合ろ液を留去し、残渣を減圧下で乾燥して、表題化合物(9.1 g, 96%)を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.41 (s, 2H); 4.92 (br. s, 1H); 4.22 (d, J=5.8, 2H); 3.95 (s, MeO); 3.94 (s, 2MeO); 1.48 (s, tBu)。
THF(1 ml)中の、1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール−4−カルバルデヒド(50 mg, 0.12 mmol, 実施例94a)の攪拌溶液に、酢酸(21 mg, 3 当量)、4−モルホリノアニリン(21 mg, 1.05 当量)及びNaBH(OAc)3(61 mg, 2.5 当量)を加える。反応混合液を室温で16時間攪拌し、1M Na2CO3水溶液及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取HPLCで精製する。
RT (プログラム 2) 3.52。MS: 593.7。
エチルエーテル/THF(5 ml, 1:1 v/v)中の4−ブロモ−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(0.30 g, 0.62 mmol, 実施例94b)攪拌溶液に、tert−ブチルリチウム(1.5当量, ペンタン中1.7 M) を−78℃で加える。この反応混合液を−78℃で20分間攪拌し、DMF(255 mg, 5当量) を滴下して加える。該反応混合液を−78℃で1時間保ち、4℃に到達させ、氷、1M HCl水溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して、残渣を、SiO2上の酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物(0.196 g, 73%) 淡黄色固体として得る。
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 9.86 (s, CHO); 8.44 (d, J=1.9, 1H); 7.38 (d, J=9.0, 2H); 7.01 (d, J=9.0, 2H); 6.56 (d, J=1.9, 1H); 6.36 (s, 2H); 3.82 (s, MeO); 3.72 (s, MeO); 3.67 (s, 2MeO)。
CH2Cl2 (10 ml)中の3−(p−メトキシフェニルスルホニルアミノ)−1−プロピニル 3,4,5−トリメトキシフェニルケトン(2.02 g, 2.78 mmol, 実施例94c)の攪拌溶液に、HBrの溶液(732μl, 1.5当量, 酢酸中33%)を4℃で加える。該反応混合液を4℃で45分間攪拌し、氷、飽和NaHCO3水溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して、残渣をSiO2上の酢酸エチル/ヘキサン (1:3)を用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物(2.0 g, 86.3%)を桃色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.65 (d, J=1.9, 1H); 7.38 (d, J=9.0, 2H); 7.02 (d, J=9.0, 2H); 6.40 (m, 3H); 3.82 (s, MeO); 3.72 (s, MeO); 3.69 (s, 2MeO)。
乾燥THF (15 ml)中のプロパルギル p−メトキシフェニルスルホニルアミド(1.13 g, 5.0 mmol, 実施例94d)の攪拌溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド溶液(5.5 ml, 2.2当量, THF中2M)をアルゴン下−78℃で加える。この反応混合液を−78℃で1時間攪拌し、その後3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(1.15 g, 6 mmol, 2当量)を加え、次いで−78℃で30分間再攪拌し、4℃に到達させる。4℃で1時間及び室温で1時間攪拌した後、該反応混合液を氷、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルに注ぐ。有機層をブラインで抽出し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去して残渣をSiO2上の酢酸エチル/ヘキサン (1:1〜2:1)を用いたクロマトグラフィーに供し、中間体アルコールをわずかに黄色いオイルとして得る。CH2Cl2(20 ml)中のMnO2 (13.0 g)の攪拌懸濁物に、CH2Cl2 (5 ml)中の上記中間体の溶液を4℃で加える。反応混合液を4℃で1時間攪拌し、MgSO4のプラグ上でろ過する。フィルターを数回CH2Cl2及び酢酸エチルで洗浄し、混合ろ液を留去し、残渣を減圧下で乾燥して、表題化合物(1.51g, 71.9%)をわずかに茶色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.85 (d, J=8.9, 2H); 7.32 (s, 2H); 6.95 (d, J=8.9, 2H); 5.01 (t, J=6.2, 1H); 4.10 (d, J=6.2, 2H); 3.96 (s, MeO); 3.94 (s, 2MeO); 3.80 (s, MeO)。
CH2Cl2 (100 ml)中の、p−メトキシフェニルスルホニルクロライド(8.0 g, 38.71 mmol)及びピリジン (7.82 ml, 2.5当量)の攪拌溶液に、プロパルギルアミン(2.73 ml, 1.1当量)を4℃で加える。該反応混合液を室温で6時間攪拌し、1N HCl水溶液及びCH2Cl2に注ぐ。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を留去する。 残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:8)中に懸濁し、1時間攪拌し、ろ過し、固体残渣を酢酸エチル/ヘキサン (1:8)で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物 (6.1 g, 71 %)を淡黄色がかった固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.86 (d, J=8.9, 2H); 7.00 (d, J=8.9, 2H); 4.65 (br. s, 1H) ; 3.89 (s, MeO) ; 3.84 (〜d, J=2.3, 2H) ; 2.12 (〜t, J=2.3, 1H)。
1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール−4−ボロン酸 2,2−ジメチルプロプ−1,3−ジイルエステル(50 mg, 0.1 mmol, 実施例100a)、Pd(PPh3)4(115 mg, 0.1 当量)、K3PO4(41 mg, 3当量)及び2−アミノ−5−ブロモピリジン(17 mg, 1.0 当量)の混合物を、20分排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジメトキシエタン(DME, 1 ml)を添加する。該反応混合液を80℃で16時間加熱し、室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取HPLCで精製する。
RT (プログラム 1) 3.84. MS : 495.8。
4−ブロモ−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール(46 mg, 0.9 mmol, 実施例100b)、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(37 mg, 1.8当量)、酢酸カリウム(274 mg, 3.1 当量)及びPdCl2(DPPF)([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加体, 74 mg, 0.1当量)の混合物を、10分間排気 (evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジオキサン(8 ml)を添加する。該反応混合液を80℃で17時間加熱し、室温に冷却して、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いたクロマトグラフィーに供し、表題化合物 (0.3 g, 70%)を白色泡沫として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.61 (d, J=1.7, 1H); 7.33 (d, J=9.0, 2H); 6.99 (d, J=9.0, 2H); 6.36 (s, 2H); 6.30 (d, J=1.7, 1H); 3.80 (s, MeO); 3.71 (s, MeO); 3.70 (s, 2CH2); 3.67 (s, 2MeO); 0.95 (s, 2CH3)。
1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール−4−ボロン酸 2,2−ジメチルプロプ−1,3−ジイルエステル(50 mg, 0.1 mmol, 実施例100a)、Pd(PPh3)4(11 mg, 0.1 当量)、K3PO4(40 mg, 3当量)及び5−ブロモニコチンアミド(19 mg, 1.0 当量)の混合物を20分間排気(evacuated)し、アルゴン雰囲気下に設置して、その後脱気したジメトキシエタン(DME, 1 ml)を添加する。該反応混合液を80℃で16時間加熱し、室温に冷却して、水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を乾燥し(MgSO4)、フラッシュクロマトグラフィー及び分取HPLCで精製する。
RT (プログラム 1) 3.87; MS: 523.7。
細胞株は、5%又は10%のウシ胎児血清、0.05mM 2−メルカプトエタノール、2mMグルタミン及びペニシリン/ストレプトマイシン50μg/mlを含むRPMI−1640組織培養培地(完全培地)(Sigma, Buchs, Switzerland)中で培養する。通常の生育条件は、37℃及び7.5%CO2である。
全ての操作は、無菌条件下で行う。該アッセイは、組織培養技術に適切な、市販の96又は384ウェル平底透明マイクロタイタープレート (Greiner, Germany)をそれぞれ用いて行われる。決められた数の、EGFPをトランスフェクションされた接着実験細胞 (96ウェルプレート: 104〜105、384ウェルプレート : 1500〜2×104)を、適当な細胞伸展を確保するため、処理の24時間前に、1ウェル当たり75μl (96ウェルプレート)又は60μl(384ウェルプレート) の完全培地中で播種する。この目的のために、ぜん動ポンプ(例えば、Multidrop Thermo-Labsystems, Finland) 又は他の適切な装置を用いる。懸濁液中の細胞を同様の手順に従って処理の1時間前に播腫する。播種と処理又は化合物の添加との間に、細胞を7.5%CO2下、37℃でインキュベートする。次いで調査中の化合物を定められた濃度(最大4%のDMSOを含む25μl(96ウェルプレート) 又は20μl(384ウェルプレート)の完全培地中40〜80μM) で、適切な装置 (例えば液体ハンドリングシステム、マルチチャンネルピペット等)で加え、テストウェルにおいて、最大1%のDMSO中、終濃度10〜20μMの化合物とする。
コントロール細胞及び標準的薬剤で処理された細胞に関して、化合物処理されたテスト細胞のEGFPの相対的蛍光活性は、485nm/520nmでの励起/発光のためのフィルター対を備えたBMG Fluostar マイクロプレート蛍光リーダーを用いて測定する。最適な信号対ノイズ比は、20μ秒の遅延及び1ミリ秒の積分時間での測定の時間分解型モードを用いて検出する。ゲインは、コントロール細胞が最大の90%の蛍光活性を生じる様な方法で調整する。t=0時間、8時間、24時間及び48時間における相対的蛍光活性を測定して速度論を実施する。異なる細胞数及び該実験化合物の種々の光学活性/プレート−ウェルのために、粗蛍光活性をt=8時間、24時間及び48時間からのそれぞれの値をt=0時間の値で割ることにより個々に正規化してE(8)、E(24)及びE(48)値を得る。次いで、E(x)値を積E(8)×E(24)×E(48)の逆関数(Q値)を形成することでさらに加工して、数値が>1ならば化合物のアポトーシス/ネクローシス活性を示し、数値が<1ならば化合物の増殖活性を示す。コントロール(未処理)は1に近い値を示す。Q値が>2を示す化合物はアポトーシス/ネクローシス活性の点で適切であると考えられ、次いで二次スクリーニングセットアップにて試験される。
全ての操作は、無菌条件下で行う。該アッセイは市販の24ウェル平底組織培養プレート(Greiner, Germany)中の接着細胞及びポリプロピレンチューブ (P-Tube)1.4ml(Matrix, UK)中の浮遊細胞の場合にそれぞれ行われる。
浮遊細胞:450μlの完全培地中の105個の試験細胞をピペットでP−Tubeに入れる。該化合物(接着細胞参照)を含む50μlの完全培地を直ちに加える。48時間のインキュベートの後、試験細胞を直接FACSCalibur(商標)で分析する。
FACSCalibur(商標)でFL1におけるEGFP蛍光活性をモニターすることによって、同じ細胞集団における増殖細胞、アポトーシス細胞及びネクローシス細胞間を区別することが可能である。増殖細胞は高いGFP蛍光活性を示し、アポトーシス細胞集団は中間の蛍光活性を示し、一方ネクローシス細胞は見せかけのトランスフェクション細胞に匹敵する、残留する蛍光活性を示す。CeliQuest Software(BD Biosciences)を用いて、ヒストグラム中3つの領域が定義される:増殖している細胞を含むM1、アポトーシス細胞集団を含むM2及びネクローシス細胞集団を含むM3。読み出された情報として、M1、M2又はM3のいずれかに属する細胞の相対的な存在量が表される。M2の値が>50%、及びM3の値が<30%を誘導する化合物は適切であると考えられ、三次の/高度なスクリーニングセットアップでさらに試験し、特徴付けられる。
A)Hoechst 33342核染色
このアッセイは、96ウェル組織培養プレート中で行われる。適切な数の細胞(接着細胞:3〜5×103個、浮遊細胞:8〜10×103個)を80μlの完全培地中に播腫する。試験化合物の添加前に、適当な伸展のために接着細胞を24時間インキュベートし、一方浮遊細胞は播腫の後直ちに試験化合物で処理する。試験化合物は、最大5%のDMSOを含む20μlの完全培地中に加える。該アッセイにおける化合物の終濃度はそれぞれ10μM、3μM、1μM、及び0.3μMである。培養条件において24時間又は48時間インキュベートした後、Hoechst 33342色素(Sigma B-2261)を2〜5μg/mlで含む10μlの培地を各ウェルに加える。次いでさらに該試験プレートを30分間インキュベートし、その後標準的倒立蛍光顕微鏡(standard inverted fluorescence microscope)で分析する。
このアッセイは、96ウェル組織培養プレート中で行われる。該細胞 (範囲:1.5×103〜104個)を、化合物処理の24時間前に80μlの完全培地中に播腫する。試験化合物は、最大5%のDMSOを含む20μlの完全培地中に加える。該アッセイにおける化合物の終濃度はそれぞれ10μM、3μM、1μM、及び0.3μMである。試験プレートを培養条件で72時間インキュベートする。MTS試薬を製造者のプロトコル(Promega G1111)にしたがって調製する。20μlのMTS試薬を各ウェルに加え、試験プレートを素早く遠心し(spin)、培養条件下でさらに3時間インキュベートする。次いで、該プレートを短時間振盪(shacked)し、マイクロプレートリーダーを用いて492nmで吸光度を測定する。IC50値を図式解析(graphical analysis)によって決定し、μM濃度にて表12に示す。
接着細胞 (1〜2×105個) を化合物処理の24時間前に、24ウェル組織培養プレート中に播種する。浮遊細胞は処理の直前にピペットでポリプロピレンチューブ(P-Tube)に入れる。試験化合物を加え、10μMの終濃度に導く。24時間の処理後、(接着細胞の場合はトリプシン処理により)細胞を回収し、FACSチューブ(BD Biosciences)に移す。遠心及び上清の除去後、アネキシンV−GST(10μg)を含む100μlの完全培地を加え、混合して4℃で30分間インキュベートする。次いで該細胞を培地で一回洗浄し、培地で1:500に希釈した抗GST Alexa 488(Molecular Probes A-11131)100μlと4℃で30分間インキュベートする。次いで細胞を一回洗浄して250μlの培地中、1 μg/mlの7−アミノアクチノマイシンD(7−AAD) (Molecular Probes A−1310)で染色し、FACSCalibur(商標)で分析する。アネキシンVはFL1で測定し、一方7−AADはFL3で測定する。
1〜2×105個の細胞を24ウェル組織培養プレート中に播種し、化合物添加前に24時間インキュベートする。化合物は3μM又は10μMの終濃度で24時間加える。接着細胞をトリプシン処理で回収する。細胞懸濁液は、2部(part)の氷冷エタノール100%を加えることで、ボルテックスしながら固定する。該サンプルを−20℃で2時間より長く保存する。次いで該細胞をPBSで一回洗浄し、50μg/mlのPI(Calbiochem # 537059)を含む250μlのPBSで再懸濁し、該サンプルを37℃で30分間インキュベートし、次いでFACSCalibur(商標)で分析してFL2における直線性(linear)PI蛍光活性をモニターする。読み出された情報は、細胞周期に対する試験化合物の起こり得る直接又は間接的な影響の検出を可能とする。次の現象が起こり得る:a)DNA断片化を示すサブG1ピークの発生、b)G2M期で停止した細胞集団の増加。両現象は、弱い発生は1で、強い発生は2でスコア化される。0は全く発生していないことを示す。表13で幾つかの試験化合物の影響が示される。
接着細胞を、処理24時間前に24ウェル組織培養プレート中に2〜4×104細胞/ウェル/mlで播腫する。浮遊細胞は24ウェルプレート中に2×105細胞/ml/ウェルで播腫する。化合物を加え、それぞれ3μM及び10μMの終濃度に導く。次いでBrdU(Molecular Probes #B−23151)を10μMの終濃度で加え、該プレートを48時間インキュベートする。インキュベートの後、細胞を標準的手順で処理する。取り込まれたBrdUの検出を抗ブロモデオキシウリジン単クローン抗体PRB−1、Alexa Fluor 660コンジュゲート(Molecular Probes #A−21306)で行う。分析はFACSCalibur(商標)でFL3における蛍光活性をモニターすることによって行う。読み出された情報は、増殖の特徴であるDNA合成を反映している。
カスパーゼ依存性は化合物処理と汎カスパーゼ阻害剤zVAD又はそのコントロールペプチドzFA(ICN Pharmaceuticals、それぞれ#FK009及び#FK029)との併用により評価される。両ペプチドは20μMの濃度にて使用される。カスパーゼ依存性の場合、全てのアポトーシス試験において特別に読み出された情報の明らかな阻害が検出されるはずである。zVAD及びzFAで処理されたサンプルの読み出された情報をコントロール化合物(compound control)と比較することにより、カスパーゼ応答性の、システインプロテイナーゼ依存性の検出が可能となる。zFAではなくzVADによる阻害の場合、明らかなカスパーゼ依存性が明白である。zVADと同様にzFAによる阻害はアポトーシスカスケードにおけるシステインプロテイナーゼの関与を示している。
各々が前述の実施例で述べた式(I)の化合物の一つの0.05gを活性成分として含む、5000個の軟ゼラチンカプセルは以下のように調製される:250gの微粉砕された活性成分を2リットルのLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S. A., Saint Priest, France)中に懸濁し、湿微粉砕機(wet pulverizer)で約1〜3μmの粒子サイズを生成するように粉砕する。次いで混合物の0.419gの部分をカプセル充填装置を用いて軟ゼラチンカプセルに導入する。
Claims (17)
- 式(I)
(式中、
R1は、アリール、アラルキル及びアリールアルケニル中のアリール並びにヘテロアリールが、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得;及び、2個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール、アラルキル、アリールアルケニル又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になって、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ;
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、
非置換のアリール;
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycyl)、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール;
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される1個の置換基により置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール;
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであって;置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリール;
或いは基CH2NR6R7を表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表し;
R6は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル又はアミノアルキルカルボニル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
非置換のアリール;
ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニル、アルコキシ−低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル(heterocycyl)、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール;
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される1個の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール;
シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基により置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基、により置換されていてもよい、アリール;或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し;
R7は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し;
或いは、R6及びR7は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の基によって置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す; )
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換され、或いは窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ;
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、基CH2NR6R7を表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルフォニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表し;
R6は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル若しくはアミノアルキルカルボニル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基により置換されるアリールであって、アリール上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、アリール;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基で置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基により置換されていてもよい、アリール;
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ヘテロアリールを表し;
R7は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し;
或いは、R6及びR7は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の基によって置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が、窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル若しくはアミノ−低級アルキルアミノ;
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって、5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、基CH2NR6R7を表し;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、5、6又は7員の複素環を表し;
R6は、
水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニル;
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって各々が置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル或いはイソキノリニルを表し;
R7は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシスルホニルを表し;
或いは、R6及びR7は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の基によって置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す;)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル及びハロゲン;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに2個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、基CH2NR6R7を表し;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は、窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表し;
R6は、水素、低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;
或いは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、 フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、及びアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ及びハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し;
R7は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R6及びR7は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の基によって置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す;)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される2個までの置換基によって置換されるフェニルを表し;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく;並びに2個の隣接した置換基がアリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり;
R3は、基CH2NR6R7を表し;
R4は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、窒素が低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いはR4及びR5は、窒素と一緒になって結合し、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、オキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい、5、6又は7員の複素環を表し;
R6は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得る、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、フェニル;
或いは、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル若しくはスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピリジルを表し;
R7は、水素又は低級アルキルを表す;)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール、アラルキル中のアリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルケニル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール、アラルキル又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換される、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ;
低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルメルカプト、置換されていてもよいフェニルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得;
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基により置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はイソキノリニルを表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
各々の場合において、窒素原子は非置換であるか、又は低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換されるか、或いは窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、アミノ−低級アルキル又はアミノ−低級アルキルアミノ;
ハロ−低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ハロ−低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニルスルホニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキルスルホニル、ハロゲン及びシアノ;から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ及びニトロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基によって置換されていてもよく;並びに置換基カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル又はスルファモイルが、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、及びアミノ窒素が低級アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル若しくはアミノカルボニルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに置換基アミノ及びアミノカルボニルアミノが、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得る、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニル、を表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、アリール及びヘテロアリールが、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、フェノキシ、ジアルキルアミノ、ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノから選択される1〜5個の置換基で置換され得る、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表し;
R2は、アリール又はヘテロアリールが、
低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、置換されていてもよいアルキニル、
低級アルコキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルコキシ、スルファモイルオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ、
低級アルキル及び低級アルキルカルボニルから選択される1若しくは2個の置換基によって置換され、或いは、窒素上の二つの置換基が窒素と一緒になってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する、アミノ;
ハロ−低級アルキルスルフィニル、ハロゲン及びシアノ;
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
並びに、2個の隣接した置換基が、アリール又はヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、
アリール又はヘテロアリールであり;
R3は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、 直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、若しくはアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいフェニルカルボニル、低級アルキルスルホニル、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩。 - 請求項1記載の、式(I)
(式中、
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ 低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ 低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される2個までの置換基によって置換されるフェニルを表し;
R2は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、ハロ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく;並びに、2個の隣接した置換基が、アリール若しくはヘテロアリールの原子と一緒になって5、6又は7員の炭素環又は複素環を形成し得る、アリールであり;
R3は、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルバモイル基CONR4R5及びスルファモイル基SO2NR4R5から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデン、酸素、オキシメチル、低級アルキルによって置換されていてもよい窒素、又はアミノ窒素が低級アルキルによって置換されていてもよいアミノメチルから選択されるスペーサーを介して結合し得;並びに、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、並びにアミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、から選択される一の置換基によって置換されるフェニルであって、フェニル上の該置換基が、直接、又は低級アルキリデンスペーサーを介して結合し得;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、シアノ、シアノメチル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、ヒドロキシ−低級アルコキシスルホニル、低級アルコキシ−低級アルコキシスルホニル及び置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシスルホニルから選択される一の置換基によって置換され;並びに低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ及びハロから選択される1又は2個のさらなる置換基で置換されていてもよい、フェニル;
或いは、各々が、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル基CONR4R5、スルファモイル基SO2NR4R5、
低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル及び置換されていてもよいアルキルカルボニルから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニルアミノ基NHCONR4R5、シアノ並びにハロから選択される1又は2個の置換基により置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル若しくはイソキノリニルを表し;
R4は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、窒素が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルから選択される2個までの置換基によって置換され得るアミノアルキル;ヘテロシクリル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、低級アルキルカルボニル又は低級アルキルスルホニルを表し;
R5は、水素又は低級アルキルを表し;
或いは、R4及びR5は窒素と一緒になって結合して、部分的に若しくは完全に不飽和であり得、並びにオキソ、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル又は低級アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、5、6又は7員の複素環を表す)
の化合物及びその塩。 - p−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ベンズアミド;
(p−1−イミダゾリルフェニル)−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン;
5−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド;
p−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ベンゼンスルホンアミド;
3−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−5−アミノメチル−ピリジン;
3−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−5−(N−アセチルアミノメチル)−ピリジン;
N−(1−ヒドロキシ−2−プロピル)−5−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド;
N−(2−モルホリノエチル)−5−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド;
N−(3−メトキシプロピル)−5−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド;
(p−1,2,4−トリアゾリルフェニル)−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン ;
(p−モルホリノフェニル)−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン;
4−(3−ピリジル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール;
(p−モルホリノフェニル)−(1−[p−メトキシフェニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン;
4−(2−アミノピリド−5−イル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール;
4−(2−アミノピリド−5−イル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(2,5−ジメトキシフェニル)−ピロール;及び
5−(1−[p−メトキシフェニルスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - (p−1−イミダゾリルフェニル)−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン;
4−(3−ピリジル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール;
(p−モルホリノフェニル)−(1−[p−メトキシフェニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミン;
4−(2−アミノピリド−5−イル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−ピロール;
4−(2−アミノピリド−5−イル)−1−p−メトキシフェニルスルホニル−2−(2,5−ジメトキシフェニル)−ピロール;及び
5−(1−[p−メトキシフェニルスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリル)−ニコチンアミド、
からなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - (p−1−イミダゾリルフェニル)−(1−[p−トルエンスルホニル]−2−[3,4,5−トリメトキシフェニル]−4−ピロリルメチル)−アミンである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- A)R3がCH2NR6R7である式(I)の化合物の製造のため、R1及びR2が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する式(II)
のアルデヒド、又は官能基が保護型であるそれらの誘導体を、還元剤の存在下、不活性塩基及び/又は適当な触媒の任意の存在下並びに不活性溶媒の任意の存在下、R6及びR7が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する式(III)
HNR6R7 (III)
のアミン、その塩又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ、並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し;或いは
B)R3がCH2NR6R7である式(I)の化合物の製造のため、R1、R2、R6及びR7が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する式(IV)
のカルボキサミド、又は官能基が保護型であるそれらの誘導体を、適当な触媒の任意の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、還元剤で処理し、並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し;
C)R3がアリール又はヘテロアリール 置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物の製造のため、R1及びR2が式(I)の化合物で定義されたものとして存在し、並びにQが塩素、臭素又はヨウ素である式(V)
の化合物、或いは官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、R3が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する式(VI)
R3−B(OH)2 (VI)
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し;或いは
D)R3が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物の製造のため、R1及びR2が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する、式(VII)
のボロン酸、そのエステル、その塩、又は官能基が保護型であるその誘導体を、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、R3が式(I)の化合物で定義されたものとして存在し、及びQが塩素、臭素又はヨウ素である、式(VIII)
R3−Q (VIII)
の化合物、そのエステル、その塩、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し;
E)R3が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである式(I)の化合物の製造のため、R2及びR3が式(I)の化合物で定義されたものとして存在する、式(IX)
のピロールを、適当な触媒の存在下及び不活性溶媒の任意の存在下、R1が式(I)の化合物で定義されたものであり、及びQは塩素又は臭素である、式(X)
R1−SO2−Q (X)
のスルホン酸ハライド、或いは官能基が保護型であるその誘導体と反応させ;並びに式(I)の化合物の保護誘導体中のいかなる保護基をも除去し;
並びに、所望であれば、得られ得る式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に、式(I)の遊離化合物を塩に、式(I)の化合物の得られ得る塩を遊離化合物又は他の塩に変換し、及び/又は式(I)の異性体化合物の混合物を個々の異性体に分割する、請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状(transplantation related pathology)及び/又は変性疾患の治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、該化合物のプロドラッグ、若しくは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
- 治療上有効量の、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は該化合物のプロドラッグ、若しくは該化合物の医薬的に許容される塩をその必要に応じて患者に投与することを含む、腫瘍性疾患、自己免疫性疾患、移植関連症状(transplantation related pathology)及び/又は変性疾患の治療方法。
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