JP2007326817A - METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007326817A JP2007326817A JP2006159753A JP2006159753A JP2007326817A JP 2007326817 A JP2007326817 A JP 2007326817A JP 2006159753 A JP2006159753 A JP 2006159753A JP 2006159753 A JP2006159753 A JP 2006159753A JP 2007326817 A JP2007326817 A JP 2007326817A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- salt
- water
- organic solvent
- butyloxycarbonylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ペプチドや抗生物質等を製造する際の中間化合物として有用なＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing Nt-butyloxycarbonyl amino acid useful as an intermediate compound for producing peptides, antibiotics and the like.
アミノ酸のアミノ基を保護したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸は、抗生物質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびアミノ配糖体の化学合成において、ペプチド結合を形成させる際に、選択的に目的物を得るための出発物質または中間体として重要な化合物である。 Nt-butyloxycarbonyl amino acid in which the amino group of the amino acid is protected is selected as a target when a peptide bond is formed in chemical synthesis of antibiotics, peptides, polypeptides, proteins and aminoglycosides. Important compounds as starting materials or intermediates to obtain.
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の合成法としては、水とｔ−ブチルアルコール等の水相溶性有機溶媒との混合溶媒系で、アミノ酸を化学量論以上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性物質と反応させて水溶性の塩とした後にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、得られたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸塩を中和して酸に変換し、その水溶液または水懸濁液として得、次いで該水溶液または水懸濁液からＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を有機相中に抽出する方法が知られている（特許文献１および非特許文献１参照）。 As a method for synthesizing Nt-butyloxycarbonyl amino acid, a mixed solvent system of water and a water-compatible organic solvent such as t-butyl alcohol is used. After reacting with a substance to form a water-soluble salt, it is reacted with di-t-butyldicarbonate, and the resulting Nt-butyloxycarbonyl amino acid salt is neutralized and converted to an acid. A method is known in which Nt-butyloxycarbonylamino acid is obtained as a suspension and then extracted from the aqueous solution or water suspension into an organic phase (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
これら従来方法では、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸塩を中和して酸に変換するときに塩が副生し、副生した塩の一部は中和生成物であるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を有機溶媒で抽出する際に同時に抽出されるので、目的物を単離するためには塩を分離除去する必要がある。通常、抽出液に含まれる塩は、抽出液を水洗することにより除去されている。例えば、特許文献１及び非特許文献１に記載されている方法でも、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸含有有機溶媒からの塩の除去は二層系で水洗することにより行われている。 In these conventional methods, when Nt-butyloxycarbonyl amino acid salt is neutralized and converted to an acid, a salt is by-produced, and a part of the by-produced salt is Nt-butyl which is a neutralized product. Since the oxycarbonyl amino acid is extracted simultaneously with the extraction with an organic solvent, it is necessary to separate and remove the salt in order to isolate the target product. Usually, the salt contained in the extract is removed by washing the extract with water. For example, in the methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1, removal of the salt from the Nt-butyloxycarbonylamino acid-containing organic solvent is performed by washing with water in a two-layer system.
しかしながら、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸がＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルセリンなどの水酸基を有するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸である場合には、水洗により効率的に塩を除去することが困難である。すなわち、このようなＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸は水に対する親和性が高いため、たとえば抽出溶媒として酢酸エチルを使用する場合には非常に大量の酢酸エチルを使用して抽出を行わないと、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸は充分に抽出されない。また、抽出液を水洗すると折角抽出されたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸が大量に水層へ移動してしまうため収率が著しく低下するという問題が起こる。さらに、抽出効率を高めるためには抽出溶媒として１−ブタノールのようなＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸に対する溶解度の高い溶媒を用いて抽出した場合には、その程度は小さくなるものの、水洗時における目的物のロスの問題が避けられないばかりでなく、塩の除去も困難となる。 However, when the Nt-butyloxycarbonylamino acid is an N-alkoxycarbonylamino acid having a hydroxyl group such as Nt-butyloxycarbonylserine, it is difficult to efficiently remove the salt by washing with water. That is, since such Nt-butyloxycarbonylamino acid has a high affinity for water, for example, when using ethyl acetate as an extraction solvent, an extraction must be performed using a very large amount of ethyl acetate. Nt-butyloxycarbonyl amino acid is not sufficiently extracted. Further, when the extract is washed with water, a large amount of Nt-butyloxycarbonylamino acid extracted at the corner moves to the aqueous layer, resulting in a problem that the yield is remarkably lowered. Furthermore, in order to increase the extraction efficiency, when extraction is performed using a solvent having high solubility in Nt-butyloxycarbonylamino acid such as 1-butanol as the extraction solvent, the degree is reduced, but at the time of washing with water. Not only is the problem of loss of the target product unavoidable, but salt removal is also difficult.
そこで本発明は、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を製造するに際し、該Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸が水酸基を有するものであっても中和時に副生する塩とＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸とを、簡便且つ効率的に分離し、高収率でＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を製造することができる方法を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention provides an Nt-butyloxycarbonyl amino acid, a salt produced as a by-product during neutralization and Nt-butyloxycarbonyl even when the Nt-butyloxycarbonylamino acid has a hydroxyl group. An object of the present invention is to provide a method capable of easily and efficiently separating carbonyl amino acid and producing Nt-butyloxycarbonyl amino acid in high yield.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸、塩及び水を含有する有機溶媒溶液を共沸脱水することにより濃縮して塩を析出させ、析出した塩をろ過して除去した場合には、溶液中に残存する塩の濃度が５００ｐｐｍ以下となることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems. As a result, the organic solvent solution containing Nt-butyloxycarbonylamino acid, salt and water is concentrated by azeotropic dehydration to precipitate the salt, and the precipitated salt is removed by filtration. It has been found that the concentration of the salt remaining therein is 500 ppm or less, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸、塩及び５質量％以上の水を含有する有機溶媒溶液からＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を分離する工程を含むＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の製造方法であって、
（Ａ）前記有機溶媒溶液に含まれる水を除去して該溶液に含まれる塩を析出させる工程、
（Ｂ）析出した塩を有機溶媒溶液から分離除去する工程、
（Ｃ）塩が分離除去された有機溶媒溶液に貧溶媒を加えてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を析出させる工程、及び
（Ｄ）析出したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を液相から分離する工程
を含むことを特徴とする方法である。
That is, the present invention relates to Nt-butyloxycarbonyl amino acid, a salt and Nt-butyloxycarbonyl comprising a step of separating Nt-butyloxycarbonylamino acid from an organic solvent solution containing 5% by mass or more of water. A method for producing a carbonyl amino acid comprising:
(A) removing the water contained in the organic solvent solution and precipitating the salt contained in the solution;
(B) separating and removing the deposited salt from the organic solvent solution;
(C) adding a poor solvent to the organic solvent solution from which the salt has been removed and precipitating Nt-butyloxycarbonylamino acid; and (D) separating the precipitated Nt-butyloxycarbonylamino acid from the liquid phase. It is the method characterized by including the process to do.
本発明によれば、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸含有有機溶媒溶液から効率的に塩を除去することができ、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の結晶を、生産性を低下させることなく製造することが可能となる。 According to the present invention, a salt can be efficiently removed from an Nt-butyloxycarbonylamino acid-containing organic solvent solution, and crystals of Nt-butyloxycarbonylamino acid can be produced without reducing productivity. It becomes possible to do.
本発明の製造方法では、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸塩及び水を含有する有機溶媒溶液（以下、原料溶液ともいう。）からＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を分離してＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を製造する。 In the production method of the present invention, Nt-butyloxycarbonyl amino acid is separated from an organic solvent solution (hereinafter also referred to as a raw material solution) containing Nt-butyloxycarbonylamino acid salt and water, and Nt- Produces butyloxycarbonyl amino acid.
上記原料溶液は、有機溶媒中にＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸及び塩が溶解若しくは分散したものであれば特に限定されないが、工業的には次のような方法で得られた溶液を使用するのが好適である。すなわち、アミノ酸塩とジ−ｔ−ブチルジカーボネートとを反応させた後に中和することにより得た、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸及び塩を含む水溶液または水懸濁液から有機溶媒を用いて抽出操作を行うことにより得られた抽出液を使用するのが好適である。該抽出液には上記中和反応で生成したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸と塩とが含まれる他、被抽出液の溶媒（分散媒）である水も含まれることになる。 The raw material solution is not particularly limited as long as Nt-butyloxycarbonylamino acid and salt are dissolved or dispersed in an organic solvent, but industrially, a solution obtained by the following method is used. Is preferred. That is, using an organic solvent from an aqueous solution or aqueous suspension containing an Nt-butyloxycarbonyl amino acid and a salt obtained by reacting an amino acid salt with di-t-butyldicarbonate and then neutralizing it. It is preferable to use an extract obtained by performing the extraction operation. In addition to the Nt-butyloxycarbonylamino acid and salt produced by the neutralization reaction, the extract contains water as a solvent (dispersion medium) for the extract.
上記アミノ酸塩は、アミノ酸を塩基と反応させることにより得ることができる。このとき原料となるアミノ酸は、分子内に少なくとも一つ以上のアミノ基またはイミノ基及びカルボキシル基を持つ化合物であれば特に制限はない。但し、一分子中に２個以上のアミノ基またはイミノ基を有しているアミノ酸の場合は、少なくとも１個のアミノ基またはイミノ基さえ有していれば、他のアミノ基またはイミノ基はアルキル基等により置換されていてもよい。また、一分子中に２個以上のカルボキシル基を有しているアミノ酸の場合は、少なくとも１個のカルボキシル基さえ有していれば他のカルボキシル基はエステル或いはアミドの状態になっていてもよい。 The amino acid salt can be obtained by reacting an amino acid with a base. The amino acid used as a raw material at this time is not particularly limited as long as it is a compound having at least one amino group or imino group and a carboxyl group in the molecule. However, in the case of an amino acid having two or more amino groups or imino groups in one molecule, other amino groups or imino groups are alkyl groups as long as they have at least one amino group or imino group. It may be substituted with a group or the like. Further, in the case of an amino acid having two or more carboxyl groups in one molecule, other carboxyl groups may be in an ester or amide state as long as they have at least one carboxyl group. .
原料として好適に使用できるアミノ酸を具体的に示せば、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨードチロシン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソセリン、アゼチジン−２−カルボン酸、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペリジン−２−カルボン、トリプトファン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチン、ホモシスチン、α−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸−β−シクロへキシルエステル、アスパラギン酸−β−メチルエステル、アスパラギン酸−β−イソプロピルエステル、アスパラギン酸−β−ベンジルエステル、グルタミン酸、グルタミン酸−γ−シクロへキシルエステル、グルタミン酸−γ−メチルエステル、グルタミン酸−γ−イソプロピルエステル、グルタミン酸−γ−ベンジルエステル、リジン、ヒドロキシリジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、アンチカプシン、Ｎ５−イミノメチルオルニチン、α−アミノ−β−（２−イミダゾリジル）プロピオン酸、タウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノルバリン、Ｎｇ−トシルアルギニン、Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニルアルギニン、Ｓ−アセトアミドメチルシスティン、Ｓ−ベンジルシスティン、Ｎｉｍ−ベンジルオキシカルボニルヒスチジン、Ｎ６−ベンジルオキシカルボニルリジン、Ｎ５−ベンジルオキシカルボニルオルニチン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルトレオニン、Ｎｉｎ−ホルミルトリプトファン、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−グリオキシ酢酸、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、フェニルグリシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン酸を挙げることができる。これらは単独で使用してもよく、二種類以上組合して使用してもよい。また、光学異性体が存在する場合にはＬ体、Ｄ体、あるいはラセミ体いずれでもよい。これらの中でも、本発明の方法を採用することによるメリットが大きいという観点から、水酸基を有するアミノ酸を使用するのが好ましい。水酸基を有するアミノ酸を具体的に示せば、セリン、チロシン、チロニン、ヒドロキシフェニルグリシン、及びハイドロキシプロリンを挙げることができ、これらの中でもセリンが最も好ましい。 Specific examples of amino acids that can be suitably used as raw materials include glycine, alanine, β-alanine, valine, norvaline, leucine, norleucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, diiodotyrosine, threonine, serine, homoserine, isoserine, azetidine- 2-carboxylic acid, proline, hydroxyproline, piperidine-2-carboxylic acid, tryptophan, thyroxine, methionine, homomethionine, cystine, homocystin, α-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, α-aminoisobutyric acid, asparagine Acid, aspartic acid-β-cyclohexyl ester, aspartic acid-β-methyl ester, aspartic acid-β-isopropyl ester, aspartic acid-β-benzyl ester, glutamic acid, glutamic acid-γ Cyclohexyl ester cyclohexane, glutamate -γ- methyl ester, glutamic -γ- isopropyl ester, glutamic -γ- benzyl ester, lysine, hydroxylysine, ornithine, arginine, histidine, Anchikapushin, N 5 - imino-methyl ornithine, alpha-amino - beta-(2-imidazolidyl) propionic acid, taurine, .gamma.-formyl -N- methyl-nor-valine, N g - tosyl-arginine, N g - benzyloxycarbonyl arginine, S- acetamidomethyl cis Ting, S- benzyl cis Ting, N im - benzyloxycarbonyl histidine, N 6 - benzyloxycarbonyl-lysine, N 5 - benzyloxycarbonyl-ornithine, O- benzyl-serine, O- benzyl threonine, N in - Hol Milt script files 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetic acid, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 -Glyoxyacetic acid, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-pentenoic acid, phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine acid. These may be used alone or in combination of two or more. Further, when an optical isomer exists, any of L-form, D-form, and racemate may be used. Among these, it is preferable to use an amino acid having a hydroxyl group from the viewpoint of great merit by adopting the method of the present invention. Specific examples of amino acids having a hydroxyl group include serine, tyrosine, thyronine, hydroxyphenylglycine, and hydroxyproline. Among these, serine is most preferable.
また、アミノ酸と反応させる塩基を具体的に例示すると、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。また、有機塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン等を挙げることができる。これらの塩基の使用量は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応速度を維持し、且つジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応後の中和に要する酸の量を少なくするために、アミノ酸１当量に対して０．２〜２．０当量、さらに０．５〜１．５当量の範囲で選ぶことが好ましい。 Further, specific examples of bases to be reacted with amino acids include inorganic hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate. , Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. Examples of the organic base include pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, tributylamine, 1-methylpiperidine, 1-methylpyrrolidine and the like. These bases are used in order to maintain the reaction rate with di-t-butyl dicarbonate and reduce the amount of acid required for neutralization after the reaction with di-t-butyl dicarbonate. It is preferable to select in the range of 0.2 to 2.0 equivalents, and further 0.5 to 1.5 equivalents with respect to 1 equivalent.
このようにして得られたアミノ酸塩とジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの反応は、水性溶媒中で両者を混合することにより行うことができる。このとき、水性溶媒としては、水溶性有機溶媒と水との混合溶媒を使用することが好ましい。このときに用いる水溶性有機溶媒として好適なものを具体的に例示すると、２−メチル−２−プロパノール（以後ｔ−ブチルアルコールとも呼ぶ）、ｔ−アミルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、エタノール、メタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルフォキサイド等を挙げることができる。これらの水溶性有機溶媒と水との混合比は、反応に用いられるアミノ酸の種類によって変化するため一概に決めることはできないが、アミノ酸およびジアルキルジカーボネートの溶解度をともに大きくして高い反応速度を維持するためには、水１００質量部に対して水溶性有機溶媒を３０質量部〜４００質量部の範囲で選ぶことが好ましい。 The reaction between the amino acid salt thus obtained and di-t-butyl dicarbonate can be carried out by mixing both in an aqueous solvent. At this time, it is preferable to use a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water as the aqueous solvent. Specific examples of suitable water-soluble organic solvents used at this time include 2-methyl-2-propanol (hereinafter also referred to as t-butyl alcohol), t-amyl alcohol, isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, ethanol, methanol. And the like; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone; amides such as N, N-dimethylformamide; dimethyl sulfoxide and the like. Although the mixing ratio of these water-soluble organic solvents and water varies depending on the type of amino acid used in the reaction, it cannot be determined unconditionally, but both the solubility of amino acids and dialkyldicarbonates are increased to maintain a high reaction rate. For this purpose, it is preferable to select the water-soluble organic solvent in the range of 30 to 400 parts by mass with respect to 100 parts by mass of water.
上記反応における水溶性有機溶媒と水との混合溶媒中のアミノ酸塩の濃度としては、高い反応速度を維持し、かつ副生成物であるＮ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸エステルの生成を抑制するために、混合溶媒１００質量部に対して１０〜７０質量部の範囲から選択するとよい。 As the concentration of the amino acid salt in the mixed solvent of the water-soluble organic solvent and water in the above reaction, in order to maintain a high reaction rate and suppress the production of Nt-butoxycarbonyl amino acid ester as a by-product It is good to select from the range of 10-70 mass parts with respect to 100 mass parts of mixed solvents.
上記反応により、原料として使用したアミノ酸に対応したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸塩が生成する。反応終了後、生成したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸塩を中和するが、中和操作の前に反応液から水性有機溶媒を留去しておくことが好ましい。水溶性有機溶媒の留去操作における温度は特に制限されないが、光学活性なアミノ酸を原料として用いた場合には、ラセミ化を防止する観点から５０℃以下で減圧留去することが好ましい。この溶媒留去操作においては、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの分解によって副生したｔ−ブチルアルコールも除去される。 By the above reaction, an Nt-butyloxycarbonyl amino acid salt corresponding to the amino acid used as a raw material is generated. After completion of the reaction, the produced Nt-butyloxycarbonyl amino acid salt is neutralized. It is preferable to distill off the aqueous organic solvent from the reaction solution before the neutralization operation. The temperature in the operation of distilling off the water-soluble organic solvent is not particularly limited, but when an optically active amino acid is used as a raw material, it is preferably distilled off under reduced pressure at 50 ° C. or lower from the viewpoint of preventing racemization. In this solvent distillation operation, t-butyl alcohol by-produced by decomposition of di-t-butyl dicarbonate is also removed.
このようにして水溶性有機溶媒を留去した後にアミノ酸塩の中和が行われる。中和は、通常の酸塩基中和反応と同様に、水性有機溶媒留去後の反応液に酸を添加すればよい。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩；又は酢酸、蟻酸、蓚酸等の有機酸を使用することができる。酸は、反応液のｐＨが１〜４の範囲になるまで加えることが好ましく、最適な添加量はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸のｐＫａ値によって決めればよい。中和は、２０℃以下で実施することが望ましい。 After neutralizing the water-soluble organic solvent in this way, the amino acid salt is neutralized. Neutralization may be performed by adding an acid to the reaction solution after distilling off the aqueous organic solvent, in the same manner as in a normal acid-base neutralization reaction. Acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; alkali metal salts such as potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate; or organic acids such as acetic acid, formic acid and oxalic acid Can be used. The acid is preferably added until the pH of the reaction solution is in the range of 1 to 4, and the optimum addition amount may be determined by the pKa value of Nt-butyloxycarbonyl amino acid. The neutralization is desirably performed at 20 ° C. or lower.
このようにして得られたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の水溶液または水懸濁液から有機溶媒を用いて抽出操作を行うことによりＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸及び前記中和反応で副生した塩の一部、更には有機溶媒の溶解度に応じて非抽出液の溶媒（分散媒である）水を含む原料溶液を得ることができる。抽出に際しては、前記水溶液または水懸濁液中の塩濃度を１０質量％〜３０質量％に調整するのが好ましい。塩濃度をこのような範囲とすることにより塩析効果により水に対する有機溶媒の溶解度が低下するので、水に対して混和性を有するアルコール等の有機溶媒を用いて抽出操作を行うことが可能となる。塩濃度の調製は、中和によって副生する塩の量および溶媒（水）量に応じて、水により希釈する又は塩を添加することにより行われる。添加する塩は副生する塩と同種であっても異種であってもよく、添加可能な塩を具体的に例示すれば、食塩、硫酸ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムを挙げることができる。 By performing an extraction operation from the aqueous solution or suspension of Nt-butyloxycarbonylamino acid thus obtained using an organic solvent, Nt-butyloxycarbonylamino acid and a by-product in the neutralization reaction are obtained. Depending on the solubility of a part of the salt and further the organic solvent, a raw material solution containing non-extracted solvent (dispersion medium) water can be obtained. In the extraction, the salt concentration in the aqueous solution or water suspension is preferably adjusted to 10% by mass to 30% by mass. By setting the salt concentration in such a range, the solubility of the organic solvent in water is reduced due to the salting-out effect, so that it is possible to perform the extraction operation using an organic solvent such as alcohol miscible with water. Become. The salt concentration is adjusted by diluting with water or adding a salt depending on the amount of salt by-produced by neutralization and the amount of solvent (water). The salt to be added may be the same as or different from the by-product salt. Specific examples of the salt that can be added include sodium chloride, sodium sulfate, calcium chloride, and potassium chloride.
抽出溶媒としては、１−プロパノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できる。これらの中でも１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、又はテトラヒドロフランを使用するのが好ましい。さらに、抽出の対象物であるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸が水酸基を有する化合物であっても抽出効率を高くすることができるという理由から、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる少なくとも１種を使用するのが特に好適である。 Examples of extraction solvents include alcohols such as 1-propanol, isopropyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, and t-butyl alcohol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; tetrahydrofuran Etc. can be used. Among these, it is preferable to use 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, t-butyl alcohol, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, or tetrahydrofuran. Furthermore, even if Nt-butyloxycarbonylamino acid, which is an extraction target, is a compound having a hydroxyl group, the extraction efficiency can be increased, so that 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-2 It is particularly preferred to use at least one selected from the group consisting of -propanol and tetrahydrofuran.
抽出は、前記水溶液または水懸濁液と抽出溶媒である有機溶媒とを混合し、振とう或いは攪拌を行うことにより両者をよく接触させてから静置して、２相に分離させ、有機相を分液することにより好適に行うことができる。通常、前記水溶液または水懸濁液１００容量部に対して２０〜５０容量部の有機溶媒で３回程度抽出すれば、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸のほぼ全量を抽出することができる。このようにして分離回収された有機層（抽出液）が原料溶液となる。このようにして得られた原料溶液には、水の抽出溶媒に対する溶解度に応じて水が含まれることになる。抽出溶媒として前記したものを使用した場合には、通常５質量％〜５０質量％の水が含まれることになる。抽出溶媒として特に好適なもとして例示したものを用いた場合には、１０質量％以上、更には２０質量％以上の水を含むこともある。原料溶液には、５質量％以上の水が含まれるので、塩も一緒に溶け込むことになる。 Extraction is performed by mixing the aqueous solution or aqueous suspension and an organic solvent as an extraction solvent, and bringing them into good contact with each other by shaking or stirring, and allowing them to stand to separate into two phases. It can carry out suitably by liquid-separating. Usually, if extraction is performed about 3 times with 20 to 50 parts by volume of an organic solvent with respect to 100 parts by volume of the aqueous solution or aqueous suspension, almost the entire amount of Nt-butyloxycarbonylamino acid can be extracted. The organic layer (extracted liquid) separated and recovered in this way becomes a raw material solution. The raw material solution thus obtained contains water according to the solubility of water in the extraction solvent. When the above-described solvent is used as the extraction solvent, usually 5% by mass to 50% by mass of water is contained. When using what was illustrated as a particularly suitable thing as an extraction solvent, it may contain 10 mass% or more of water, and also 20 mass% or more of water. Since the raw material solution contains 5% by mass or more of water, the salt also dissolves together.
本発明の製造方法では（Ａ）工程で、原料溶に含まれる水を除去して該溶液に含まれる塩を析出させる。水分の除去は、共沸脱水すればよい、抽出溶媒（原料溶液の有機溶媒成分）自体が水と共沸混合物を作ることができるものであれば有機溶媒を留去するときに水も同時に留去される。抽出溶媒が水と共沸混合物を作らないものである場合には、水と共沸混合物を作る有機溶媒を添加してから溶媒留去を行えばよい。水分の除去に伴い、水に溶けていた塩が溶解できなくなり析出してくる。水分は完全に除去するのが好ましいが、残水分量が１質量％以下、好ましくは０．５質量％以下、更に好ましくは０．１質量％以下であれば原料溶液に溶解する塩濃度を問題とならないレベル（例えば５００ｐｐｍ以下）とすることができる。 In the production method of the present invention, in step (A), water contained in the raw material solution is removed to precipitate the salt contained in the solution. Water can be removed by azeotropic dehydration. If the extraction solvent (the organic solvent component of the raw material solution) itself can form an azeotrope with water, water can be removed at the same time as the organic solvent is distilled off. Left. When the extraction solvent is one that does not form an azeotrope with water, the solvent may be distilled off after adding an organic solvent that forms an azeotrope with water. As the water is removed, the salt dissolved in the water cannot be dissolved and precipitates. It is preferable to completely remove the water, but if the residual water content is 1% by mass or less, preferably 0.5% by mass or less, more preferably 0.1% by mass or less, the concentration of salt dissolved in the raw material solution is a problem. It can be made the level which does not become (for example, 500 ppm or less).
本発明の方法では、工程（Ｂ）において、前記工程（Ａ）で析出した塩を水分除去後の原料溶液から分離除去する。塩の分離法としては、固液分離法として知られている方法が特に制限無く利用できるが、操作の簡便性から加圧ろ過、減圧ろ過、自然ろ過、遠心分離ろ過等のろ過法を採用するのが好ましい。水分除去後の原料溶液が水および有機溶媒の留去により粘度が高くなってしまい、ろ過が困難な場合には抽出に使用した有機溶媒を加え希釈してもよい。また、加熱して粘度を下げてろ過しても良い。このようにして得られたろ液中の塩濃度は、通常、５００ｐｐｍ以下となっており、そのまま次工程に供すことができる。 In the method of the present invention, in step (B), the salt precipitated in step (A) is separated and removed from the raw material solution after moisture removal. As a salt separation method, a method known as a solid-liquid separation method can be used without any particular limitation, but filtration methods such as pressure filtration, vacuum filtration, natural filtration, and centrifugal filtration are employed for ease of operation. Is preferred. In the case where the raw material solution after removing water becomes high in viscosity due to evaporation of water and the organic solvent and is difficult to filter, the organic solvent used for extraction may be added for dilution. Moreover, you may heat and reduce a viscosity and may filter. The salt concentration in the filtrate thus obtained is usually 500 ppm or less and can be used as it is in the next step.
本発明では、（Ｃ）工程として、前記工程（Ｂ）で塩が分離除去された有機溶媒溶液（以下、単に塩除去液ともいう。）に貧溶媒を加えてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を析出させると共に、（Ｄ）工程において、該（Ｃ）工程で析出したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を液相から分離する。 In the present invention, as the step (C), an Nt-butyloxycarbonylamino acid is added by adding a poor solvent to the organic solvent solution from which the salt has been separated and removed in the step (B) (hereinafter also simply referred to as a salt removing solution). In the step (D), Nt-butyloxycarbonylamino acid precipitated in the step (C) is separated from the liquid phase.
（Ｃ）工程においては、貧溶媒を添加する前に塩除去液を濃縮し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の濃度が５０質量％以上となるようにするのが好ましい。こうすることのよりＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の回収率を高くすることができる。必要に応じて濃縮された塩除去液に添加する貧溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸メチル等のエステル類；ペンタン、ヘプタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン等の炭化水素類；又はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が使用できる。これらの中でも、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、又はキシレンが好適に使用され、結晶性の良いＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を析出させることができるという観点から、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも1種を使用するのが特に好ましい。貧溶媒の添加量は、貧溶媒の種類や塩除去液における溶媒の種類、更にはＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の種類や濃度に応じて適宜決定すればよいが、通常は、必要に応じて濃縮された塩除去液に含まれる有機溶媒（抽出溶媒）の質量の０．１〜５０質量倍、特に1〜３０質量倍の範囲である。 In the step (C), it is preferable to concentrate the salt removing solution before adding the poor solvent so that the concentration of Nt-butyloxycarbonylamino acid is 50% by mass or more. By doing so, the recovery rate of Nt-butyloxycarbonylamino acid can be increased. As a poor solvent to be added to the concentrated salt removal solution as necessary, esters such as ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, methyl acetate; pentane, heptane, hexane, octane, cyclohexane, etc. Or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene can be used. Among these, ethyl acetate, heptane, hexane, toluene, or xylene is preferably used, and from the viewpoint that Nt-butyloxycarbonylamino acid having good crystallinity can be precipitated, ethyl acetate, toluene, hexane, And at least one selected from the group consisting of heptane is particularly preferred. The addition amount of the poor solvent may be appropriately determined according to the kind of the poor solvent, the kind of the solvent in the salt removing solution, and further the kind and concentration of Nt-butyloxycarbonylamino acid. The concentration of the organic solvent (extraction solvent) contained in the concentrated salt removal solution is in the range of 0.1 to 50 times, particularly 1 to 30 times.
貧溶媒を添加することによって、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の結晶が析出してくるので、それを熟成してから分離すればよい。結晶の熟成は、系に応じて適宜決定すれば良いが、通常は、−２０℃〜８０℃に１〜１０時間程度静置または攪拌すればよい。 By adding a poor solvent, crystals of Nt-butyloxycarbonylamino acid are precipitated, and may be separated after aging. The ripening of the crystal may be appropriately determined depending on the system, but is usually allowed to stand or stir at -20 ° C to 80 ° C for about 1 to 10 hours.
このようにして熟成された結晶を分離する方法としては、デカンテーションやろ過などの公知の固液分離法が何ら限定無く採用できる。分離されたＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸の結晶は、必要に応じて洗浄し、更に乾燥することにより純度の高い固体として単離される。乾燥方法としては、風乾、温風乾燥、凍結乾燥、減圧乾燥、天日干等公知の乾燥方法が特に限定されず採用される。乾燥温度は適宜選択すればよい。 As a method for separating the crystals thus aged, a known solid-liquid separation method such as decantation or filtration can be used without any limitation. The separated crystals of Nt-butyloxycarbonylamino acid are isolated as a high-purity solid by washing as necessary and further drying. As a drying method, known drying methods such as air drying, warm air drying, freeze drying, reduced pressure drying, and sun drying are not particularly limited and are employed. What is necessary is just to select a drying temperature suitably.
以下、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例示によって何ら制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１
温度計、コンデンサー、攪拌翼（メカニカルスターラーにて攪拌）を装着した２Ｌ四つ口ガラス反応器にイオン交換水３００ｇ、水酸化ナトリウム４４．０ｇ（１．１ｍｏｌ）を加え２５℃に調節した。次いで、Ｌ−セリン１０５．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を３０℃以下で加え溶解させ、さらにｔ−ブチルアルコール１８０ｇを加え２５〜３０℃に調節した。次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２９．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）を、反応液温が３５℃以下となるように維持しながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、３０〜３５℃で１０時間さらに攪拌した。経時的にサンプリングした反応液を高速液体クロマトグラフィー（以後、ＨＰＬＣとも呼ぶ）で分析することにより反応を追跡し、転化率が９９％となった時点を終点とした。反応終了後、釜残が４００ｇとなるまで水およびｔ−ブチルアルコールを留去することにより反応液を濃縮した。濃縮後、イオン交換水８８ｇを加え反応液を１０℃以下に調整し、溶液温度が１５℃以下を維持するように１２質量％塩酸３６４ｇ（１．２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下することにより中和を行った。中和後の反応液（水溶液）に、食塩７５ｇを加え均一溶液とした後、１−ブタノール１６２ｇを加えＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンを抽出した。さらに、水層に１−ブタノール８１ｇを加え同様に抽出した。得られた油層を合わせて水分量が５００ｐｐｍ以下となるまで減圧濃縮し、１−ブタノール４０ｇを加えて減圧ろ過し析出した食塩を除去した。得られたろ液を１−ブタノールの残量が２０ｇとなるまで濃縮し、ヘプタン７０ｇを加え３５℃で２時間攪拌し結晶化した。その後、さらにヘプタン４９０ｇを加え２５℃で１時間、５℃で２時間熟成後、減圧ろ過しＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの湿体を得た。次に、この湿体を５０℃で減圧乾燥し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの乾燥体１８３ｇ（収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９９．５面積％、残存塩：２００ｐｐｍ）を得た。
Example 1
To a 2 L four-necked glass reactor equipped with a thermometer, a condenser, and a stirring blade (stirring with a mechanical stirrer), 300 g of ion-exchanged water and 44.0 g (1.1 mol) of sodium hydroxide were added and the temperature was adjusted to 25 ° C. Next, 105.1 g (1.0 mol) of L-serine was added and dissolved at 30 ° C. or lower, and 180 g of t-butyl alcohol was further added to adjust to 25 to 30 ° C. Next, 229.2 g (1.05 mol) of di-t-butyl dicarbonate was added dropwise over 1 hour while maintaining the reaction solution temperature at 35 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was further stirred at 30 to 35 ° C. for 10 hours. The reaction was sampled by analyzing the reaction solution sampled over time by high-performance liquid chromatography (hereinafter also referred to as HPLC), and the end point was the time when the conversion rate reached 99%. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated by distilling off water and t-butyl alcohol until the residue in the kettle reached 400 g. After concentration, 88 g of ion-exchanged water was added to adjust the reaction solution to 10 ° C. or less, and 364 g (1.2 mol) of 12% by mass hydrochloric acid was added dropwise over 2 hours so that the solution temperature was maintained at 15 ° C. The sum was done. To the reaction solution (aqueous solution) after neutralization, 75 g of sodium chloride was added to make a uniform solution, and then 162 g of 1-butanol was added to extract Nt-butyloxycarbonyl-L-serine. Further, 81 g of 1-butanol was added to the aqueous layer and extracted in the same manner. The obtained oil layers were combined and concentrated under reduced pressure until the water content was 500 ppm or less, and 40 g of 1-butanol was added, followed by filtration under reduced pressure to remove the deposited salt. The obtained filtrate was concentrated until the remaining amount of 1-butanol was 20 g, 70 g of heptane was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 2 hours for crystallization. Thereafter, 490 g of heptane was further added and the mixture was aged at 25 ° C. for 1 hour and at 5 ° C. for 2 hours, and then filtered under reduced pressure to obtain a wet substance of Nt-butyloxycarbonyl-L-serine. Next, this wet body was dried under reduced pressure at 50 ° C., and 183 g of a dried product of Nt-butyloxycarbonyl-L-serine (yield: 85%, HPLC purity: 99.5 area%, residual salt: 200 ppm) Got.
実施例２〜４
実施例１において、抽出溶媒を２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いた以外は実施例１に従った。結果を表１に示す。
Examples 2-4
In Example 1, Example 1 was followed except that 2-butanol, t-butyl alcohol, and tetrahydrofuran (THF) were used as the extraction solvent. The results are shown in Table 1.
比較例１
温度計、コンデンサー、攪拌翼（メカニカルスターラーにて攪拌）を装着した２Ｌ四つ口ガラス反応器にイオン交換水３００ｇ、水酸化ナトリウム４４．０ｇ（１．１ｍｏｌ）を加え２５℃に調節した。次いで、Ｌ−セリン１０５．１ｇ（１．０ｍｏｌ）を３０℃以下で加え溶解させ、さらにｔ−ブチルアルコール１８０ｇを加え２５〜３０℃に調節した。次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２９．２ｇ（１．０５ｍｏｌ）を、反応液温が３５℃以下となるように維持しながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、３０〜３５℃で１０時間さらに攪拌した。経時的にサンプリングした反応液をＨＰＬＣ分析することにより反応を追跡し、転化率が９９％となった時点を終点とした。反応終了後、釜残が４００ｇとなるまで水およびｔ−ブチルアルコールを留去することにより反応液を濃縮した。濃縮後、イオン交換水８８ｇを加え反応液を１０℃以下に調整し、溶液温度が１５℃以下を維持するように１２質量％塩酸３６４ｇ（１．２ｍｏｌ）を２時間かけて滴下することにより中和を行った。中和後の反応液（水溶液）に、食塩７５ｇを加え均一溶液とした後、１−ブタノール１６２ｇを加えＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンを抽出した。さらに、水層に１−ブタノール８１ｇを加え同様に抽出した。得られた油層を合わせてイオン交換水５０ｇで２回水洗した。その後油層を水分量が５００ｐｐｍ以下となるまで減圧濃縮し、１−ブタノールの残量が２０ｇとなるまで濃縮し、ヘプタン７０ｇを加え３５℃で２時間攪拌し結晶化した。その後、さらにヘプタン４９０ｇを加え２５℃で１時間、５℃で２時間熟成後、減圧ろ過しＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの湿体を得た。次に、この湿体を５０℃で減圧乾燥し、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリンの乾燥体９２ｇ（収率：４３％、ＨＰＬＣ純度：９８．５面積％、残存塩：５０００ｐｐｍ）を得た。
Comparative Example 1
To a 2 L four-necked glass reactor equipped with a thermometer, a condenser, and a stirring blade (stirring with a mechanical stirrer), 300 g of ion-exchanged water and 44.0 g (1.1 mol) of sodium hydroxide were added and the temperature was adjusted to 25 ° C. Next, 105.1 g (1.0 mol) of L-serine was added and dissolved at 30 ° C. or lower, and 180 g of t-butyl alcohol was further added to adjust to 25 to 30 ° C. Next, 229.2 g (1.05 mol) of di-t-butyl dicarbonate was added dropwise over 1 hour while maintaining the reaction solution temperature at 35 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was further stirred at 30 to 35 ° C. for 10 hours. The reaction was monitored by HPLC analysis of the reaction solution sampled over time, and the end point when the conversion rate reached 99%. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated by distilling off water and t-butyl alcohol until the residue in the kettle reached 400 g. After concentration, 88 g of ion-exchanged water was added to adjust the reaction solution to 10 ° C. or lower, and 364 g (1.2 mol) of 12% by mass hydrochloric acid was added dropwise over 2 hours so that the solution temperature was maintained at 15 ° C. or lower. The sum was done. To the reaction solution (aqueous solution) after neutralization, 75 g of sodium chloride was added to make a uniform solution, and then 162 g of 1-butanol was added to extract Nt-butyloxycarbonyl-L-serine. Further, 81 g of 1-butanol was added to the aqueous layer and extracted in the same manner. The obtained oil layers were combined and washed twice with 50 g of ion exchange water. Thereafter, the oil layer was concentrated under reduced pressure until the water content was 500 ppm or less, concentrated until the remaining amount of 1-butanol was 20 g, 70 g of heptane was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 2 hours for crystallization. Thereafter, 490 g of heptane was further added and the mixture was aged at 25 ° C. for 1 hour and at 5 ° C. for 2 hours, and then filtered under reduced pressure to obtain a wet substance of Nt-butyloxycarbonyl-L-serine. Next, this wet body was dried at 50 ° C. under reduced pressure, and 92 g (yield: 43%, HPLC purity: 98.5 area%, residual salt: 5000 ppm) of Nt-butyloxycarbonyl-L-serine dry body. Got.
比較例２
実施例１において減圧ろ過により塩のろ過を行わなかった以外は実施例１に従った。結果は収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９９．５面積％、残存塩：２％であった。
Comparative Example 2
Example 1 was followed except that salt filtration was not performed by vacuum filtration in Example 1. The results were: yield: 85%, HPLC purity: 99.5 area%, residual salt: 2%.
Claims (4)
（Ａ）前記有機溶媒溶液に含まれる水を除去して該溶液に含まれる塩を析出させる工程、
（Ｂ）析出した塩を有機溶媒溶液から分離除去する工程、
（Ｃ）塩が分離除去された有機溶媒溶液に貧溶媒を加えてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を析出させる工程、及び
（Ｄ）析出したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸を液相から分離する工程
を含むことを特徴とする方法。 A method for producing Nt-butyloxycarbonylamino acid comprising a step of separating Nt-butyloxycarbonylamino acid from an organic solvent solution containing Nt-butyloxycarbonylamino acid, a salt and 5% by mass or more of water There,
(A) removing the water contained in the organic solvent solution and precipitating the salt contained in the solution;
(B) separating and removing the deposited salt from the organic solvent solution;
(C) adding a poor solvent to the organic solvent solution from which the salt has been removed and precipitating Nt-butyloxycarbonylamino acid; and (D) separating the precipitated Nt-butyloxycarbonylamino acid from the liquid phase. A method comprising the step of:
2. The Nt-butyloxycarbonyl amino acid is Nt-butyloxycarbonyl-DL-serine, Nt-butyloxycarbonyl-L-serine, or Nt-butyloxycarbonyl-D-serine. The method in any one of thru | or 3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006159753A JP2007326817A (en) | 2006-06-08 | 2006-06-08 | METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006159753A JP2007326817A (en) | 2006-06-08 | 2006-06-08 | METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007326817A true JP2007326817A (en) | 2007-12-20 |
Family
ID=38927541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006159753A Pending JP2007326817A (en) | 2006-06-08 | 2006-06-08 | METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007326817A (en) |
-
2006
- 2006-06-08 JP JP2006159753A patent/JP2007326817A/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0179028B1 (en) | Process for the preparation of an optically active aminoacid amide | |
| JP4149668B2 (en) | Process for producing β-halogeno-α-aminocarboxylic acid, phenylcysteine derivative and its intermediate | |
| JP2801500B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid | |
| JP5092289B2 (en) | Process for producing optically active N-tert-butylcarbamoyl-L-tert-leucine | |
| JP2007326817A (en) | METHOD FOR PRODUCING N-t-BUTYLOXYCARBONYLAMINO ACID | |
| JP2008125364A (en) | Method for producing optically active amino acid and n-alkoxycarbonylamino acids | |
| JP2735778B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid | |
| JP4374978B2 (en) | Method for producing Nt-butyloxycarbonylamino acid-containing solution | |
| JP3996671B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonylated, N-alkenyloxycarbonylated or N-arylalkoxycarbonylated amino acids | |
| JP2915306B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid ester | |
| CN104592046A (en) | Optically active valine compound and production method thereof | |
| JP3285398B2 (en) | Method for producing urethane compound | |
| JP5122871B2 (en) | Process for producing optically active N-benzyloxycarbonylamino acid and diastereomeric salt | |
| JP4631262B2 (en) | Process for producing (cis) -4-hydroxyproline derivative | |
| JP2001114744A (en) | Method for producing n-hydrocarbon oxycarbonylamino acid | |
| JP5097607B2 (en) | Method for producing optically active amino acid | |
| JP3174156B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid | |
| JP2735778C (en) | ||
| JP3285440B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid ester | |
| JP2928564B2 (en) | Method for producing amino acid methyl ester mineral acid salt | |
| JP2953553B2 (en) | Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid ester | |
| JP6579390B2 (en) | Method for producing peptide | |
| JPH01290655A (en) | Production of amino acid methyl ester mineral acid salt | |
| JPH0641031A (en) | Production of n-alkoxycarbonylamino acid | |
| JP4168416B2 (en) | Process for producing optically active aminopentanenitrile |