JP2007297305A - Method for producing n-(2,3-epoxy-2-methylpropyl)phthalimide - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体として重要なＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、殊にその光学活性体の製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide, which is important as a synthetic intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and physiologically active substances, in particular, optically active substances thereof.
これまでに、Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの製造については、（Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メチルプロパンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カリウムフタルイミドを反応させる方法（特許文献１）等が知られている。
しかしながら、上記の製造法では、収率が５６．８％と低く、工業的な実用化の観点からは満足のゆくものとは言えない。 However, the above production method has a low yield of 56.8%, which is not satisfactory from the viewpoint of industrial practical use.
本発明者らは上記問題点を解決すべく種々検討した結果、収率がよく、また光学活性体については高光学純度でＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを製造する方法を見い出し、本発明を完成するに至った。 As a result of various studies to solve the above problems, the present inventors have obtained a good yield, and for optically active substances, N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide is produced with high optical purity. The method has been found and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、フタルイミドと下記式（１）
で表わされる２−メチルエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または下記式（２）
で表されるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより閉環反応させることを特徴とする下記式（４）
2-methylepihalohydrin represented by formula (2) in an organic solvent, an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate,
N- (3-halogeno-2-hydroxy-2-methylpropyl) phthalimide represented by the following formula, and then ring-closing reaction with an alkali metal alkoxide:
本発明によれば、Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、殊にその光学活性体を高収率、高光学純度で製造することができる。 According to the present invention, N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide, particularly its optically active substance, can be produced in high yield and high optical purity.
原料であるフタルイミドは試薬として広く市販されており、容易に入手が可能である。
また、原料である２−メチルエピハロヒドリン、とりわけ２−メチルエピクロロヒドリンのラセミ体は容易に市販品を入手することができる。一方、キラル体の２−メチルエピクロヒドリン）は、特願２００６−１２０３５２記載の方法により入手することができる。即ち、特開昭６３−１５０２３４または特願２００５−０００１１６に記載の方法に従って製造した光学活性な３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオールの一級水酸基を有機塩基の存在下、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルハライドを用いてスルホニル化し、次いで水酸化ナトリウム等の無機塩基で処理することにより、２−メチルエピクロロヒドリンを得ることができる。
２−メチルエピハロヒドリンのハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、好ましくは塩素である。使用量は、フタルイミドに対して好ましくは１〜４当量である。
The raw material phthalimide is widely available as a reagent and can be easily obtained.
Moreover, the racemic body of 2-methylepihalohydrin which is a raw material, especially 2-methylepichlorohydrin, can easily obtain a commercial item. On the other hand, the chiral 2-methylepichlorohydrin) can be obtained by the method described in Japanese Patent Application No. 2006-120352. That is, the primary hydroxyl group of optically active 3-chloro-2-methyl-1,2-propanediol produced according to the method described in JP-A 63-150234 or Japanese Patent Application No. 2005-000116 is converted to benzenesulfonyl in the presence of an organic base. 2-Methylepichlorohydrin can be obtained by sulfonylation using a sulfonyl halide such as chloride and then treatment with an inorganic base such as sodium hydroxide.
Examples of the halogen atom of 2-methylepihalohydrin include chlorine, bromine and iodine, with chlorine being preferred. The amount used is preferably 1 to 4 equivalents relative to phthalimide.
本発明の第一ステップで使用されるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどが挙げられ、アルカリ炭酸水素塩としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸水素セシウムなどが挙げられる。アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩は、含水物または無水物のどちらを用いてもよいが、無水物が好ましい。アルカリ金属炭酸塩の無水物が最も好ましい。 Examples of the alkali metal carbonate used in the first step of the present invention include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate. Examples of the alkali hydrogen carbonate include lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, carbonic acid carbonate. Examples include potassium hydrogen and cesium hydrogen carbonate. As the alkali metal carbonate and the alkali metal hydrogen carbonate, either a hydrate or an anhydride may be used, but an anhydride is preferable. Alkali metal carbonate anhydrides are most preferred.
第４級アンモニウム塩（２）の具体例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、よう化テトラｎ−ブチルアンモニウム、よう化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびフェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどが挙げられる。塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウムが好ましい。 Specific examples of the quaternary ammonium salt (2) include benzyltrimethylammonium chloride, diallyldimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium bromide, n-octyltrimethylammonium bromide, stearyltrimethylammonium bromide, cetyldimethylethylammonium bromide. Tetra-n-butylammonium iodide, β-methylcholine iodide, tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate, and phenyltrimethylammonium hydroxide. Benzyltrimethylammonium chloride, diallyldimethylammonium chloride, and benzyltrimethylammonium bromide are preferred.
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または第４級アンモニウム塩（２）は、それぞれを単独または併用して使用しても良い。第４級アンモニウム塩（２）とアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩とを併用することにより、反応がより促進される。使用量はフタルイミドに対して、好ましくは０．００５〜１当量である。 The alkali metal carbonate, alkali metal hydrogencarbonate, or quaternary ammonium salt (2) may be used alone or in combination. The reaction is further promoted by using the quaternary ammonium salt (2) in combination with an alkali metal carbonate or alkali metal bicarbonate. The amount used is preferably 0.005 to 1 equivalent with respect to phthalimide.
有機溶媒としては、フタルイミドや２−メチルエピハロヒドリン（３）と反応するもの（アミン類、カルボン酸類、グリシジル基）以外であれば特に限定されないが、アルコール類、エーテル類またはこれらの混合溶媒が好ましい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくはメタノール、イソプロパノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールである。一方、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げられるが、好ましくは１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランである。
溶媒の混合比については特に限定されない。溶媒の量は、フタルイミドに対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が好ましい。
The organic solvent is not particularly limited as long as it is other than those that react with phthalimide or 2-methylepihalohydrin (3) (amines, carboxylic acids, glycidyl groups), but alcohols, ethers, or a mixed solvent thereof is preferable. As alcohol solvents, primary alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, isopropanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2 -Secondary alcohols such as hexanol, cyclohexanol, 2-heptanol and 3-heptanol; and tertiary alcohols such as tert-butanol and tert-pentanol, etc., preferably methanol, isopropanol, and tert- Butanol. On the other hand, examples of the ether solvent include diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like, preferably 1,4-dioxane and tetrahydrofuran. is there.
The mixing ratio of the solvent is not particularly limited. The amount of the solvent is preferably 2 to 20 times (w / w) with respect to phthalimide.
第一ステップの反応温度は０℃から溶媒の還流温度までであってよいが、反応速度、副反応を考慮すれば、好ましくは１０〜６０℃である。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。 The reaction temperature in the first step may be from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, but preferably 10 to 60 ° C. in consideration of the reaction rate and side reaction. The reaction pressure is usually normal pressure, but the reaction can be performed under pressure. The reaction time is appropriately determined depending on the temperature, pressure and the like.
本発明の第二ステップで使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、カリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、カリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｎ−ヘキシラート、およびカリウムｎ−ヘキシラートなどが好ましく挙げられる。特に好ましいのはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。使用量はフタルイミドに対して１〜２当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。 Examples of the alkali metal alkoxide used in the second step of the present invention include sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, sodium n-propoxide, potassium n-propoxide, sodium isopropoxide, potassium. Preferable examples include isopropoxide, sodium n-butoxide, potassium n-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-amylate, potassium tert-amylate, sodium n-hexylate and potassium n-hexylate. Particularly preferred are sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide. The usage-amount is 1-2 equivalent with respect to phthalimide, Preferably it is 1-1.2 equivalent.
第二ステップ反応温度は−１０℃から溶媒の還流温度までであてよいが、反応速度、副反応を考慮すれば、好ましくは−１０〜６０℃である。また、反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。なお、反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。 The second step reaction temperature may be from −10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, but is preferably −10 to 60 ° C. in consideration of the reaction rate and side reactions. The reaction pressure is usually normal pressure, but the reaction can be performed under pressure. The reaction time is appropriately determined depending on the temperature, pressure and the like.
本発明は以上のように２つのステップからなるが、第一ステップの反応で得られるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド（３）は単離精製を行うことなく、アルカリ金属アルコキシドを添加することでそのまま第二ステップを行うこと、即ちワンポットによる操作が可能である。 Although the present invention comprises two steps as described above, N- (3-halogeno-2-hydroxy-2-methylpropyl) phthalimide (3) obtained by the first step reaction is not subjected to isolation and purification. The second step can be performed as it is by adding an alkali metal alkoxide, that is, a one-pot operation is possible.
反応終了後は、反応液中の溶媒を減圧下に留去後、残渣を有機溶媒にて抽出、有機層中の蒸留溶媒を減圧下に留去し、残渣を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、簡便に目的とするＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドが得られる。 After completion of the reaction, the solvent in the reaction solution is distilled off under reduced pressure, the residue is extracted with an organic solvent, the distillation solvent in the organic layer is distilled off under reduced pressure, the residue is recrystallized, silica gel column chromatography, etc. By carrying out the purification treatment, the desired N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide can be easily obtained.
原料として光学活性な２−メチルエピハロヒドリンを用いた場合には、顕著なラセミ化は起こらず、目的とする光学活性なＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドが得られる。 When optically active 2-methylepihalohydrin is used as a raw material, remarkable racemization does not occur, and the target optically active N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide is obtained.
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 The present invention will be specifically described by the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[製造例１]
（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリンの製造
（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１，２−プロパンジオール７．０ｇ（５６．２ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、２，６−ルチジン７．２ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン３５ｍＬの混合物に、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド１０．７ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）を加え、全体を２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて有機層を抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、１，２−ジクロロエタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物である（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール１３．３ｇ（４７．９ｍｍｏｌ、収率８５．２％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
次いで、得られた（Ｒ）−３−クロロ−２−メチル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６．８０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）とジクロロメタン１３．６ｍＬの混合物に、２４％水酸化ナトリウム水溶液４．４７ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、全体を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、ジクロロメタン層を減圧下濃縮した。残った粗生成物を減圧蒸留にて精製して目的物である（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン（８）２．１４ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、収率８２．３％、光学純度９９％ｅｅ）を無色透明油状物質として得た。
[Production Example 1]
Preparation of (R) -2-methylepichlorohydrin (R) -3-Chloro-2-methyl-1,2-propanediol 7.0 g (56.2 mmol, optical purity 99% ee), 2,6- 10.7 g (56.2 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride was added to a mixture of 7.2 g (56.2 mmol) of lutidine and 35 mL of 1,2-dichloroethane, and the whole was stirred at 25 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, water was added to extract the organic layer, the extract was washed with saturated brine, and the 1,2-dichloroethane layer was concentrated under reduced pressure. The remaining crude product was purified by silica gel column chromatography, and 13.3 g (47.) of the target product (R) -3-chloro-2-methyl-1- (p-toluenesulfonyloxy) -2-propanol was obtained. 9 mmol, yield 85.2%, optical purity 99% ee) was obtained as a colorless transparent oily substance.
Next, 6.80 g (24.4 mmol, optical purity 99% ee) of the obtained (R) -3-chloro-2-methyl-1- (p-toluenesulfonyloxy) -2-propanol and 13.6 mL of dichloromethane were used. To the mixture, 4.47 g (26.8 mmol) of a 24% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise, and the whole was stirred at 25 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the dichloromethane layer was extracted, and the extract was washed with saturated brine, and then the dichloromethane layer was concentrated under reduced pressure. The remaining crude product was purified by distillation under reduced pressure, and 2.14 g (20.1 mmol, yield 82.3%, optical purity 99%) of the desired product (R) -2-methylepichlorohydrin (8). ee) was obtained as a colorless transparent oil.
[実施例１]
反応槽にフタルイミド２０．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルエピクロロヒドリン２７．５ｇ（０．２５８ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、無水炭酸ナトリウム１．４４ｇ（０．０１３６ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２．５２ｇ（０．０１３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１２０ｍＬを入れて２５℃で、２４時間反応させることによってＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１６．８ｇ（０．１５０ｍｏｌ）とイソプロパノール８０ｍＬの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１３０ｍＬを加え、水７０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルの留去後、得られた粗体を酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｒ）−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド２３．７ｇ（収率８０％、光学純度９９％ｅｅ）を白色結晶として得た。
[Example 1]
20.0 g (0.136 mol) of phthalimide, 27.5 g (0.258 mol, optical purity 99% ee) of (R) -2-methylepichlorohydrin, 1.44 g (0.0136 mol) of anhydrous sodium carbonate Of N- (3-chloro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phthalimide by adding 2.52 g (0.0136 mol) of benzyltrimethylammonium chloride and 120 mL of isopropanol at 25 ° C. for 24 hours A solution was obtained. After cooling the temperature to 15 ° C., a mixed solution of 16.8 g (0.150 mol) of potassium tert-butoxide and 80 mL of isopropanol was added dropwise over 2 hours, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. After evaporation of the solvent, 130 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue and washed with 70 mL of water. After distilling off ethyl acetate, the obtained crude product was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 23.7 g (yield) of the desired (R) -N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide. 80%, optical purity 99% ee) was obtained as white crystals.
[実施例２]
反応槽にフタルイミド２０．０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルエピクロロヒドリン２７．５ｇ（０．２５８ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．６３ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール１２０ｍＬを入れて４０℃で、２４時間反応させることによってＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１６．８ｇ（０．１５０ｍｏｌ）とイソプロパノール８０ｍＬの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１３０ｍＬを加え、水７０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルの留去後、得られた粗体を酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｓ）−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド２４．０ｇ（収率８１％、光学純度９９％ｅｅ）を白色結晶として得た。
[Example 2]
In the reaction vessel, 20.0 g (0.136 mol) of phthalimide, 27.5 g (0.258 mol, optical purity 99% ee) of (S) -2-methylepichlorohydrin, 0.63 g (3.40 mmol) of benzyltrimethylammonium chloride ), And 120 mL of isopropanol were added and reacted at 40 ° C. for 24 hours to obtain a crude solution of N- (3-chloro-2-hydroxy-2-methylpropyl) phthalimide. After cooling the temperature to 15 ° C., a mixed solution of 16.8 g (0.150 mol) of potassium tert-butoxide and 80 mL of isopropanol was added dropwise over 2 hours, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours. After evaporation of the solvent, 130 mL of ethyl acetate was added to the concentrated residue and washed with 70 mL of water. After distilling off ethyl acetate, the obtained crude product was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 24.0 g of the desired (S) -N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide (yield). 81%, optical purity 99% ee) was obtained as white crystals.
本発明により得られるＮ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピル）フタルイミド、特にその光学活性体は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体の原料として用いられる。 N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide obtained by the present invention, particularly its optically active substance, is used as a raw material for synthetic intermediates of pharmaceuticals, agricultural chemicals and physiologically active substances.
Claims (6)
で表わされる２−メチルエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または下記式（２）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させて下記式（３）
で表されるＮ−（３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより閉環反応させることを特徴とする下記式（４）
2-methylepihalohydrin represented by formula (2) in an organic solvent, an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate,
In the presence of a quaternary ammonium salt represented by the following formula (3):
N- (3-halogeno-2-hydroxy-2-methylpropyl) phthalimide represented by the following formula, and then ring-closing reaction with an alkali metal alkoxide:
The method for producing an optically active substance of N- (2,3-epoxy-2-methylpropyl) phthalimide according to any one of claims 1 to 5, wherein 2-methylepihalohydrin is an optically active substance.
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