JP2007277095A - Azithromycin-containing reversible heat-gellable aqueous composition - Google Patents

Azithromycin-containing reversible heat-gellable aqueous composition Download PDF

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new reversible heat-gellable aqueous composition having a lower gelation temperature. <P>SOLUTION: This new reversible heat-gellable aqueous composition is obtained by adding azithromycin to a conventional reversible heat-gellable aqueous composition. Thereby, it is possible to obtain the reversible heat-gellable aqueous composition having the lower gelation temperature than those of the conventional compositions. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、アジスロマイシンを配合した可逆性熱ゲル化水性組成物に関するものである。 The present invention relates to a reversible thermogelling aqueous composition containing azithromycin.

特許2729859号には、メチルセルロースを用いた体温でゲル化する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。この組成物は、投与前は液体で投与しやすく、かつ、投与後体温でゲル化し粘性が上昇するので投与部位における薬物の滞留性が向上し、薬物のバイオアベイラビリティ(BA)が向上するという利点を持つ。現在、この特徴を活かした点眼剤が実用化されている。 Japanese Patent No. 2729859 discloses a reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition that gels at body temperature using methylcellulose. This composition is easy to administer as a liquid before administration, and since it gels at body temperature after administration and viscosity increases, the drug retention at the administration site is improved, and the bioavailability (BA) of the drug is improved have. Currently, eye drops that take advantage of this feature are in practical use.

また、特許3450805号には、2w/v%水溶液の20℃における粘度が12mPa・s以下であるメチルセルロースを必須成分として含有する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。この可逆性熱ゲル化水性医薬組成物は、上記の特許2729859号の組成物に比較して、ゲル化温度が低く、かつ、熱（体温）による粘度上昇が速い組成物であることが示されている。さらに、この薬物含有組成物を点眼剤とした場合、特許2729859号により調製された組成物に比較して、数倍高い薬物の眼組織移行性を示したことが開示されている。 Japanese Patent No. 3450805 discloses a reversibly heat-gelable aqueous pharmaceutical composition containing methyl cellulose having a 2 w / v% aqueous solution having a viscosity at 20 ° C. of 12 mPa · s or less as an essential component. This reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition is a composition having a lower gelation temperature and a faster viscosity increase due to heat (body temperature) than the composition of the above-mentioned Patent 2729859. ing. Furthermore, when this drug-containing composition is used as an eye drop, it is disclosed that the drug exhibited a tissue transfer property several times higher than that of the composition prepared according to Japanese Patent No. 2729859.

特許2729859号公報Japanese Patent No. 2729859 特許3450805号公報Japanese Patent No. 3450805

解決しようとする課題は、より低い温度でゲル化する新規の可逆性熱ゲル化水性組成物または可逆性熱ゲル化水性抗菌組成物の構築にある。 The problem to be solved is the construction of a novel reversible thermogelable aqueous composition or reversible thermogelable aqueous antibacterial composition that gels at lower temperatures.

本発明は、メチルセルロースとアジスロマイシンとを配合することを最も主要な特徴とする、従来の可逆性熱ゲル化水性医薬組成物よりも、低温でゲル化する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物である。 The present invention is a reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition that is gelled at a lower temperature than a conventional reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition, the main feature of which is blending methylcellulose and azithromycin. .

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、より低温でゲル化する。そのため、従来の可逆性熱ゲル化水性組成物よりも、生体に投与した場合、薬物の高いBAが得られ、より効果的な治療効果が期待できるという利点がある。 The reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention gels at a lower temperature. Therefore, compared with the conventional reversible thermogelled aqueous composition, when administered to a living body, there is an advantage that a high drug BA can be obtained and a more effective therapeutic effect can be expected.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度は、冷所では液体であり哺乳類の体温でゲル化することが所望されることから、約20℃〜約40℃であることが好ましい。 The gelation temperature of the reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention is preferably about 20 ° C to about 40 ° C because it is liquid in a cold place and desired to gel at the body temperature of mammals. .

本発明で用いられるアジスロマイシンには、特に制限はないが、アジスロマイシン無水物、アジスロマイシン1水和物、アジスロマイシン2水和物などが好適である。また、アジスロマイシンの薬学的に許容される塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩などの多価カルボン酸塩も好適である。 The azithromycin used in the present invention is not particularly limited, but azithromycin anhydride, azithromycin monohydrate, azithromycin dihydrate and the like are preferable. Also suitable are pharmaceutically acceptable salts of azithromycin, for example polyvalent carboxylates such as citrate, tartrate, malate, maleate or fumarate.

本発明におけるアジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、アジスロマイシンとして0.1〜5w/v%であることが好ましい。アジスロマイシンの濃度が5w/v%以下の場合、アジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるので好ましく、また、0.1w/v%以上の場合、組成物のゲル化温度がより低くなるので好ましい。 The concentration range of azithromycin used in the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained, but it is preferably 0.1 to 5 w / v% as azithromycin. When the concentration of azithromycin is 5 w / v% or less, it is preferable because azithromycin is in a range that can be easily prepared as an aqueous solution, and when it is 0.1 w / v% or more, the gelation temperature of the composition is further decreased.

本発明に用いられるメチルセルロース（以下、MCと略称する）は、そのw/v%水溶液の20℃における粘度が3〜12000ミリパスカル・秒の範囲のものであればいずれのMCでも単独または混合して使用することができる。メトキシル基の含有率は水に対する溶解性の観点から26〜33%の範囲が好ましい。さらにMCはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度4、15、25、100、400、1500または8000（数字は 2w/v%水溶液の20℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度4〜400のMCが、取り扱いやすいため好ましい。MCの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。 Methyl cellulose (hereinafter abbreviated as MC) used in the present invention may be any MC alone or mixed as long as its w / v% aqueous solution has a viscosity at 20 ° C. in the range of 3 to 12000 millipascals / second. Can be used. The content of the methoxyl group is preferably in the range of 26 to 33% from the viewpoint of solubility in water. Furthermore, MC is distinguished by the viscosity of its aqueous solution. For example, commercial varieties have the indicated viscosity of 4, 15, 25, 100, 400, 1500 or 8000 (numbers are millipascals of 20 ° C viscosity of 2 w / v% aqueous solution). Second) and is readily available. An MC having a display viscosity of 4 to 400 is preferable because it is easy to handle. The outline, specifications, usage, usage amount and product name of MC are described in detail in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).

本発明におけるMCの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、0.2〜7w/v%であることが好ましい。MCの濃度が7w/v%以下の場合、組成物の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、また、MCの濃度が0.2w/v%以上の場合、体温でゲル化しやすいので好ましい。 The use concentration range of MC in the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but is preferably 0.2 to 7 w / v%. When the MC concentration is 7 w / v% or less, it is preferable because the viscosity of the composition is in a range that is easy to handle, and when the MC concentration is 0.2 w / v% or more, gelation at body temperature is preferable.

本発明に用いられるポリエチレングリコール（以下、PEGと略称する）は、PEG-200、-300、-600、-1000、-1540、-2000、-4000、-6000、-20000、-50000、-500000、-2000000及び-4000000の商品名で和光純薬工業（株）からまたマクロゴール-200、-300、-400、-600、-1000、-1540、-4000、-6000または-20000の商品名で日本油脂（株）より販売されている。本発明の基剤に用いられるPEGの重量平均分子量は300〜50000が好ましく、1000〜20000が特に好ましい。重量平均分子量が300以上の場合には体温による液体-ゲル相転移を起こしやすく、重量平均分子量が50000以下の場合には液体状態での粘度が高くなりすぎないため好ましい。また、2種以上のPEGを混合して重量平均分子量を上記の至適範囲内に調整することも可能である。PEGの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。 Polyethylene glycol (hereinafter abbreviated as PEG) used in the present invention is PEG-200, -300, -600, -1000, -1540, -2000, -4000, -6000, -20000, -50000, -500000. Also, from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. with the trade names of -2000000 and -4000000, the trade names of Macrogol -200, -300, -400, -600, -1000, -1540, -4000, -6000 or -20000 It is sold by Nippon Oil & Fats Co., Ltd. The weight average molecular weight of PEG used in the base of the present invention is preferably 300 to 50000, particularly preferably 1000 to 20000. When the weight average molecular weight is 300 or more, a liquid-gel phase transition due to body temperature is likely to occur, and when the weight average molecular weight is 50,000 or less, the viscosity in the liquid state does not become too high. It is also possible to adjust the weight average molecular weight within the above optimal range by mixing two or more PEGs. The outline of PEG, specifications, applications, usage, and product names are described in detail in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).

本発明に用いられるアミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、プロリンまたはメチオニンなどが好適である。また、薬学的に許容し得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などが好適である。 As the amino acid used in the present invention, aspartic acid, glutamic acid, histidine, lysine, arginine, glycine, alanine, serine, proline or methionine is preferable. Further, as a pharmaceutically acceptable salt, hydrochloride, sulfate, sodium salt or potassium salt is preferable.

本発明のPEG、アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はない。例えば、PEGの使用濃度は0.1〜13w/v%が好適である。アミノ酸の使用濃度は0.01〜7w/v%が好適で、より好ましくは0.05〜4w/v%である。 The concentration range of the PEG, amino acid or pharmaceutically acceptable salt of the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. For example, the concentration of PEG used is preferably 0.1 to 13 w / v%. The concentration of amino acids used is preferably 0.01 to 7 w / v%, more preferably 0.05 to 4 w / v%.

本発明に用いられるオキシ酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸または乳酸などが好適である。また、オキシ酸の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などが好適である。 As the oxyacid used in the present invention, citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid or the like is preferable. Moreover, as a pharmaceutically acceptable salt of oxyacid, sodium salt or potassium salt is preferable.

本発明のオキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩の使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はない。例えば、オキシ酸として0.01〜7w/v%が好適で、より好ましくは0.1〜4w/v%である。 The use concentration range of the oxyacid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained. For example, 0.01 to 7 w / v% is suitable as the oxyacid, and more preferably 0.1 to 4 w / v%.

従って、0.1〜5w/v%のアジスロマイシン、0.2〜7w/v%のMC、0.1〜13w/v%のPEG及び0.1〜4w/v%のオキシ酸からなる可逆性熱ゲル化水性組成物は本発明の好ましい態様のひとつである。 Thus, a reversible thermogelable aqueous composition comprising 0.1-5 w / v% azithromycin, 0.2-7 w / v% MC, 0.1-13 w / v% PEG and 0.1-4 w / v% oxyacid is present. This is one of the preferred embodiments of the invention.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物に配合されているアジスロマイシンは、ゲル化温度を下げる物質として添加することを目的としているが、アジスロマイシンの性質上、抗菌作用を目的として本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を投与することができる。 The azithromycin compounded in the reversible thermogelled aqueous composition of the present invention is intended to be added as a substance that lowers the gelation temperature, but due to the nature of azithromycin, the reversible property of the present invention is intended for antibacterial action. Thermally gelled aqueous compositions can be administered.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物に、さらに、別の薬物も配合することができる。薬物としては、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシンまたはモキシフロキサシンなどのニューキノロン類、塩酸セフメノキシムなどのセフェム系抗生物質、スルベニシリンナトリウムなどの合成ペニシリン薬、硫酸ミクロノマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸ゲンタマイシンまたはトブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、クロラムフェニコールなどの抗生物質、アシクロビルまたはイドクスウリジンなどの抗ウイルス剤、フルオロメトロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロシノロンアセトニドまたはジフルプレドナートなどのステロイド、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ブロムフェナクナトリウムまたはインドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、硫酸アトロピン、塩酸ジピベフリン、塩酸シクロペントラートまたは臭化水素酸ホマトロピンなどの散瞳剤、塩酸ピロカルピンまたは臭化ジスチグミンなどの縮瞳剤、塩酸オキシブプロカインまたは塩酸リドカインなどの局所麻酔剤、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド、塩酸ニプラジロール、塩酸レボブノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ブナゾシン、塩酸ジピベフリン、塩酸アプラクロニジンまたは塩酸ベフノロールなどの緑内障薬、などを好適には挙げることができる。これら薬物の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。 In addition, another drug can be added to the reversible heat-gelable aqueous composition of the present invention. Examples of drugs include levofloxacin, ofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, new quinolones such as tosufloxacin, gatifloxacin or moxifloxacin, cephem antibiotics such as cefmenoxime hydrochloride, synthetic penicillin drugs such as sulbenicillin sodium, micro sulfate Aminoglycoside antibiotics such as nomycin, sisomycin sulfate, dibekacin sulfate, gentamicin sulfate or tobramycin, antibiotics such as chloramphenicol, antiviral agents such as acyclovir or idoxuridine, fluorometholone, dexamethasone, prednisolone, prednisolone acetate, Betamethasone sodium phosphate, hydrocortisone acetate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, dexamethas phosphate Steroids such as sodium chloride, fluorocinolone acetonide or difluprednate, nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac sodium, pranoprofen, bromfenac sodium or indomethacin, phenylephrine hydrochloride, tropicamide, atropine sulfate, dipivefrin hydrochloride, cyclohexane hydrochloride Mydriatics such as pentolate or fomatropine hydrobromide, miotics such as pilocarpine hydrochloride or distigmine bromide, local anesthetics such as oxybuprocaine hydrochloride or lidocaine hydrochloride, latanoprost, isopropyl unoprostone, timolol maleate, Carteolol hydrochloride, dorzolamide hydrochloride, brinzolamide, nipradilol hydrochloride, levobunolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, bunazosin hydrochloride, dipivefrin hydrochloride, ap Glaucoma drugs such as clonidine or hydrochloric befunolol, etc. can be preferably exemplified. The compounding amount of these drugs is not particularly limited as long as it is a concentration at which an expected drug effect is obtained.

本発明で用いられる可逆性熱ゲル化水性組成物は、その特性を生かして、注射剤、経口剤、点耳剤、点鼻剤、点眼剤または塗布剤などに使用することができる。 The reversible heat-gelable aqueous composition used in the present invention can be used for injections, oral preparations, ear drops, nasal drops, eye drops, coatings, and the like, taking advantage of its properties.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、好適にはpH4〜10に調整され、pH6〜8で調整されることがより好ましい。本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のpHを調整するために、通常添加される種々のpH調整剤が使用される。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸、硫酸またはクエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンなどが挙げられる。その他のpH調整剤として、グリシン、ヒスチジンまたはイプシロンアミノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。ただし、ホウ酸もしくはその塩の添加はアジスロマイシンの分解を促進するので禁忌である。 The reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention is preferably adjusted to pH 4 to 10, and more preferably adjusted to pH 6 to 8. In order to adjust the pH of the reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention, various pH adjusters that are usually added are used. Examples of the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and citric acid. Examples of the base include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. Examples of other pH adjusting agents include amino acids such as glycine, histidine or epsilon aminocaproic acid. However, the addition of boric acid or its salt is contraindicated because it promotes the degradation of azithromycin.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物に添加することができる。等張化剤としてはキシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート80またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたはグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類またはチメロサールなどの水銀類が使用できる。また、その他の添加剤としてヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールまたはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤、EDTA（エチレンジアミン四酢酸）及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体または亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。 In preparing the reversible thermogelled aqueous composition of the present invention, pharmaceutically acceptable isotonic agents, solubilizers, preservatives, preservatives, etc. are not impaired as necessary. It can be added to the reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention within a range. Isotonic agents include sugars such as xylitol, mannitol, glucose, propylene glycol, glycerin, sodium chloride or potassium chloride. Examples of the solubilizer include polysorbate 80 or polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Preservatives include reverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride or chlorhexidine gluconate, parabens such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and butyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, phenylethyl alcohol Alternatively, alcohols such as benzyl alcohol, organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid, potassium sorbate, and salts thereof, or mercury such as thimerosal can be used. Further, as other additives, thickeners such as hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, propylene glycol, diethylene glycol or sodium polyacrylate, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and their pharmaceutically acceptable salts, tocopherol and Stabilizers such as derivatives thereof or sodium sulfite are mentioned.

本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の製法を例示する。アジスロマイシンと多価カルボン酸を水に溶解する。これとは別にMCとPEGを70℃以上の熱水に分散させ、氷冷する。ここに、先のアジスロマイシンと多価カルボン酸溶液を添加し、氷冷下よく混合する。さらに、オキシ酸もしくはアミノ酸、薬物、添加剤などを添加し、溶解し、良く混合する。pH調整剤でpHを調整し、滅菌精製水でメスアップし、本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を調製する。
本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物を点眼剤とするために、調製した本発明の組成物をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどの容器に充填する。 The manufacturing method of the reversible thermogelable aqueous composition of this invention is illustrated. Dissolve azithromycin and polyvalent carboxylic acid in water. Separately, MC and PEG are dispersed in hot water of 70 ° C or higher and cooled on ice. Add the azithromycin and polyvalent carboxylic acid solution, and mix well under ice cooling. Add oxyacid or amino acid, drug, additive, etc., dissolve and mix well. The pH is adjusted with a pH adjusting agent, and the volume is made up with sterilized purified water to prepare the reversible thermogelled aqueous composition of the present invention.
In order to use the reversible heat-gelable aqueous composition of the present invention as an eye drop, the prepared composition of the present invention is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a container such as a plastic eye drop bottle.

〔実施例1〜4〕
アジスロマイシン1.0gを滅菌精製水30mLに分散後、クエン酸1水和物0.2gを徐々に添加し、攪拌溶解する。これとは別にメチルセルロース（信越化学工業（株）製、メトローズ（登録商標）SM-4）およびポエチレングリコール（マクロゴール4000、日本油脂（株）製）を所定量混合し、ここに85℃に加熱した滅菌精製水50mLを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認し、クエン酸ナトリウムもしくはグリシンを所定量徐々に添加し、溶解後均一に混合した。ここに、先に調製したアジスロマイシン-クエン酸水溶液を添加し、氷冷下均一になるまで攪拌混合した。さらに、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整後、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物(実施例1〜4)を調製した。
また、比較例(比較例1〜4)として、アジスロマイシンを添加しない比較用可逆性熱ゲル化水性組成物を同様な方法で調製した。 (Examples 1 to 4)
Disperse 1.0 g of azithromycin in 30 mL of sterilized purified water, then gradually add 0.2 g of citric acid monohydrate and dissolve with stirring. Separately, methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metroles (registered trademark) SM-4) and polyethylene glycol (Macrogol 4000, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) are mixed in a predetermined amount, and this is heated to 85 ° C. 50 mL of heated sterilized purified water was added and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring. After confirming that the whole was clear, sodium citrate or glycine was gradually added in a predetermined amount, and after dissolution, it was mixed uniformly. To this, the previously prepared azithromycin-citric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred and mixed under ice cooling until uniform. Furthermore, after adjusting the pH to 7.0 with 1N NaOH or 1N HCl, the total volume was adjusted to 100 mL with sterilized purified water, and reversible thermogelable aqueous compositions (Examples 1 to 4) of the present invention were prepared.
In addition, as a comparative example (Comparative Examples 1 to 4), a comparative reversible thermogelled aqueous composition without addition of azithromycin was prepared in the same manner.

〔試験例〕
上記の実施例及び比較例で調製した可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度を評価した。
・ゲル化温度の測定：
調製した可逆性熱ゲル化水性組成物をB型粘度計用のステンレス製容器に入れ、所定の温度に保持した水槽に容器ごと5分間静置した。静置後直ちに、B型粘度計を用いて粘度を測定した。各温度における可逆性熱ゲル化水性組成物の粘度を測定し、ゲル化温度を求めた。
表1に調製した可逆性熱ゲル化水性組成物の処方とゲル化温度を示した。 [Test example]
The gelation temperature of the reversibly heat-gelable aqueous compositions prepared in the above Examples and Comparative Examples was evaluated.
・ Measurement of gelation temperature:
The prepared reversibly heat-gelable aqueous composition was placed in a stainless steel container for a B-type viscometer, and the container was allowed to stand for 5 minutes in a water tank maintained at a predetermined temperature. Immediately after standing, the viscosity was measured using a B-type viscometer. The viscosity of the reversibly heat-gelable aqueous composition at each temperature was measured to determine the gelation temperature.
Table 1 shows the formulation and gelation temperature of the reversibly heat-gelable aqueous composition prepared.

Figure 2007277095
Figure 2007277095

実施例で示された本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、何れの処方でも、アジスロマイシンを含まない比較例の可逆性熱ゲル化水性組成物に比較して、ゲル化温度が低いことが示された。 The reversible thermogelable aqueous composition of the present invention shown in the Examples has a lower gelation temperature in any formulation compared to the reversible thermogelable aqueous composition of the comparative example not containing azithromycin. It has been shown.

〔実施例5〕
アジスロマイシン1.0gを滅菌精製水30mLに分散後後、クエン酸1水和物0.2gを徐々に添加し、攪拌溶解する。さらに、レボフロキサシン0.3を添加し、攪拌溶解した。これとは別にメチルセルロース（SM-4）3.0gおよびポエチレングリコール（マクロゴール4000）3.0gを混合し、ここに85℃に加熱した滅菌精製水50mLを添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認し、クエン酸ナトリウム2.4gを徐々に添加し、溶解後均一に混合した。ここに、先に調製したレボフロキサシン-アジスロマイシン-クエン酸水溶液を添加し、氷冷下均一になるまで攪拌混合した。さらに、1NのNaOHもしくは1NのHClでpHを7.0に調整後、滅菌精製水で全容量を100mLとし、本発明のレボフロキサシン-アジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物を調製した。 Example 5
After 1.0 g of azithromycin is dispersed in 30 mL of sterilized purified water, 0.2 g of citric acid monohydrate is gradually added and dissolved by stirring. Further, levofloxacin 0.3 was added and dissolved by stirring. Separately, 3.0 g of methylcellulose (SM-4) and 3.0 g of polyethylene glycol (Macrogol 4000) were mixed, and 50 mL of sterilized purified water heated to 85 ° C. was added thereto and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring. After confirming that the whole became clear, 2.4 g of sodium citrate was gradually added, and after dissolution, it was mixed uniformly. The previously prepared levofloxacin-azithromycin-citric acid aqueous solution was added thereto, and the mixture was stirred and mixed under ice cooling until uniform. Furthermore, after adjusting the pH to 7.0 with 1N NaOH or 1N HCl, the total volume was adjusted to 100 mL with sterilized purified water to prepare a reversibly heat-gelable aqueous composition containing levofloxacin-azithromycin of the present invention.

Claims (4)

メチルセルロースとアジスロマイシンからなる可逆性熱ゲル化水性組成物。 A reversible thermogelling aqueous composition comprising methylcellulose and azithromycin. さらに、ポリエチレングリコール、アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩、もしくは、オキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩から選ばれる少なくともいずれか1種を含む請求項1に記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 2. The reversible thermal gelation according to claim 1, further comprising at least one selected from polyethylene glycol, amino acids or pharmaceutically acceptable salts thereof, or oxyacids or pharmaceutically acceptable salts thereof. Aqueous composition. オキシ酸がクエン酸もしくはその薬学的に許容される塩である請求項3に記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 4. The reversibly heat-gelable aqueous composition according to claim 3, wherein the oxyacid is citric acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. さらに、薬物を含む請求項1〜3に記載の可逆性熱ゲル化水性組成物。 Furthermore, the reversibly heat-gelable aqueous composition according to claims 1 to 3, further comprising a drug.
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