JP4263456B2

JP4263456B2 - Hyaluronic acid-containing thermal gelled preparation

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Publication number: JP4263456B2
Application number: JP2002301522A
Authority: JP
Inventors: 秀一鈴木; 崇倉澤; 雄一朗中野; 敬弘和田
Original assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2002-10-16
Publication date: 2009-05-13
Anticipated expiration: 2022-10-16
Also published as: JP2003342197A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は熱ゲル化製剤に関する。さらに詳しくは、ドライアイなどの治療を目的とする熱ゲル化製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
涙液は眼球表面上に広がり、眼球表面の水分を保持し、潤滑させる。このような涙液の供給が低下すると目の水分が脱水し、不快となる。この症状をドライアイという。ドライアイ治療を目的とする組成物が市販されているが、これらの組成物は、一般に、涙液を補う水性物質である。
【０００３】
ドライアイの最も一般的な治療としては、眼球表面に多量の水分を添加するという人工涙液の局所適用によりドライアイ症状を一時的に緩和することが挙げられる。一般的な人工涙液としては、無機塩類を添加した水性点眼剤が挙げられる。しかしながら、このような水性点眼剤は点眼後速やかに眼球表面から排出されるため、眼球表面の水分を維持するためには頻繁に人工涙液を点眼しなければならず、ドライアイの患者にとっては非常に苦痛であった。
【０００４】
このような人工涙液の眼球表面からの排出遅延と、さらに大量の水分を補給することを目的として水溶性ポリマーを配合した人工涙液が市販されている。このような水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースが挙げられる。このような水溶性ポリマーの配合により、人工涙液の眼球表面からの排出は若干遅延したが、まだ充分ではなく、さらなる人工涙液の眼球表面上での滞留性が求められている。
【０００５】
点眼剤の眼球表面からの排出を遅延させる製剤の一つとしてゲル状点眼剤が考案されている。しかしながら、このようなゲル状点眼剤は粘性が高く投与するのが困難であるばかりか、点眼後不快な感触があり、投与時に苦痛を伴うことが知られている。
【０００６】
ゲル状点眼剤のこのような欠点を克服するために、最近ゲル点眼剤の中でも特に眼球表面上のトリガーに応答して、眼球表面上で組成物がゾル状態からゲル状態に相転移する点眼剤がいくつか開示されている。
米国特許第４１８８３７３号にはプルロニック（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ）の水性組成物が熱によってゲル化し、プルロニックの濃度を調整することによって希望のゾル−ゲル転移温度が得られる熱ゲル化水性医薬組成物が開示されている。
【０００７】
特公平６−６７８５３号には涙液のイオン強度増加効果をトリガーにしたゾル−ゲル相転移を示す組成物が開示されている。
特許２７２９８５９号では、薬理的治療または診断に用いられる有効量の薬剤を含有する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物であって、メチルセルロース（メトキシル基の含有率が２６〜３３％の範囲であるもの）０．２〜２ｗ／ｖ％、クエン酸１．２〜２．３ｗ／ｖ％及びポリエチレングリコール０．５〜１３ｗ／ｖ％と組成物のｐＨを３〜１０の範囲に調整するために十分な量の医薬的に容認し得るｐＨ調整剤を含有する組成物について開示している。
【０００８】
ところで、眼球表面には水分蒸発を防ぐため、油層が存在する。この油層が何らかの原因で乱れると眼球表面から水分が消失しドライアイの原因となることが知られている。この油層を保護するための技術として、米国特許第４，９１４，０８８号の発明では、帯電したリン脂質を目に投与すると、眼球表面に分散し脂質層に相当する膜を形成し、油層を保護することが提案されている。
【０００９】
また、特開平７−２６４７号には、炭化水素油と膜形成蝋をゲル化させることにより形成されたゲル化油を、好ましくは水中油型エマルションの状態で、眼に投与する方法が提案されている。
しかしながら、既存の人工涙液では涙液油層を保護する作用がなく、また既存の涙液油層を保護する技術では水分補給作用がないなど、未だ改良の余地が多く残されているのが現状である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記現状に鑑み、眼球表面に水分を補給し、かつ、角膜表面上にある涙液油層を保護することができる熱ゲル化製剤を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護する熱ゲル化製剤の開発に向けて鋭意検討した。その結果、メチルセルロースを含有する熱ゲル化製剤は、熱によってゲルを形成し、このゲルは涙液油層を保護する作用があることが分かった。また、メチルセルロースを含有する熱ゲル化製剤にヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を配合すると、上記熱ゲル化製剤のゲル化温度が低下することも見いだした。ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩は、シェーグレン症候群、スティーブン・ジョンソン症候群及びドライアイなどに伴う角膜上皮障害に効く有効成分として知られているが、熱ゲル化製剤のゲル化温度を低下させ得ることは今まで全く知られていない。本発明はこれら知見によって完成されたものである。
【００１２】
すなわち、本発明の熱ゲル化製剤は、メチルセルロース、並びに、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有するものである。本発明の熱ゲル化製剤は、点眼によって眼球表面でゲル化し、点眼後１５分以上にわたって眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護することができる。
本発明の熱ゲル化製剤を点眼すると、熱ゲル化製剤が眼球表面の熱に反応し、眼球表面にゲルを形成する。本発明の熱ゲル化製剤によって形成されるゲルは、涙液油層を破壊することなく、涙液油層の形態を維持し、かつ、長時間にわたって眼球表面で滞留し水分を補給することができる。
【００１３】
また、本発明の熱ゲル化製剤は、メチルセルロースとヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩の配合によって熱ゲル化製剤の熱ゲル化温度を眼球表面の温度に調整することが可能である。これにより、点眼によって眼球表面でゲルを形成しやすくなり、長期にわたる水分の補給効果と涙液油層の保護効果を高めることができる。
また、本発明の熱ゲル化製剤は点眼時には液体状態であるため、初めからゲル状製剤を投与する場合に比較して、投与しやすく点眼時の不快感も大幅に減少させることが可能である。
以下に本発明を詳述する。
【００１４】
本発明の熱ゲル化製剤は、ドライアイなどの治療を目的としたものであり、メチルセルロース、並びに、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する。
本発明の熱ゲル化製剤に配合されるメチルセルロース（以下、ＭＣと略称する）としては特に限定されず、いずれのＭＣでも単独または混合して使用することができる。良好に熱ゲル化するという観点から、２ｗ／ｖ％水溶液とした時の２０℃における粘度が３〜１２０００ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。メトキシル基の含有率は水に対する溶解性の観点から２６〜３３％の範囲が好ましい。さらにＭＣはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度４、１５、２５、１００、４００、１５００、８０００（数字は２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。好ましくは表示粘度４のＭＣが、眼球表面で良好にゲル化し、かつ、調製した熱ゲル化製剤の粘度が小さく、使用しやすいため好ましい。
ＭＣの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
【００１５】
本発明の熱ゲル化製剤に配合されるヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩としては、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等が挙げられる。これらのうち１種を配合してもよいし、２種以上を配合してもよい。
【００１６】
本発明の熱ゲル化製剤は、メチルセルロースとヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩のほか、ポリエチレングリコール、クエン酸、及び、クエン酸の薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。特に、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はクエン酸の薬学的に許容される塩を配合することが好ましい。
【００１７】
本発明の熱ゲル化製剤に配合されるポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略称する）としては特に限定されないが、重量平均分子量が３００〜５００００のものが好ましく、１０００〜２００００のものが特に好ましい。重量平均分子量が３００以上の場合には眼球表面の温度による液体−ゲル相転移を起こしやすく、重量平均分子量が５００００以下の場合には液体状態での粘度が高くなりすぎないため好ましい。また、２種以上のＰＥＧを混合して重量平均分子量を上記の至適範囲内に調整することも可能である。
【００１８】
具体的には、ＰＥＧ−２００、−３００、−６００、−１０００、−１５４０、−２０００、−４０００、−６０００、−２００００、−５００００、−５０００００、−２００００００及び−４００００００の商品名で和光純薬工業（株）から、マクロゴール−２００、−３００、−４００、−６００、−１０００、−１５４０、−４０００、−６０００、−２００００の商品名で日本油脂（株）から販売されているものを使用することができる。
ＰＥＧの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
【００１９】
本発明の熱ゲル化製剤に配合されるクエン酸の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
【００２０】
本発明の熱ゲル化製剤は、メチルセルロースを０．２〜９．０ｗ／ｖ％含有することが好ましい。ＭＣの濃度が０．２ｗ／ｖ％以上の場合、眼球表面の温度でゲル化しやすいので好ましく、ＭＣの濃度が９．０ｗ／ｖ％以下の場合、熱ゲル化製剤の粘度が取り扱いやすい範囲に調整できるため好ましい。より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは８．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは７．０ｗ／ｖ％以下である。特に、本発明の熱ゲル化製剤がメチルセルロースとヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩のほか、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する場合、メチルセルロースの配合量は、１．０ｗ／ｖ％以上が好ましく、５．０ｗ／ｖ％以下が好ましい。さらに４．０ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００２１】
本発明の熱ゲル化製剤は、ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩を合計で０．００５〜１０ｗ／ｖ％含有することが好ましい。ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩の合計濃度が０．００５〜１０ｗ／ｖ％の範囲内では、熱ゲル化製剤のゲル化温度を眼球表面の温度付近に調整することが容易になるため好ましい。より好ましくは０．０２ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは２．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．３ｗ／ｖ％以下である。特に、本発明の熱ゲル化製剤がメチルセルロースとヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩のほか、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を含有する場合、ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩の合計配合量は、０．００５ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．３ｗ／ｖ％以下が好ましい。
【００２２】
本発明の熱ゲル化製剤にポリエチレングリコールを配合する場合、ポリエチレングリコールの濃度は０．１〜１３．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。ポリエチレングリコールの濃度が１３ｗ／ｖ％以下の場合は熱ゲル化製剤の粘度が取り扱いやすい範囲にあるので好ましく、０．１ｗ／ｖ％以上の場合は眼球表面の温度による液体−ゲル相転移を起こしやすいので好ましい。より好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは２．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは１０．０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは７．０ｗ／ｖ％以下であり、特に好ましくは５．０ｗ／ｖ％以下である。
【００２３】
本発明の熱ゲル化製剤にクエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を配合する場合、その濃度は０．１〜４．０ｗ／ｖ％であることが好ましい。クエン酸及びその薬学的に許容される塩の濃度が４．０ｗ／ｖ％以下の場合、眼刺激が小さいので好ましい。また０．１ｗ／ｖ％以上の場合、眼球表面による液体−ゲル相転移を起こしやすいので好ましい。より好ましくは１．０ｗ／ｖ％以上である。また、より好ましくは２．３ｗ／ｖ％以下である。
【００２４】
本発明の熱ゲル化製剤は、室温又はそれ以下では液体であり、ヒト等の哺乳類の眼球表面でゲル化することが所望されることから、本発明の熱ゲル化製剤のゲル化温度（液体−ゲル相転移を起こす温度）は、１６〜４０℃であることが好ましい。より好ましくは２０℃以上であり、さらに好ましくは２５℃以上である。また、より好ましくは３６℃以下であり、さらに好ましくは３４℃以下である。
【００２５】
本発明の熱ゲル化製剤にはドライアイに対する有効成分として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸２水素カリウム等の無機塩類の他に、ブドウ糖などの糖類、Ｌ−アスパラギン酸等のアミノ酸類又はその薬学的に許容される塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース等の高分子化合物を配合しても良い。これら有効成分の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。
【００２６】
本発明の熱ゲル化製剤は通常ｐＨ３〜１０に調整され、特に眼刺激の点よりｐＨ５〜８で調整されることが好ましい。本発明の熱ゲル化製剤のｐＨを調整するために、通常添加される種々のｐＨ調整剤を使用してもよい。例えば、酸類、塩基類、アミノ酸類等が挙げられる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。アミノ酸類としては、グリシン、ヒスチジン、イプシロンアミノカプロン酸などが挙げられる。
【００２７】
本発明の熱ゲル化製剤は、必要に応じて、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを含有してもよい。
等張化剤としてはキシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。
可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシクロデキストリンが挙げられる。
【００２８】
保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類が使用できる。
【００２９】
また、その他の添加剤としてヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。
【００３０】
本発明の熱ゲル化製剤の製法としては特に限定されず、例えば、メチルセルロースと、必要に応じてポリエチレングリコールを７０℃以上の熱水に分散させ、氷冷する。ここに、必要に応じてクエン酸及び／又はその薬学的に許容される塩、無機塩類、その他の有効成分、添加剤などを添加溶解し良く混合する。ここに、ヒアルロン酸及び／又はその薬学的に許容される塩を添加し、氷冷する。得られた溶液のｐＨを必要に応じてｐＨ調整剤で調整し、滅菌精製水でメスアップし本発明の熱ゲル化製剤を調製する。調製した本発明の熱ゲル化製剤をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルに充填する。
【００３１】
本発明の熱ゲル化製剤は、ドライアイなどの角膜上皮障害治療薬として用いることができ、その場合、哺乳類、特にヒトの目に適用する点眼剤として用いられる。また、本発明の熱ゲル化製剤は注射剤として、変形性膝関節症、肩関節周囲炎及び慢性関節リウマチにおける膝関節痛などに用いることができる。さらに、注入液として、白内障手術、眼内レンズ挿入術及び全層角膜移植術における手術補助に用いることができる。
【００３２】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１〜３及び比較例１〜３
メチルセルロース（信越化学工業（株）製、メトローズ（登録商標）ＳＭ−４）及びポリエチレングリコール（マクロゴール４０００、日本油脂（株）製）を所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認し、クエン酸ナトリウム、クエン酸及び塩化ベンザルコニウムを所定量徐々に添加し、溶解後均一に混合した。ここに、ヒアルロン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を所定量添加し、氷冷し全体が澄明になるまで攪拌した。さらに、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．５に調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、本発明の熱ゲル化製剤を調製した（実施例１〜４）。
比較例として、ヒアルロン酸ナトリウムを添加しない熱ゲル化製剤を、本発明の熱ゲル化製剤と同様な方法で調製し、比較用熱ゲル化製剤とした（比較例１〜４）。
次に、調製した本発明の熱ゲル化製剤及び比較用熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係を検討し、各熱ゲル化製剤のゲル化温度を求めた。結果を表１に示す。なお、表中、各成分の配合量はすべてｗ／ｖ％で表す。
【００３４】
【表１】

【００３５】
ヒアルロン酸ナトリウムを添加した本発明の熱ゲル化製剤は、ゲル化温度が低く、眼球表面温度付近でゲル化しうることが示された。
【００３６】
試験例１（熱ゲル化製剤の家兎涙液量に及ぼす影響▲１▼）
１）試験方法
▲１▼試料溶液の調製
実施例１の調製法に準じ、表２の処方の熱ゲル化製剤０．１％ＨＡ−ＴＧを調製した（表中、各成分の配合量はすべてｗ／ｖ％で表す）。この熱ゲル化製剤のゲル化温度は３０℃であった。比較用熱ゲル化製剤として、市販のマイティア（登録商標）（千寿製薬社製）を使用した。マイティア（登録商標）及び表２の処方の熱ゲル化製剤に、有効成分の指標としてフルオレセインナトリウム（和光純薬工業株式会社製）を０．５％となるように加えた溶液を調製し試料溶液とした。
【００３７】
【表２】

【００３８】
▲２▼使用動物及び点眼液量
白色家兎（７羽、体重２ｋｇ前後）を用いて行った。点眼液量は５０μＬ／眼とした。
▲３▼涙液量の測定
涙液量の測定は、点眼前、点眼後５分、１５分、３０分及び６０分に行った。涙液量は結膜嚢内にシルマー試験紙を１分間挿入し、フルオレセインにより染色された部分の長さを測定し求めた。
▲４▼フルオレセイン量の測定
フルオレセイン量の測定は点眼後５分、１５分、３０分及び６０分に行った。各時点のフルオレセイン量はシルマー試験紙に染み込んだフルオレセインを抽出、アンテリアフルオロメーターＦＬ−５００（興和株式会社製）にて測定し、ＦＬ−５００内に内蔵された検量線によってフルオレセイン量を算出した。
【００３９】
２）試験結果
▲１▼涙液量
マイティア（登録商標）及び表２の処方の熱ゲル化製剤点眼前の涙液量に差は認められなかった。点眼後５から６０分まで表２の処方の熱ゲル化製剤点眼群は人工涙液マイティア（登録商標）点眼群に比し結膜嚢内における涙液量の増加が認められ、特に１５分および６０分では有意な増加であった（図１）。従って本発明の熱ゲル化製剤は人工涙液マイティア（登録商標）と比較して、涙液の保持能力が高いことが明らかとなった。
【００４０】
▲２▼結膜嚢内フルオレセイン量
点眼後６０分まで表２の処方の熱ゲル化製剤点眼群は人工涙液マイティア（登録商標）点眼群に比し結膜嚢内におけるフルオレセイン量の有意な増加が認められた（図２）。従って本発明の熱ゲル化製剤は人工涙液マイティア（登録商標）と比較して、涙液中における有効成分の保持能力が高いことが明らかとなった。
【００４１】
試験例２（熱ゲル化製剤の家兎涙液量に及ぼす影響▲２▼）
１）試験方法
▲１▼ 試料溶液の調製
実施例１の調製法に準じ、熱ゲル化製剤０．１％ＨＡ−ＴＧを調製した。
比較用製剤として、市販のマイティア（登録商標）（千寿製薬社製）、及び、ヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）を使用した。
▲２▼ 使用動物及び点眼液量
正常日本白色家兎（北山ラベス）［体重２．７〜３．４ｋｇ、１群１２羽（ｎ＝１２）］を用いて行った。点眼液量は５０μＬ／眼とした。
▲３▼涙液量の測定
涙液量の測定は、点眼前、点眼後１５分及び３０分に行った。涙液量は、シルメル試験紙（昭和薬品化工）を６０秒間家兎の下眼瞼に挿入し、試験紙の濡れている長さをプリントされている目盛りから読みとった。
【００４２】
２）試験結果
涙液量（シルマーテストスコア平均値±Ｓ．Ｅ．）について、図３に示した。０．１％ＨＡ−ＴＧ点眼群の涙液量は、人工涙液マイティア（登録商標）(千寿製薬）点眼群およびヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）点眼群に比し高値を示した。特に点眼後３０分において、０．１％ＨＡ−ＴＧ点眼群はヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）点眼群に比し有意（ｐ＜０．０５）な涙液量の増加が認められた（図３）。以上の結果より、本発明の物質は、涙液量を増加させる点で既存製剤に比し優れていることが明らかとなった。
【００４３】
試験例３（熱ゲル化製剤のラット涙液量に及ぼす影響）
１）試験方法
▲１▼ 試料溶液の調製
実施例１の調製法に準じ、熱ゲル化製剤０．１％ＨＡ−ＴＧを調製した。
比較用製剤として、ヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）を使用した。
▲２▼ 使用動物及び点眼液量
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールス・リバー）［１群５〜６匹、１０〜１２眼（ｎ＝１０〜１２）］を、ペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与で全身麻酔状態にして用いた。点眼液量は５μＬ／眼とした。
▲３▼ 涙液量の測定
涙液量の測定は、点眼前、点眼後６０分及び１２０分に行った。涙液量は、ゾーンクイック（登録商標）(昭和薬品化工）を３０秒間ラットの眼瞼に挿入し、変色した部分の長さを求めた。
【００４４】
２）試験結果
涙液量（ゾーンクイック値平均±Ｓ．Ｅ．）について、図４に示した。点眼後６０分及び１２０分において、ヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）点眼群では、点眼前と点眼後との間で涙液量に有意差は認められなかった。これに対し、０．１％ＨＡ−ＴＧ点眼群の点眼後６０分及び１２０分の涙液量は、ともに点眼前の涙液量に比し有意に高値を示し、特に点眼後１２０分においてはヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）点眼群の涙液量に比しても有意に高値を示した（図４）。以上より、本発明の物質は、点眼により有意に涙液量を増大させることが明らかとなった。
【００４５】
試験例４（送風ドライアイモデルの涙液油層に対する熱ゲル化製剤の作用）
１）試験方法
▲１▼ 試料溶液の調製
実施例１の調製法に準じ、熱ゲル化製剤０．１％ＨＡ−ＴＧを調製した。
比較用製剤として、人工涙液マイティア（登録商標、千寿製薬）、及び、ヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）を使用した。
▲２▼ 使用動物及び点眼液量
日本白色家兎（体重２．１〜２．４ｋｇ、ｎ＝４）について試験を行った。点眼液量は５０μＬ／眼とした。
▲３▼ 涙液油層の評価
送風ドライアイモデルの作製は、特許平９−３０１８６６を参考に、一部改変して実施した。家兎角膜と２５ｃｍの距離から角膜に対し直角に、５分又は１０分間ドライヤーにて送風し、涙液を蒸発させることによりモデルを作製した。
各試料溶液は、送風開始直前に１回点眼した。涙液油層の観察はドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和）にて行い、以下の評価に従って涙液油層の不均一性をスコア化した。
【００４６】
（ＤＲ−１のスコア評価）
スコア０：全体に灰色もしくは灰色の縞模様が存在する。
スコア１：ピンク色の縞模様が存在するが、灰色の部分の方が多い。
スコア２：ピンク色の縞模様が灰色の部分と同程度存在する。
スコア３：全体的にうすいピンク色で縞模様がほとんど存在しない。
スコア４：暗い赤縞模様が存在するが、うすいピンク色の部分の方が多い。
スコア５：暗い赤縞が全体に現れ、縞模様が形成される。
スコア６：全体的にオレンジ色を呈し、その中に暗い赤縞模様が形成される。
スコア７：スコア７に青、緑あるいは紫色といった多彩な縞模様が部分的に混在する。
スコア８：全体に多彩な縞模様を呈する。
【００４７】
２）試験結果
ＤＲ−１のスコア結果（平均値±Ｓ．Ｅ．、ｎ＝４）について、図５に示した。送風前の各点眼群のスコアは、平均で０〜１であった。５分及び１０分間送風のいずれかの条件においても、０．１％ＨＡ−ＴＧ点眼群のスコアは、無点眼群、人工涙液マイティア（登録商標）(千寿製薬）及びヒアレイン（登録商標）０．１（参天製薬）点眼群に比して低値を示した（図５）。以上より、本発明の物質は、比較用製剤とは異なり、送風による涙液油層の不均一化を抑制する作用を有することが明らかになった。
【００４８】
【発明の効果】
本発明は、上述の構成よりなるので、点眼によって眼球表面でゲル化できる熱ゲル化製剤であって、長期間にわたり眼球表面に水分を補給し、かつ、涙液油層を保護する熱ゲル化製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】表２の処方の熱ゲル化製剤又は人工涙液マイティア（登録商標）を白色家兎に点眼した後の、涙液量の経時変化を示したグラフ
【図２】フルオレセイン０．５％を配合した表２の処方の熱ゲル化製剤又は人工涙液マイティア（登録商標）を白色家兎に点眼した後の、涙液中のフルオレセイン量の経時変化を示したグラフ
【図３】０．１％ＨＡ−ＴＧ、人工涙液マイティア（登録商標）又はヒアレイン（登録商標）０．１を白色家兎へ点眼した場合における、点眼後１５分及び３０分の涙液量を示したグラフ
【図４】０．１％ＨＡ−ＴＧ又はヒアレイン（登録商標）０．１をラットに点眼した場合における、点眼後６０分及び１２０分の涙液量を示したグラフ
【図５】０．１％ＨＡ−ＴＧ、人工涙液マイティア（登録商標）又はヒアレイン（登録商標）０．１を家兎に点眼した場合における、点眼後５分及び１０分後の涙液油層の不均一性を示したグラフ[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a thermogelled preparation. More specifically, the present invention relates to a thermogelled preparation for the purpose of treating dry eye and the like.
[0002]
[Prior art]
The lacrimal fluid spreads on the eyeball surface and retains and lubricates the water on the eyeball surface. When such a supply of tears decreases, the moisture in the eyes dehydrates and becomes uncomfortable. This condition is called dry eye. Compositions aimed at treating dry eye are commercially available, but these compositions are generally aqueous substances that supplement tears.
[0003]
The most common treatment of dry eye is to temporarily relieve dry eye symptoms by local application of artificial tears by adding a large amount of water to the surface of the eyeball. General artificial tears include aqueous eye drops to which inorganic salts are added. However, since such aqueous eye drops are quickly discharged from the eyeball surface after instillation, in order to maintain the water on the eyeball surface, artificial tears must be frequently instilled, and for dry eye patients It was very painful.
[0004]
Artificial tears containing water-soluble polymers are commercially available for the purpose of delaying discharge of such artificial tears from the eyeball surface and replenishing a large amount of water. Examples of such water-soluble polymers include polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methylcellulose or carboxymethylcellulose. Although the discharge of the artificial tears from the eyeball surface is slightly delayed by the blending of such a water-soluble polymer, it is still not sufficient, and further retention of the artificial tears on the eyeball surface is required.
[0005]
Gel-like eye drops have been devised as one of the preparations that delay the elimination of eye drops from the surface of the eyeball. However, it is known that such gel eye drops are highly viscous and difficult to administer, and also have an unpleasant feel after instillation and are painful upon administration.
[0006]
In order to overcome such disadvantages of gel eye drops, recently, eye drops in which the composition undergoes a phase transition from a sol state to a gel state on the eyeball surface in response to a trigger on the eyeball surface, among other gel eyedrops. Several are disclosed.
US Pat. No. 4,188,373 discloses a thermally gelled aqueous pharmaceutical composition in which an aqueous composition of Pluronic (trade name PLURONIC) is gelled by heat and the desired sol-gel transition temperature is obtained by adjusting the concentration of Pluronic. Has been.
[0007]
Japanese Patent Publication No. 6-67853 discloses a composition exhibiting a sol-gel phase transition triggered by the effect of increasing the ionic strength of tears.
In Japanese Patent No. 2729859, a reversible thermogelling aqueous pharmaceutical composition containing an effective amount of a drug used for pharmacological treatment or diagnosis, wherein methylcellulose (the content of methoxyl group is in the range of 26 to 33%) ) 0.2-2 w / v%, citric acid 1.2-2.3 w / v% and polyethylene glycol 0.5-13 w / v%, sufficient to adjust the pH of the composition to a range of 3-10 Disclosed is a composition containing a significant amount of a pharmaceutically acceptable pH adjuster.
[0008]
By the way, an oil layer exists on the eyeball surface in order to prevent water evaporation. It is known that when this oil layer is disturbed for some reason, moisture disappears from the eyeball surface and causes dry eye. As a technique for protecting this oil layer, in the invention of US Pat. No. 4,914,088, when charged phospholipid is administered to the eye, it is dispersed on the surface of the eyeball to form a film corresponding to the lipid layer. It is proposed to protect.
[0009]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-2647 proposes a method of administering a gelled oil formed by gelling a hydrocarbon oil and a film-forming wax, preferably in the form of an oil-in-water emulsion, to the eye. ing.
However, there is still much room for improvement, such as existing artificial tears that do not protect the tear oil layer, and existing techniques that protect the tear oil layer do not provide hydration. is there.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made in view of the above situation, and an object of the present invention is to provide a thermal gelled preparation that can replenish water on the eyeball surface and protect the tear oil layer on the corneal surface.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors diligently studied toward the development of a heat gelled preparation that replenishes the surface of the eyeball and protects the tear oil layer. As a result, it was found that the heat-gelled preparation containing methylcellulose forms a gel by heat, and this gel has an action of protecting the tear oil layer. Moreover, when hyaluronic acid and / or its pharmacologically acceptable salt were mix | blended with the thermogelled preparation containing methylcellulose, it discovered that the gelation temperature of the said thermogelled preparation fell. Hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is known as an active ingredient effective for corneal epithelial disorder associated with Sjogren's syndrome, Steven Johnson syndrome, and dry eye. It has never been known until now that it can be reduced. The present invention has been completed based on these findings.
[0012]
That is, the thermal gelation preparation of the present invention contains methylcellulose and hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The thermal gelled preparation of the present invention gels on the surface of the eyeball by instillation, replenishes the surface of the eyeball for 15 minutes or more after instillation, and can protect the tear oil layer.
When the heat gelled preparation of the present invention is instilled, the heat gelled preparation reacts with the heat of the eyeball surface to form a gel on the eyeball surface. The gel formed by the heat gelled preparation of the present invention can maintain the shape of the tear oil layer without destroying the tear oil layer, and can stay on the eyeball surface for a long time to replenish water.
[0013]
Further, the heat gelled preparation of the present invention can adjust the heat gelation temperature of the heat gelled preparation to the temperature of the eyeball surface by blending methylcellulose and hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there. Thereby, it becomes easy to form a gel on the eyeball surface by instillation, and it is possible to enhance the effect of supplying water over a long period of time and the effect of protecting the tear fluid layer.
In addition, since the heat gelled preparation of the present invention is in a liquid state at the time of instillation, it is easier to administer than when a gel preparation is administered from the beginning, and the discomfort at the time of instillation can be greatly reduced. .
The present invention is described in detail below.
[0014]
The heat gelled preparation of the present invention is intended for treatment of dry eye and the like, and contains methylcellulose and hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The methyl cellulose (hereinafter abbreviated as MC) blended in the heat gelled preparation of the present invention is not particularly limited, and any MC can be used alone or in combination. From the viewpoint of good thermal gelation, a 2 w / v% aqueous solution having a viscosity at 20 ° C. in the range of 3 to 12000 millipascal · second is preferred. The content of methoxyl groups is preferably in the range of 26 to 33% from the viewpoint of solubility in water. Further, MC is distinguished by the viscosity of its aqueous solution. For example, the commercial product varieties have a displayed viscosity of 4, 15, 25, 100, 400, 1500, 8000 (numbers are millipascals of 20 ° C. viscosity of 2 w / v% aqueous solution). Second) and is readily available. MC having a display viscosity of 4 is preferable because it gels well on the surface of the eyeball, and the prepared thermogelled preparation has a low viscosity and is easy to use.
The outline, standard, application, amount used and product name of MC are described in detail in the Pharmaceutical Additives Dictionary (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).
[0015]
Examples of hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof blended in the heat gelled preparation of the present invention include hyaluronic acid, sodium hyaluronate, potassium hyaluronate and the like. Among these, you may mix | blend 1 type and may mix 2 or more types.
[0016]
The thermogelling preparation of the present invention is selected from the group consisting of polyethylene glycol, citric acid, and pharmaceutically acceptable salts of citric acid in addition to methylcellulose and hyaluronic acid and / or pharmaceutically acceptable salts thereof. It is preferable to contain at least one selected from the above. In particular, it is preferable to blend polyethylene glycol and citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt of citric acid.
[0017]
Although it does not specifically limit as polyethyleneglycol (henceforth abbreviated as PEG) mix | blended with the thermogelled preparation of this invention, The thing of 300-50000 is preferable and the thing of 1000-20000 is especially preferable. When the weight average molecular weight is 300 or more, a liquid-gel phase transition is likely to occur due to the temperature of the eyeball surface, and when the weight average molecular weight is 50,000 or less, the viscosity in the liquid state does not become too high. It is also possible to adjust the weight average molecular weight within the above optimal range by mixing two or more PEGs.
[0018]
Specifically, Wako Jun under the trade names of PEG-200, −300, −600, −1000, −1540, −2000, −4000, −6000, −20000, −50000, −500000, −2000000 and −4000000. Products sold by Nippon Oil & Fats Co., Ltd. under the trade names of Macrogol-200, -300, -400, -600, -1000, -1540, -4000, -6000, and -20000 from Yakuhin Kogyo Co., Ltd. Can be used.
The outline, standard, application, usage amount, and product name of PEG are described in detail in the Pharmaceutical Additives Dictionary (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).
[0019]
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of citric acid blended in the heat gelled preparation of the present invention include sodium salt and potassium salt.
[0020]
The heat gelled preparation of the present invention preferably contains 0.2 to 9.0 w / v% of methylcellulose. When the concentration of MC is 0.2 w / v% or more, it is preferable because gelation is likely at the temperature of the eyeball surface. When the concentration of MC is 9.0 w / v% or less, the viscosity of the heat gelled preparation is in a range that is easy to handle. This is preferable because it can be adjusted. More preferably, it is 0.5 w / v% or more, More preferably, it is 1.0 w / v% or more. More preferably, it is 8.0 w / v% or less, More preferably, it is 7.0 w / v% or less. In particular, when the thermogelled preparation of the present invention contains polyethylene glycol and citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in addition to methylcellulose and hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The blending amount of methylcellulose is preferably 1.0 w / v% or more, more preferably 5.0 w / v% or less. Furthermore, 4.0 w / v% or less is preferable.
[0021]
The heat gelled preparation of the present invention preferably contains 0.005 to 10 w / v% of hyaluronic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof in total. When the total concentration of hyaluronic acid and its pharmaceutically acceptable salt is within the range of 0.005 to 10 w / v%, it becomes easy to adjust the gelation temperature of the thermogelling preparation to be close to the temperature of the eyeball surface. Therefore, it is preferable. More preferably, it is 0.02 w / v% or more, More preferably, it is 0.1 w / v% or more. More preferably, it is 2.0 w / v% or less, More preferably, it is 0.3 w / v% or less. In particular, when the thermogelled preparation of the present invention contains polyethylene glycol and citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in addition to methylcellulose and hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The total amount of hyaluronic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof is preferably 0.005 w / v% or more, and more preferably 0.3 w / v% or less.
[0022]
When polyethylene glycol is blended in the heat gelled preparation of the present invention, the concentration of polyethylene glycol is preferably 0.1 to 13.0 w / v%. When the concentration of polyethylene glycol is 13 w / v% or less, the viscosity of the thermogelled preparation is preferably in the range that is easy to handle, and when it is 0.1 w / v% or more, a liquid-gel phase transition occurs due to the temperature of the eyeball surface. It is preferable because it is easy. More preferably, it is 1.0 w / v% or more, More preferably, it is 2.0 w / v% or more. More preferably, it is 10.0 w / v% or less, More preferably, it is 7.0 w / v% or less, Most preferably, it is 5.0 w / v% or less.
[0023]
When citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is blended in the heat gelled preparation of the present invention, the concentration is preferably 0.1 to 4.0 w / v%. It is preferable that the concentration of citric acid and its pharmaceutically acceptable salt is 4.0 w / v% or less because the eye irritation is small. Moreover, since it is easy to raise | generate the liquid-gel phase transition by the eyeball surface when it is 0.1 w / v% or more, it is preferable. More preferably, it is 1.0 w / v% or more. More preferably, it is 2.3 w / v% or less.
[0024]
Since the thermogelled preparation of the present invention is liquid at room temperature or lower and is desired to gel on the surface of the eyeball of mammals such as humans, the gelation temperature (liquid -The temperature causing the gel phase transition is preferably 16 to 40 ° C. More preferably, it is 20 degreeC or more, More preferably, it is 25 degreeC or more. More preferably, it is 36 degrees C or less, More preferably, it is 34 degrees C or less.
[0025]
In addition to inorganic salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and the like as active ingredients for dry eye, the thermogelled preparation of the present invention contains saccharides such as glucose, L -You may mix | blend high molecular compounds, such as amino acids, such as aspartic acid, or its pharmacologically acceptable salt, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and hydroxyethyl cellulose. The blending amount of these active ingredients is not particularly limited as long as it is a concentration at which an expected medicinal effect can be obtained.
[0026]
The thermogelling preparation of the present invention is usually adjusted to pH 3 to 10, and preferably adjusted to pH 5 to 8 from the viewpoint of eye irritation. In order to adjust the pH of the heat gelled preparation of the present invention, various pH adjusters that are usually added may be used. For example, acids, bases, amino acids and the like can be mentioned. Examples of the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, gluconic acid, acetic acid, lactic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and citric acid. Examples of the base include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like. Examples of amino acids include glycine, histidine, epsilon aminocaproic acid and the like.
[0027]
The heat gelled preparation of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable isotonic agent, solubilizer, preservative, preservative and the like, if necessary.
Isotonic agents include sugars such as xylitol, mannitol, glucose, propylene glycol, glycerin, sodium chloride, potassium chloride and the like.
Solubilizers include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and cyclodextrin.
[0028]
Preservatives include inverse soaps such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate and butyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, phenylethyl alcohol Alcohols such as benzyl alcohol, organic acids such as sodium dehydroacetate, sorbic acid and potassium sorbate, and salts thereof can be used.
[0029]
Further, as other additives, thickeners such as hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, propylene glycol, diethylene glycol or sodium polyacrylate, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) and pharmaceutically acceptable salts thereof, tocopherol and Examples thereof include stabilizers such as derivatives thereof and sodium sulfite.
[0030]
It does not specifically limit as a manufacturing method of the heat-gelation preparation of this invention, For example, methylcellulose and polyethylene glycol as needed are disperse | distributed to 70 degreeC or more hot water, and it ice-cools. If necessary, citric acid and / or its pharmaceutically acceptable salt, inorganic salts, other active ingredients, additives and the like are added and dissolved and mixed well. Here, hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is added and ice-cooled. The pH of the resulting solution is adjusted with a pH adjusting agent as necessary, and the volume is made up with sterilized purified water to prepare the heat gelled preparation of the present invention. The prepared heat gelled preparation of the present invention is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a plastic eye drop bottle.
[0031]
The heat gelled preparation of the present invention can be used as a therapeutic agent for corneal epithelial disorders such as dry eye, and in that case, it is used as an eye drop applied to the eyes of mammals, particularly humans. In addition, the heat gelled preparation of the present invention can be used as an injection for knee joint pain in osteoarthritis of the knee, periarthritis of the shoulder, and rheumatoid arthritis. Furthermore, it can be used as an infusion for surgical assistance in cataract surgery, intraocular lens insertion, and full-thickness corneal transplantation.
[0032]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0033]
Examples 1-3 and Comparative Examples 1-3
Sterile purified water in which a predetermined amount of methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metroles (registered trademark) SM-4) and polyethylene glycol (Macrogol 4000, manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.) is mixed and heated to 85 ° C. Was added and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring. After confirming that the whole was clear, sodium citrate, citric acid and benzalkonium chloride were gradually added in predetermined amounts and mixed uniformly after dissolution. A predetermined amount of sodium hyaluronate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added thereto, and the mixture was cooled on ice and stirred until the whole became clear. Furthermore, after adjusting pH to 6.5 with 1N HCl, it was made into a predetermined volume with sterilized purified water, and the thermogelled preparation of the present invention was prepared (Examples 1 to 4).
As a comparative example, a heat gelled preparation without adding sodium hyaluronate was prepared in the same manner as the heat gelled preparation of the present invention to obtain comparative heat gelled preparations (Comparative Examples 1 to 4).
Next, the relationship between the temperature and the viscosity of the prepared heat gelled preparation of the present invention and the comparative heat gelled preparation was examined, and the gelation temperature of each heat gelled preparation was determined. The results are shown in Table 1. In the table, the amount of each component is expressed in w / v%.
[0034]
[Table 1]

[0035]
It was shown that the thermal gelation preparation of the present invention to which sodium hyaluronate was added had a low gelation temperature and could gel around the eyeball surface temperature.
[0036]
Test Example 1 (Effect of heat gelled preparation on the amount of rabbit tears (1))
1) Test method {circle around (1)} Preparation of sample solution According to the preparation method of Example 1, 0.1% HA-TG was prepared as a thermo-gelled preparation with the formulation shown in Table 2 (in the table, the blending amount of each component was all). (expressed in w / v%). The gelation temperature of this heat gelled preparation was 30 ° C. A commercially available Mightia (registered trademark) (manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) was used as a comparative heat gelled preparation. A sample solution was prepared by adding fluorescein sodium (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as an active ingredient index to 0.5% to Mightia (registered trademark) and the thermogelled preparation of the formulation shown in Table 2 It was.
[0037]
[Table 2]

[0038]
{Circle around (2)} Using animals and amount of ophthalmic solution White rabbits (7 birds, body weight around 2 kg) were used. The amount of ophthalmic solution was 50 μL / eye.
(3) Measurement of tear volume The tear volume was measured before instillation, 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes and 60 minutes after instillation. The amount of tears was determined by inserting a Schirmer test paper into the conjunctival sac for 1 minute and measuring the length of the portion stained with fluorescein.
(4) Measurement of the amount of fluorescein The amount of fluorescein was measured at 5, 15, 30, and 60 minutes after instillation. The amount of fluorescein at each time point was extracted with fluorescein soaked in Schirmer test paper, measured with an anterior fluorometer FL-500 (manufactured by Kowa Co., Ltd.), and the amount of fluorescein was calculated using a calibration curve built in FL-500. .
[0039]
2) Test results (1) No difference was observed in tear volume before instillation of heat-gelled preparations of the tear amount Mightia (registered trademark) and Table 2. From 5 to 60 minutes after instillation, the heat gelled preparation instillation group having the formulation shown in Table 2 showed an increase in tear volume in the conjunctival sac compared to the artificial tear Mightia (registered trademark) instillation group, especially 15 and 60 minutes. Was a significant increase (FIG. 1). Therefore, it was revealed that the thermal gelled preparation of the present invention has a higher ability to retain tears than artificial tear Mightia (registered trademark).
[0040]
(2) The amount of fluorescein in the conjunctival sac in the conjunctival sac was 60% after the instillation of the fluorescein in the conjunctival sac, compared with the artificial tear Mightia (registered trademark) instillation group. (FIG. 2). Therefore, it was revealed that the heat-gelled preparation of the present invention has a higher ability to hold active ingredients in tears than artificial tear Mightia (registered trademark).
[0041]
Test Example 2 (Effect of heat gelled preparation on the amount of rabbit tears (2))
1) Test method {circle around (1)} Preparation of sample solution According to the preparation method of Example 1, a thermogelling preparation 0.1% HA-TG was prepared.
Commercially available Mightia (registered trademark) (manufactured by Senju Pharmaceutical Co., Ltd.) and hyalein (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) were used as comparative preparations.
{Circle around (2)} The animals used and the amount of ophthalmic solution were normal Japanese white rabbits (Kitayama Labes) [body weight: 2.7 to 3.4 kg, group: 12 (n = 12)]. The amount of ophthalmic solution was 50 μL / eye.
(3) Measurement of tear amount The tear amount was measured before instillation and at 15 and 30 minutes after instillation. As for the amount of tears, Silmer test paper (Showa Yakuhin Kako) was inserted into the lower eyelid of the rabbit for 60 seconds, and the wet length of the test paper was read from the printed scale.
[0042]
2) Test results The amount of tears (average value of Schirmer test score ± SE) is shown in FIG. The tear volume of the 0.1% HA-TG ophthalmic group is higher than that of the artificial tear Mightia (registered trademark) (Senju Pharmaceutical) ophthalmic group and the Hyalein (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) ophthalmic group. It was. In particular, at 30 minutes after instillation, the 0.1% HA-TG ophthalmic group showed a significant (p <0.05) increase in tear volume compared to the Hylein (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) ophthalmic group. (FIG. 3). From the above results, it has been clarified that the substance of the present invention is superior to existing preparations in increasing the amount of tears.
[0043]
Test Example 3 (Effect of thermal gelling preparation on rat tear volume)
1) Test method {circle around (1)} Preparation of sample solution According to the preparation method of Example 1, a thermogelling preparation 0.1% HA-TG was prepared.
As a comparative preparation, Hyalein (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) was used.
(2) Animals used and the amount of ophthalmic solution Sprague-Dawley male rats (Nippon Charles River) [5-6 mice per group, 10-12 eyes (n = 10-12)] were treated with pentobarbital sodium 40 mg / kg abdominal cavity. Used under general anesthesia with internal administration. The amount of ophthalmic solution was 5 μL / eye.
(3) Measurement of tear volume The tear volume was measured 60 minutes before and 120 minutes after instillation. The amount of tears was determined by inserting Zonequick (registered trademark) (Showa Yakuhin Kako) into the eyelids of a rat for 30 seconds and determining the length of the discolored portion.
[0044]
2) Test results The tear amount (zone quick value mean ± SE) is shown in FIG. At 60 minutes and 120 minutes after instillation, no significant difference was observed in tear volume between before and after instillation in the Hylain (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) ophthalmic group. On the other hand, the tear volume of 60 minutes and 120 minutes after instillation in the 0.1% HA-TG ophthalmic group is significantly higher than the tear volume before instillation, particularly at 120 minutes after instillation. The value was significantly higher than the amount of tears in the Hylain (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) eye drop group (FIG. 4). From the above, it has been clarified that the substance of the present invention significantly increases tear volume by eye drops.
[0045]
Test Example 4 (Effect of thermal gelled preparation on tear oil layer of blown dry eye model)
1) Test method {circle around (1)} Preparation of sample solution According to the preparation method of Example 1, a thermogelling preparation 0.1% HA-TG was prepared.
Artificial tears Mightia (registered trademark, Senju Pharmaceutical) and Hylain (registered trademark) 0.1 (Santen Pharmaceutical) were used as comparative preparations.
{Circle around (2)} The animals used and the amount of ophthalmic solution were tested on Japanese white rabbits (weight 2.1-2.4 kg, n = 4). The amount of ophthalmic solution was 50 μL / eye.
{Circle around (3)} Evaluation of the tear oil layer The blown dry eye model was partially modified with reference to Japanese Patent No. 9-301866. A model was prepared by blowing air with a dryer for 5 minutes or 10 minutes at right angles to the cornea at a distance of 25 cm from the rabbit cornea and evaporating tears.
Each sample solution was instilled once just before the start of blowing. The tear oil layer was observed with the dry eye observation device DR-1 (Kowa), and the nonuniformity of the tear oil layer was scored according to the following evaluation.
[0046]
(DR-1 score evaluation)
Score 0: Gray or gray stripes are present throughout.
Score 1: There are pink stripes, but there are more gray parts.
Score 2: Pink stripes are present to the same extent as gray parts.
Score 3: Overall a light pink color with almost no stripes.
Score 4: There are dark red stripes, but there are more light pink parts.
Score 5: Dark red stripes appear throughout and a striped pattern is formed.
Score 6: An overall orange color with dark red stripes formed therein.
Score 7: Various striped patterns such as blue, green, and purple are partially mixed in score 7.
Score 8: Various stripes are exhibited throughout.
[0047]
2) Test results DR-1 score results (mean value ± SE, n = 4) are shown in FIG. The score of each eye drop group before blowing was 0 to 1 on average. The score of the 0.1% HA-TG ophthalmic group in any of the conditions of 5 minutes and 10 minutes of blowing is as follows: Astigmatism group, Artificial tear Mightia (registered trademark) (Senju Pharmaceutical), and Hylain (registered trademark) 0 .1 (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) The value was lower than that of the eye drop group (FIG. 5). From the above, it has been clarified that the substance of the present invention has an action of suppressing the non-uniformity of the tear oil layer caused by blowing, unlike the comparative preparation.
[0048]
【The invention's effect】
Since the present invention has the above-mentioned configuration, it is a heat gelled preparation that can be gelled on the surface of the eyeball by eye drops, and replenishes the eyeball surface over a long period of time and protects the tear oil layer. Can be provided.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing changes in tear volume over time after instilling a thermal gelled preparation or artificial tear fluid Mightia (registered trademark) of Table 2 into white rabbits. FIG. 3 is a graph showing the change over time in the amount of fluorescein in tears after instilling a thermal gelled preparation or artificial tears Mightia (registered trademark) with the formulation of Table 2 containing 5% into white rabbits. A graph showing the amount of tears at 15 minutes and 30 minutes after instillation when 1% HA-TG, artificial tears Mightia (registered trademark) or hyaline (registered trademark) 0.1 was instilled into white rabbits FIG. 4 is a graph showing tear fluid volume of 60 minutes and 120 minutes after instillation when 0.1% HA-TG or Hyraen (registered trademark) 0.1 is instilled into rats. HA-TG, artificial tears Mightia (registered trademark) or Rain in the case of instillation (R) 0.1 to rabbits showed heterogeneity of tear lipid layer after 5 min after instillation and 10 min charts

Claims

Methyl cellulose , hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a viscosity in the range of 3 to 4 millipascals / second at 20 ° C. in a 2 w / v% aqueous solution , polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 300 to 50000 And citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof ,
The concentration of methylcellulose is 2.0 to 9.0 w / v%, the total concentration of hyaluronic acid and its pharmaceutically acceptable salt is 0.005 to 0.3 w / v%, and the concentration of polyethylene glycol is 0. 0.1-13.0 w / v%, the concentration of citric acid and its pharmaceutically acceptable salt is 0.1-4.0 w / v%,
A thermogelling preparation for eye drops characterized by having a gelling temperature of 25 to 34C .

Gelling on the eyeball surface by instillation, supplying water to the eyeball surface for 15 minutes or more after instillation, and protecting the tear oil layer ,
The eye drop thermogelling formulation, eye drops heat gelling formulation according to claim 1, wherein <br/> that an artificial tear or corneal epithelial disorder therapeutics.

The thermal gelling preparation for eye drops according to claim 1 or 2 , wherein the gelation temperature is lowered by blending hyaluronic acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.