JP2007275388A - Artificial organ to promote differentiation of cells and control their inflammation - Google Patents

Artificial organ to promote differentiation of cells and control their inflammation Download PDF

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JP2007275388A
JP2007275388A JP2006107168A JP2006107168A JP2007275388A JP 2007275388 A JP2007275388 A JP 2007275388A JP 2006107168 A JP2006107168 A JP 2006107168A JP 2006107168 A JP2006107168 A JP 2006107168A JP 2007275388 A JP2007275388 A JP 2007275388A
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hyaluronic acid
sulfated
prosthesis
fibers
structure
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Application number
JP2006107168A
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Japanese (ja)
Inventor
Masamune Sakai
Toshie Tsuchiya
利江 土屋
正宗 坂井
Original Assignee
Toshie Tsuchiya
Ube Junken:Kk
利江 土屋
株式会社ウベ循研
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an artificial organ with excellent biocompatibility and healing power that causes no inflammation or fibrogenesis of host cells/tissues but promotes their differentiation. <P>SOLUTION: The artificial organ is a fibrous structure of which the one or both of outer and inner surfaces are covered with polysaccharide sulfide, especially hyaluronic acid sulfide. This artificial organ should preferably have the shape of a tube or sheet with peameability or porosity degree of 0-50 ml/(cm<SP>2</SP>×min) (120 mmHg, 37°C). <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、人工血管などの人工器官に関し、宿主の細胞・組織に対して炎症反応や繊維化を惹起させず、かつ分化を促進する、生体適合性と治癒性とに優れた人工器官に関するものである。 The present invention relates to artificial organs such as artificial blood vessels, without eliciting an inflammatory response and fibrosis to the host cells and tissues, and promotes differentiation, relates superior prosthesis biocompatibility and healing and it is.

抗血栓性の生分解性物質で少なくとも内面が処理されている生分解性材料製の多孔質管状体からなる血管吻合用コネクターが開示されている(例えば、特許文献1参照)。 Antithrombotic biodegradable material at least the inner surface is made of biodegradable material being treated porous connectors for vascular anastomosis comprising a tubular body is disclosed (for example, see Patent Document 1). カテキン類を含有する生分解性材料から構成されていることを特徴とする血管内治療用材料が開示されている(例えば、特許文献2参照)。 Intravascular therapeutic material characterized by being composed of a biodegradable material containing catechins have been disclosed (e.g., see Patent Document 2). 管状人工器官の外面あるいは内面もしくはその両方が生分解性の合成高分子により被覆されていることを特徴とする人工器官が開示されている(例えば、特許文献3参照)。 Prosthesis characterized in that the outer surface or inner surface or both of the tubular prosthesis is coated with biodegradable synthetic polymers have been disclosed (e.g., see Patent Document 3).
特開平5−123391号公報 JP-5-123391 discloses 特開2002−085549号公報 JP 2002-085549 JP 特開2004−313310号公報 JP 2004-313310 JP

人工器官の移植において、異物反応は避けられない問題である。 In transplantation of artificial organs, foreign body reaction is is not a problem to avoid. 人工物からなる人工器官と、生体の細胞・組織とが接触することにより、異物反応が生じる。 A prosthesis consisting artifact, by contact with living cells and tissues, foreign body reaction occurs. それは炎症や被包の形成、癒着などとなり、人工器官の機能に影響を与える。 It forms of inflammation or encapsulation, becomes adhesions etc., affect the function of the prosthesis. 特に管状物での吻合部から肉芽が発達することによる管腔の閉塞、平面体での過度の癒着と瘢痕化、そして繊維化など、人工器官の機能が維持できなくなるような、重大な事態に発展することも多くある。 Especially occlusion of the lumen due to develop granulation from anastomosis of a tubular product, excessive adhesions and scarring in planar body, and the like fibrosis, such as the function of the prosthesis can not be maintained, a serious situation there are many also be developed. 本発明は、人工血管などの人工器官に関し、宿主の細胞・組織に対して炎症反応や繊維化を惹起させず、かつ分化を促進する、生体適合性と治癒性とに優れた人工器官を提供することを目的とする。 The present invention provides relates to artificial organs such as artificial blood vessels, without eliciting an inflammatory response and fibrosis to the host cells and tissues, and promotes differentiation, excellent prosthesis biocompatibility and healing and an object of the present invention is to.

本発明は、上記の目的を達成するために、種々検討の結果、人工器官として、繊維からなる構造体を使用し、かつ、その外面あるいは内面もしくはその両方を硫酸化された多糖により被覆されている構造体が、上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成させたものである。 The present invention, in order to achieve the above object, a result of various investigations, as artificial organs, using a structure consisting of fibers, and the outer surface or inner surface or both are coated with polysaccharide sulfated structure there are found that to achieve the above object, in which the present invention has been completed. 即ち、本発明の第一の側面は、繊維からなる構造体であり、その外面あるいは内面もしくはその両方が硫酸化された多糖により被覆されている構造体に関する。 That is, the first aspect of the present invention is a structure comprising fibers, about structures having an external surface or inner surface or both are coated with polysaccharide is sulfated. また、本発明の第二の側面は、硫酸化された多糖として、硫酸化ヒアルロン酸を用いる構造体に関する。 The second aspect of the present invention, a polysaccharide is sulfated, about structures using sulfated hyaluronic acid. 更に、本発明の第三の側面は、硫酸化ヒアルロン酸として、その硫酸化度が、二糖の単位あたりに0.1から2.0個相当の硫酸基を含む範囲にあるものを使用する構造体に関する。 Furthermore, a third aspect of the present invention, as sulphated hyaluronic acid, the sulfation degree, use what is in a unit of disaccharides in the range including 2.0 or equivalent sulfate group from 0.1 on the structure. そして、本発明の第四の側面は、使用する硫酸化ヒアルロン酸の重量平均分子量が、1万から200万の範囲である構造体に関する。 The fourth aspect of the present invention has a weight average molecular weight of the sulfated hyaluronic acid used is about structures in the range of 10,200 thousands of. 本発明の第五の側面は、人工器官が、管状あるいはシート状である構造体に関する。 A fifth aspect of the invention, prosthesis, to a structure which is a tubular or sheet form. 更に、本発明の第六の側面は、人工器官が、有孔度0〜50ml/(cm 2・min)(120mmHg,37℃)の透水性を有する構造体に関する。 Furthermore, a sixth aspect of the present invention, prosthesis, to a structure having a permeability of Yuanado 0~50ml / (cm 2 · min) (120mmHg, 37 ℃).

本発明に係る人工血管などを含む人工器官は、宿主の細胞・組織に対して炎症反応や繊維化を起こすことなく、分化を促進でき、生体適合性と治癒性とに優れた人工器官である。 Prostheses including artificial blood vessel according to the present invention, without causing an inflammatory response and fibrosis to the host cells and tissues, can promote differentiation, are excellent prosthesis biocompatibility and healing and . そのため、生体との接触による異物反応の抑制および治癒の促進と言う優れた効果を発揮する、臨床において有効性の高い、安全性の高い人工器官である。 Therefore, to exhibit an excellent effect say promoting inhibition and healing of foreign body reaction due to contact with the living body, highly effective in clinical, a high safety prosthesis.

本発明の人工器官は、繊維からなる構造体であり、その外面あるいは内面もしくはその両方が硫酸化された多糖により被覆されていることを特徴とする。 Prosthesis of the present invention is a structure comprising fibers, the outer surface or inner surface or both is characterized in that it is covered by the polysaccharide is sulfated. 好ましくは、本発明の人工器官は、硫酸化された多糖が、硫酸化ヒアルロン酸であることを特徴とする。 Preferably, prostheses of the present invention, polysaccharide is sulfated, wherein the sulfated hyaluronic acid. 本発明の人工器官は、硫酸化ヒアルロン酸により被覆されているため、生体との親和性に優れ、炎症の抑制、生体との細胞の増殖促進、及び組織との親和性などにより良好な治癒過程が期待されるため、好ましい。 Prosthesis of the present invention, since it is covered by the sulfated hyaluronic acid, excellent affinity with the living body, suppression of inflammation, proliferation promotion of cell with living, and good healing process due affinity for tissue It orders but is expected, preferred.

本発明の人工器官の37℃における有孔度は、0〜50ml/(cm 2・min)が好ましく、0〜10ml/(cm 2・min)がさらに好ましく、0〜5ml/(cm 2・min)がより好ましく、0〜3ml/(cm 2・min)が特に好ましい。 Porosity at 37 ° C. of the prosthesis of the present invention, 0~50ml / (cm 2 · min ) is preferable, 0~10ml / (cm 2 · min ) is more preferable, 0~5ml / (cm 2 · min ) are more preferable, 0~3ml / (cm 2 · min ) it is particularly preferred.

繊維からなる構造体は、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維からなる構造体であり、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維を平面状としたもの又は円筒状に形成した管状物であり、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維の編み物、織物、組み物又は不織布など及びこれらを組み合わせたものを用いることができる。 Structure consisting of fibers, a structure composed of fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers, the fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers as was a planar or tubular material formed into a cylindrical shape in it, it is possible to use knitted of fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers, fabrics, such as set product or nonwoven fabric and a combination thereof. 編織物としては、平織、綾織などの公知の編物や織物を用いることができる。 The knitted fabric may be used plain weave, a known knitted or woven like twill. 管状物は、円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の編物、織物又は組み物、円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の不織布などを用いることができる。 Tubing can be used knitted thermoplastic resin fibers formed into a cylindrical shape, fabric or combination thereof, and the like cylindrically formed thermoplastic resin fibers of the nonwoven fabric. 管状物は、特に円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の編織物、さらには円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の平織りの織物が、強度及び有孔度、生産性が優れるため好ましい。 Tubing, especially thermoplastic resin fibers of the knitted fabric formed in a cylindrical shape, more woven plain weave of thermoplastic resin fibers formed into a cylindrical shape, strength and Yuanado is preferable because it is excellent productivity. 管状物は、モノフィラメント、ワイヤ、糸などを組み合わせた熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維からなる管状物を用いることができる。 Tubing can be used a tubular product made of a fiber selected monofilament wire, thermoplastic resin fibers and metal fibers that combine such yarn.

硫酸化された多糖としては、硫酸化ヒアルロン酸が好ましい。 The polysaccharide is sulfated, preferably sulfated hyaluronic acid.

硫酸化ヒアルロン酸の硫酸化度は、二糖からなるヒアルロン酸単位あたりに0.1から2.0個相当の硫酸基を含む範囲であることが好ましく、0.2から1.6個相当がさらに好ましく、0.3から1.0個相当がさらに好ましく、0.35から0.8個相当がさらに好ましい。 Degree of sulfation of the sulfated hyaluronic acid is preferably in the range including 2.0 or equivalent sulfate group from 0.1 per hyaluronic acid units consisting of disaccharides, 1.6 or equivalent from 0.2 More preferably, more preferably 1.0 or equivalent from 0.3, more preferably 0.8 or equivalent from 0.35.

硫酸化ヒアルロン酸の重量平均分子量は、1万から300万の範囲であることが好ましく、50万から250万がさらに好ましく、100万から200万がさらに好ましい。 The weight average molecular weight of the sulfated hyaluronic acid is preferably in the range of 10,000 to 3,000,000 more preferably 500,000 2.5 million, more preferably 1,000,000 to 200 to 250,000.

繊維からなる構造体は、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維からなる構造体であり、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維を平面状としたもの又は円筒状に形成した管状物であり、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維の編み物、織物、組み物又は不織布など及びこれらを組み合わせたものを用いることができる。 Structure consisting of fibers, a structure composed of fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers, the fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers as was a planar or tubular material formed into a cylindrical shape in it, it is possible to use knitted of fibers selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers, fabrics, such as set product or nonwoven fabric and a combination thereof. 編織物としては、平織、綾織などの公知の編物や織物を用いることができる。 The knitted fabric may be used plain weave, a known knitted or woven like twill. 管状物は、円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の編物、織物又は組み物、円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の不織布などを用いることができる。 Tubing can be used knitted thermoplastic resin fibers formed into a cylindrical shape, fabric or combination thereof, and the like cylindrically formed thermoplastic resin fibers of the nonwoven fabric. 管状物は、特に円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の編織物、さらには円筒状に形成した熱可塑性樹脂繊維の平織りの織物が、強度及び有孔度、生産性が優れるため好ましい。 Tubing, especially thermoplastic resin fibers of the knitted fabric formed in a cylindrical shape, more woven plain weave of thermoplastic resin fibers formed into a cylindrical shape, strength and Yuanado is preferable because it is excellent productivity. 管状物は、モノフィラメント、ワイヤ、糸などを組み合わせた熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維からなる管状物を用いることができる。 Tubing can be used a tubular product made of a fiber selected monofilament wire, thermoplastic resin fibers and metal fibers that combine such yarn.

構造体の37℃での有孔度は、熱可塑性樹脂繊維の編織物の場合は0〜2950ml/(cm 2・min)が好ましく、10〜2000ml/(cm 2・min)がさらに好ましく、20〜1000ml/(cm 2・min)がより好ましく、50〜500ml/(cm 2・min)が特に好ましい。 Porosity at 37 ° C. of the structure is preferably 0~2950ml / (cm 2 · min) in the case of knitted fabric of the thermoplastic resin fibers, 10~2000ml / (cm 2 · min ) is more preferable, 20 ~1000ml / (cm 2 · min), more preferably, 50~500ml / (cm 2 · min ) it is particularly preferred. 金属繊維からなる織物の場合、有孔度は非常に高く、測定が困難であるが、力学特性や生体との適合性を考慮すると、100ml/(cm 2・min)以上であることが好ましく、500ml/(cm 2・min)以上であることがさらに好ましく、750ml/(cm 2・min)以上であることがより好ましく、2000ml/(cm 2・min)以上であることが特に好ましい。 For fabrics made of metal fibers, Yuanado is very high, but the measurement is difficult, considering the compatibility with mechanical properties or biological, is preferably 100ml / (cm 2 · min) or more, still more preferably 500ml / (cm 2 · min) or higher, more preferably 750ml / (cm 2 · min) or more, and particularly preferably 2000ml / (cm 2 · min) or more.

構造体の引張り強度は、実用に用いる強度であればよく、例えば好ましくは5.0Kg〜20Kg、さらに好ましくは7.5Kg〜20Kg、特に好ましくは8.0Kg〜20Kgのものを用いることができる。 Tensile strength of the structure may be a strength to be used in practical use, for example, preferably 5.0Kg~20Kg, more preferably 7.5Kg~20Kg, particularly preferably can be used for 8.0Kg~20Kg. 構造体の厚さは、実用に用いる外径であればよく、例えば0.01mmから20mm、さらに0.05から15mm、特に0.1から10mmのものを用いることができる。 The thickness of the structure may be any outer diameter to be used in practical use, it can be used, for example, from 0.01 mm 20 mm, further from 0.05 15 mm, in particular from 0.1 to 10 mm. 管状物の外径は、実用に用いる外径であればよく、例えば2〜45mm、さらに4〜40mm、特に5〜40mmのものを用いることができる。 The outer diameter of the tubing may be any outer diameter to be used in practical use, for example 2~45Mm, further 4 to 40 mm, can be particularly used as a 5 to 40 mm.

管状物は、クリンプ加工などのヒダの付いたものを使用することもできる。 Tubing can also be used those with a fold, such as crimping. クリンプ加工としては、熱可塑性樹脂繊維の平織した管状物の表面を凹凸状に加工する方法を用いることができる。 The crimping, it is possible to use a method of processing the surface of the tubing that was plain woven thermoplastic resin fibers uneven. 例えば、米国特許第3337673号明細書記載の方法、すなわち、丸棒表面に、熱可塑性樹脂繊維の平織した管状物を嵌め込み、管状物の上から糸を等間隔に螺旋状に巻き付け、そのまま管状物を軸方向に圧縮して縮めることにより襞を形成し、加熱して熱セットする方法、特開平1−155860号明細書記載の方法、すなわち、熱可塑性樹脂繊維の平織した管状物を、表面を充分に研磨したネジ棒に嵌め込み、ネジ溝に沿って適宜の糸を巻き付け、そのままの状態で加熱処理して熱セットする方法などが好ましい。 For example, the method of U.S. Patent No. 3337673 Pat described, i.e., the round bar surface, fitting the tubing was plain woven thermoplastic fibers, wound helically at equal intervals thread from the top of the tubing, as tubing folds were formed by a shrink and compressed in the axial direction, a method of heat-setting by heating, the method of JP-a 1-155860 Pat described, i.e., the tubing was plain woven thermoplastic resin fibers, the surfaces fitted to sufficiently polished threaded rod, wrapping an appropriate thread along the thread groove, and a method of heat-setting and heat treatment as it is is preferable. 管状物としては、クリンプ加工される部分を有することにより、伸縮や曲がりに強く、人体の血管形状などの器官形状に適合しやすくなる。 The tubing, by having a portion to be crimped, stretchable and resistant to bending, easily adapted to the organ shape, such as the body vessel shape.

熱可塑性樹脂繊維を形成する熱可塑性樹脂としては、ポリエチレン,ポリプロピレン,エチレン−α−オレフィン共重合体などのポリオレフィン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート,ポリブチレンテレフタレート,ポリシクロヘキサンテレフタレート,ポリエチレン−2,6−ナフタレートなどのポリエステル、PTFEやETFEなどフッ素樹脂などを挙げることができる。 The thermoplastic resin forming the thermoplastic resin fibers, polyethylene, polypropylene, polyolefins such as ethylene -α- olefin copolymers, polyamides, polyurethanes, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, poly terephthalate, polyethylene-2,6 polyesters such as naphthalate, and fluorine resins such as PTFE or ETFE may be mentioned. さらに好ましくは、化学的に安定で耐久性が大きく、組織反応の少ない、PTFEやePTFEなどのフッ素樹脂、化学的に安定で耐久性が大きく、組織反応の少ない、引張り強度等機械的物性の優れたポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルが好ましい。 More preferably, chemically large stable, durable, less tissue reaction, fluorocarbon resin such as PTFE or ePTFE, chemically large stable, durable, less tissue reaction, excellent tensile strength and mechanical properties polyesters such as polyethylene terephthalate are preferred with. 特に好ましくは、体温によりポリエステル樹脂の強度が低下する場合が考えられるため、ガラス転移温度60℃以上のポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルが好ましい。 Particularly preferably, because it is considered the strength of the polyester resin body temperature decreases, polyesters such as polyethylene terephthalate or glass transition temperature of 60 ° C. is preferred.

金属繊維の材料としては、熱処理による形状記憶効果や、超弾性が付与される形状記憶合金が好ましく採用されるが、用途によってはステンレス、タンタル、チタン、白金、金、タングステンなどを用いてもよい。 As a material of the metal fibers, and shape memory effect by the heat treatment, the shape memory alloy superelastic is applied is preferably employed, depending on the application of stainless steel, tantalum, titanium, platinum, gold, etc. may be used tungsten . 形状記憶合金としては、Ni−Ti系、Cu−Al−Ni系、Cu−Zn−Al系などが好ましく使用される。 As the shape memory alloy, Ni-Ti-based, Cu-Al-Ni system, etc. Cu-Zn-Al-based are preferably used. また、形状記憶合金の表面に金、白金などをメッキ等の手段で被覆したものであってもよい。 Further, the surface of the shape memory alloy of gold, platinum and the like or may be coated by a means such as plating. 金属繊維の太さは、特に限定されない。 The thickness of the metal fiber is not particularly limited.

熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維は、モノフィラメント、2本以上の繊維を束ねたもの、2本以上の繊維を撚ったものなどを用いることができる。 Thermoplastic resin fibers and metal fibers, monofilament, a bundle of two or more fibers, such as those by twisting 2 or more fibers can be used. 熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維は、0.1〜5デニール、さらに0.5〜3デニール、特に0.8を超えて3デニール以下のモノフィラメント数〜数百本、さらに10〜700本、特に10〜100本を束ねた又は撚った糸を用いることができる。 Thermoplastic resin fibers and metal fibers, 0.1 to 5 denier, further 0.5 to 3 denier, 3 denier or less monofilament several to several hundred, especially beyond 0.8, further 10 to 700 present, in particular 10 100 present can be used or twisted yarn bundling. 熱可塑性樹脂繊維は、外径が1μm〜1mmのモノフィラメントを用いることができる。 The thermoplastic resin fibers may be outer diameter used monofilament 1 m to 1 mm. 金属繊維は、外径が20μm〜1mmのワイヤを用いることができる。 Metal fibers may be outer diameter using a wire of 20 m to 1 mm. 熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維は、モノフィラメント、ワイヤ、糸などを組み合わせたものを用いることができ、その形状は、円状、管状の中空体や、リボン状など、断面が円ではない異径などを用いることができる。 Thermoplastic resin fibers and metal fibers, monofilament, wire, etc. can be used a combination of thread, its shape is circular, the hollow body and the tubular, such as a ribbon-like cross-section is not a circle diameter difference such as it can be used.

本発明の人工器官は、熱可塑性樹脂繊維及び金属繊維から選ばれる繊維からなる管状物を作成し、その後管状物の外面及び/又は内面に硫酸化された多糖を被覆して製造することが好ましく、被覆方法としては、塗布、浸漬、含浸、吹きつけ、重合、架橋などの公知の被覆の方法で行なうことができる。 Prosthesis of the present invention is to create a tubular product made of a fiber selected from thermoplastic resin fibers and metal fibers, may be produced outer surface and / or inner surface coated with polysaccharides sulfated subsequent tubing preferably as the coating method, coating, immersion, impregnation, spraying, polymerization can be carried out by methods known coating such as crosslinking. 本発明の人工器官において、管状物の外面及び/又は内面に生分解性の合成高分子を被覆する方法としては、硫酸化された多糖の溶液を用いて塗布、浸漬、含浸、吹きつけ、重合、架橋などの公知の方法で行なうことができ、硫酸化された多糖の溶液は、硫酸化された多糖が均一に溶解している物、一部溶解している物、分散している物、単量体、前駆体、などを用いることができる。 In prostheses of the present invention, as a method of coating a biodegradable synthetic polymer on the outer surface and / or inner surface of the tubing, coated with a solution of polysaccharides sulfated, dipping, impregnation, spraying, polymerization , cross-linking can be carried out by a known method such as, a solution of polysaccharide is sulfated, those polysaccharides sulfated is homogeneously dissolved, those that are partially dissolved, those are dispersed, monomer, can be a precursor, or the like is used. 硫酸化された多糖を管状物に被覆する場合、造孔成分を用いることができる。 When coating the polysaccharide is sulfated tubing, it can be used ostomy aperture component. 造孔成分は、被覆後、溶出などの方法で除去することにより、硫酸化された多糖の被覆物がスポンジ状になりやすく、機械特性や組織・細胞の侵入などに好ましい被覆ができる。 Pore-forming component, after the coating, is removed by a method such as dissolution, it tends to coating the sponge-like polysaccharide is sulfated, it is preferred coating such as mechanical properties and tissue and cellular invasion.

構造体の外面及び/又は内面に硫酸化された多糖を被覆する方法の一例としては、硫酸化された多糖の溶液への管状物の浸漬、硫酸化された多糖の溶液の管状物への塗布又は吹きつけなどがあげられる。 An example of a method of coating the outer surface and / or polysaccharides sulfated on the inner surface of the structure, dipping the tubing into a solution of polysaccharides sulfated, application to the tubing a solution of polysaccharides sulfated or spraying, and the like. このとき、複数回の浸漬処理を行ない、上下を反転させることにより均一化をはかることができ好ましい。 At this time, perform a plurality of times of dipping, it is possible to made uniform by reversing the upper and lower preferable. また、芯棒に固定された管状の構造体への硫酸化された多糖の塗布、吹きつけ、浸漬などがあげられる。 The coating of polysaccharides sulfated in the tubular structure fixed to the mandrel, spraying, dipping and the like. このとき芯棒を回転させることで均一化をはかることができ好ましい。 In this case it is possible to made uniform by rotating the core rod preferable. 溶媒は基材に大きな影響を与えないもの、著しく損なわないものが好ましい。 Solvent which does not have a significant effect on the base material, which does not significantly impair are preferred. 例としては、ポリエステル製の織物基材に対して、ヘキサフルオロイソプロパノールや加熱したフェノールなどを用いると繊維が溶解され、被覆が困難である。 Examples for polyester textile substrate, the use of such hexafluoroisopropanol and heated phenol dissolved fiber, it is difficult coating.

以下に、本発明の実施の形態を実施例に詳細に説明する。 It will be described in detail preferred embodiments with the present invention. 本発明は、これらの実施例のみに限定されるものではない。 The present invention is not limited only to these examples.

実施例及び比較例で得られる構造体の特性値の測定方法を示す。 Illustrating a method of measuring characteristic values ​​of the resulting structure in Examples and Comparative Examples.
(1)透水性:構造体に37℃で120mmHgの水を流し、流出した水の重量、管状物の表面積、時間から透水性を算出する。 (1) Permeability: structure flushed with water 120mmHg at 37 ° C., the weight of the effluent water, the surface area of ​​the tubing, to calculate the water permeability from the time.
(2)引張強度:熱可塑性樹脂繊維を用いて平織した布の緯糸方向の引張強度を測定した。 (2) Tensile strength: measured tensile strength of the weft of the fabric which is plain weave with a thermoplastic resin fiber. 引張強度の測定条件は、温度23℃、引張り速度10mm/min、試料として経糸方向(幅)に1cm、緯糸方向(長さ)に2cmであった。 Measurement conditions for the tensile strength, the temperature 23 ° C., a tensile rate of 10 mm / min, 1 cm in the warp direction (width) as a sample was 2cm in weft direction (length). 引張強度は、測定試料数5の平均値である。 Tensile strength is the average value of the measurement sample number 5.

[実施例1] [Example 1]
熱可塑性樹脂繊維は、1.0デニールのポリエチレンテレフタレート製モノフィラメントを撚糸したものを用いた。 Thermoplastic fibers, used was twisted to 1.0 denier polyethylene terephthalate monofilament. 緯糸(長さ方向)として熱可塑性樹脂繊維50デニール(307本)、経糸(周方向)として50デニールの熱可塑性樹脂繊維を用いて平織した布と外径20mmの管状物を作成した。 Weft thermoplastic resin fiber 50 denier (307 pieces) as (length direction) to prepare a tubing of plain weave cloth and the outer diameter 20mm with 50 denier thermoplastic resin fibers as a warp (circumferential direction). 得られた平織した布と管状物は、引張強度9.5Kg、壁厚64μm、有孔度は、1700ml/(cm 2・min)であった。 The resulting plain woven cloth and tubing are tensile strength 9.5 kg, wall thickness 64 .mu.m, Yuanado was 1700ml / (cm 2 · min) . 壁厚は150μmであった。 The wall thickness was 150μm. 硫酸化された多糖は、硫酸化ヒアルロン酸を用いた。 Polysaccharides sulfated used a sulfated hyaluronic acid. これは既報にしたがい合成した。 This was synthesized according to the previous report. 硫酸化度は0.4(2糖単位あたりの硫酸基)、重量平均分子量168万であった。 Sulfation 0.4 (sulphate groups per disaccharide unit), and a weight average molecular weight 1.68 million. 室温(25℃)にて、硫酸化ヒアルロン酸を蒸留水に均一に溶解し、50μg/mLとした溶液を調製した。 At room temperature (25 ° C.), was uniformly dissolved in distilled water sulfated hyaluronic acid to prepare a solution which was 50 [mu] g / mL. その後、乾燥窒素雰囲気中で、管状体をこの溶液に浸漬し、5分間静置した後これを引き揚げ、余計な液を振り落とした後、垂直に吊り下げて風乾させた。 Then, in a dry nitrogen atmosphere, the tubular body was immersed in this solution, withdraw it was allowed to stand for 5 minutes, after shaking off extra liquid, and air dried hung vertically. 得られた硫酸化ヒアルロン酸被覆の管状の構造体を膨潤させ、有孔度を測定したところ、0ml/(cm 2・min)であった。 The resulting swollen tubular structure of the sulfated hyaluronic acid coating was measured for Yuanado was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は300μmであった。 The wall thickness was 300μm. 生硫酸化ヒアルロン酸は、管状体の外面と内面の両方に被覆されていた。 Raw sulfated hyaluronic acid, was coated on both the external and internal surfaces of the tubular body.

[実施例2] [Example 2]
実施例1と同様な方法で管状の構造体を作成した。 It created a tubular structure in the same manner as in Example 1. この管状物に実施例1と同じ硫酸化ヒアルロン酸による被覆処理を行ない、切り開いて平面状の構造物を得た。 The tubing to perform the coating process with the same sulfated hyaluronic acid as in Example 1 to obtain a planar structure cut open. 得られた硫酸化ヒアルロン酸により被覆された管状構造体の有孔度を測定したところ、0ml/(cm 2・min)であった。 The resulting porosity of the coated tubular structure by sulphated hyaluronic acid was measured, it was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は300μmであった。 The wall thickness was 300μm. 硫酸化ヒアルロン酸は、管状体の外面と内面の両方に被覆されていた。 Hyaluronic acid sulfated, was coated on both the external and internal surfaces of the tubular body.

[実施例3] [Example 3]
実施例1の外径20mmの管状の構造体に硫酸化ヒアルロン酸を被覆した。 It was coated with sulfated hyaluronic acid tubular structure having an outer diameter of 20mm of Example 1. 硫酸化ヒアルロン酸の被覆方法は、管状物を芯棒に固定し、軸方向に回転している管状の構造体の外面に硫酸化ヒアルロン酸を塗布し、回転させたまま風乾させた以外は、実施例1と同様な方法で硫酸化ヒアルロン酸被覆された管状の構造体を作成した。 Except coating method sulfated hyaluronic acid, which tubing was secured to the core rod, the sulfated hyaluronic acid is applied to the outer surface of the tubular structure which is rotating in the axial direction, and air dried while being rotated, created a tubular structure sulfated hyaluronic acid-coated in the same manner as in example 1. この有孔度は、0ml/(cm 2・min)であった。 The porosity was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は250μmであった。 The wall thickness was 250μm. 硫酸化ヒアルロン酸は、主に管状体の外面のみに被覆されていた。 Hyaluronic acid sulfated, was mainly covered only the outer surface of the tubular body.

[実施例4] [Example 4]
太さ30μmのニチノール合金72本にて編まれた、内径6mmの管状の構造体を用いた。 Woven at Nitinol alloy 72 pieces of thickness 30 [mu] m, it was used a tubular structure having an inner diameter of 6 mm. この有孔度は測定不可能であった。 This porosity could not be measured. この壁厚は75μmであった。 The wall thickness was 75μm. この管状の構造体を用いた以外は、実施例3と同様の硫酸化ヒアルロン酸の被覆処理を行なった管状構造体の有孔度は、0ml/(cm 2・min)であった。 Except for using the structure of the tubular, porosity of the tubular structure was subjected to coating treatment in the same sulphated hyaluronic acid as in Example 3 was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は350μmであった。 The wall thickness was 350μm. 硫酸化ヒアルロン酸による被覆は外面と内面の両方に施されていた。 Coating with sulphated hyaluronic acid was applied to both the outer and inner surfaces.

[実施例5] [Example 5]
太さ25μmのニチノール合金60本にて編まれた、内径4mmの管状体を用いた。 Woven at Nitinol alloy 60 pieces of thickness 25 [mu] m, it was used a tubular body having an inner diameter of 4 mm. この有孔度は測定不可能であった。 This porosity could not be measured. この壁厚は50μmであった。 The wall thickness was 50μm. 外径3.5mmのテフロン(登録商標)製の芯棒に、実施例1と同様の硫酸化ヒアルロン酸の水溶液を塗布した。 A core rod made of Teflon (registered trademark) having an outer diameter of 3.5 mm, was applied a similar aqueous solution of sulfated hyaluronic acid as in Example 1. その上に上記の管状体を被せ、そのまま室温で風乾させた。 Thereon covered with said tubular member, was directly allowed to air dry at room temperature. この硫酸化ヒアルロン酸被覆された管状の構造体の有孔度は、0ml/(cm 2・min)であった。 Porosity of the sulfated hyaluronic acid coated tubular structure was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は250μmであった。 The wall thickness was 250μm. 硫酸化ヒアルロン酸被覆は内面のみに施されていた。 Sulphated hyaluronic acid coating was applied only to the inner surface.

[実施例6] [Example 6]
実施例5と同様な方法で管状の構造体を作成した。 It created a tubular structure in the same manner as in Example 5. この管状物に実施例1と同じ硫酸化ヒアルロン酸による被覆処理を行ない、切り開いて平面状の構造物を得た。 The tubing to perform the coating process with the same sulfated hyaluronic acid as in Example 1 to obtain a planar structure cut open. 得られた硫酸化ヒアルロン酸被覆された平面状の構造体の有孔度を測定したところ、0ml/(cm 2・min)であった。 The porosity of the obtained sulfated hyaluronic acid coated planar structure was measured, it was 0ml / (cm 2 · min) . この壁厚は250μmであった。 The wall thickness was 250μm. 硫酸化ヒアルロン酸は、管状体の片面にのみ被覆されていた。 Hyaluronic acid sulfated, had only been coated on one surface of the tubular body.

[実施例7] [Example 7]
実施例2にて作成した平面状の構造体上にて、細胞培養を行なった。 At planar structures on that created in Example 2 were subjected to cell culture. 細胞は、Cell Application社より入手したヒト心臓病患者繊維芽細胞(HCF)を用いた。 Cells were used Cell Application Corporation human heart was obtained from patients fibroblasts (HCF). Cell Application社より入手した培地を用いて、37℃で加湿された5%CO 2雰囲気下で培養した。 Using the medium obtained from Cell Application Co., and cultured under 5% CO 2 atmosphere humidified at 37 ° C.. 培地は一日おきに交換し、HCFが飽和の85−95%に至ったところで二次培養を実施した。 The medium was changed every other day, HCF has conducted a secondary culture in the place that led to the 85-95% of saturation. この細胞を構造体上に播種し、48時間接着させた後、1軸方向に60回/分の頻度で引張り負荷をかけた。 The cells were seeded on the structure and allowed to adhere for 48 hours and subjected to tensile load at 60 times / min of frequency in one axial direction. また、対照として、本発明の構造体を含まない構造体を用いた以外は同一の系にて培養を行なった。 Further, as a control, except for using the structure without the structure of the present invention was carried out culture in the same system. それぞれ、1、3、6時間の培養を行なった後、細胞を付着させた構造体をリン酸緩衝液(PBS)にて洗浄し、細胞を処理して、mRNAの発現をRT-PCR法にて定量した。 Respectively after performing culture 1,3,6 h, the cells were washed with the the deposited structure of phosphate buffered saline (PBS), and treated cells, the expression of the mRNA in an RT-PCR method It was quantified Te. 結果、硫酸化ヒアルロン酸を含む構造体上で培養されたHCFでは、対照と比較して、コラーゲンタイプIの発現にかかるmRNAの発現が有意に減少していた。 Result, the HCF cultured on structure containing sulphated hyaluronic acid, as compared to the control, expression of mRNA according to the expression of collagen type I was significantly reduced. 対照では、負荷を与えた期間の増大にともない、コラーゲンの発現が増大していたが、硫酸化ヒアルロン酸を含む構造体上ではコラーゲンの発現は見られなかった。 In contrast, with an increase of the period given load, the expression of collagen was increased, the expression of collagen in the structure comprising a sulfated hyaluronic acid was not observed.

この結果より、硫酸化ヒアルロン酸は、心筋細胞の繊維化を抑制すると考えられた。 This result hyaluronic acid sulfated, was considered to inhibit the fibrosis of heart muscle cells. 硫酸化ヒアルロン酸により処理された医療機器は、接触する生体組織の繊維化及び瘢痕化を阻止し、すなわち異物反応を惹起しない、きわめて高い生体適合性を有する人工器官となりうる可能性が示された。 Medical devices treated with sulphated hyaluronic acid, prevents fibrosis and scarring of the living tissue in contact, i.e. does not cause foreign body reaction, possibly it can be a prosthesis having a very high biocompatibility was shown .

[実施例8] [Example 8]
実施例2にて作成した平面状の構造体上にて、細胞培養を行なった。 At planar structures on that created in Example 2 were subjected to cell culture. 細胞は、Cambrex Bio Science社より入手したヒト正常星状細胞(Normal Human Astrocyte)を用いた。 Cells with human normal astrocytes obtained from Cambrex Bio Science Inc. (Normal Human Astrocyte). 培地には、Cambrex Bio Science社より入手した、5% FCS, rhEGF and IGF添加ABM培地を用いた。 The culture medium was obtained from Cambrex Bio Science Inc., 5% FCS, with rhEGF and IGF added ABM medium. この細胞を構造体上に播種し、24時間培養を行なった後、細胞培養面に鋭利な剃刀を用いて真直に切れ込みを入れ、蛍光色素であるTetraColor ONEを添加した。 The cells were seeded on the structure, after performing 24-hour culture, straight notched using a sharp razor to the cell culture surface, was added TetraColor ONE is a fluorescent dye. 5分静置した後に培地を除去し、さらに培地にて洗浄した。 The medium was removed after 5 minutes standing, it was washed with further medium. これを蛍光顕微鏡により観察し、色素が、切れ込み箇所からどの程度の距離まで到達しているかを測定した。 This was observed by fluorescence microscopy, dye, was determined whether the reached degree of distance from the cut point. これにより、細胞間の連絡機能(ギャップジャンクション活性)を評価した。 As a result, it was evaluated communication function between the cells (gap junction activity). この試料の他、実施例2と同様であるが、硫酸化ヒアルロン酸のコーティング溶液濃度を50μg/mLではなく10μg/mLとしたものを調整した。 Another sample is similar to Example 2, was adjusted those coating solution concentration of the sulfated hyaluronic acid is a 50 [mu] g / mL rather than 10 [mu] g / mL. さらに、対照として、硫酸化ヒアルロン酸を含まない以外は実施例2と同様に作成した構造体についても同様の操作を行なった。 Further, as a control, it was carried out same procedure for Example 2 and similarly created structures except without the sulphated hyaluronic acid. 結果、蛍光色素の細胞間の伝播距離は、硫酸化ヒアルロン酸を被覆した系で有意に大きくなっていた(図1)。 Result, the propagation distance between the cell of the fluorescent dye, was significantly greater in the system coated with sulfated hyaluronic acid (FIG. 1). 硫酸化ヒアルロン酸の処理液の濃度による差は見られなかった。 Difference by the density of the processing liquid of the sulfated hyaluronic acid was not observed. この結果より、硫酸化ヒアルロン酸は、細胞間の連絡機能を増強させると考えられた。 This result hyaluronic acid sulfated, was believed to enhance the contact function between cells.

細胞間連絡に重要な機能を有するタンパク質サブユニットとしては、コネキシンが知られている。 The protein subunits with important functions in cell-cell communication, are known connexins. 主なコネキシンに関するmRNAの発現について、実施例7と同様の方法で検討した。 Expression of mRNA for the major connexin, were examined in the same manner as in Example 7. 結果、図2(A)〜(C)に示すように、Cx26,Cx32,Cx43の各コネキシンについてそれぞれ、硫酸化ヒアルロン酸の量に比例した発現上昇が観察された。 As a result, as shown in FIG. 2 (A) ~ (C), Cx26, Cx32, respectively for each connexins Cx43, elevated expression in proportion to the amount of sulfated hyaluronic acid were observed. これらの結果より、硫酸化ヒアルロン酸は、細胞間の連絡機能を増強させることが示された。 These results, hyaluronic acid sulfated, was shown to enhance the contact function between cells.

また、細胞の増殖について、クリスタルレッド染色により評価した。 In addition, the cell proliferation was assessed by crystal red staining. 結果、対照と硫酸化ヒアルロン酸を被覆した系とで有意差は見られなかった。 Result, significant differences between the systems coated with control and sulfated hyaluronic acid was not observed. 細胞の形状について観察したところ、いずれの系も異常は認められなかった。 Was observed for the shape of the cell, any system also showed no abnormalities. 結果は、図3に示す。 The results are shown in Figure 3.

[実施例9] [Example 9]
実施例8と同様の実験系にて、ヒト正常星状細胞(Normal Human Astrocyte)の培養を行ない、分化について観察した。 In the same experimental system as in Example 8, subjected to cultures of human normal astrocytes (Normal Human Astrocyte), it was observed for differentiation. アストロサイトの一部は脱分化し、神経前駆細胞となった後、ニューロン、オリゴデンドロサイト、アストロサイトへ再分化する。 Part of the astrocytes and de-differentiation, after becoming a neural progenitor cells, and re-differentiated neurons, oligodendrocytes, to astrocytes. 神経前駆細胞はNestin、ニューロンはNurr-1、オリゴデンドロサイトはOLIG1、アストロサイトはGlial filamentous acidic protein(GFPA)をそれぞれ発現指標として、実施例7および8と同様にして遺伝子発現の程度を評価した結果、図4(A)〜(D)に示すように、硫酸化ヒアルロン酸の量に比例した分化の促進が観察された。 Neural progenitor cells Nestin, neuron Nurr-1, oligodendrocytes Olig1, astrocytes as each expression index Glial filamentous acidic protein (GFPA), and evaluate the extent of to gene expression in the same manner as in Example 7 and 8 as a result, as shown in FIG. 4 (a) ~ (D), promotion of differentiation in proportion to the amount of sulfated hyaluronic acid were observed.

この結果より、適切な濃度の硫酸化ヒアルロン酸処理により、大動脈平滑筋細胞の増殖に対して影響を及ぼさず、かつ細胞間の連絡機能を強化することが判明した。 Furthermore, the above results sulphated hyaluronic acid treatment in appropriate concentrations, without effect on aortic smooth muscle cell proliferation, and was found to enhance the contact function between cells. これは、血管の吻合などによる肥厚を抑制し、狭窄を惹起することなく開存を維持しつつ、細胞間連絡を維持することで、平滑筋組織の強度を維持できることを示唆している。 This suppresses thickening due anastomosis of blood vessels, while maintaining the patency without causing a stenosis, to maintain the cell-cell communication, suggesting that can maintain the strength of the smooth muscle tissue. すなわち、硫酸化ヒアルロン酸により処理された医療機器は、接触する生体組織の機能を高いレベルで維持しつつも、異物反応による機能不全を抑制できる、きわめて高い生体適合性を有する人工器官となりうる可能性が示された。 In other words, medical devices treated with sulphated hyaluronic acid, while maintaining the function of the biological tissue in contact with a high level, a malfunction due to foreign body reaction can be suppressed, enabling which can be a prosthesis having a very high biocompatibility gender was shown.

本発明は、人工血管などの人工器官に関し、宿主の細胞・組織に対して炎症反応や繊維化を惹起させず、かつ増殖を促進する、生体適合性と治癒性とに優れた人工器官に関するものである。 The present invention relates to artificial organs such as artificial blood vessels, without eliciting an inflammatory response and fibrosis to the host cells and tissues, and promotes proliferation, relates superior prosthesis biocompatibility and healing and it is. そのため、生体との接触による異物反応が抑制され、また治癒が促進されるため、臨床において有効性の高い、安全性の高い人工器官を提供するものである。 Therefore, foreign body reaction is suppressed due to contact with the living body, and because the healing is promoted, highly effective in clinical and provides a high safety prosthesis.

切れ込み部分からの蛍光色素の細胞内伝播距離(星状細胞)を示す。 It shows intracellular propagation distance of the fluorescent dye from the notch portion (astrocytes). Cx43のmRNA発現量を示す。 It shows the mRNA expression level of Cx43. Cx26のmRNA発現量を示す。 It shows the mRNA expression level of Cx26. Cx32のmRNA発現量を示す。 It shows the mRNA expression level of Cx32. 細胞の増殖と形態を示す。 Showing growth and morphology of cells. Nestinへの分化の状態を示す。 It shows the state of differentiation of the Nestin. GFAPへの分化の状態を示す。 It shows the state of differentiation of the GFAP. OLOGIへの分化の状態を示す。 It shows the state of differentiation into OLOGI. Nurr−1への分化の状態を示す。 It shows the state of differentiation of the Nurr-1.

Claims (6)

  1. 繊維からなる構造体であり、その外面あるいは内面もしくはその両方が硫酸化された多糖により被覆されていることを特徴とする人工器官。 A structure comprising fibers, the prosthesis having an external surface or inner surface or both is characterized in that it is covered by the polysaccharide is sulfated.
  2. 硫酸化された多糖が、硫酸化ヒアルロン酸であることを特徴とする請求項1に記載の人工器官。 Polysaccharide is sulfated, prosthesis as claimed in claim 1, wherein the sulfated hyaluronic acid.
  3. 硫酸化ヒアルロン酸の硫酸化度が、二糖からなるヒアルロン酸の単位あたりに0.1から2.0個相当の硫酸基を含む範囲であることを特徴とする請求項2に記載の人工器官。 Sulfation degree of sulfated hyaluronic acid, prosthesis as claimed in claim 2, characterized in that the range of per unit of hyaluronic acid comprising disaccharide containing 2.0 or equivalent sulfate group from 0.1 .
  4. 硫酸化ヒアルロン酸の重量平均分子量が、1万から300万の範囲であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の人工器官。 The prosthesis according to any one of claims 1 to 3, weight average molecular weight of the sulfated hyaluronic acid, characterized in that it is in the range of 10,000 3,000,000.
  5. 人工器官が、管状あるいはシート状であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の人工器官。 Prosthesis, prosthesis as claimed in any one of claims 1 to 4, characterized in that a tubular or sheet form.
  6. 人工器官が、有孔度0〜50ml/(cm 2・min)(120mmHg,37℃)の透水性を有することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の人工器官。 Prosthesis, Yuanado 0~50ml / (cm 2 · min) (120mmHg, 37 ℃) prosthesis according to claim 1, characterized in that it comprises a water-permeable.
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