JP2007267728A - 2型糖尿病の遺伝的リスク検出法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】2型糖尿病に関する13の遺伝子多型のうちの少なくとも1個または2個以上の遺伝子多型と、性差とを評価因子とし、各評価因子のオッズ比を乗じた発症リスクを計算し、この発症リスクを平均と分散またはパーセント区分に応じて3つ以上の複数の群を作成し、各群に応じて発症のリスクを検出する、2型糖尿病のリスクを判断するための遺伝子検出方法。
【選択図】なし
Description
このように、2型糖尿病に関与する遺伝要因については、未だ十分に解明されているとは言えない状況にある。
本発明は、上記の事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、2型糖尿病について、遺伝的リスクを判断するための一材料を得るための遺伝子検出法等を提供すること、および性別に応じて、2型糖尿病の遺伝的リスクを判断するための遺伝子検出法等を提供することにある。
このとき、群を形成するときに使用する分散については、統計上の分散値、或いは標準偏差値(SD)、パーセントによる区分などを用いることができる。なお、遺伝子多型については、必ずしも上記13個には限られず、これら13個の多型のうちの任意の1個〜12個、或いは本明細書中で示される上記13個の他の多型を含む14個以上で実施することもできる。
また、第3の発明に係る2型糖尿病の遺伝的リスク検出法は、F3の−603A→G、ACEの−240A→T、PON1の532A→G、CD14の−260C→T、ADIPOQの62G→T、ABCA1の2583A→G、CX3CR1の926C→T、IPF1の−180/3G→4G、THBS2の3949T→G、F7の11496G→A、PPP1R3Aの2711G→T、PECAM1の2201G→A、PKD1−likeのG→A(Gly243Asp)、NPPAの664G→A、CETPの1061A→G、PCK1の−232C→G、AGERのG→A(Gly82Ser)、CCL5の−403G→A、APOA5の−1131T→C、F12の46C→Tのうちの少なくとも1個または2個以上の遺伝子多型を検出することを特徴とする。
研究対象1.性差による層別解析を行わない場合
研究対象は、4853名(男性2688名、女性2165名)の日本人であった。彼らは、研究参加施設(岐阜県立岐阜病院、岐阜県立多治見病院、岐阜県立下呂温泉病院、弘前大学病院、黎明郷リハビリテーション病院)に、2002年10月から2005年3月までに来院した者であった。1489名(男性969名、女性520名)の2型糖尿病患者は、空腹時血糖値が6.93mmol/L以上(126mg/dL以上)、またはヘモグロビンAlcが6.5%以上、または糖尿病薬を服用している者であった。2型糖尿病の確定は、WHOの判定基準に従った(非特許文献11、12)。
1型糖尿病、若年者の成人発症型糖尿病、その他の代謝障害・内分泌障害、及び重篤な肝障害或いは腎障害を患っている者については、今回の研究対象から外した。また、二次性糖尿病を生じる薬剤を服用している患者も、今回の研究対象から外した。
研究対象2.性差による層別解析を行った場合
上記研究対象1に、2型糖尿病の女性患者1名を含む4854名の日本人による大規模研究を行った。それ以外の条件は、上記研究対象1に同じであった。
公開データベースの使用および本発明者の鋭意検討により、123個の候補遺伝子を選択した。これらの遺伝子は、膵β細胞の機能、末梢でのインスリン感受性、肝臓グルコース生産、脂質及び脂肪組織代謝、その他の代謝因子に加えて、血圧の制御、内分泌機能の制御、血管に関する生物学、単球・マクロファージに関する生物学、リンパ球及び白血球に関する生物学、凝固及び線溶系、並びに血小板機能に関与するものであった。本発明者は、これら123個の遺伝子に存在する148個の多型を選択した。これらの多型の多くは、プロモーター領域、エクソン、イントロンのスプライシングの供与部位或いは受容部位に多く位置しており、多型の結果として、コードされたタンパク質の機能または発現に変化を与える可能性があるものであった。これら148個の多型は、下記表1〜表5に示した。なお、表中においては、左欄から順に、座位(Locus)、遺伝子名(Gene)、簡易記載(Symbol)、多型(Polymorphism)、多型データベース登録番号(dbSNP)を示している。なお、多型データベース登録番号が無い場合には、NCBI遺伝子バンクに登録されている番号を示した。
7mLの静脈血を50mmol/L EDTA(ジナトリウム塩)を含むチューブに採取し、ゲノムDNAをキット(ゲノミックス社製)によって分離した。147個の多型の遺伝子型は、PCRと配列特異的オリゴヌクレオチドプローブをサスペンジョン・アレイ・テクノロジー(SAT:Luminex 100)と組み合わせて使用する方法によって決定した(G&Gサイエンス株式会社)。プライマー、プローブ、その他の条件は、下表6に示した。表6は左から順に、遺伝子表記(Gene Symbol)、多型(Polymorphism)、センスプライマー(Sense primer)、アンチセンスプライマー(Antisense primer)、プローブ1(Probe 1)、プローブ2(Probe 2)、アニーリング温度(Annealing)、およびサイクル数(Cycles)を示した。また、詳細な方法については、既報のもの(非特許文献13)を基本として、適宜に増幅条件を変えて行った。なお、2型糖尿病との関連が認められなかった多型を検出するための条件については記載を省略した。
方法の詳細については、非特許文献13に記載の通りである。以下には、この方法の概要について説明する。
図1には、Luminex100フローサイトメトリーで検出するマイクロビーズの微細構造と特徴を示した。マイクロビーズ(図中の符号(A))は、直径が約5.5μm程度であり、ポリスチレン製である。ビーズ表面には、特異的な塩基配列を認識するプローブが結合されている。各ビーズには、一種類のプローブが結合されている。このマイクロビーズには、赤色色素と赤外色素との割合を変化させることにより、図中の符号(B)に示すように、最大で100種類のものを混合した状態で、各ビーズの同定が行えるようになっている。複数種類のプローブを備えたマイクロビーズ(但し、各マイクロビーズには一種類のプローブのみ)を適当な割合で混合し、100ビーズ/μLとなるようにしたビーズミックスを調製した(図中の符号(C))。
<増幅反応(Amplification)>
目的とするDNAを増幅するPCR反応には、5’末端をビオチンでラベルしたプライマーを用いた。1.5mM塩化マグネシウムを含む1xPCR溶液(50mM KCl、10mM Tris−HCl、pH8.3)、2%DMSO、0.2mM dNTPs、及び0.1μM〜10μMプライマーセットを混合し、Taq DNAポリメラーゼ(50U/mL)と50ng〜100ngのゲノムDNAを加えて25μLとした。PCR反応は、95℃で10分間処理の後、94℃で20秒間の変性、60℃で30秒間のアニーリング、及び72℃で30秒間の伸長を1サイクルとし、これを50サイクル繰り返した。機器としてGeneAmp9700サーマルサイクラー(アプライドバイオシステムズ社製)を用いた。
増幅したDNAを変性した後、ビーズミックスとハイブリダイズさせた。96ウエルプレートの各ウエルに、5μLの増幅反応後のPCR増幅液、5μLのビーズミックス、及び40μLのハイブリダイズ用緩衝液(3.75M TMAC、62.5mM TB(pH8.0)、0.5mM EDTA、0.125% N−ラウロイルザルコシン)を添加し、全量50μLとした。この混合液を添加した96ウエルプレートについて、95℃で2分間の変性、及び52℃で30分間のハイブリダイゼーションを行った(GeneAmp9700サーマルサイクラーを用いた。)。
図2中には、増幅したDNAを認識するプローブを有するビーズ(1)のみが、DNAと結合する様子が示されている。
次に、上記ビーズミックス−DNAをSA−PEと反応させた。ハイブリダイゼーション反応の後、各ウエルに100μLのPBS−Tween(1xPBS(pH7.5)、0.01% Tween−20)を添加し、1000xgで5分間の遠心を行い、上清を取り去ることで、マイクロビーズを洗浄した。各ウエルに残ったマイクロビーズに、それぞれ70μLのSA−PE溶液(PBS−Tweenにより、市販品(G&Gサイエンス株式会社製)を100倍希釈したもの)を添加し混合した後、52℃で15分間の反応を行った(GeneAmp9700サーマルサイクラーを用いた。)。
図2中には、ビーズ(1)のプローブにのみビオチン化DNAが結合しているので、そのビオチンにSA−PEが結合する様子が示されている。
次に、反応後のサンプルはLuminex100を用いて、ビーズ種類の同定と、そのビーズにPEが結合しているか否かを判定した。測定は2種類のレーザを使用して行い、ビーズの種類は635nmレーザにより同定し、PE蛍光は532nmレーザを用いて定量した。オリゴビーズに結合したDNAは1測定あたり各々のビーズを最低50個ずつ測定し、定量されたPEの蛍光強度の中央値(MFI)を使用した。
図2中には、各ビーズ(1)〜(3)が同定され、かつビーズ(1)にのみPEが測定されたことから、ビーズ(1)に結合させたプローブが認識するDNAが増幅された様子が示されている。
<性別による層別解析を行わない場合>
臨床データは、2型糖尿病患者群(Type 2 diabetes mellitus)とコントロール群(Controls)との間で、対応のないスチューデントt検定により比較した。質的データは、カイ二乗検定によって比較した。対立遺伝子頻度は遺伝子カウント法によって概算し、ハーディ・ワインベルク平衡にあてはまるかどうかを判断するためにカイ二乗検定を使った。各常染色体上の遺伝子多型における遺伝子型分布は、2型糖尿病患者群とコントロール群との間でカイ二乗検定(3x2)によって比較した。X染色体上にある遺伝子多型については、対立遺伝子頻度をカイ二乗検定(2x2)によって比較した。
<性別による層別解析を行う場合>
基本的には、上記<性別による層別解析を行わない場合>と同じ統計解析に従った。但し、多項ロジスティック回帰分析法の交絡因子については、年齢(age)、BMI、喫煙状態(smoking:非喫煙者=0、喫煙者=1)、および各遺伝子型を独立変数とし、2型糖尿病を従属変数とした。
また、2型糖尿病と遺伝子型の多重比較の結果を得る際に、タイプIエラーを避けるために統計的有意性に関する基準として、p<0.005を採用した。
上記以外については、<性別による層別解析を行わない場合>と同じ統計解析を行った。
<試験結果>
4853名の研究対象に関する背景データを表7に示した。表には、左欄より順に、特徴(Characteristics)、2型糖尿病患者(Type 2 diabetes mellitus)、およびコントロール者(Controls)を示している。また、特徴欄は、上より順に、対象者数(No. of subjects)、年齢(Age)、性別(男性/女性)(Sex(male/female))、肥満指数(Body mass index)、現在または過去の喫煙率(Current or former smoker)、高血圧(Hypertenshion)、収縮期血圧(Systolic blood pressure)、拡張期血圧(Diastolic blood pressure)、空腹時血糖(Fasting plasma glucose)、及びヘモグロビンAlc(HbA1c)を示している。
次に、2型糖尿病のリスク診断を行うために必要な因子を抽出するため、遺伝子多型および年齢・性別・喫煙について、ステップワイズ変数増加法による解析を行った(詳細については後述する)。その結果、次に説明するように、2型糖尿病に関するリスク診断を行えることが分かった。
表8には、2型糖尿病のリスク診断システムに関する詳細を示した。表には、左欄より順に、因子(Variable)、p値(P value)、オッズ比(95%信頼区間)(OR(95%CI))を示した。また、最下段には、従来の危険因子(Conventional risk factors)と、今回の研究で見出された遺伝因子(Genetic risk factors)のオッズ比を乗じた総合リスク(Total risk)を示した。
実際に本研究において、リスク値の分布は、リスクが高い群では2型糖尿病患者群が12.4%でコントロール群が3.9%、リスクがやや高い群では2型糖尿病患者群が31.5%でコントロール群が14.3%、平均的リスクの群では2型糖尿病患者群が52.6%でコントロール群が64.8%、リスクがやや低い群では2型糖尿病患者群が3.6%でコントロール群が17.1%、リスクが低い群では2型糖尿病患者群が0%でコントロール群も0%であった。他の方法として、コントロール群のリスク値の大きい順に全体を5%、20%、50%、20%、5%に区分し、リスク値の最も大きい5%の群をリスクが高い群、次の20%の群をリスクがやや高い群、次の50%の群を平均的リスクの群、次の20%の群をリスクがやや低い群、リスク値が最も小さい5%の群をリスクが低い群とする。実際に本研究における2型糖尿病患者群の分布は、リスクが高い群は15.3%(コントロール群は5.0%)、リスクがやや高い群は38.8%(コントロール群は20.0%)、平均的リスクの群は39.7%(コントロール群は50.1%)、リスクがやや低い群は5.6%(コントロール群は20.0%)、リスクが低い群は0.7%(コントロール群は5.0%)であった。
なお、本研究では有意な関連が認められなかったが、一般的に加齢・肥満も2型糖尿病に影響すると考えられるのでこれらを含めることもできる。
次に、上記リスク判断システムを開発するに至った統計解析の結果について説明する。
カイ二乗検定により、16個の遺伝子多型が2型糖尿病との関連を示した(p<0.05)。詳細を表9示した。表においては、左欄より順に、遺伝子表記(Gene symbol)、多型(Polymorphism)、および危険率(p)を示している。
本発明者は、2型糖尿病との関連が疑われる123個の候補遺伝子について、148カ所の多型を調べた。4853人の被験者について大規模研究を行ったところ、F3の−603A→G多型が、日本人の2型糖尿病と有意に関係していた。従来には、F3遺伝子を含む染色体領域(1p22-21)が、日本人において2型糖尿病との関連を示すという報告は認められなかった(非特許文献14〜16)。また、F3について、2型糖尿病の素因となる遺伝子であるとの報告も見られない。
<試験結果>
4854名の研究対象に関する背景データを表12に示した。表には、左より順に、特徴(Characteristic)、男性(Men)における2型糖尿病患者(Type 2 diabetes mellitus)、コントロール者(Controls)、およびP値(P)、女性(Women)における2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus)、コントロール者(Controls)、およびP値(P)を示している。また、特徴については、上より順に、対象者数(No. of subjects)、年齢(Age)、喫煙率(Smoking)、肥満指数(Body mass index)、収縮期血圧(Systolic blood pressure)、拡張期血圧(Diastolic blood pressure)、血中総コレステロール(Serum total cholesterol)、血中中性脂肪(Serum triglycerides)、血中HDLコレステロール(Serum HDL-cholesterol)、空腹時血糖(Fasting plasma glucose)、及びヘモグロビンAlc(HbA1c)を示している。
女性の場合には、年齢、収縮期血圧、拡張期血圧、血中総コレステロール、血中中性脂肪、空腹時血糖、およびヘモグロビンAlcは、コントロール者に比べて2型糖尿病患者の方が高く、HDLコレステロールについては、コントロール者に比べて2型糖尿病患者の方が低かった。
次に、2型糖尿病のリスク診断を行うために必要な因子を抽出するため、遺伝子多型および年齢・性別・喫煙について、ステップワイズ変数増加法による解析を行った(詳細については後述する)。その結果、次に説明するように、2型糖尿病に関するリスク診断を行えることが分かった。
表13には、2型糖尿病のリスク診断システムに関する詳細を示した。表には、左欄より順に、男性(Men)における因子(Variable)、p値(P)、オッズ比(95%信頼区間)(OR(95%CI))、および女性(Women)における(Variable)、p値(P)、オッズ比(95%信頼区間)(OR(95%CI))を示した。また、遺伝因子(Genetic risk factors)のオッズ比を乗じた総合リスク(Total risk)を示した。
次に、上記リスク判断システムを開発するに至った統計解析の結果について説明する。
カイ二乗検定により、男性については14個の遺伝子多型が、女性については7個の遺伝子多型が、それぞれ2型糖尿病との関連を示した(p<0.06)。詳細を表14に示した。表においては、左欄より順に、男性(Men)における遺伝子表記(Gene)、多型(Polymorphism)、および危険率(P)、並びに女性(Women)における遺伝子表記(Gene)、多型(Polymorphism)、および危険率(P)を示している。
2型糖尿病と関連する遺伝子多型について、性別により異なるか、あるいは男女に共通のものがあるか、などの点については未だ検討されていない。本発明者は、2型糖尿病との関連が疑われる148カ所の多型について、男性または女性に分けた解析を行った。今回の大規模研究によって、男性についてはTHBS2の3949T→G多型が、女性についてはPON1のA→G(Arg160Gly)多型が、それぞれ2型糖尿病と有意に関連していた。これらの結果は、日本人においては、2型糖尿病に関連する遺伝子多型が性別により異なっていることを示している。
Claims (3)
- F3の−603A→G、ACEの−240A→T、PON1の532A→G、CD14の−260C→T、ADIPOQの62G→T、ABCA1の2583A→G、CX3CR1の926C→T、IPF1の−180/3G→4G、THBS2の3949T→G、F7の11496G→A、PPP1R3Aの2711G→T、PECAM1の2201G→A、PKD1−likeのG→A(Gly243Asp)のうちの少なくとも1個または2個以上の遺伝子多型と、性差とを評価因子とし、各評価因子のオッズ比を乗じた発症リスクを計算し、この発症リスクを平均と分散またはパーセント区分に応じて3つ以上の複数の群を作成し、各群に応じて発症のリスクを検出することを特徴とする2型糖尿病のリスク検出法。
- F3の−603A→G、ACEの−240A→T、PON1の532A→G、CD14の−260C→T、ADIPOQの62G→T、ABCA1の2583A→G、CX3CR1の926C→T、IPF1の−180/3G→4G、THBS2の3949T→G、F7の11496G→A、PPP1R3Aの2711G→T、PECAM1の2201G→A、PKD1−likeのG→A(Gly243Asp)のうちの少なくとも1個または2個以上の遺伝子多型を検出することを特徴とする2型糖尿病の遺伝的リスク検出法。
- F3の−603A→G、ACEの−240A→T、PON1の532A→G、CD14の−260C→T、ADIPOQの62G→T、ABCA1の2583A→G、CX3CR1の926C→T、IPF1の−180/3G→4G、THBS2の3949T→G、F7の11496G→A、PPP1R3Aの2711G→T、PECAM1の2201G→A、PKD1−likeのG→A(Gly243Asp)、NPPAの664G→A、CETPの1061A→G、PCK1の−232C→G、AGERのG→A(Gly82Ser)、CCL5の−403G→A、APOA5の−1131T→C、F12の46C→Tのうちの少なくとも1個または2個以上の遺伝子多型を検出することを特徴とする2型糖尿病の遺伝的リスク検出法。
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