JP2007238650A - Rare earth metal complex and fluorescent material using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な希土類金属錯体及びそれを用いた蛍光発光材料に係る。 The present invention relates to a novel rare earth metal complex and a fluorescent light emitting material using the same.
蛍光分析法は、空間・時間分解能が高く、安全で操作も簡便であることが多いため、生体組織内物質の測定、特にin vitroにおいて多用されている。この蛍光分析法で用いられている蛍光分子プローブとしては、種々のものが提案されている（特許文献１及び非特許文献１）。
Fluorescence analysis methods are frequently used in the measurement of substances in living tissues, particularly in vitro, because they have high spatial and temporal resolution, are safe and easy to operate. Various fluorescent molecular probes used in this fluorescence analysis method have been proposed (
しかしながら、これらの蛍光分子プローブを用いると、１）観測する蛍光波長が可視光領域であるため、生体組織中の水分、ヘモグロビン等による吸収又は散乱が生じてしまう、（さらに、in vivoでの蛍光分析を行うと仮定すると、その検出限界はせいぜい１ｍｍ程度であると推測されている。）２）蛍光物質が有機分子であることが多いため、照射する励起光と観測される蛍光とのスペクトルピークが大きく重複することにより、スペクトルのバックグランドが高くなり、Ｓ／Ｎ比（Signal/Noise比）が非常に悪くなってしまう、３）励起光が紫外線領域にあり、生体組織にダメージを与えてしまう、という種々の問題が生じている。これらの問題により、in vitroの測定にさえ、精度・感度の点において、さらなる改良の余地が残されている。また、現時点ではまだ実現されていないin vivoへの応用を考えると、上記問題はより一層深刻になる。 However, when these fluorescent molecular probes are used, 1) since the observed fluorescence wavelength is in the visible light region, absorption or scattering due to moisture, hemoglobin, etc. in living tissue occurs (and fluorescence in vivo). Assuming that analysis is performed, the detection limit is estimated to be about 1 mm at most.) 2) Since the fluorescent substance is often an organic molecule, the spectral peak of the excitation light to be irradiated and the observed fluorescence The spectrum background increases and the S / N ratio (Signal / Noise ratio) becomes very bad. 3) Excitation light is in the ultraviolet region, causing damage to living tissue. Various problems have occurred. These problems leave room for further improvement in accuracy and sensitivity even for in vitro measurements. In addition, considering the in vivo application that has not been realized yet, the above problem becomes even more serious.
したがって、バックグランドを減少させて、高精度及び高感度の検出が可能な蛍光発光材料及び蛍光分子プローブの開発が望まれている。
本発明は、バックグランドを減少させて、高精度及び高感度の検出が可能な蛍光発光材料及び蛍光分子プローブを提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a fluorescent light emitting material and a fluorescent molecular probe capable of detecting with high accuracy and high sensitivity while reducing the background.
本発明者らは、上記のような従来技術の問題点を鑑み、鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する希土類金属錯体を用いることにより、上記問題点を解決するに至った。すなわち、本発明は下記の希土類金属錯体、それを用いた蛍光発光材料及び蛍光分子プローブ等に係る。 In view of the problems of the prior art as described above, the present inventors have intensively studied, and as a result, have used the rare earth metal complex having a specific structure to solve the above problems. That is, the present invention relates to the following rare earth metal complexes, fluorescent light emitting materials and fluorescent molecular probes using the same.
項１．下記一般式（１）：
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基又はカルボン酸エステル基を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し、Ａは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属と、窒素原子を３つ以上有する当該希土類金属に配位し得る基とを含む発光基であり、Ｂは、リンカー部を示す。）
で表される希土類金属錯体。
(In the formula, R 0 represents a carboxylic acid group or a carboxylic acid ester group, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 represent Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and A represents at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er and Yb, and three or more nitrogen atoms. And a light emitting group containing a group capable of coordinating to a rare earth metal, and B represents a linker moiety.)
A rare earth metal complex represented by
項２．前記Ａが下記一般式（２）〜（１１）のいずれか１つで表される、上記項１に記載の希土類金属錯体。
Item 2. Item 2. The rare earth metal complex according to
（式中、Ｒ７は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 7 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 8 and R 9 are each independently a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ１０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 10 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 11 to R 13 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ１４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１５〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (Wherein R 14 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 15 to R 17 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ１８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１９〜Ｒ２２は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 18 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 19 to R 22 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ２３は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ２４〜Ｒ２７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 23 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 24 to R 27 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ２８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ２９〜Ｒ３３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 28 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 29 to R 33 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ３４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ３５〜Ｒ３９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 34 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 35 to R 39 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ４０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ４１〜Ｒ４５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 40 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 41 to R 45 are each independently a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ４６は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ４７〜Ｒ５０は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 46 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 47 to R 50 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
（式中、Ｒ５１は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ５２〜Ｒ５５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示す。） (In the formula, R 51 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 52 to R 55 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, or Yb.
項３．下記一般式（１２）で表される、希土類金属錯体。 Item 3. A rare earth metal complex represented by the following general formula (12).
（式中、Ｂは、リンカー部を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂを示し、Ｒ０は、カルボン酸基、カルボン酸エステル基を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。） (In the formula, B represents a linker moiety, Ln represents Nd, Eu, Tb, Er or Yb, R 0 represents a carboxylic acid group or a carboxylic acid ester group, and R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino. A group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group.)
項４．前記Ｂがアミド基、エステル基、ウレア基又はチオウレア基である、上記項１〜３のいずれかに記載の希土類金属錯体。
項５．前記希土類金属がＮｄである、上記項１〜４のいずれかに記載の希土類金属錯体。
Item 5. Item 5. The rare earth metal complex according to any one of
項６．上記項１〜５のいずれかに記載の希土類金属錯体を含む、蛍光発光材料。
Item 6. A fluorescent light-emitting material comprising the rare earth metal complex according to any one of
項７．上記項１〜５のいずれかに記載の希土類金属錯体を含む、蛍光分子プローブ材料。
Item 7. A fluorescent molecular probe material comprising the rare earth metal complex according to any one of
項８．下記一般式（１３）： Item 8. The following general formula (13):
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基又はカルボン酸エステル基を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し、Ａ１は、窒素原子を３つ以上有する、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属に配位し得る基を示し、Ｂがリンカー部を示す。）
で表される化合物。
(In the formula, R 0 represents a carboxylic acid group or a carboxylic acid ester group, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 represent Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group, and A 1 represents at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, and Yb, having three or more nitrogen atoms. A group capable of coordinating, and B represents a linker moiety.)
A compound represented by
項９．前記Ａ１が下記一般式（１４）〜（２３）のいずれか１つで表される、上記項８に記載の化合物。 Item 9. Item 9. The compound according to Item 8, wherein A 1 is represented by any one of the following general formulas (14) to (23).
（式中、Ｒ７は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 7 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 8 and R 9 are each independently a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ１０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 10 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 11 to R 13 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ１４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１５〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (Wherein R 14 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 15 to R 17 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ１８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ１９〜Ｒ２２は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 18 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 19 to R 22 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ２３は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ２４〜Ｒ２７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 23 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 24 to R 27 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ２８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ２９〜Ｒ３３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 28 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 29 to R 33 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ３４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ３５〜Ｒ３９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 34 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 35 to R 39 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ４０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ４１〜Ｒ４５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 40 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 41 to R 45 are each independently a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ４６は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ４７〜Ｒ５０は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 46 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 47 to R 50 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
（式中、Ｒ５１は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を示し、Ｒ５２〜Ｒ５５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンを示す。） (In the formula, R 51 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 —, and R 52 to R 55 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Or a phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof.)
項１０．下記一般式（２４）： Item 10. The following general formula (24):
（式中、Ｂは、リンカー部を示し、Ｒ０は、カルボン酸基及びカルボン酸エステルを示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）
で表される、化合物。
(In the formula, B represents a linker moiety, R 0 represents a carboxylic acid group and a carboxylic acid ester, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, and R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium. And R 3 to R 6 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group.)
A compound represented by:
項１１．前記Ｂがアミド基、エステル基、ウレア基又はチオウレア基である、上記項８〜１０のいずれかに記載の化合物。 Item 11. Item 11. The compound according to any one of Items 8 to 10, wherein B is an amide group, an ester group, a urea group, or a thiourea group.
項１２．下記一般式（１）： Item 12. The following general formula (1):
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基及びカルボン酸エステルを示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し、Ａは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属と、窒素原子を３つ以上有する当該希土類金属に配位し得る基とを含む発光基であり、Ｂがリンカー部を示す。）
で表される希土類金属錯体の製造方法であって、
下記一般式（１３）：
(In the formula, R 0 represents a carboxylic acid group and a carboxylic acid ester, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 represent Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and A represents at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er and Yb, and the rare earth having three or more nitrogen atoms A luminescent group containing a group capable of coordinating to a metal, and B represents a linker moiety.)
A method for producing a rare earth metal complex represented by
The following general formula (13):
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基及びカルボン酸エステルを示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し、
Ａ１は、窒素原子を３つ以上有する、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属に配位し得る基を示し、Ｂは、リンカー部を示す。）
で表される化合物に、
Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属を含む化合物を与えることを特徴とする希土類金属錯体の製造方法。
(In the formula, R 0 represents a carboxylic acid group and a carboxylic acid ester, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 represent Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group,
A 1 represents a group capable of coordinating with at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, and Yb having three or more nitrogen atoms, and B represents a linker moiety. )
In the compound represented by
A method for producing a rare earth metal complex, characterized by providing a compound containing at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er and Yb.
１．希土類金属錯体
本発明の希土類金属錯体は、下記一般式（１）：
1. Rare earth metal complex The rare earth metal complex of the present invention has the following general formula (1):
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基又はカルボン酸エステル等を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基等を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウム等を示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基等を示し、Ａは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属と、窒素原子を３つ以上有する当該希土類金属に配位し得る基とを含む発光基であり、Ｂがリンカー部を示す。）
で表されることを特徴とする。
(Wherein R 0 represents a carboxylic acid group or a carboxylic acid ester, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group; A represents at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er and Yb, and a nitrogen atom And a luminescent group containing at least one group capable of coordinating to the rare earth metal, and B represents a linker moiety.)
It is represented by.
まず、本錯体は、１）エネルギー供給部、２）リンカー部Ｂ、及び３）発光部Ａからなる。 First, the complex comprises 1) an energy supply unit, 2) a linker unit B, and 3) a light emitting unit A.
本発明の発光メカニズムは、励起光が照射された場合にエネルギー供給部がエネルギーを吸収し、エネルギートランスファー（エネルギー移動）の過程を経て、発光部（発光基）にエネルギーを移動させ、その結果、発光部が有する希土類金属が蛍光を放射すると考えられる。 In the light emission mechanism of the present invention, when the excitation light is irradiated, the energy supply unit absorbs energy, passes through the process of energy transfer (energy transfer), moves the energy to the light emitting unit (light emitting group), and as a result, It is considered that the rare earth metal included in the light emitting part emits fluorescence.
エネルギー供給部
エネルギー供給部は、励起光が照射された場合にエネルギーを吸収し、エネルギートランスファー（エネルギー移動）の過程を経て、発光部（発光基）にエネルギーを移動させる役割を果たし、下記一般式（２５）で表される。
Energy supply unit The energy supply unit absorbs energy when irradiated with excitation light, and plays the role of transferring energy to the light emitting unit (light emitting group) through the process of energy transfer (energy transfer). (25)
Ｒ０は、例えば、カルボン酸基、カルボン酸エステル等を示す。好ましくは、カルボン酸基である。 R 0 is, for example, shows a carboxylic acid group, a carboxylic acid ester. Preferably, it is a carboxylic acid group.
Ｒ１は、例えば、水酸基、ジアルキルアミノ基等を示す。ジアルキルアミノ基は、一般式−Ｎ（ＣｎＨ２ｎ＋１）２で示される基である。ｎは、１〜３までの整数であり、好ましくは、１又は２である。Ｒ１として最も好ましいのは、水酸基である。 R 1 represents, for example, a hydroxyl group, a dialkylamino group or the like. The dialkylamino group is a group represented by the general formula —N (C n H 2n + 1 ) 2 . n is an integer from 1 to 3, preferably 1 or 2. Most preferred as R 1 is a hydroxyl group.
Ｒ２は、例えば、酸素原子、ジアルキルイミニウム等を示す。ジアルキルイミニウムは、一般式＝Ｎ＋（ＣｎＨ２ｎ＋１）２Ｘ−で示される基である。ｎは、１〜３までの整数であり、好ましくは、１又は２である。Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、好ましくは、塩素又は臭素である。Ｒ２として最も好ましいのは、酸素原子である。 R 2 represents, for example, an oxygen atom, dialkyliminium or the like. Dialkyl iminium the general formula = N + (C n H 2n + 1) 2 X - is a group represented by the. n is an integer from 1 to 3, preferably 1 or 2. X represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is preferably chlorine or bromine. Most preferred as R 2 is an oxygen atom.
Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基等を示す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示し、好ましくは臭素である。アルキル基は炭素数１〜３程度のアルキル基であり、置換基を有していてもよく、また、直鎖状及び分岐状のいずれであってもよい。Ｒ３〜Ｒ６の組み合わせとして、全て水素原子であることが好ましい。 R 3 to R 6 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or the like. The halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like, and is preferably bromine. The alkyl group is an alkyl group having about 1 to 3 carbon atoms, may have a substituent, and may be linear or branched. All of the combinations of R 3 to R 6 are preferably hydrogen atoms.
すなわち、本発明では、下記式（２６）で表される基が最も好ましい。 That is, in the present invention, the group represented by the following formula (26) is most preferable.
なお、Ｒ０がカルボン酸基である場合、エネルギー供給部は下記式（３９）で表される構造異性体になり得るが、当該構造異性体も本発明に含まれる。 In addition, when R 0 is a carboxylic acid group, the energy supply unit can be a structural isomer represented by the following formula (39), but the structural isomer is also included in the present invention.
発光部（Ａ）
発光部（Ａ）は、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属と、窒素原子を３つ以上有する当該希土類金属に配位し得る基とを含む発光基である。発光部（Ａ）は、リンカー部を通じて移動してきたエネルギーを利用して、希土類金属錯体から蛍光を放射する役割を果たす。
Light emitting part (A)
The light emitting part (A) includes at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, Yb, and the like, and a group capable of coordinating to the rare earth metal having three or more nitrogen atoms. It is a luminescent group. The light emitting part (A) plays a role of emitting fluorescence from the rare earth metal complex by using the energy that has moved through the linker part.
具体例として、下記一般式（２）〜（１１）で表される基である。 Specific examples include groups represented by the following general formulas (2) to (11).
（式中、Ｒ７は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示す。Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。）
Ｒ７は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示す。アルキレン基の炭素数は、例えば１〜４であり、好ましくは、１〜３である。アルキレン基は、さらにメチル基、エチル基、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい。アルキレン基として、最も好ましくはメチレン基である。
(In the formula, R 7 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — and the like. R 8 and R 9 are each independently a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc. Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
R 7 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — or the like. Carbon number of an alkylene group is 1-4, for example, Preferably, it is 1-3. The alkylene group may further have a substituent such as a methyl group, an ethyl group, or a halogen atom. The alkylene group is most preferably a methylene group.
Ｒ７が−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−の場合は、通常Ｃ６Ｈ４（ベンゼン環）部分がリンカー部Ｂに結合する形をとる。 When R 7 is —CH 2 —C 6 H 4 —, the C 6 H 4 (benzene ring) moiety is usually bonded to the linker part B.
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。 R 8 and R 9 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, a carboxylic acid amide-containing group, a phosphoric acid-containing group, or a monovalent or divalent anion thereof.
カルボン酸含有基は、カルボン酸基を含有している基である限り限定的でなく、例えば、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＯＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−ＣＯＯＨ等が挙げられる。この中でも好ましくは、−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。 The carboxylic acid-containing group is not limited as long as it is a group containing a carboxylic acid group. For example, —CH 2 —COOH, —CH (CH 3 ) —COOH, —C 2 H 4 —COOH, —C 3 H 6 —COOH and the like can be mentioned. Preferably Among these is a -CH 2 -COOH.
カルボン酸エステル含有基は、カルボン酸エステル基を含有している基である限り限定的でなく、例えば、−ＣＨ２−ＣＯＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３等が挙げられる。この中でも好ましくは、−ＣＨ２−ＣＯＯ（ｔ−Ｂｕ）である。 Carboxylic ester-containing group is not limited as long as it is a group containing a carboxylic acid ester group, e.g., -CH 2 -COO (t-Bu ), - CH 2 -COOCH 3 , and the like. Preferably Among these is the -CH 2 -COO (t-Bu) .
カルボン酸アミド含有基は、カルボン酸アミド基を含有している基である限り限定的でなく、例えば、−ＣＨ２−ＣＯＯＮＨ２，−ＣＨ２−ＣＯＯＮ（ＣＨ３）２等が挙げられる。この中でも好ましくは、−ＣＨ２−ＣＯＯＮＨ２である。 Carboxylic acid amide-containing groups include, but are not limited to: as long as it is a group containing a carboxylic acid amide group, e.g., -CH 2 -COONH 2, -CH 2 -COON (CH 3) 2 and the like. Preferably Among these is a -CH 2 -COONH 2.
リン酸含有基は、リン酸基を含有している基である限り限定的でなく、例えば、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ２Ｈ４−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ３Ｈ６−ＰＯ３Ｈ２等が挙げられる。この中でも好ましくは、−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２である。 The phosphate-containing group is not limited as long as it is a group containing a phosphate group. For example, —CH 2 —PO 3 H 2 , —CH (CH 3 ) —PO 3 H 2 , —C 2 H 4 -PO 3 H 2, -C 3 H 6 -PO 3 H 2 and the like. Preferably Among these is the -CH 2 -PO 3 H 2.
上記カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基及びリン酸含有基は、１価又は２価のアニオンであってもよい。例えば、カルボン酸含有基であれば、通常、１価のアニオンとなり、カルボン酸基部分が−ＣＯＯ−となる。また、リン酸含有基であれば、通常１価又は２価のアニオンとなり、リン酸基部分が−ＰＯ３Ｈ−又は−ＰＯ３ ２−となる。 The carboxylic acid-containing group, carboxylic acid ester-containing group, carboxylic acid amide-containing group, and phosphoric acid-containing group may be a monovalent or divalent anion. For example, if the carboxylic acid-containing groups, typically, be a monovalent anion, a carboxylic acid group moiety is -COO - and becomes. Further, if a phosphate-containing group, usually becomes monovalent or divalent anion, a phosphate group moiety is -PO 3 H - a or -PO 3 2-.
（式中、Ｒ１０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 10 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 11 to R 13 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ１４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１５〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 14 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 15 to R 17 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ１８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１９〜Ｒ２２は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 18 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 19 to R 22 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ２３は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ２４〜Ｒ２７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 23 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 24 to R 27 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ２８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ２９〜Ｒ３３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 28 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 29 to R 33 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ３４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ３５〜Ｒ３９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 34 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 35 to R 39 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ４０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ４１〜Ｒ４５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 40 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 41 to R 45 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ４６は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ４７〜Ｒ５０は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 46 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 47 to R 50 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
（式中、Ｒ５１は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ５２〜Ｒ５５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示し、Ｌｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示す。） (In the formula, R 51 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 52 to R 55 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof, etc., and Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like.)
なお、上記、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ３４、Ｒ４０、Ｒ４６及びＲ５１におけるアルキレン基及び−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−は、上述したＲ７と同じものが挙げられる。好ましいものも同様である。 In addition, the alkylene group and —CH 2 —C 6 H 4 — in R 10 , R 14 , R 18 , R 23 , R 28 , R 34 , R 40 , R 46 and R 51 are the same as R 7 described above. The same can be mentioned. The preferable ones are also the same.
Ｒ１１〜Ｒ１３、Ｒ１５〜Ｒ１７、Ｒ１９〜Ｒ２２、Ｒ２４〜Ｒ２７、Ｒ２９〜Ｒ３３、Ｒ３５〜Ｒ３９、Ｒ４１〜Ｒ４５、Ｒ４７〜Ｒ５０及びＲ５２〜Ｒ５５におけるカルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基又はカルボン酸アミド含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオンにおいても、上述したＲ８及びＲ９と同じものが挙げられる。好ましいものも同様である。
R 11 ~R 13, R 15 ~R 17, R 19 ~R 22, R 24 ~R 27, R 29 ~
上記発光部の中として、好ましいのは、一般式（４）及び（５）で表される基であり、より好ましくは下記式（２７）で表される基である。 Among the light emitting units, preferred are groups represented by the general formulas (4) and (5), and more preferred are groups represented by the following formula (27).
すなわち、希土類金属錯体として、下記式（１２）が好ましい。 That is, the following formula (12) is preferable as the rare earth metal complex.
本発明において、配位されている中心金属である希土類金属つまりＬｎは、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つである。これら希土類金属は通常３価のカチオンとなって配位されている。これにより、蛍光を当該希土類金属から放射することができる。具体的には、Ｎｄでは８５０〜９００ｎｍ程度の波長の蛍光、Ｅｕでは６００〜７００ｎｍ程度の波長の蛍光、Ｔｂでは５００〜６００ｎｍ程度の波長の蛍光、Ｅｒでは１４００〜１６００ｎｍ程度の波長の蛍光、Ｙｂでは９００〜１１００ｎｍ程度の波長の蛍光が放射されることとなる。これらの中でも、生体組織をより一層的確に透過することができる近赤外領域の波長（７００〜９００ｎｍ）の蛍光を放射する観点から、Ｎｄが好ましい。 In the present invention, the coordinated rare earth metal, that is, Ln, which is a central metal, is at least one selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, Yb, and the like. These rare earth metals are usually coordinated as trivalent cations. Thereby, fluorescence can be emitted from the rare earth metal. Specifically, Nd has a wavelength of about 850 to 900 nm, Eu has a wavelength of about 600 to 700 nm, Tb has a wavelength of about 500 to 600 nm, Er has a wavelength of about 1400 to 1600 nm, Yb Then, fluorescence having a wavelength of about 900 to 1100 nm is emitted. Among these, Nd is preferable from the viewpoint of emitting fluorescence having a wavelength in the near infrared region (700 to 900 nm) that can be more accurately transmitted through a living tissue.
本発明の発光部は、上記構造を有することより、上記発光部への希土類金属の配位は安定である。これにより、例えば、溶媒等による影響が少なく脱離しにくいため、安定した良好な蛍光発光材料、さらには蛍光分子プローブ等として用いることができる。 Since the light emitting part of the present invention has the above structure, the coordination of the rare earth metal to the light emitting part is stable. Thereby, for example, since it is less affected by the solvent or the like and is difficult to desorb, it can be used as a stable and excellent fluorescent material, and further as a fluorescent molecular probe.
リンカー部（Ｂ）
リンカー部（Ｂ）は、上記発光部Ａとエネルギー供給部を結合する部分である。リンカー部は、発光部Ａとエネルギー供給部を結合する限り限定されないが、発光部とエネルギー供給部とのエネルギー伝搬効率の観点から、例えば、アミド基（−ＮＨＣＯ−）、エステル基（−ＣＯＯ−）、ウレア基（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）又はチオウレア基（−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−）等が好ましい。
Linker part (B)
A linker part (B) is a part which couple | bonds the said light emission part A and an energy supply part. The linker part is not limited as long as the light emitting part A and the energy supply part are coupled. From the viewpoint of energy propagation efficiency between the light emitting part and the energy supply part, for example, an amide group (—NHCO—), an ester group (—COO— ), A urea group (—NH—C (O) —NH—), a thiourea group (—NH—C (S) —NH—) and the like are preferable.
また、下記一般式（２８）： Further, the following general formula (28):
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立にアミド基、エステル基、ウレア基又はチオウレア基等を示す。Ｒ５６は、炭素数１〜４のエーテル結合を有していてもよいアルキレン基等を示す。）
であってもよい。
(In the formula, X 1 and X 2 each independently represent an amide group, an ester group, a urea group, a thiourea group, or the like. R 56 represents an alkylene group that may have an ether bond having 1 to 4 carbon atoms) Is shown.)
It may be.
なお、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−等の結合部は、発光部Ａ又はエネルギー供給部のいずれにも結合していてもよい。すなわち、例えば、（発光部Ａ）−ＮＨＣＯ−（エネルギー供給部）というように結合していてもよいし、（発光部Ａ）−ＣＯＮＨ−（エネルギー供給部）というように結合していてもよい。また、Ｘ１及びＸ２についても同様に、Ｘ１及びＸ２のいずれの部分が発光部Ａに結合していてもよい。すなわち、例えば、（発光部Ａ）−Ｘ１−Ｒ５６−Ｘ２−（エネルギー供給部）というように結合していてもよいし、（発光部Ａ）−Ｘ２−Ｒ５６−Ｘ1−（エネルギー供給部）というように結合していてもよい。 Note that a bonding portion such as —NHCO—, —COO—, and —NHC (O) NH— may be bonded to either the light emitting portion A or the energy supply portion. That is, for example, (light emitting part A) -NHCO- (energy supply part) may be combined, or (light emitting part A) -CONH- (energy supply part) may be combined. . Similarly, for X 1 and X 2, any portion of the X 1 and X 2 may be bonded to the light-emitting unit A. That is, for example, (light emitting part A) -X 1 -R 56 -X 2- (energy supply part) may be combined, or (light emitting part A) -X 2 -R 56 -X 1-. (Energy supply unit) may be combined.
上記のうち、より具体的な好ましい組み合わせは、
（発光部Ａ）−ＣＯＮＨ−（エネルギー供給部）
（発光部Ａ）−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−（エネルギー供給部）
（発光部Ａ）−ＣＯＮＨＣ２Ｈ４ＮＨＣＯ−（エネルギー供給部）であり、
より好ましくは、（発光部Ａ）−ＣＯＮＨ−（エネルギー供給部）である。
Of the above, more specific preferred combinations are:
(Light-emitting part A) -CONH- (energy supply part)
(Light Emitting Unit A) -NHC (S) NH- (Energy Supply Unit)
(Light emitting part A) -CONHC 2 H 4 NHCO- (energy supply part),
More preferred is (light emitting part A) -CONH- (energy supply part).
２．化合物（１３）
本発明の化合物は、上記希土類金属錯体の中間体であって、下記一般式（１３）：
2. Compound (13)
The compound of the present invention is an intermediate of the rare earth metal complex, and has the following general formula (13):
（式中、Ｒ０は、カルボン酸基又はカルボン酸エステル等を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基等を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウム等を示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基等を示し、
Ａ１は、窒素原子を３つ以上有する、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属に配位し得る基を示し、Ｂがリンカー部を示す。）
で表されることを特徴とする。
(Wherein R 0 represents a carboxylic acid group or a carboxylic acid ester, R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium, and R 3 to R 6 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group,
A 1 represents a group capable of coordinating with at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, Yb and the like having three or more nitrogen atoms, and B represents a linker moiety. )
It is represented by.
リンカー部、エネルギー供給部は、上述したものと（好ましいものも含めて）同様のものが挙げられる。 Examples of the linker unit and the energy supply unit include the same ones as described above (including preferable ones).
Ａ １ について
Ａ１は、窒素原子を３つ以上有する、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属に配位し得る基である。
A 1 for A 1 has a nitrogen atom three or more, Nd, Eu, Tb, capable of coordinating to at least one rare earth metal selected from the group consisting of Er and Yb and the like groups.
具体例としては、一般式（１４）〜（２３）で表される基である。 Specific examples include groups represented by general formulas (14) to (23).
（式中、Ｒ７は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 7 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 8 and R 9 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ１０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 10 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 11 to R 13 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ１４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１５〜Ｒ１７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 14 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 15 to R 17 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ１８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ１９〜Ｒ２２は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 18 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 19 to R 22 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ２３は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ２４〜Ｒ２７は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 23 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 24 to R 27 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ２８は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ２９〜Ｒ３３は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 28 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 29 to R 33 each independently represents a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ３４は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ３５〜Ｒ３９は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 34 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 35 to R 39 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ４０は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ４１〜Ｒ４５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 40 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 41 to R 45 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ４６は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ４７〜Ｒ５０は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。） (In the formula, R 46 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 47 to R 50 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
（式中、Ｒ５１は、アルキレン基又は−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−等を示し、Ｒ５２〜Ｒ５５は、それぞれ独立に、カルボン酸含有基、カルボン酸エステル含有基、カルボン酸アミド含有基又はリン酸含有基或いはこれらの１価又は２価のアニオン等を示す。）
上記基の中でも好ましいのは、一般式（１６）及び（１７）で表される基であり、最も好ましくは下記式（２９）で表される基である。
(In the formula, R 51 represents an alkylene group or —CH 2 —C 6 H 4 — etc., and R 52 to R 55 each independently represent a carboxylic acid-containing group, a carboxylic acid ester-containing group, or a carboxylic acid amide-containing group. Group or phosphoric acid-containing group or a monovalent or divalent anion thereof).
Among these groups, groups represented by general formulas (16) and (17) are preferable, and groups represented by the following formula (29) are most preferable.
すなわち、化合物として、一般式（２４）が好ましい。 That is, as a compound, general formula (24) is preferable.
（式中、Ｂは、リンカー部を示し、Ｒ０は、カルボン酸基、カルボン酸エステル等を示し、Ｒ１は、水酸基又はジアルキルアミノ基を示し、Ｒ２は、酸素原子又はジアルキルイミニウムを示し、Ｒ3〜Ｒ6は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。）
３．希土類金属錯体の製造方法
本発明の希土類金属錯体の典型的な製造方法としては、図１に示されるように、
I）一般式（３０）：
(In the formula, B represents a linker moiety, R 0 represents a carboxylic acid group, a carboxylic acid ester, etc., R 1 represents a hydroxyl group or a dialkylamino group, and R 2 represents an oxygen atom or a dialkyliminium. R 3 to R 6 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group.)
3. Production Method of Rare Earth Metal Complex As a typical production method of the rare earth metal complex of the present invention, as shown in FIG.
I) General formula (30):
（式中、Ｚは、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＣＯ又は−ＮＣＳ等を示し、Ｒ０〜Ｒ6は前述したものと同じである。）
で表される化合物にリンカーＢを結合させて、一般式（３１）で表される化合物を得る工程、
(In the formula, Z represents —NH 2 , —COOH, —NCO, —NCS or the like, and R 0 to R 6 are the same as those described above.)
A step of binding a linker B to a compound represented by formula (31) to obtain a compound represented by the general formula (31):
（式中、Ｂは、リンカー部を示し、Ｒ０〜Ｒ6は前述したものと同じである。）
II）一般式（３１）で表される化合物にＡ１を結合させて、式（１３）で表される化合物を得る工程、
III）式（１３）で表される化合物とＮｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属を含む化合物とを反応させて、式（１）で表される化合物を得る工程、
を経て製造される。
(In the formula, B represents a linker moiety, and R 0 to R 6 are the same as those described above.)
II) A step of binding A 1 to a compound represented by the general formula (31) to obtain a compound represented by the formula (13);
III) A compound represented by the formula (13) is reacted with a compound containing at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, Yb and the like. Obtaining a compound,
It is manufactured through.
Ａ１としては公知又は市販のものを使用でき、例えば、式（３２）で表される種々の化合物が使用できる。 The A 1 can use a known or commercially available, for example, various compounds of Formula (32) can be used.
なお、窒素原子に置換基が置換されていない化合物（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン等）を原料として用いる場合においては、所望の化合物を用いて当該窒素原子に置換基を置換させればよい（この場合、後述するように、工程IIにおいて、式（３１）で表される化合物及び1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン等を結合させる工程を工程II(a)とし、工程II(a)で得られた化合物の有する窒素原子に置換基を置換させる工程を工程II(b)とする。）。窒素原子に置換基を置換させる方法は常法に従って行えばよい。 In addition, when using a compound in which a nitrogen atom is not substituted (1,4,7,10-tetraazacyclododecane, etc.) as a raw material, the nitrogen atom is substituted with the desired compound. (In this case, as described later, in Step II, the step of combining the compound represented by Formula (31) with 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and the like is performed in Step II (a). And the step of substituting a substituent on the nitrogen atom of the compound obtained in Step II (a) is referred to as Step II (b)). A method for substituting a substituent on a nitrogen atom may be performed according to a conventional method.
Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂ等からなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属を含む化合物としては、例えば、上記希土類金属のハロゲン化物、酸化物等を用いればよい。ハロゲン化物としては、例えばＬｎＹ３等が挙げられる（ＬｎはＮｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ又はＹｂ等を示し、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ等を示す。）。 As the compound containing at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, Yb, and the like, for example, the rare earth metal halide, oxide, and the like may be used. Examples of the halide include LnY 3 and the like (Ln represents Nd, Eu, Tb, Er, Yb or the like, and Y represents Cl, Br or the like).
必要に応じて、所望の部位を結合させるために、他の部位に保護基を結合させてもよい。保護基の脱着は、公知又は市販のものを用いて、公知の方法に従って行うことができる。例えば、（ｔ−ＢｕＯＣＯ）２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ等を用いて保護することができる。 If necessary, a protecting group may be bonded to another site in order to bond a desired site. The desorption of the protecting group can be performed according to a known method using a known or commercially available one. For example, can be protected using a (t-BuOCO) 2 O, CH 3 OH, t-BuOH and the like.
本発明のより具体的な典型例として、図２に下記一般式（３３）の希土類金属錯体の合成手順の一例を示す。この具体例に従い上記工程を詳細に説明する。なお、各部を結合させる順番は図１及び２の合成手順に限定されず、適宜設定できる。 As a more specific typical example of the present invention, FIG. 2 shows an example of a synthesis procedure of a rare earth metal complex represented by the following general formula (33). The above process will be described in detail according to this specific example. In addition, the order which couple | bonds each part is not limited to the synthetic | combination procedure of FIG. 1 and 2, It can set suitably.
I工程
I工程は、式（３４）で表される化合物（4−アミノフルオレセイン（以下、「４ＡＭＦ」ともいう。））と、リンカーBであるクロロアセチルクロライド等とを反応させて、式（３５）で表される化合物（以下、「4AMF-Cl」ともいう。）を得る工程である。クロロアセチルクロライドの代わりにブロモアセチルブロマイド等であってもよい。
Process I
In step I, the compound represented by formula (34) (4-aminofluorescein (hereinafter also referred to as “4AMF”)) is reacted with chloroacetyl chloride or the like as linker B to obtain a compound represented by formula (35). This is a step of obtaining the compound represented (hereinafter also referred to as “4 AMF-Cl”). Bromoacetyl bromide or the like may be used instead of chloroacetyl chloride.
４ＡＭＦ１molに対して、クロロアセチルクロライドを通常１．０〜１．２mol程度加えればよい。 What is necessary is just to add about 1.0-1.2 mol of chloroacetyl chloride with respect to 4 mol of 4 AMF normally.
溶媒は限定的でなく、例えばアセトン等を用いることができる。 The solvent is not limited and, for example, acetone can be used.
必要に応じて、塩基等を加えても良い。塩基は限定的でなく、例えば、トリエチルアミン等を４ＡＭＦ１当量に対して、５〜２０当量程度加えればよい。 A base or the like may be added as necessary. The base is not limited. For example, triethylamine or the like may be added in an amount of about 5 to 20 equivalents with respect to 4 AMF equivalents.
II（a）工程
工程II(a)は、4AMF-Clと、cyclen（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン）とを反応させて、式（３６）で表される化合物（以下、「4AMF-cyclen」ともいう。）を得る工程である。
II (a). Step II (a) is 4 and AMF-Cl, by reacting a cyclen (1,4,7,10 tetraazacyclododecane), the compound represented by the formula (36) (hereinafter, This is a process for obtaining “4 AMF-cyclen”.
4AMF-Cl1molに対して、cyclenを通常１〜１．５mol程度加えればよい。 What is necessary is just to add about 1-1.5 mol normally with respect to 4 AMF-Cl1mol.
溶媒は限定的でなく、例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、メタノール等を用いることができる。 A solvent is not limited, For example, DMF (dimethylformamide), methanol, etc. can be used.
必要に応じて、塩基等を加えても良い。塩基は限定的でなく、例えば、炭酸カリウム、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、トリエチルアミン等を用いることができる。
また、反応促進剤等の添加物を加えても良い。反応促進剤としては、例えば、ヨウ化カリウムなどが挙げられる。これによって、塩素−ヨウ素交換反応により反応を効率よく進めることができる。
A base or the like may be added as necessary. The base is not limited, and for example, potassium carbonate, DIEA (diisopropylethylamine), triethylamine and the like can be used.
Moreover, you may add additives, such as a reaction accelerator. Examples of the reaction accelerator include potassium iodide. Thereby, reaction can be advanced efficiently by chlorine-iodine exchange reaction.
II（ｂ）工程
工程II（ｂ）は、4AMF-cyclenと、ブロモ酢酸とを反応させて、式（３７）で表される化合物（以下、「4AMF-DOTA」ともいう。）を得る工程である。ブロモ酢酸の代わりにクロロ酢酸等を使用してもよい。
II (b). Step II (b) comprises reacting 4 and AMF-cyclen, and bromoacetic acid, the compound represented by the formula (37) (hereinafter, also referred to as "4 AMF-DOTA".) In the step of obtaining a is there. Chloroacetic acid or the like may be used instead of bromoacetic acid.
4AMF-cyclen 1molに対して、ブロモ酢酸を通常３〜６mol程度加えればよい。
溶媒は限定的でなく、例えばＤＭＦ、メタノール等を用いることができる。
About 3 to 6 mol of bromoacetic acid is usually added to 1 mol of 4 AMF-cyclen.
The solvent is not limited, and for example, DMF, methanol or the like can be used.
必要に応じて、塩基等を加えても良い。塩基は限定的でなく、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ等を用いることができる。 A base or the like may be added as necessary. The base is not limited, and for example, potassium carbonate, triethylamine, DIEA and the like can be used.
III工程
工程IIIは、4AMF-DOTAとＬｎＹ３とを反応させて、式（３３）で表される化合物（以下、「4AMF-DOTA(Ln)」とする）を得る工程である。
III. Step III is 4 by reacting AMF-DOTA and LNY 3, the compound represented by the formula (33) (hereinafter referred to as "4 AMF-DOTA (Ln)") to give compound.
4AMF-DOTA１molに対して、通常ＬｎＹ３を１〜２mol程度加えればよい。 Usually, about 1 to 2 mol of LnY 3 may be added to 1 mol of 4 AMF-DOTA.
溶媒は限定的でなく、例えば、水、メタノール、ＤＭＦ等が挙げられる。 The solvent is not limited, and examples thereof include water, methanol, DMF and the like.
４．希土類金属錯体の用途
本発明の希土類金属錯体は、蛍光発光材料として用いることができる。特に、蛍光分子プローブとして用いることに適している。例えば、新規生体機能解析イメージング、蛍光分析法（in vivo, in vitro）、機能的分子イメージング（in vivo, in vitro）、高感度反応指示薬等として用いることができる。
4). Use of rare earth metal complex The rare earth metal complex of the present invention can be used as a fluorescent material. In particular, it is suitable for use as a fluorescent molecular probe. For example, it can be used as a novel biological function analysis imaging, fluorescence analysis method (in vivo, in vitro), functional molecular imaging (in vivo, in vitro), a highly sensitive reaction indicator, and the like.
蛍光分子プローブとして用いる場合は、公知の蛍光分子プローブと同様にして行えばよい。 When used as a fluorescent molecular probe, it may be performed in the same manner as a known fluorescent molecular probe.
対象認識部位としては、例えば、抗体のほか、ＲＧＤペプチド等のペプチド構造、エステル等の化学結合形構造などの特定の生体分子によって認識される構造が挙げられる。ＲＧＤペプチドをさらに詳述すると、ＲＧＤペプチドが特異的に認識するインテグリンはがんの悪性度と密接な関係にある（悪性度の高いがんに多く発現している）ため、ＲＧＤペプチドの導入により、がんの質的診断に有効に活用できる。 Examples of the target recognition site include, in addition to antibodies, structures recognized by specific biomolecules such as peptide structures such as RGD peptides and chemical bond structures such as esters. The RGD peptide will be described in more detail. Since the integrin that is specifically recognized by the RGD peptide is closely related to the malignancy of cancer (it is highly expressed in cancer with high malignancy), the introduction of the RGD peptide It can be effectively used for qualitative diagnosis of cancer.
対象認識部位の導入方法としては、例えば、一般式（２５）に挙げられる構造について、１）Ｒ０にカルボン酸エステル又はカルボン酸アミド等を介して、２）Ｒ１にエーテル結合等を介して、又は３）Ｒ５又はＲ６にアルキル基等を介して、結合（導入）させる方法等が挙げられる。これらは、例えば、J. Biol. Chem., 2003, 78, 3170-3175、Inorg. Chem. 2004, 43, 2624-2635等に記載の公知の方法に従って行えばよい。
本発明の希土類発光金属は、蛍光分子プローブとして用いる場合、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶媒（有機溶媒及び無機溶媒）中に分散又は溶解して用いればよい。必要に応じて、担体、賦型剤、電解質、バッファー等の添加物を用いてもよい。
Examples of the method for introducing the target recognition site include 1) R 0 via a carboxylic acid ester or carboxylic acid amide, and 2) R 1 via an ether bond, etc. Or 3) a method of bonding (introducing) R 5 or R 6 via an alkyl group or the like. These may be performed according to known methods described in, for example, J. Biol. Chem., 2003, 78, 3170-3175, Inorg. Chem. 2004, 43, 2624-2635, and the like.
When used as a fluorescent molecular probe, the rare earth light-emitting metal of the present invention may be used by dispersing or dissolving in a solvent (organic solvent and inorganic solvent) such as distilled water for injection, physiological saline, Ringer's solution. You may use additives, such as a support | carrier, an excipient | filler, an electrolyte, and a buffer, as needed.
注射、血管内（動脈、静脈）、経口、腹腔内、経皮、皮下等によって生体に投与することができる。好ましくは、水剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、静脈注射すればよい。 It can be administered to a living body by injection, intravascular (arteries, veins), oral, intraperitoneal, transdermal, subcutaneous. Preferably, it may be injected intravenously in the form of a solution, emulsion or suspension.
照射する励起光は限定的でなく、２５０〜５５０ｎｍと幅広い範囲から選択されるが、特に生体組織にダメージを与えない観点から、４００〜５００ｎｍが好ましい。励起光の光源は特に制限されず、イオンレーザー、色素レーザー、半導体等のレーザー、ハロゲン光源、キセノン光源等を使用することができる。必要に応じて、公知の光学フィルターを用いて、所望の励起光及び蛍光を得ることができる。 The excitation light to be radiated is not limited and is selected from a wide range of 250 to 550 nm. In particular, 400 to 500 nm is preferable from the viewpoint of not damaging the living tissue. The light source of the excitation light is not particularly limited, and an ion laser, a dye laser, a semiconductor laser, a halogen light source, a xenon light source, or the like can be used. If necessary, desired excitation light and fluorescence can be obtained using a known optical filter.
本発明の希土類金属錯体は、励起光を照射されることにより、エネルギー供給部が励起され、当該励起エネルギーがエネルギートランスファーの過程を経て発光部（発光基）に到達し、発光部にある希土類金属が励起されて、希土類金属が蛍光を発光する。よって、蛍光発光材料として用いることができる。 The rare earth metal complex of the present invention is excited by irradiating excitation light to excite the energy supply part, and the excitation energy reaches the light emitting part (light emitting group) through the process of energy transfer, and the rare earth metal in the light emitting part Is excited and the rare earth metal emits fluorescence. Therefore, it can be used as a fluorescent material.
本発明の希土類金属錯体は、エネルギー供給部である有機分子の励起光の吸収領域と、希土類金属が行う蛍光発光の波長領域（近赤外領域：７００〜９００ｎｍ程度）とが、適度に離れているため、励起光のスペクトルピークと蛍光発光のスペクトルピークとが重なりにくくなっている。その結果、バックグランドが低くなり、Ｓ／Ｎ比（Signal/Noise比）が良好である（ノイズが少ない）ことから、蛍光分子プローブとして用いることにより、高感度及び高精度での蛍光分析が行うことが可能である。さらに、蛍光発光の波長が近赤外領域（７００〜９００ｎｍ程度）であるため、生体組織透過性に優れている。 In the rare earth metal complex of the present invention, the absorption region of the excitation light of the organic molecule that is the energy supply unit and the wavelength region of the fluorescence emitted by the rare earth metal (near infrared region: about 700 to 900 nm) are appropriately separated. Therefore, it is difficult for the spectrum peak of excitation light and the spectrum peak of fluorescence emission to overlap. As a result, the background becomes low and the S / N ratio (Signal / Noise ratio) is good (low noise). Therefore, the fluorescence analysis is performed with high sensitivity and high accuracy by using it as a fluorescent molecular probe. It is possible. Furthermore, since the wavelength of the fluorescence emission is in the near infrared region (about 700 to 900 nm), the tissue permeability is excellent.
本発明の希土類金属錯体によれば、４００〜５００ｎｍ程度の励起光（照射光）で励起することができ、これにより生体組織にダメージを与えず、安全性の高い蛍光分子プローブとなる。 According to the rare earth metal complex of the present invention, it can be excited with excitation light (irradiation light) of about 400 to 500 nm, and thereby, it becomes a highly safe fluorescent molecular probe without damaging living tissue.
本発明の希土類金属錯体は発光原子が希土類金属であるため、有機蛍光分子の蛍光寿命（一般的にナノ秒（１０−９秒）程度）に比べて、蛍光寿命が一般的にマイクロ秒〜ミリ秒（１０−６秒〜１０−３秒）程度と長い。従って、この時間差を利用して、時間分解蛍光分析法を用いれば、より一層バックグランドを低減でき、より一層高感度及び高精度での測定が可能となる。 Since the luminescent atom of the rare earth metal complex of the present invention is a rare earth metal, the fluorescence lifetime is generally from microseconds to millimetres compared to the fluorescence lifetime of organic fluorescent molecules (generally on the order of nanoseconds ( 10-9 seconds)). It is as long as about 10 seconds (10 −6 seconds to 10 −3 seconds). Therefore, by using this time difference and using the time-resolved fluorescence analysis method, the background can be further reduced, and measurement with higher sensitivity and higher accuracy becomes possible.
従って、本発明の希土類金属錯体は、in vivo, in vitroでの蛍光プローブとしても応用し得る。 Therefore, the rare earth metal complex of the present invention can also be applied as a fluorescent probe in vivo and in vitro.
以下に実施例を用いて、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. The present invention is not limited to the following examples.
実施例１
（１）4AMF-Cl（式（３５）で表される化合物）の合成
4AMF(4−アミノフルオレセイン(式（３４）で表される化合物) ,TCI社製)3.0 mmolをacetone (アセトン, ナカライテスク社製) 10mLに溶かし、ClCH2COCl (クロロアセチルクロライド, ナカライテスク社製) 3.3 mmolのacetone溶液10 mLをゆっくりと滴下した（この時、溶液は黄色から黒褐色に変化し、さらに黄色沈殿が生成した）。室温で５時間撹拌した後、エバポレーターを用いて溶媒留去した。次いで、残渣をMeOH(メタノール、ナカライテスク社製) に溶かし、Et2O(ジエチルエーテル、ナカライテスク社製) 中に滴下して再粉末化した。デカンテーション法により、残渣をEt2O で数回洗浄し、エバポレーターを用いて減圧乾燥した。さらに真空ラインを用いて減圧乾燥し、黄色粉末である4AMF-Clを1.9 mmol(収率：61%)得た。
Example 1
(1) Synthesis of 4 AMF-Cl (compound represented by formula (35))
4 AMF (4-aminofluorescein (compound represented by formula (34)), manufactured by TCI) 3.0 mmol was dissolved in acetone (acetone, manufactured by Nacalai Tesque) 10 mL, and ClCH 2 COCl (chloroacetyl chloride, manufactured by Nacalai Tesque) ) 10 mL of 3.3 mmol acetone solution was slowly added dropwise (at this time, the solution changed from yellow to black-brown, and a yellow precipitate formed). After stirring at room temperature for 5 hours, the solvent was distilled off using an evaporator. Next, the residue was dissolved in MeOH (methanol, manufactured by Nacalai Tesque), and dropped into Et 2 O (diethyl ether, manufactured by Nacalai Tesque) to re-powder. The residue was washed several times with Et 2 O by decantation and dried under reduced pressure using an evaporator. Furthermore, it dried under reduced pressure using the vacuum line, and obtained 1.9 mmol (yield: 61%) of 4 AMF-Cl which is yellow powder.
（２）4AMF-cyclen（式（３６）で表される化合物）の合成
Cyclen・4HCl(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン・4塩酸塩, TCI社製) 1.0 mmol、 K2CO3(炭酸カリウム、ナカライテスク社製) 10.1 mmol及びKI(ヨウ化カリウム、ナカライテスク社製) 10.1 mmolをdry DMF(乾燥ジメチルホルムアミド、ナカライテスク社製) 10 mLに懸濁させ、80 ℃に加熱し５min撹拌した。上記（１）で得られた4AMF-Cl 1.0 mmolを添加したdry DMF溶液10 mLをシリンジポンプを用いて３時間かけて上記懸濁液に滴下した。滴下終了後、80 ℃に維持したまま、9時間撹拌した。放冷後桐山漏斗を用いて吸引濾過し、残渣をMeCN(アセトニトリル、ナカライテスク社製) で洗浄した。さらにこの残渣をMeOH で洗浄し、この洗液のみを集め、エバポレーターを用いて溶媒留去した。残渣をMeOH に再溶解し、Et2O 中に滴下して再粉末化した。デカンテーション法により、残渣をEt2O で数回洗浄し、エバポレーターを用いて減圧乾燥した。さらに真空ラインを用いて減圧乾燥し、赤色粉末である4AMF-cyclenを0.6 mmol(収率：60%)得た。
(2) Synthesis of 4 AMF-cyclen (compound represented by formula (36))
Cyclen · 4HCl (1,4,7,10 tetraazacyclododecane-4 hydrochloride, TCI Inc.) 1.0 mmol, K 2 CO 3 ( potassium carbonate, manufactured by Nacalai Tesque) 10.1 mmol and KI (potassium iodide, 10.1 mmol) was suspended in 10 mL of dry DMF (dry dimethylformamide, manufactured by Nacalai Tesque), heated to 80 ° C. and stirred for 5 min. 10 mL of dry DMF solution to which 4 AMF-Cl 1.0 mmol obtained in (1) above was added was added dropwise to the suspension using a syringe pump over 3 hours. After completion of dropping, the mixture was stirred for 9 hours while maintaining at 80 ° C. After cooling, suction filtration was performed using a Kiriyama funnel, and the residue was washed with MeCN (acetonitrile, manufactured by Nacalai Tesque). Further, this residue was washed with MeOH, and only this washing solution was collected, and the solvent was distilled off using an evaporator. The residue was redissolved in MeOH and re-powdered dropwise in Et 2 O. The residue was washed several times with Et 2 O by decantation and dried under reduced pressure using an evaporator. Furthermore, it dried under reduced pressure using the vacuum line, and obtained 0.6 mmol (yield: 60%) of 4 AMF-cyclen which is a red powder.
（３）4AMF-DOTA（式（３７）で表される化合物） の合成
上記（２）で得られた4AMF-cyclen 0.2 mmolをH2O 10mLに加え、1M NaOH(aq)（1規定水酸化ナトリウム水溶液）でpH を10 付近に調整した。BrCH2COOH(ブロモ酢酸、ナカライテスク社製) 0.9 mmolのH2O溶液 10 mL を滴下した（このとき、溶液は黒褐色に変化した後、黄色沈殿が生成した）。再び、1 M NaOH(aq) でpH 10 付近に調整した後、60 ℃に加熱し、20時間撹拌した。この間、pHが10付近になるように1 M NaOH(aq) で調整した。撹拌終了後、エバポレーターを用いて溶媒留去し、残渣をMeOH に溶かし、桐山漏斗を用いて吸引濾過した。残渣をMeOH で洗浄し、濾液をエバポレーターを用いて濃縮した。さらに真空ラインを用いて減圧乾燥し、赤色粉末である4AMF-DOTAを0.1 mmol（収率：50 %）得た。
(3) Synthesis of 4 AMF-DOTA (compound represented by formula (37)) 4 AMF- cyclen 0.2 mmol obtained in (2) above was added to 10 mL of H 2 O, and 1M NaOH (aq) (1N hydroxyl group) The pH was adjusted to around 10 with an aqueous sodium solution. BrCH 2 COOH (bromoacetic acid, manufactured by Nacalai Tesque) 0.9 mmol of H 2 O solution (10 mL) was added dropwise (at this time, the solution turned black brown and then a yellow precipitate was formed). Again, the pH was adjusted to around 10 with 1 M NaOH (aq), and then the mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 20 hours. During this time, the pH was adjusted with 1 M NaOH (aq) so that the pH was around 10. After completion of stirring, the solvent was distilled off using an evaporator, the residue was dissolved in MeOH, and suction filtered using a Kiriyama funnel. The residue was washed with MeOH and the filtrate was concentrated using an evaporator. Furthermore, it dried under reduced pressure using the vacuum line, and obtained 0.1 mmol (yield: 50%) of 4 AMF-DOTA which is a red powder.
（４）4AMF-DOTA(Nd)（下記式（３８）で表される化合物） の合成
上記（３）で得られた4AMF-DOTA 0.01 mmolとNdCl3・6H2O (塩化ネオジム・6水和物、ナカライテスク社製) 0.01 mmolをH2O 2 mLに溶かし、1M NaOH(aq) を用いてpH を7〜8 に調整した。そのまま、室温で1時間撹拌し、凍結乾燥機を用いて溶媒留去し、赤色粉末である4AMF-DOTA(Nd)を0.01mmol（収率：100%）得た。
(4) Synthesis of 4 AMF-DOTA (Nd) (compound represented by the following formula (38)) 4 AMF-DOTA 0.01 mmol obtained in the above (3) and NdCl 3 · 6H 2 O (neodymium chloride · hexahydrate) Product, manufactured by Nacalai Tesque) 0.01 mmol was dissolved in 2 mL of H 2 O, and the pH was adjusted to 7-8 using 1 M NaOH (aq). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off using a freeze dryer to obtain 0.01 mmol (yield: 100%) of 4 AMF-DOTA (Nd) as a red powder.
実施例２
（５）4AMF-cyclen の合成−2
Cyclen・4HCl 1.0 mmolをMeOH 40 mLに懸濁し、DIEA(diisopropyl ethyl amine) 10.0 mmolを加え、60℃に昇温して30分間攪拌した。上記（１）で得られた4AMF-Cl 1.0 mmolのMeOH溶液40 mLをシリンジポンプを用いて、3 時間かけて滴下した。60℃に維持した状態でさらに8時間攪拌した。反応溶液をエバポレーターを用いて溶媒留去し、真空ラインを用いて乾燥した後、シリカゲルカラム(f（内径）= 4.0 cm、カラム長10 cm, eluent CHCl3：MeOH =1：4) で分離し、エバポレーターを用いて溶媒留去し、黄色粉末である4AMF-cyclen を0.2 mmol（収率：22%）得た。
Example 2
(5) Synthesis of 4 AMF-cyclen-2
Cyclen · 4HCl 1.0 mmol was suspended in MeOH 40 mL, DIEA (diisopropyl ethyl amine) 10.0 mmol was added, the temperature was raised to 60 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. 40 mL of 4 AMF-Cl 1.0 mmol MeOH solution obtained in (1) above was added dropwise over 3 hours using a syringe pump. The mixture was further stirred for 8 hours while maintaining at 60 ° C. The reaction solution was evaporated using an evaporator, dried using a vacuum line, and then separated on a silica gel column (f (inner diameter) = 4.0 cm, column length 10 cm, eluent CHCl 3 : MeOH = 1: 4). The solvent was distilled off using an evaporator to obtain 0.2 mmol (yield: 22%) of 4 AMF-cyclen as a yellow powder.
（６）4AMF-DOTA の合成−2
上記（５）で得られた4AMF-cyclen 1.0 mmolをMeOH 20 mLに溶かした後、Et3N 10 mmolを加え、BrCH2COOH 4.0 mmolのMeOH 溶液 20 mLを滴下した。次いで、60℃に昇温し、12 時間攪拌した。反応溶液をエバポレーターを用いて溶媒留去し、MeOH を加えて再粉末化し、遠心分離(1500 x g, 10 分間) により、沈殿させた。その後、上清を取り除き、同様にしてMeOH で5回洗浄した。残渣をエバポレーターを用いて減圧乾燥し、黄色粉末である4AMF-DOTAを0.75 mmol（収率：75%）得た。
(6) Synthesis of 4 AMF-DOTA-2
4 AMF-cyclen 1.0 mmol obtained in the above (5) was dissolved in 20 mL of MeOH, Et 3 N 10 mmol was added, and 20 mL of BrCH 2 COOH 4.0 mmol in MeOH was added dropwise. Then, the temperature was raised to 60 ° C. and stirred for 12 hours. The reaction solution was evaporated using an evaporator, re-powdered by adding MeOH, and precipitated by centrifugation (1500 xg, 10 minutes). Thereafter, the supernatant was removed and washed with MeOH 5 times in the same manner. The residue was dried under reduced pressure using an evaporator to obtain 0.75 mmol (yield: 75%) of 4 AMF-DOTA as a yellow powder.
（７）4AMF-DOTA(Nd) の合成−2
上記（６）で得られた4AMF-DOTA 0.01 mmolをMeOH 2 mLに懸濁し、NdCl3・6H2O 0.01 mmolのMeOH 溶液2 mLを加え、3 時間攪拌した。反応溶液をエバポレーターを用いて溶媒留去した後、MeOH に再懸濁し、桐山漏斗を用いて吸引濾過した。濾液Et2Oに滴下し、再粉末化後デカンテーション法によりEt2Oで2回洗浄し、残渣を真空ラインを用いて減圧乾燥した。これにより、赤色粉末である4AMF-DOTA(Nd)を0.0039 mmol（収率：39%）得た。
(7) Synthesis of 4 AMF-DOTA (Nd) -2
4 AMF-DOTA 0.01 mmol obtained in the above (6) was suspended in 2 mL of MeOH, 2 mL of MeOH solution of NdCl 3 .6H 2 O 0.01 mmol was added and stirred for 3 hours. The reaction solution was evaporated using an evaporator, resuspended in MeOH, and filtered with suction using a Kiriyama funnel. The filtrate was added dropwise to Et 2 O, re-pulverized, washed twice with Et 2 O by a decantation method, and the residue was dried under reduced pressure using a vacuum line. As a result, 0.0039 mmol (yield: 39%) of 4 AMF-DOTA (Nd) as a red powder was obtained.
実施例３
（８）4AMF-DOTA(Nd) の合成−3
上記（６）で得られた4AMF-DOTA 0.010 mmolをDMF 2 mLに懸濁し、NdCl3・6H2O 0.01 mmolのDMF 溶液2 mLを加え、3時間攪拌した。反応溶液を桐山漏斗を用いて吸引濾過し、残渣をEtOH で洗浄した。残渣を真空ラインを用いて減圧乾燥した。これにより、赤色粉末である4AMF-DOTA(Nd)を0.0062 mmol（収率：62%)得た。
Example 3
(8) Synthesis of 4 AMF-DOTA (Nd) -3
4 AMF-DOTA 0.010 mmol obtained in the above (6) was suspended in 2 mL of DMF, 2 mL of DMF solution of NdCl 3 · 6H 2 O 0.01 mmol was added, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction solution was suction filtered using a Kiriyama funnel, and the residue was washed with EtOH. The residue was dried under reduced pressure using a vacuum line. As a result, 0.0062 mmol (yield: 62%) of 4 AMF-DOTA (Nd) as a red powder was obtained.
試験例
実施例１で得た4AMF-DOTA(Nd)に約５００ｎｍの励起光を行い、蛍光スペクトル（装置名「Fluorolog-3」, Jobin Yvon Inc.社製）（測定条件： 測定範囲 ８００〜１２００ｎｍ、励起波長 ４８８ｎｍ、スリット長 ５ｎｍ(励起側)、5ｎｍ(蛍光側)、積算回数 5回、積算方法 平均化、測定間隔 １ｎｍ、測定時間 １ｓ／ｎｍ、 high voltage １４５０Ｖ、720nm cut-off filter 使用、測定濃度 10 μM、測定溶媒 0.01 M Tris-HCl buffer pH 8.0）に示す。図３からも明らかなように、近赤外領域である８７０ｎｍ及び９００ｎｍ付近にネオジウム（Nd）由来の蛍光が測定された。
Test Example Excitation light of about 500 nm was applied to 4 AMF-DOTA (Nd) obtained in Example 1, and a fluorescence spectrum (device name “Fluorolog-3”, manufactured by Jobin Yvon Inc.) (measurement condition:
これらのことから、励起光と蛍光とのスペクトルが十分離れており、また、生体組織透過性の良好な波長域（７００〜９００ｎｍ）での測定が可能であるため、高感度及び高精度の蛍光分子プローブとして使用でき、さらに、in vitro及びin vivoでの蛍光分析及びイメージングに適用し得る。 For these reasons, the spectrum of excitation light and fluorescence are sufficiently separated from each other, and measurement in a wavelength range (700 to 900 nm) with good biological tissue permeability is possible, so that fluorescence with high sensitivity and high accuracy can be obtained. It can be used as a molecular probe and can be applied to fluorescence analysis and imaging in vitro and in vivo.
Claims (12)
で表される希土類金属錯体。 The following general formula (1):
A rare earth metal complex represented by
で表される化合物。 The following general formula (13):
A compound represented by
で表される、化合物。 The following general formula (24):
A compound represented by:
で表される希土類金属錯体の製造方法であって、
下記一般式（１３）：
Ａ１は、窒素原子を３つ以上有する、Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属に配位し得る基を示し、Ｂは、リンカー部を示す。）
で表される化合物に、
Ｎｄ，Ｅｕ，Ｔｂ，Ｅｒ及びＹｂからなる群から選ばれた少なくとも１つの希土類金属を含む化合物を与えることを特徴とする希土類金属錯体の製造方法。 The following general formula (1):
A method for producing a rare earth metal complex represented by
The following general formula (13):
A 1 represents a group capable of coordinating with at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er, and Yb having three or more nitrogen atoms, and B represents a linker moiety. )
In the compound represented by
A method for producing a rare earth metal complex, characterized by providing a compound containing at least one rare earth metal selected from the group consisting of Nd, Eu, Tb, Er and Yb.
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| WO2011073137A3 (en) * | 2009-12-18 | 2011-11-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for imaging apoptotic cell death |
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2006
- 2006-03-03 JP JP2006058735A patent/JP2007238650A/en active Pending
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