JP2007217368A - PGC-1alpha EXPRESSION PROMOTER, PGC-1alpha EXPRESSION INHIBITOR AND METHOD FOR USING THEM - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a PGC-1α (Peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α) expression promoter through a selective β<SB>2</SB>receptor and a PGC-1α expression inhibitor through a β receptor and to provide a method for using them. <P>SOLUTION: The expression of PGC-1α mRNA in skeletal muscle is promoted by administration of a medicine (clenbuterol) stimulating a β<SB>2</SB>receptor. The expression increase of PGC-1α mRNA in skeletal muscle by locomotor stimulation is inhibited by administration of a medicine (propranolol) blocking a β receptor. In this manner, a medicine containing a β<SB>2</SB>stimulator promotes PGC-1α expression and increases the number of mitochondria in skeletal muscle. Also, a medicine containing a β blocker controls the expression increase of PGC-1α and increases the number of mitochondria in skeletal muscle. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、ＰＧＣ−１α発現促進剤及びＰＧＣ−１α発現抑制剤、並びにそれらの使用方法に関する。   The present invention relates to a PGC-1α expression promoter, a PGC-1α expression inhibitor, and methods for using them.

核内受容体コアクチベーターであるＰＧＣ−１α（Peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α）は、褐色脂肪組織、骨格筋、心臓、腎臓及び脳に発現し、ミトコンドリアの生合成に関与する（例えば、非特許文献１及び２参照）。   PGC-1α (Peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1α), a nuclear receptor coactivator, is expressed in brown adipose tissue, skeletal muscle, heart, kidney and brain and is involved in mitochondrial biosynthesis (eg, non- (See Patent Documents 1 and 2).

Ｌ６筋管細胞において、カフェインあるいはイオノマイシンによって細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させると、ＰＧＣ−１α発現量は増大する。また、ＡＭＰＫ活性化剤として知られているＡＩＣＡＲ（5-Aminoimidazole-4-Carboxamide Ribonucleoside）を投与すると、ＰＧＣ−１α発現量は増大する。このように、Ｃａ放出剤やＡＭＰＫ活性化剤を筋細胞に加えるとＰＧＣ−１α発現量は増大するが、同時に、ミトコンドリアの酵素やＧＬＵＴ４の濃度が上昇し、ＮＲＦ−１やＮＲＦ−２のＤＮＡ結合活性も上昇する。これら一連の事象は、筋細胞が負荷運動に適応する際に観察される反応と非常に良く似ており、Ｌ６筋管細胞は、運動が筋肉のミトコンドリアで起こす適応反応の機構を研究する良いモデル系となっている（例えば、非特許文献３参照）。   In L6 myotube cells, when the intracellular calcium ion concentration is increased by caffeine or ionomycin, the expression level of PGC-1α increases. Moreover, when AICAR (5-Aminoimidazole-4-Carboxamide Ribonucleoside) known as an AMPK activator is administered, the expression level of PGC-1α increases. Thus, when a Ca-releasing agent or an AMPK activator is added to myocytes, the expression level of PGC-1α increases, but at the same time, the concentrations of mitochondrial enzymes and GLUT4 increase, and DNA of NRF-1 and NRF-2 Binding activity is also increased. These series of events are very similar to those observed when muscle cells adapt to loading exercise, and L6 myotubes are a good model for studying the mechanism of adaptive responses that exercise occurs in muscle mitochondria. (For example, refer nonpatent literature 3).

一方、運動した際に骨格筋においてＡＭＰＫ活性は増強することや、培養した骨格筋に対しＡＩＣＡＲを投与すると、ＰＧＣ−１α発現量は増大することなども知られていた（例えば、非特許文献４参照）。   On the other hand, it has also been known that AMPK activity is enhanced in skeletal muscle during exercise, and that the expression level of PGC-1α increases when AICAR is administered to cultured skeletal muscle (for example, Non-Patent Document 4). reference).

これらの結果から、運動した際のＰＧＣ−１の発現増加は、ＡＭＰＫ活性の上昇を介していると考えられていた（例えば、非特許文献４参照）。   From these results, it was considered that the increase in the expression of PGC-1 during exercise was mediated by an increase in AMPK activity (see, for example, Non-Patent Document 4).

しかしながら、ＡＭＰＫα１ノックアウトマウスあるいはＡＭＰＫα２ノックアウトマウスの骨格筋においても、野生型マウスと同様に、運動後にＰＧＣ−１α量は増加した（例えば、非特許文献５参照）。このことは、少なくとも、ＡＭＰＫ経路以外の経路によって、ＰＧＣ−１αの発現が増強され得るということを示唆する。
Puigsever P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, and Spiegelman BM. A cold-unducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell 92: 829-839, 1998. Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC, and Spiegelman BM. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. Cell 98: 115-124.1999. Ojuka EO, Proc Nutr Soc 63(2), 275-278 (2004). Terada S et al, Biochem Biophys Res Commun 296 (2), 350-4 (2002). Jorgensen et al. FASEB J 19, 1146-1148 (2005). However, in the skeletal muscles of AMPKα1 knockout mice or AMPKα2 knockout mice, the amount of PGC-1α increased after exercise (see, for example, Non-Patent Document 5), as in wild-type mice. This suggests that the expression of PGC-1α can be enhanced at least by pathways other than the AMPK pathway.
Puigsever P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, and Spiegelman BM. A cold-unducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell 92: 829-839, 1998. Wu Z, Puigserver P, Andersson U, Zhang C, Adelmant G, Mootha V, Troy A, Cinti S, Lowell B, Scarpulla RC, and Spiegelman BM. Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the thermogenic coactivator PGC-1. : 115-124.1999. Ojuka EO, Proc Nutr Soc 63 (2), 275-278 (2004). Terada S et al, Biochem Biophys Res Commun 296 (2), 350-4 (2002). Jorgensen et al. FASEB J 19, 1146-1148 (2005).

そこで、本発明は、筋細胞における運動によるＰＧＣ−１αの発現量の増加の機構を解明することにより、新規ＰＧＣ−１α発現促進剤や新規ＰＧＣ−１α発現抑制剤を見出し、それらの使用方法を提供することを目的とする。   Therefore, the present invention has found a novel PGC-1α expression promoter and a novel PGC-1α expression inhibitor by elucidating the mechanism of increase in the expression level of PGC-1α by exercise in muscle cells, and a method for using them. The purpose is to provide.

以上の目的に鑑み、本発明者らは、筋細胞における運動によるＰＧＣ−１αの発現量の増加の機構を解明すべく鋭意努力した結果、以下の実施例に示す通り、選択的β２刺激剤及びβ遮断剤の投与によって、骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現量が変化することを見出し、新たなβ受容体シグナル伝達系を明らかにした。 In view of the above object, the present inventors have made intensive efforts to elucidate the mechanism of increase in the expression level of PGC-1α by exercise in muscle cells. As a result, as shown in the following examples, selective β 2 stimulators And β-blocker administration revealed that the expression level of PGC-1α in skeletal muscle was changed, and a new β-receptor signaling system was clarified.

すなわち、本発明にかかるＰＧＣ−１α発現促進剤は、β２刺激剤を有効成分として含有する。ここで、前記β２刺激剤は、例えば、クレンブテロール又はクレンブテロール化合物であることが好ましい。 That is, the PGC-1α expression promoter according to the present invention contains a β 2 stimulator as an active ingredient. Here, the β 2 stimulator is preferably, for example, clenbuterol or a clenbuterol compound.

また、前記促進剤は、骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を促進させることを特徴とする。   In addition, the promoter is characterized by promoting the expression of PGC-1α in skeletal muscle.

さらに、前記促進剤は、ＰＧＣ−１αの低発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする。ここで、前記疾病は、例えば、肥満又は糖尿病であることを特徴とする。   Furthermore, the promoter is used for prevention / treatment of a disease caused by a low expression level of PGC-1α. Here, the disease is, for example, obesity or diabetes.

また、本発明にかかるＰＧＣ−１α発現抑制剤は、β遮断剤を有効成分として含有する。ここで、前記β遮断剤が、例えば、プロプラノロール又はプロプラノロール化合物であることが好ましい。   Moreover, the PGC-1α expression inhibitor according to the present invention contains a β-blocker as an active ingredient. Here, it is preferable that the β blocker is, for example, propranolol or a propranolol compound.

また、前記抑制剤は、骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を抑制させることを特徴とする。   Moreover, the said inhibitor suppresses the expression of PGC-1 (alpha) in a skeletal muscle, It is characterized by the above-mentioned.

さらに、前記抑制剤は、ＰＧＣ−１αの高発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする。   Furthermore, the said inhibitor is used for the prevention and treatment of the disease resulting from the high expression level of PGC-1 (alpha).

また、本発明にかかるＰＣＧ−１αの発現を促進させる方法は、β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官においてＰＣＧ−１αの発現を促進させる方法であって、前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官におけるβ２受容体を刺激することを特徴とする。ここで、前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官は、骨格筋由来であることが好ましい。 The method of promoting the expression of PCG-1α according to the present invention is a method of promoting the expression of PCG-1α in a cultured cell, cultured tissue, or cultured organ having a β 2 receptor-PGC-1α signal transduction system. The β 2 receptor in the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is stimulated. Here, the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is preferably derived from skeletal muscle.

さらに、本発明にかかるＰＣＧ−１αの発現を促進する方法は、ヒト又はヒト以外の脊椎動物においてＰＣＧ−１αの発現を促進する方法であって、前記脊椎動物内のβ２受容体を刺激することを特徴とする。 Furthermore, the method for promoting the expression of PCG-1α according to the present invention is a method for promoting the expression of PCG-1α in a human or non-human vertebrate, which stimulates β 2 receptor in the vertebrate. It is characterized by that.

ここで、前記方法は、例えば、クレンブテロール又はクレンブテロール化合物を投与することにより、β２受容体を刺激することが好ましい。 Here, the method preferably stimulates the β 2 receptor, for example, by administering clenbuterol or a clenbuterol compound.

また、前記方法は、骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を促進させることを特徴とする。   The method is characterized by promoting the expression of PGC-1α in skeletal muscle.

さらに、前記方法は、ＰＧＣ−１αの低発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする。ここで、前記疾病は、例えば、肥満又は糖尿病である。   Furthermore, the method is characterized in that it is used for prevention / treatment of diseases caused by low expression levels of PGC-1α. Here, the disease is, for example, obesity or diabetes.

また、本発明にかかるＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法は、β受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官においてＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法であって、前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官におけるβ受容体を遮断することを特徴とする。ここで、前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官は、骨格筋由来であることが好ましい。   Moreover, the method for suppressing the expression of PCG-1α according to the present invention is a method for suppressing the expression of PCG-1α in a cultured cell, tissue or organ having a β receptor-PGC-1α signal transduction system. The β-receptor in the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is blocked. Here, the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is preferably derived from skeletal muscle.

さらに、本発明にかかるＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法は、ヒト又はヒト以外の脊椎動物においてＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法であって、前記脊椎動物内のβ受容体を遮断することを特徴とする。   Furthermore, the method for suppressing the expression of PCG-1α according to the present invention is a method for suppressing the expression of PCG-1α in a human or non-human vertebrate, wherein the β receptor in the vertebrate is blocked. It is characterized by.

ここで、前記方法は、例えば、プロプラノロール又はプロプラノロール化合物を投与することにより、β受容体を遮断することが好ましい。   Here, it is preferable that the method blocks the β receptor by administering, for example, propranolol or a propranolol compound.

また、前記方法は、骨格筋におけるＰＣＧ−１αの発現を抑制させることを特徴とする。   The method is characterized by suppressing the expression of PCG-1α in skeletal muscle.

さらに、前記方法は、ＰＧＣ−１αの高発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする。   Furthermore, the method is characterized in that it is used for prevention / treatment of diseases caused by high expression levels of PGC-1α.

本発明によって、選択的β２受容体を介したＰＧＣ−１α発現促進剤とβ受容体を介したＰＧＣ−１α発現抑制剤、及びそれらの使用方法を提供することができる。 The present invention can provide a PGC-1α expression promoter via a selective β 2 receptor, a PGC-1α expression inhibitor via a β receptor, and methods for using them.

以下に、本発明の実施の形態において実施例を挙げながら具体的かつ詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described specifically and in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いる場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。   Unless otherwise stated in the embodiments and examples, J. Sambrook, EF Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); FM Ausubel, R. Brent, RE Kingston, DD Moore, JG Seidman, JA Smith, K. Struhl (Ed.), Standard Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd. The method described in the protocol collection, or a modified or modified method thereof is used. In addition, when using commercially available reagent kits and measuring devices, unless otherwise explained, protocols attached to them are used.

なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図ならびに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々に修飾ができることは、当業者にとって明らかである。   The objects, features, advantages, and ideas of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the description of the present specification, and those skilled in the art can easily reproduce the present invention from the description of the present specification. it can. The embodiments and specific examples of the invention described below show preferred embodiments of the present invention and are shown for illustration or explanation, and the present invention is not limited to them. It is not limited. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications can be made based on the description of the present specification within the spirit and scope of the present invention disclosed herein.

＝＝＝薬理作用＝＝＝
β受容体が薬剤の投与等によって刺激されると、ＧＴＰ結合蛋白（Ｇｓ）が活性化され、この活性化によりアデニレートシクラーゼが活性化され、この活性化によりプロテインキナーゼＡが活性化され、この活性化によりｃＡＭＰ応答配列結合蛋白質（ＣＲＥＢ）が活性化され、その結果、β作用が発現する（Gonzalez GA, and Montminy MR. Cyclic AMP stimulates somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell 59: 675-680, 1989.）。 === Pharmacological action ===
When the β receptor is stimulated by administration of a drug or the like, the GTP binding protein (Gs) is activated, this activation activates adenylate cyclase, and this activation activates protein kinase A, This activation activates cAMP response element binding protein (CREB), resulting in the expression of β action (Gonzalez GA, and Montminy MR. Cyclic AMP stimulates somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell 59: 675-680, 1989.).

以下の実施例に示す通り、β２受容体を刺激する薬剤（クレンブテロール）を投与すると、骨格筋におけるＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの発現は促進され、その一方、β受容体を遮断する薬剤（プロプラノロール）を投与すると、運動刺激により増加する骨格筋におけるＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの発現は抑制された。また、ＰＧＣ−１αトランスジェニックマウスでは、ミトコンドリアの増加と、筋肉の赤化が認められた（Lin J et al., Nature 418, 797-801, 2002, Miura S et al., J. Biol . Chem., 278, 31385-31390, 2003）。ここで、ＰＧＣ−１αは、上述の通り、ミトコンドリアの生合成に関与する転写因子である。従って、β２刺激剤を含有する薬剤は、ＰＧＣ−１αの発現を促進させ（ここでは、β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系とよぶ）、骨格筋のミトコンドリア数を増大させ、一方、β遮断剤を含有する薬剤は、ＰＧＣ−１αの発現増加を抑制させ（ここでは、β受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系とよぶ）、骨格筋のミトコンドリア数の増加を抑制させることができる。 As shown in the following examples, administration of a drug that stimulates β 2 receptor (clenbuterol) promotes the expression of PGC-1α mRNA in skeletal muscle, while a drug that blocks β receptor (propranolol). When administered, the expression of PGC-1α mRNA in skeletal muscle, which was increased by exercise stimulation, was suppressed. In addition, mitochondrial increase and muscle redness were observed in PGC-1α transgenic mice (Lin J et al., Nature 418, 797-801, 2002, Miura S et al., J. Biol. Chem. , 278, 31385-31390, 2003). Here, as described above, PGC-1α is a transcription factor involved in mitochondrial biosynthesis. Therefore, a drug containing a β 2 stimulator promotes the expression of PGC-1α (referred to herein as the β 2 receptor-PGC-1α signal transduction system) and increases the number of skeletal muscle mitochondria, , A drug containing a β-blocker can suppress an increase in the expression of PGC-1α (herein referred to as a β receptor-PGC-1α signal transduction system) and suppress an increase in the number of mitochondria in skeletal muscle. it can.

＝＝＝β２刺激剤を含有する薬剤の有用性＝＝＝
一般に、肥満の原因の一つとして、運動不足（エネルギー消費の不足）が知られている。従って、本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤は、骨格筋のミトコンドリア数を増大させて、体内のエネルギー消費量を増大させ、肥満を予防・治療することができる。 === Usefulness of Drugs Containing β 2 Stimulants ===
Generally, lack of exercise (insufficient energy consumption) is known as one of the causes of obesity. Therefore, the drug containing the β 2 stimulator of the present invention can increase the number of mitochondrial skeletal muscles, increase the amount of energy consumed in the body, and prevent and treat obesity.

また、糖尿病（主として、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ;non-insulin-dependent daiabetes mellitus））の予防・治療方法の一つとして、運動療法がある。また、身体トレーニングの継続は、２型糖尿病によって低下している筋肉を中心とした末梢組織のインスリン感受性を改善するといわれている。従って、本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤は、骨格筋のミトコンドリア数を増大させて、体内のエネルギー消費量を増大させ、かつ、末梢組織のインスリン感受性を改善させることにより、糖尿病を予防・治療することができる。また、高血圧、動脈硬化、高脂血症などの生活習慣病においても、軽度から中程度の身体トレーニングが必要とされているので、本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤は、これらの疾患の予防・治療においても有用である。 In addition, there is exercise therapy as one of the prevention / treatment methods for diabetes (mainly non-insulin-dependent daiabetes mellitus (NIDDM)). Continuing physical training is said to improve insulin sensitivity in peripheral tissues, particularly muscles that have been reduced by type 2 diabetes. Therefore, the drug containing β 2 stimulator of the present invention prevents diabetes by increasing the number of mitochondria in skeletal muscle, increasing the energy consumption in the body, and improving the insulin sensitivity of peripheral tissues.・ Can be treated. Moreover, hypertension, arteriosclerosis, even in lifestyle-related diseases such as hyperlipidemia, since the physical training of mild to moderate is needed, drugs containing beta 2 stimulants of the present invention, these diseases It is also useful in the prevention and treatment of cancer.

さらに、β受容体は、毛様体筋（β２）、洞房結節（β１）、心房筋（β１）、房室結節（β１）、ヒス束・プルキンエ線維（β１）、心室筋（β１）、冠状血管（α＜β２）、骨格筋の血管（α１＜β２）、肺血管（α１＜β２）、内臓血管（α＞β２）、腎血管（α１＞β１、β２）、全身の血管（α１、β２）、気管支筋（β２）、気管支泌腺（α１、β２）、胃の運動・緊張（α、β２）、腸の運動・緊張（α１、β１、β２）、胆管（β２）、排尿筋（β２）、妊娠子宮（弛緩時のみ）（β２）、非妊娠子宮（β２）、脾臓被膜（α１＞β）、肝臓（β２）、膵臓β細胞（α２、β２）、脂肪細胞（α１、β１）、唾液腺（α１、β）等にも発現している。従って、本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤は、β２受容体を発現する器官においてもミトコンドリア数を増大させ、エネルギーを産生させることができる。例えば、ミトコンドリア病（例えば、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、メラス、マーフ、Ｌｅｉｇｈ（リー）脳症）は、筋力低下、筋萎縮等の骨格筋の症状だけでなく、知能低下、痙攣、ミオクローヌス、小脳失調、難聴、外眼筋麻痺などの神経症状を有する疾患で、ミトコンドリアＤＮＡの変異が発症の原因の一つと考えられている。しかし、正常なミトコンドリアが存在している場合は、本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤を投与することによって、ミトコンドリア数を増大させることができるので、本剤はミトコンドリア病を罹患する患者においても有用であると考えられる。 Furthermore, β receptors are ciliary muscle (β 2 ), sinoatrial node (β 1 ), atrial muscle (β 1 ), atrioventricular node (β 1 ), His bundle and Purkinje fiber (β 1 ), ventricular muscle. (Β 1 ), coronary blood vessels (α <β 2 ), skeletal muscle blood vessels (α 1 <β 2 ), pulmonary blood vessels (α 1 <β 2 ), visceral blood vessels (α> β 2 ), renal blood vessels (α 1 > Β 1 , β 2 ), systemic blood vessels (α 1 , β 2 ), bronchial muscle (β 2 ), bronchial gland (α 1 , β 2 ), gastric movement / tension (α, β 2 ), intestine Exercise / tension (α 1 , β 1 , β 2 ), bile duct (β 2 ), detrusor muscle (β 2 ), pregnancy uterus (only when relaxed) (β 2 ), non-pregnant uterus (β 2 ), spleen capsule It is also expressed in (α 1 > β), liver (β 2 ), pancreatic β cells (α 2 , β 2 ), adipocytes (α 1 , β 1 ), salivary glands (α 1 , β), and the like. Therefore, the drug containing the β 2 stimulator of the present invention can increase the number of mitochondria and produce energy even in an organ expressing the β 2 receptor. For example, mitochondrial diseases (e.g., chronic progressive extraocular palsy syndrome, Melas, Murf, Leigh (Lee) encephalopathy) are not only symptoms of skeletal muscle such as muscle weakness, muscle atrophy, but also intelligence decline, convulsions, myoclonus, In diseases with neurological symptoms such as cerebellar ataxia, hearing loss, and extraocular muscle paralysis, mitochondrial DNA mutation is considered to be one of the causes of the onset. However, if the normal mitochondria are present, by administering an agent containing beta 2 stimulants of the present invention, it is possible to increase the number of mitochondria, this drug in patients with mitochondrial disease Is also considered useful.

なお、β２刺激剤を含有する薬剤を投与した場合、β２作用である毛様体筋（β２）の弛緩、冠状血管（α＜β２）の拡張、骨格筋の血管（α１＜β２）の拡張、肺血管（α１＜β２）の拡張、内臓血管（α＞β２）の収縮、腎血管（α１＞β１、β２）の収縮、全身の血管（α１、β２）収縮・拡張、気管支筋（β２）の弛緩、気管支泌腺（α１、β２）分泌抑制・分泌促進、胃の運動・緊張（α、β２）の減少、腸の運動・緊張（α１、β１、β２）の減少、胆管（β２）の弛緩、排尿筋（β２）の弛緩、妊娠子宮（弛緩時のみ）（β２）の弛緩、非妊娠子宮（β２）の弛緩、脾臓被膜（α１＞β）の収縮、肝臓（β２）におけるグリコーゲン分解促進・ブドウ糖新生、膵臓β細胞（α２、β２）における分泌減少・分泌増加、唾液腺（α１、β）における粘稠促進等の作用も有することが予測される。 When a drug containing a β 2 stimulant is administered, relaxation of the ciliary muscle (β 2 ), which is β 2 action, expansion of coronary blood vessels (α <β 2 ), blood vessels of skeletal muscles (α 1 < β 2 ) dilation, pulmonary blood vessel (α 1 <β 2 ) dilation, visceral blood vessel (α> β 2 ) contraction, renal blood vessel (α 1 > β 1 , β 2 ) contraction, systemic blood vessel (α 1 , Β 2 ) contraction / expansion, bronchial muscle (β 2 ) relaxation, bronchial gland (α 1 , β 2 ) secretion inhibition / secretion promotion, reduction of stomach movement / tension (α, β 2 ), intestinal movement・ Reduction of tension (α 1 , β 1 , β 2 ), relaxation of bile duct (β 2 ), relaxation of detrusor muscle (β 2 ), relaxation of pregnancy uterus (only during relaxation) (β 2 ), non-pregnancy uterus ( β 2 ) relaxation, contraction of spleen capsule (α 1 > β), promotion of glycogenolysis / gluconeogenesis in liver (β 2 ), decreased secretion / secretion in pancreatic β cells (α 2 , β 2 ) It is also expected to have effects such as increase and viscosity promotion in salivary glands (α 1 , β).

また、β２刺激剤として知られているサルブタモール、テルブタリン、トリメトキノール、プロカテロール等もクレンブテロールと同様の作用機序を有するため、これらの薬剤を投与しても、本発明の薬剤と同様な効果を得ることができる。 In addition, since salbutamol, terbutaline, trimethoquinol, procaterol and the like, which are known as β 2 stimulants, have the same mechanism of action as clenbuterol, even when these drugs are administered, the same effects as the drug of the present invention Can be obtained.

＝＝＝β遮断剤を含有する薬剤の有用性＝＝＝
上述の通り、β遮断剤を含有する薬剤は、ＰＧＣ−１αの発現を抑制して、運動等の交感神経系刺激による骨格筋のミトコンドリア数増加を抑制させることができる。従って、本発明のβ遮断剤を含有する薬剤は、ＰＧＣ−１α量に起因する疾病、又は骨格筋におけるエネルギー消費量を減少させたい疾患の予防・治療等に有用である。なお、本発明のβ遮断剤を含有する薬剤を投与した場合、毛様体筋（β２）の収縮、洞房結節（β１）における心拍数減少、心房筋（β１）における収縮力減少、房室結節（β１）の自動性と伝導速度の減少、ヒス束・プルキンエ線維（β１）の自動性と伝導速度の減少、心室筋（β１）の収縮力減少、冠状血管（α＜β２）の収縮、骨格筋の血管（α１＜β２）の収縮、肺血管（α１＜β２）の収縮、内臓血管（α＞β２）の拡張、腎血管（α１＞β１、β２）の拡張、全身の血管（α１、β２）の収縮・拡張、気管支筋（β２）の収縮、気管支泌腺（α１、β２）における分泌促進・分泌抑制、胃の運動・収縮（α、β２）の増加、腸の運動・収縮（α１、β１、β２）の増加、胆管（β２）の収縮、排尿筋（β２）の収縮、妊娠子宮（弛緩時のみ）（β２）の収縮、非妊娠子宮（β２）の収縮、脾臓被膜（α１＞β）の弛緩、肝臓（β２）におけるグリコーゲン分解抑制・ブドウ糖新生抑制、膵臓β細胞（α２、β２）における分泌増加・分泌減少、脂肪細胞（α１、β１）における脂肪分解抑制・血中への脂肪酸の遊離抑制、唾液腺（α１、β）における粘稠抑制等の作用も有することが予測される。 === Usefulness of drugs containing β-blockers ===
As above-mentioned, the chemical | medical agent containing (beta) blocker can suppress the expression of PGC-1 (alpha), and can suppress the increase in the number of mitochondria of the skeletal muscle by sympathetic nervous system stimulation, such as an exercise | movement. Therefore, the medicine containing the β-blocker of the present invention is useful for prevention / treatment of diseases caused by the amount of PGC-1α or diseases in which energy consumption in skeletal muscles is to be reduced. Note, when administered a drug containing a beta blocker of the present invention, the ciliary muscle (beta 2) contraction, heart rate decreased in the sinus node (beta 1), decreased contraction force in the atrium muscle (beta 1), Automaticity and conduction velocity of atrioventricular node (β 1 ), automaticity and reduction of conduction velocity of His bundle and Purkinje fiber (β 1 ), decrease in contraction force of ventricular muscle (β 1 ), coronary blood vessels (α < β 2 ) contraction, skeletal muscle blood vessel (α 1 <β 2 ) contraction, pulmonary blood vessel (α 1 <β 2 ) contraction, visceral blood vessel (α> β 2 ) expansion, renal blood vessel (α 1 > β 1 , β 2 ), systemic blood vessels (α 1 , β 2 ) contraction / expansion, bronchial muscle (β 2 ) contraction, secretion promotion / secretion suppression in bronchial gland (α 1 , β 2 ), stomach increased exercise and contraction (alpha, beta 2), motion and contraction of the intestinal (α 1, β 1, β 2) increased, biliary (beta 2) contraction, yield detrusor (beta 2) Shrinkage, contraction of the pregnancy uterus (only when relaxed) (β 2 ), contraction of the non-pregnant uterus (β 2 ), relaxation of the spleen capsule (α 1 > β), inhibition of glycogenolysis and glucose formation in the liver (β 2 ) Secretion increase / decrease in pancreatic β cells (α 2 , β 2 ), inhibition of lipolysis in fat cells (α 1 , β 1 ), inhibition of fatty acid release into blood, viscosity in salivary glands (α 1 , β) It is also expected to have effects such as thickening suppression.

また、β遮断剤として知られているアルプレノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ブフェトロール、ブプラノロール、インデノロール、カルテオロール、ブクモロール、チモロール、ナドロール等もプロプラノロールと同様の作用機序を有するため、これらの薬剤を投与しても、本発明の薬剤と同様な効果を得ることができる。   In addition, since alprenolol, oxprenolol, pindolol, bufetrol, bupranolol, indenolol, carteolol, bucmolol, timolol, nadolol, etc., known as β-blockers have the same mechanism of action as propranolol, these Even when the drug is administered, the same effect as that of the drug of the present invention can be obtained.

＝＝＝上記薬剤の製造及び投与方法＝＝＝
本発明のβ２刺激剤を含有する薬剤は、β２受容体を刺激できる化合物を含有していれば限定されない。また、本発明のβ遮断剤を含有する薬剤は、β受容体を遮断することができる化合物を含有していれば限定されない。 === Manufacturing and Administration Method for the above Drugs ===
The drug containing the β 2 stimulator of the present invention is not limited as long as it contains a compound capable of stimulating the β 2 receptor. In addition, the drug containing the β-blocker of the present invention is not limited as long as it contains a compound capable of blocking the β-receptor.

β２刺激剤を含有する薬剤及びβ遮断剤を含有する薬剤に用いられ得る薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質を用いてもよく、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を含有してもよい。さらに必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量含有してもよい。また、剤形としては、経口剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、シロップ剤、徐放性錠・カプセル・顆粒剤、カシュー剤、咀嚼錠剤又はドロップ剤等が、注射剤は、例えば、溶液性注射剤、乳濁性注射剤、又は固形注射剤等が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable carriers that may be used in the drug containing drug and beta blockers containing beta 2 stimulants, may be used various organic or inorganic carrier substances conventionally used as preparation materials, for example, solid preparation May contain a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffering agent, a soothing agent, and the like in a liquid preparation. Further, if necessary, additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like may be appropriately contained. As the dosage form, oral preparations include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, syrups, sustained-release tablets / capsules / granules, cashews, chewable tablets or drops. Examples of injections include solution injections, emulsion injections, and solid injections.

なお、本発明の薬剤の投与量は、年齢、体重、適応症又は投与・摂取経路によって異なるが、上記作用が発揮でき、かつ、生じる副作用が許容し得る範囲内であれば特に限定されない。   The dose of the drug of the present invention varies depending on age, weight, indication, or administration / intake route, but is not particularly limited as long as the above-described effects can be exhibited and the side effects to be generated are within an acceptable range.

投与方法としては、例えば、ヒト又はヒト以外の脊椎動物において、対象疾病に起因する細胞、組織、又は器官におけるＰＧＣ−１αの発現量を測定し、ＰＧＣ−１αの発現量が所定値以下である場合には、本発明のβ２刺激剤を有効成分として含有する薬剤を投与する。一方、ＰＧＣ−１αの発現量が所定値以上である場合には、本発明のβ遮断剤を有効成分として含有する薬剤を投与する。ここで、「所定値」とは、例えば、一般的にＰＧＣ−１αの発現量が健常人より高いと判断される値や、医療従事者によって定めた基準値等が考えられる。なお、ＰＧＣ−１αは、細胞、組織、又は器官を採取し、ＰＣＲ法、サザンブロット法、ノーザンブロット法等によって測定することができる。また、対象疾患の原因と考えられる細胞、組織、又は器官におけるミトコンドリア数を測定し、この数を測定することによって本剤を投与してもよい。 As an administration method, for example, in humans or non-human vertebrates, the expression level of PGC-1α in cells, tissues, or organs caused by the target disease is measured, and the expression level of PGC-1α is below a predetermined value. case, administering an agent containing beta 2 stimulants of the present invention as an active ingredient. On the other hand, when the expression level of PGC-1α is a predetermined value or more, a drug containing the β-blocker of the present invention as an active ingredient is administered. Here, the “predetermined value” may be, for example, a value that is generally determined that the expression level of PGC-1α is higher than that of a healthy person, or a reference value that is determined by a medical worker. PGC-1α can be measured by collecting cells, tissues, or organs and performing PCR, Southern blotting, Northern blotting, or the like. In addition, the agent may be administered by measuring the number of mitochondria in cells, tissues, or organs considered to be the cause of the target disease, and measuring this number.

投与対象となる細胞、組織、又は器官は、β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系又はβ受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有するものであれば何でもよい。そのような、β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する細胞、組織、又は器官のエネルギー産生量を増大させるために、β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官等に本発明のβ２刺激剤を有効成分として含有する薬剤を投与してもよい。一方、β受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する細胞、組織、又は器官のエネルギー産生量を減少させるためには、β受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官等に本発明のβ遮断剤を有効成分として含有する薬剤を投与すればよい。なお、細胞、組織、又は器官でβ２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有するかどうかは、β２刺激剤を投与し、ＰＧＣ−１α量を測定することで、容易に同定できる。また、細胞、組織、又は器官でβ受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有するかどうかは、β遮断剤を投与し、ＰＧＣ−１α量を測定することで、容易に同定できる。 Any cell, tissue, or organ to be administered may be used as long as it has a β 2 receptor-PGC-1α signal transduction system or a β receptor-PGC-1α signal transduction system. Such cells with signal transduction system beta 2 receptor-PGC-l [alpha], tissue, or to increase the energy production of organs, cultured cells with signal transduction system beta 2 receptor-PGC-l [alpha] , cultured tissue, or drugs may be administered which comprises, as an active ingredient a beta 2 stimulants of the present invention in a culture organ, or the like. On the other hand, in order to reduce the energy production amount of cells, tissues, or organs having a β receptor-PGC-1α signal transmission system, cultured cells and culture tissues having a β receptor-PGC-1α signal transmission system Alternatively, a drug containing the β-blocker of the present invention as an active ingredient may be administered to a cultured organ or the like. Whether a cell, tissue, or organ has a β 2 receptor-PGC-1α signal transduction system can be easily identified by administering a β 2 stimulator and measuring the amount of PGC-1α. Whether a cell, tissue, or organ has a β receptor-PGC-1α signal transduction system can be easily identified by administering a β-blocker and measuring the amount of PGC-1α.

以下に、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の技術的範囲を限定するものではない。   Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. These examples are for explaining the present invention, and do not limit the technical scope of the present invention.

＜実施例１：プロプラノロールによるＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの発現の阻害＞
（１）試料の調製
運動によって増加したＰＧＣ−１αの発現が、プロプラノロール（β受容体アンタゴニスト）によって阻害されるかどうかを調べるために、以下の実験を行った。なお、実験には、１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌マウス（日本エスエルシー株式会社）を用いた。これらのマウスは、明暗サイクルを１２時間とし、ケージ（温度２２℃）にて、ガイドライン（国立健康・栄養研究所動物実験指針及びＮＩＨ動物実験指針（ＮＩＨ公表番号85-23,1985:http://grants1.nih.gov/grants/onlaw/references/phspol.htm））に従って飼育した。 <Example 1: Inhibition of expression of PGC-1α mRNA by propranolol>
(1) Preparation of sample In order to examine whether the expression of PGC-1α increased by exercise is inhibited by propranolol (β receptor antagonist), the following experiment was performed. In the experiment, 10-week-old C57BL / 6J female mice (Japan SLC, Inc.) were used. These mice have a light / dark cycle of 12 hours, cages (temperature 22 ° C.), guidelines (National Institute of Health and Nutrition Animal Experiment Guidelines and NIH Animal Experiment Guidelines (NIH Publication Number 85-23,1985: http: / /grants1.nih.gov/grants/onlaw/references/phspol.htm)).

まず、マウスに対してプロプラノロール（Sigma Chemical,st.Louis,MO）を皮下投与（マウスの体重（ｋｇ）あたり１０ｍｇ）した。投与１時間後よりトレッドミル（１５ｍ／分）を用いて、上記のマウスに対して４５分間走行させた。これらのマウスを経時的（トレッドミル走行終了から０時間後、３時間後、６時間後、９時間後）に屠殺し、腓腹筋を摘出した。摘出した腓腹筋は、以下に記載する「ノーザンブロット法」による解析に用いた。なお、プロプラノロールを投与せず、プロプラノロールと同量の生理食塩水を皮下投与したマウスをコントロールとして用いた。   First, propranolol (Sigma Chemical, st. Louis, MO) was subcutaneously administered to mice (10 mg per mouse body weight (kg)). One hour after the administration, the mice were run for 45 minutes using a treadmill (15 m / min). These mice were sacrificed over time (0 hours, 3 hours, 6 hours, and 9 hours after the end of running the treadmill), and the gastrocnemius muscles were removed. The excised gastrocnemius muscle was used for analysis by the “Northern blot method” described below. In addition, the mouse | mouth which did not administer propranolol but administered subcutaneously the same amount physiological saline as propranolol was used as control.

（２）ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡの作製
以下に記載する「ノーザンブロット法」を実施するために、上記の方法によって摘出した腓腹筋を用いて、ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡを作製した。
ＴＲＩＺＯＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、上記の方法によって摘出した腓腹筋から総ＲＮＡを抽出した。次いで、Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ＲＴ−ＰＣＲキット（Clontech Lab.,Palo Alto,CA）を用い、フォワードプライマー（配列番号１：５’−ＡＴＧＧＣＴＴＧＧＧＡＣＡＴＧＴＧＣ−３’）、リバースプライマー（配列番号２：５’−ＴＴＡＣＣＴＧＣＧＣＡＡＧＣＴＴＣＴＣＴ−３’）を用いて、抽出した１μｇの総ＲＮＡから完全長ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡを増幅した。 (2) Preparation of PGC-1α cDNA In order to carry out the “Northern blot method” described below, PGC-1α cDNA was prepared using the gastrocnemius muscle extracted by the above method.
Total RNA was extracted from the gastrocnemius muscle extracted by the above method using TRIZOL (Invitrogen). Next, using the Advantage One-Step RT-PCR kit (Clontech Lab., Palo Alto, Calif.), The forward primer (SEQ ID NO: 5′-ATGGCTTGGACAGTGC-3 ′) and reverse primer (SEQ ID NO: 5′-TTACCTGCGCCAAGCTTCCTCT -3 ′) was used to amplify full-length PGC-1α cDNA from 1 μg of extracted total RNA.

（３）ノーザンブロット法を用いたＰＧＣ−１αの定量
上記の方法によって摘出した腓腹筋におけるＰＧＣ−１αの発現量を定量するために、ノーザンブロット法を行った。なお、統計解析は、各群との比較についてはＦｉｓｈｅｒの統計解析法（Statview 5.0,Abacus Concepts,Inc.,Berkeley,CA）によって、また、２群の比較についてはＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定によって行った。なお、ｐ＜０．０５を有意差ありとした。 (3) Quantification of PGC-1α using Northern blotting To quantitate the expression level of PGC-1α in the gastrocnemius muscle extracted by the above method, Northern blotting was performed. Statistical analysis was performed by Fisher's statistical analysis method (Statview 5.0, Abacus Concepts, Inc., Berkeley, Calif.) For comparison with each group, and Student's T test for comparison between the two groups. Note that p <0.05 was considered significant.

まず、ＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて上記の方法によって摘出した腓腹筋から総ＲＮＡを単離した。グリオキサールとジメチルスルフォキシドを用いてこのＲＮＡを変性させ、１％のアガロースゲルを用いて電気泳動（１０μｇ／レーン）を行った。電気泳動後、ナイロンメンブレン（NEN,Boston,MA）にトランスファー（１２時間）し、ＵＶ照射によりクロスリンクした。   First, total RNA was isolated from the gastrocnemius muscle extracted by the above method using TRIzol reagent (Invitrogen). This RNA was denatured using glyoxal and dimethyl sulfoxide, and electrophoresis (10 μg / lane) was performed using a 1% agarose gel. After electrophoresis, it was transferred to a nylon membrane (NEN, Boston, MA) (12 hours) and cross-linked by UV irradiation.

プローブは、上述の「（２）ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡの作製」に記載したＰＧＣ−１α ｃＤＮＡを用いた。ｒａｎｄｏｍ ｐｒｉｍｅ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｋｉｔ （Amersham Biosciences）により３２Ｐ−ｄＣＴＰ（Amersham Biosciences, Tokyo, Japan）でラベルしたプローブを用いて、ハイブリダイゼーションを行った。メンブレンを洗浄後、イメージアナライザー（BAS 1800-II, Fuji Film, Tokyo, Japan）を用いて、各シグナルを定量した。 As the probe, the PGC-1α cDNA described in “(2) Preparation of PGC-1α cDNA” described above was used. Hybridization was performed using a probe labeled with 32 P-dCTP (Amersham Biosciences, Tokyo, Japan) using a random prime labeling kit (Amersham Biosciences). After washing the membrane, each signal was quantified using an image analyzer (BAS 1800-II, Fuji Film, Tokyo, Japan).

ＰＧＣ−１αの発現を調べた結果を、図１Ａに示す。プロプラノロールを投与しない群では、運動３時間後、６時間後、９時間後において、ポリアデニレーションシグナルを必要とする６．５ｋｂ、５ｋｂ、及び３ｋｂの内因性のＰＧＣ−１α転写物の増加が認められた。特に、運動３時間後に、ＰＧＣ−１αの発現が最も増加することが明らかになった（図１Ｂ）。また、運動直後は、ＰＧＣ−１α転写物の増加は認められなかった。一方、プロプラノロールを投与した群は、全てにおいて運動刺激によるＰＧＣ−１αの発現量の増加が抑制された。   The results of examining the expression of PGC-1α are shown in FIG. 1A. In the group not receiving propranolol, there was an increase in endogenous PGC-1α transcripts of 6.5 kb, 5 kb, and 3 kb requiring polyadenylation signals at 3 hours, 6 hours, and 9 hours after exercise. It was. In particular, it was revealed that the expression of PGC-1α was most increased after 3 hours of exercise (FIG. 1B). Further, immediately after exercise, no increase in PGC-1α transcript was observed. On the other hand, in the group administered with propranolol, the increase in the expression level of PGC-1α due to exercise stimulation was all suppressed.

以上より、運動によって骨格筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの量は増加するが、プロプラノロールを投与することによって、その増加量は抑制されることが明らかになった。   From the above, it was revealed that the amount of PGC-1α mRNA in skeletal muscle increases with exercise, but the increase is suppressed by administering propranolol.

＜実施例２：クレンブテロールによるＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの発現の増加＞
（１）試料の調製
ＰＧＣ−１αの発現が、β受容体アゴニストによって増強されるかどうかを調べるために、β２受容体アゴニストであるクレンブテロールを用いて、以下の実験を行った。なお、以下の実験には、実施例１と同じマウスを用いた。
マウスに対してクレンブテロール（Sigma Chemical,st.Louis,MO）を、マウスの体重（ｋｇ）あたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ又は５ｍｇずつ皮下投与した。これらのマウスを４時間後に屠殺し、腓腹筋を摘出した。摘出した腓腹筋は、以下に記載する「ノーザンブロット法」による解析に用いた。なお、クレンブテロールを投与せず、クレンブテロールと同量の生理食塩水を皮下投与したマウスをコントロールとして用いた。 <Example 2: Increase in expression of PGC-1α mRNA by clenbuterol>
(1) Preparation of sample In order to investigate whether the expression of PGC-1α is enhanced by a β receptor agonist, the following experiment was performed using clenbuterol, which is a β 2 receptor agonist. In the following experiment, the same mouse as in Example 1 was used.
Clenbuterol (Sigma Chemical, st. Louis, MO) was subcutaneously administered to mice at 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, or 5 mg per mouse body weight (kg). These mice were sacrificed 4 hours later and the gastrocnemius muscle was removed. The excised gastrocnemius muscle was used for analysis by the “Northern blot method” described below. In addition, the mouse | mouth which did not administer clenbuterol and subcutaneously administered the same amount physiological saline as clenbuterol was used as control.

（２）ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡの作製
以下に記載する「ノーザンブロット法」を実施するために、上記の方法によって摘出した腓腹筋を用いて、ＰＧＣ−１α ｃＤＮＡを作製した。なお、作製方法は、実施例１と同様である。 (2) Preparation of PGC-1α cDNA In order to carry out the “Northern blot method” described below, PGC-1α cDNA was prepared using the gastrocnemius muscle extracted by the above method. The manufacturing method is the same as that in Example 1.

（３）ノーザンブロット法を用いたＰＧＣ−１αの定量
上記の方法によって摘出した腓腹筋におけるＰＧＣ−１αの発現量を定量するために、ノーザンブロット法を行った。ノーザンブロット法は、実施例１に記載の通りである。なお、各群の比較はＦｉｓｈｅｒの統計解析法（Statview 5.0,Abacus Concepts,Inc.,Berkeley,CA）によって行った。なお、ｐ＜０．０５を有意差ありとした。 (3) Quantification of PGC-1α using Northern blotting To quantitate the expression level of PGC-1α in the gastrocnemius muscle extracted by the above method, Northern blotting was performed. Northern blotting is as described in Example 1. Each group was compared by Fisher's statistical analysis method (Statview 5.0, Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). Note that p <0.05 was considered significant.

ＰＧＣ−１αの発現を調べた結果を、図２Ａに示す。クレンブテロールを投与すると、内因性のＰＧＣ−１α転写物の増加が認められた。特に、クレンブテロールをマウスの体重あたり１ｍｇ投与した群では、ＰＧＣ−１αの発現が最も増加することが分かった（図２Ｂ）。一方、クレンブテロールをマウスの体重あたり０．０１ｍｇ投与した群、又はクレンブテロールを投与しなかった群では、ＰＧＣ−１αの発現量は増加しなかった。   The result of examining the expression of PGC-1α is shown in FIG. 2A. When Clenbuterol was administered, an increase in endogenous PGC-1α transcript was observed. In particular, it was found that the expression of PGC-1α was most increased in the group administered with 1 mg of clenbuterol per body weight of the mouse (FIG. 2B). On the other hand, the expression level of PGC-1α did not increase in the group administered with 0.01 mg of clenbuterol per body weight of the mouse or in the group not administered with clenbuterol.

以上の結果より、一定以上の濃度のクレンブテロールを投与すれば、骨格筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡの量は増加することが明らかになった。   From the above results, it was revealed that the amount of PGC-1α mRNA in skeletal muscle increases when Clenbuterol at a certain concentration or higher is administered.

＜実施例３：プロプラノロールによるＣＲＥＢリン酸化の発現の阻害＞
骨格筋においてβ受容体を介した細胞内情報伝達機構が機能しているかどうかを調べるために、プロプラノロール（β受容体アンタゴニスト）を用いて、ｃＡＭＰ応答配列結合蛋白質（ＣＲＥＢ）のリン酸化について調べた。なお、ノルエピネフリン（ＮＥ）は、β受容体に直接働きかけて、対象とする器官に対して興奮効果をもたらし、その結果、細胞内のｃＡＭＰ濃度が上昇させて、プロテインキナーゼＡを活性化させ、その結果、ＣＲＥＢの１３３位のセリンをリン酸化させる（Gonzalez GA, and Montminy MR. Cyclic AMP stimulates somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell 59: 675-680, 1989.）。以下の実験には、実施例１と同じマウスを用いた。 <Example 3: Inhibition of expression of CREB phosphorylation by propranolol>
In order to examine whether the intracellular signal transduction mechanism via β receptor is functioning in skeletal muscle, the phosphorylation of cAMP response element binding protein (CREB) was examined using propranolol (β receptor antagonist). . In addition, norepinephrine (NE) acts directly on the β receptor to produce an excitatory effect on the target organ. As a result, the intracellular cAMP concentration is increased and protein kinase A is activated. As a result, serine at position 133 of CREB is phosphorylated (Gonzalez GA, and Montminy MR. Cyclic AMP stimulated somatostatin gene transcription by phosphorylation of CREB at serine 133. Cell 59: 675-680, 1989.). In the following experiment, the same mouse as in Example 1 was used.

（１）試料の調製
まず、マウスに対してプロプラノロール（Sigma Chemical,st.Louis,MO）を皮下投与（マウスの体重（ｋｇ）あたり１０ｍｇ）した。投与１時間後よりトレッドミル（１５ｍ／分）を用いて、マウスに対して４５分間走行させた。トレッドミル走行終了から３時間後、このマウスを屠殺し、腓腹筋を摘出した。摘出した腓腹筋は、以下に記載する「ウエスタンブロット法」による解析に用いた。なお、プロプラノロールを投与せず、プロプラノロールと同量の生理食塩水を皮下投与したマウスをコントロールとして用いた。 (1) Preparation of sample First, propranolol (Sigma Chemical, st. Louis, MO) was subcutaneously administered to mice (10 mg per mouse body weight (kg)). From 1 hour after administration, the mice were run for 45 minutes using a treadmill (15 m / min). Three hours after the running of the treadmill, the mouse was sacrificed and the gastrocnemius muscle was removed. The excised gastrocnemius muscle was used for analysis by the “Western blot method” described below. In addition, the mouse | mouth which did not administer propranolol but administered subcutaneously the same amount of physiological saline as propranolol was used as control.

（２）ウエスタンブロット法
上記の方法によって摘出した腓腹筋におけるリン酸化ＣＲＥＢ及び総ＣＲＥＢを定量するために、ウエスタンブロット解析を行った。なお、統計解析は、各群との比較についてはＦｉｓｈｅｒの統計解析法（Statview 5.0,Abacus Concepts,Inc.,Berkeley,CA）によって、また、２群の比較についてはＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定によって行った。ｐ＜０．０５を有意差ありとした。 (2) Western blotting method In order to quantify phosphorylated CREB and total CREB in gastrocnemius muscle extracted by the above method, Western blot analysis was performed. Statistical analysis was performed by Fisher's statistical analysis method (Statview 5.0, Abacus Concepts, Inc., Berkeley, Calif.) For comparison with each group, and Student's T test for comparison between the two groups. p <0.05 was considered significant.

まず、上記の方法によって摘出した腓腹筋を氷冷下においてホモゲナイズし、破砕物を６０分間遠心分離（１７５，０００×ｇ）し、上清を以下に記載する電気泳動に用いた。なお、タンパク質の濃度は、Ｍｉｃｒｏ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（PIERCE,IL,USA）を用いて測定した。   First, the gastrocnemius muscle extracted by the above method was homogenized under ice cooling, the crushed material was centrifuged for 60 minutes (175,000 × g), and the supernatant was used for electrophoresis described below. The protein concentration was measured using Micro BCA Protein Assay Kit (PIERCE, IL, USA).

次に、７．５μｇの粗タンパク質を１０％ポリアクリルアミドスラブゲル（Bio-Rad Laboratories）にて分離し、電気的ブロットによってニトロセルロースメンブレン（Bio-Rad Laboratories）にトランスファーした。   Next, 7.5 μg of crude protein was separated on a 10% polyacrylamide slab gel (Bio-Rad Laboratories) and transferred to a nitrocellulose membrane (Bio-Rad Laboratories) by electroblotting.

このメンブレンを３％ＢＳＡでブロッキングした後、一次抗体（ＣＲＤＢの１３３位セリンのリン酸化タンパク質を認識する抗体（Cell Signaling Technology,Beverly,MA,カタログ番号９１９１）、及びＣＲＥＢ抗体（Cell Signaling Technology,Beverly,MA,カタログ番号９１９２））と共に、４℃で１２時間インキュベートした。このメンブレンを洗浄した後、二次抗体（Rabbit IgG, Horseradish Peroxidase-linked whole antibody (from donkey)(Amersham Biosciences, UK)）と共に、室温で１時間インキュベートした。発色には、ECL Western Blotting Detection Reagents (Amersham Biosciences, UK)を用いた。結果は、図３に示す。   After blocking this membrane with 3% BSA, primary antibodies (an antibody recognizing a phosphorylated protein at position 133 serine of CRDB (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, catalog number 9191)) and a CREB antibody (Cell Signaling Technology, Beverly , MA, catalog number 9192)) and incubated at 4 ° C. for 12 hours. The membrane was washed and then incubated with a secondary antibody (Rabbit IgG, Horseradish Peroxidase-linked whole antibody (from donkey) (Amersham Biosciences, UK)) for 1 hour at room temperature. ECL Western Blotting Detection Reagents (Amersham Biosciences, UK) was used for color development. The results are shown in FIG.

その結果、運動をさせたマウスにおいて１３３位のセリンがリン酸化されているリン酸化ＣＲＥＢの量は、運動をさせていないマウスと比較して７．７倍増加していることが分かった。一方、リン酸化されていないＣＲＥＢの量は、いずれのマウスにおいても変化していないことが分かった（図３Ａ及びＢ）。また、プロプラノロール投与後に運動をさせたマウスでは、リン酸化ＣＲＥＢの量は、プロプラノロール投与後に運動をさせていないマウスと比較して、２．７倍しか増加しないことが分かった。   As a result, it was found that the amount of phosphorylated CREB in which serine at position 133 was phosphorylated in the exercised mouse was increased 7.7 times compared to the non-exercise mouse. On the other hand, it was found that the amount of CREB that was not phosphorylated did not change in any mouse (FIGS. 3A and B). It was also found that in mice that had been exercised after propranolol administration, the amount of phosphorylated CREB increased only 2.7 times compared to mice that had not been exercised after propranolol administration.

以上より、骨格筋において運動刺激によるＰＧＣ−１α発現増加にβ受容体を介した細胞内情報伝達機構が関与していることが明らかになった。   From the above, it has been clarified that the intracellular signal transduction mechanism via β receptor is involved in the increase of PGC-1α expression by exercise stimulation in skeletal muscle.

本発明の一実施例において、プロプラノール投与による腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡを、ノーザンブロット法によって検出した結果を示した図である。個々のマウスから摘出した腓腹筋を、各レーンに用いている。また、１８Ｓは、コントロールとして用いた。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having detected PGC-1 (alpha) mRNA of the gastrocnemius muscle by propranol administration by the Northern blot method. Gastrocnemius muscles removed from individual mice are used for each lane. 18S was used as a control. 本発明の一実施例において、プロプラノール投与による腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡを、ノーザンブロット法によって定量した結果を示した図である。縦軸は、コントロール（生理食塩水を投与した群）と比較したＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量を％で表わした。なお、ＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量は、３つのＰＧＣ−１α転写産物（６．５ｋｂ、５ｋｂ、及び３ｋｂ）の合計で示した。白色のカラムは運動させないマウスを、黒色のカラムは運動させたマウスを示す。各値は、３匹のマウスから摘出した腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量の平均±ＳＥを示す。コントロールとの統計解析の結果を、ｐ＜０．００１は＋＋＋で、ｐ＜０．０１は＋＋で示した。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having quantified the PGC-1 (alpha) mRNA of the gastrocnemius muscle by propranol administration by the Northern blot method. The vertical axis represents the amount of PGC-1α mRNA in% compared to the control (group administered with physiological saline). The amount of PGC-1α mRNA is shown as the sum of three PGC-1α transcripts (6.5 kb, 5 kb, and 3 kb). A white column indicates a non-moved mouse, and a black column indicates a moved mouse. Each value shows the mean ± SE of the amount of PGC-1α mRNA of gastrocnemius muscle extracted from 3 mice. The results of statistical analysis with the control were shown as ++ when p <0.001 and ++ when p <0.01. 本発明の一実施例において、クレンブテロール投与による腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡを、ノーザンブロット法によって検出した結果を示した図である。個々のマウスから摘出した腓腹筋を、各レーンに用いている。また、１８Ｓは、コントロールとして用いた。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having detected PGC-1 (alpha) mRNA of the gastrocnemius muscle by Clenbuterol administration by the Northern blot method. Gastrocnemius muscles removed from individual mice are used for each lane. 18S was used as a control. 本発明の一実施例において、クレンブテロール投与による腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡを、ノーザンブロット法によって定量した結果を示した図である。縦軸は、コントロール（生理食塩水を投与した群）と比較したＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量を％で表わした。なお、ＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量は、３つのＰＧＣ−１α転写産物（６．５ｋｂ、５ｋｂ、及び３ｋｂ）の合計で示した。各値は、３匹のマウスから摘出した腓腹筋のＰＧＣ−１α ｍＲＮＡ量の平均±ＳＥを示す。コントロールとの統計解析の結果を、ｐ＜０．００１は＋＋＋で示した。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having quantified the PGC-1 (alpha) mRNA of the gastrocnemius muscle by Clenbuterol administration by the Northern blot method. The vertical axis represents the amount of PGC-1α mRNA in% compared to the control (group administered with physiological saline). The amount of PGC-1α mRNA is shown as the sum of three PGC-1α transcripts (6.5 kb, 5 kb, and 3 kb). Each value shows the mean ± SE of the amount of PGC-1α mRNA of gastrocnemius muscle extracted from 3 mice. As a result of statistical analysis with the control, p <0.001 is represented by +++. 本発明の一実施例において、プロプラノロール投与による腓腹筋のリン酸化ＣＲＥＢを、ウエスタンブロット法によって検出した結果を示した図である。運動を施したマウス及び運動を施していないマウスから腓腹筋を摘出した。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having detected the phosphorylated CREB of the gastrocnemius muscle by propranolol administration by Western blotting. The gastrocnemius muscle was extracted from the exercised and non-exercised mice. 本発明の一実施例において、プロプラノロール投与による腓腹筋のＣＲＥＢを、ウエスタンブロット法によって検出した結果を示した図である。運動を施したマウス及び運動を施していないマウスから腓腹筋を摘出した。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having detected CREB of the gastrocnemius muscle by propranolol administration by the western blotting method. The gastrocnemius muscle was extracted from the exercised and non-exercised mice. 本発明の一実施例において、プロプラノロール投与による腓腹筋のリン酸化ＣＲＥＢを、ウエスタンブロット法によって定量した結果を示した図である。縦軸は、コントロール（運動をしていない群）と比較したリン酸化ＣＲＥＢ量を％で表わした。各値は、３匹のマウスから摘出した腓腹筋のリン酸化ＣＲＥＢ量の平均±ＳＥを示す。コントロールとの統計解析の結果を、ｐ＜０．００５は＋で示した。In one Example of this invention, it is the figure which showed the result of having quantified the phosphorylated CREB of the gastrocnemius muscle by propranolol administration by the Western blot method. The vertical axis represents the amount of phosphorylated CREB compared to the control (non-exercising group) in%. Each value represents the mean ± SE of the amount of phosphorylated CREB of gastrocnemius muscles extracted from 3 mice. The result of statistical analysis with the control was indicated by + when p <0.005.

Claims (22)

β２刺激剤を有効成分として含有するＰＧＣ-１α発現促進剤。 PGC-l [alpha] expression promoting agent containing beta 2 stimulants as an active ingredient. 前記β２刺激剤が、クレンブテロール又はクレンブテロール化合物であることを特徴とする請求項１に記載の促進剤。 The accelerator according to claim 1, wherein the β 2 stimulant is clenbuterol or a clenbuterol compound. 骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を促進させることを特徴とする請求項１又は２に記載の促進剤。   The promoter according to claim 1 or 2, which promotes the expression of PGC-1α in skeletal muscle. ＰＧＣ−１αの低発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の促進剤。   The promoter according to any one of claims 1 to 3, which is used for prevention / treatment of a disease caused by a low expression level of PGC-1α. 前記疾病が、肥満又は糖尿病であることを特徴とする請求項４に記載の促進剤。   The promoter according to claim 4, wherein the disease is obesity or diabetes. β遮断剤を有効成分として含有するＰＧＣ-１α発現抑制剤。   A PGC-1α expression inhibitor containing a β-blocker as an active ingredient. 前記β遮断剤が、プロプラノロール又はプロプラノロール化合物であることを特徴とする請求項６に記載の抑制剤。   The inhibitor according to claim 6, wherein the β-blocker is propranolol or a propranolol compound. 骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を抑制させることを特徴とする請求項６又は７に記載の抑制剤。   The inhibitor according to claim 6 or 7, which suppresses the expression of PGC-1α in skeletal muscle. ＰＧＣ−１αの高発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする請求項６〜８のいずれかに記載の抑制剤。   The inhibitor according to any one of claims 6 to 8, which is used for prevention / treatment of a disease caused by a high expression level of PGC-1α. β２受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官においてＰＣＧ−１αの発現を促進させる方法であって、
前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官におけるβ２受容体を刺激することを特徴とする方法。 A method of promoting the expression of PCG-1α in a cultured cell, tissue, or organ having a β 2 receptor-PGC-1α signaling system,
A method of stimulating β 2 receptor in the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ. 前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官が、骨格筋由来であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。   The method according to claim 10, wherein the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is derived from skeletal muscle. ヒト以外の脊椎動物においてＰＣＧ−１αの発現を促進する方法であって、
前記脊椎動物内のβ２受容体を刺激することを特徴とする方法。 A method for promoting the expression of PCG-1α in vertebrates other than humans, comprising:
Wherein the stimulating beta 2 receptors in said vertebrate. クレンブテロール又はクレンブテロール化合物を投与することにより、β２受容体を刺激することを特徴とする請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。 The method according to claim 10, wherein β 2 receptor is stimulated by administering clenbuterol or a clenbuterol compound. 骨格筋におけるＰＧＣ−１αの発現を促進させることを特徴とする請求項１２又は１３に記載の方法。   The method according to claim 12 or 13, which promotes the expression of PGC-1α in skeletal muscle. ＰＧＣ−１αの低発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法。   The method according to any one of claims 12 to 14, wherein the method is used for prevention / treatment of a disease caused by a low expression level of PGC-1α. 前記疾病が、肥満又は糖尿病であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。   The method according to claim 15, wherein the disease is obesity or diabetes. β受容体−ＰＧＣ−１αのシグナル伝達系を有する培養細胞、培養組織、又は培養器官においてＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法であって、
前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官におけるβ受容体を遮断することを特徴とする方法。 A method of suppressing the expression of PCG-1α in a cultured cell, tissue, or organ having a β receptor-PGC-1α signal transduction system,
A method comprising blocking β receptor in the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ. 前記培養細胞、前記培養組織、又は前記培養器官が、骨格筋由来であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。   The method according to claim 17, wherein the cultured cell, the cultured tissue, or the cultured organ is derived from skeletal muscle. ヒト以外の脊椎動物においてＰＣＧ−１αの発現を抑制する方法であって、
前記脊椎動物内のβ受容体を遮断することを特徴とする方法。 A method of suppressing the expression of PCG-1α in vertebrates other than humans,
Blocking the β-receptor in said vertebrate. プロプラノロール又はプロプラノロール化合物を投与することにより、β受容体を遮断することを特徴とする請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。   The method according to any one of claims 17 to 19, wherein β receptor is blocked by administering propranolol or a propranolol compound. 骨格筋におけるＰＣＧ−１αの発現を抑制させることを特徴とする請求項１９又は２０に記載の方法。   21. The method according to claim 19 or 20, wherein the expression of PCG-1α in skeletal muscle is suppressed. ＰＧＣ−１αの高発現量に起因する疾病の予防・治療に用いられることを特徴とする請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。

The method according to any one of claims 19 to 21, which is used for prevention / treatment of a disease caused by a high expression level of PGC-1α.

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