JP2007186442A - Skin care preparation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、美白用の化粧料（医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to an external preparation for skin, and more particularly to an external preparation for skin suitable for whitening cosmetics (including quasi-drugs).
紫外線は、多量に暴露すると皮膚に炎症を惹起したり、水泡を生じたりするなど、皮膚に対して様々な悪影響を与えることはよく知られている。また、累積的な暴露でも、メラニン生成の亢進を通して、シミ、ソバカスなどの原因ともなり美容的にも問題となっている。シミ、ソバカスや日焼け後の皮膚色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によりメラニン生成が著しく亢進したものであり、中高年齢層の肌の悩みの一つになっている。これら皮膚色素トラブルを防止、改善する目的でアスコルビン酸類、過酸化水素水、グルタチオン、コロイド硫黄、ハイドロキノン、カテコール等の美白剤を配合した皮膚外用剤が知られている。しかしながら、アスコルビン酸類は、含水化粧料の如き水分を多く含む系においては酸化され易く不安定であり、変色の原因となる。また、過酸化水素水は、保存上の安定性ならびに安全性上の問題があり、グルタチオンやコロイド硫黄は、著しい異臭を放つため製品に使用することは制約されている。更には、ハイドロキノン、カテコール等は、皮膚刺激、アレルギー性等の安全性に問題があり、いまだ充分に満足できる美白剤が得られていないのが現状である。又、皮膚色素沈着現象に関しても種々の作用機序があることが明らかになってきており、それぞれに作用する化合物が有ることも明らかになりつつある。そういう意味に置いても、新規なメラニン生成を抑制する化合物を開発することが望まれていた。 It is well known that ultraviolet rays have various adverse effects on the skin, such as causing inflammation on the skin and generating water bubbles when exposed to a large amount. In addition, even cumulative exposure causes blemishes and freckles through increased melanin production, which is also a cosmetic problem. Skin pigmentation after blemishes, buckwheat and sunburn is one of the skin problems of middle-aged and elderly people, because melanin production is significantly enhanced by the activation of pigment cells (melanocytes) present in the skin. . For the purpose of preventing and improving these skin pigment troubles, external preparations for skin containing whitening agents such as ascorbic acids, hydrogen peroxide, glutathione, colloidal sulfur, hydroquinone and catechol are known. However, ascorbic acids are easily oxidized and unstable in a water-rich system such as a water-containing cosmetic and cause discoloration. In addition, hydrogen peroxide solution has problems in storage stability and safety, and glutathione and colloidal sulfur give a remarkable off-flavor and are restricted from being used in products. Furthermore, hydroquinone, catechol, and the like have problems in safety such as skin irritation and allergic properties, and a whitening agent that is not yet fully satisfactory has not yet been obtained. In addition, it has become clear that there are various mechanisms of action regarding the skin pigmentation phenomenon, and it is becoming clear that there are compounds that act on each. Even in this sense, it has been desired to develop a novel compound that suppresses melanin production.
アモリシン（Amorisin）は、マメ科イタチハギ属イタチハギ（Amorpha fruticosa Linn.）の植物体に含まれていることが報告されている（例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照）。しかし、このアモリシンがマメ科ハギ属キハギ（Lespedeza buergeri Miq.）の植物体に含有されていることは知られていない。一方、ある種のフラバノン化合物を０．１〜１０％配合し、美白作用と抗炎症作用を有する化粧料を得る技術は知られている（例えば、特許文献１を参照）。しかし、アモリシンが強力なメラニン生成抑制作用を有し、このアモリシンを０．０００１〜５質量％含有するメラニン生成抑制用の皮膚外用剤に関しては知られていなかった。 It has been reported that Amorisin is contained in plants of the leguminous weasel genus Amorpha fruticosa Linn. (See, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). However, it is not known that this amorisin is contained in the plant body of the leguminous genus Kihagi (Lespedeza buergeri Miq.). On the other hand, a technique is known in which 0.1 to 10% of a certain type of flavanone compound is blended to obtain a cosmetic having a whitening action and an anti-inflammatory action (see, for example, Patent Document 1). However, amoricin has a strong melanin production inhibitory action, and it has not been known regarding a skin external preparation for inhibiting melanin production containing 0.0001 to 5% by mass of this amorisin.
一方、マメ科ハギ属の植物抽出物に関しては、マメ科ハギ属ヤマハギ（Lespedeza bicolor Turcz.）の抽出物に抗男性ホルモン作用があることは知られている（例えば、特許文献２を参照）。更にマメ科ハギ属マルバハギ（Lespedeza cyrtobotrya Miq.）には、種々のイソフラボン類が含まれていることが知られており（例えば、非特許文献３，非特許文献４を参照）、また、イソフラベン類の一種であるハギニンＡ、ハギニンＢ、ハギニンＣ、ハギニンＤなどがメラニン生成抑制作用を有していることも知られている（例えば、特許文献３を参照）。さらに、マメ科ハギ属マルバハギ由来のイソフラベン類を含有する化粧料に関しても知られている（例えば、特許文献４を参照）。しかし、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物やその極性溶媒による抽出物がメラニン生成抑制作用を有していること、更に、マメ科ハギ属キハギの植物体の抽出物を含有するメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤は全く知られていない。 On the other hand, regarding the plant extract of the genus Leguminosae, it is known that the extract of the genus Legumidae (Lespedeza bicolor Turcz.) Has an anti-androgenic action (see, for example, Patent Document 2). Furthermore, it is known that various isoflavones are contained in the leguminous genus Marvahagi (Lespedeza cyrtobotrya Miq.) (See, for example, Non-Patent Documents 3 and 4), and isoflavenes. It is also known that Haginin A, Haginin B, Haginin C, Haginin D, etc., which are one of the above, have a melanin production inhibitory action (see, for example, Patent Document 3). Furthermore, it is known also about the cosmetics containing the isoflavenes derived from the leguminous genus Marubahagi (for example, refer patent document 4). However, the extract of leguminous genus Kihagi and its polar solvent extract have a melanin production inhibitory effect, and further, the production of melanin containing the extract of the leguminous genus Kihagi plant body. There is no known skin external preparation suitable for suppression.
本発明は、新規なメラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することを課題とする。 This invention makes it a subject to provide the skin external preparation suitable for novel melanin production suppression.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、フラボン類の一種であるアモリシン及び／又はその塩が、色素細胞のメラニン生成に対して強力な抑制効果を有すること、更には、これを皮膚外用剤基剤中に配合せしめた時に、優れた皮膚色素沈着症の予防及び改善効果を発現することを見いだし、これに基づき本発明を完成した。即ち、本発明は以下に示すとおりである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that amorosine and / or a salt thereof, which is a kind of flavone, has a strong inhibitory effect on melanin production in pigment cells, Furthermore, it was found that when this was incorporated into a skin external preparation base, it exhibited an excellent effect of preventing and improving skin pigmentation, and the present invention was completed based on this. That is, the present invention is as follows.
（１） 下記の化学式で示されるアモリシン及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤。 (1) An external preparation for skin containing amoricin and / or a salt thereof represented by the following chemical formula.
（２） メラニン生成抑制用であることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３） アモリシンを皮膚外用剤全体の０．０００１〜５質量％含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４） アモリシン及び／又はその塩を含有するマメ科ハギ属の植物体の極性溶媒による抽出物を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
（５） 前記極性溶媒による抽出物が、エタノール、含水エタノール、多価アルコール、含水多価アルコールによる抽出物であることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６） 前記極性溶媒による抽出物が、アモリシンを０．００１〜０．１質量％含有するものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の皮膚外用剤。
（７） 化粧料であることを特徴とする、（１）〜（６）何れかに記載の皮膚外用剤。
（８） 医薬部外品であることを特徴とする、（１）〜（７）何れかに記載の皮膚外用剤。
（９） 更に、グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（８）何れかに記載の皮膚外用剤。
（１０） 前記グリチルリチン酸及びその塩、並びにグリチルレチン酸アルキルから選択される１種又は２種以上の含有量が、皮膚外用剤全体に対して０．０５〜０．５質量％であることを特徴とする、（９）に記載の皮膚外用剤。
（１１） メラニン生成抑制用及び抗炎症用であることを特徴とする、（９）又は（１０）に記載の皮膚外用剤。
(2) The external preparation for skin according to (1), which is used for suppressing melanin production.
(3) The external preparation for skin according to (1) or (2), wherein Amoricin is contained in an amount of 0.0001 to 5% by mass of the total external preparation for skin.
(4) A topical skin preparation characterized by containing an extract of a plant belonging to the genus Leguminosae that contains amoricin and / or a salt thereof, using a polar solvent.
(5) The external preparation for skin according to (4), wherein the extract with the polar solvent is an extract with ethanol, hydrous ethanol, polyhydric alcohol, or hydrous polyhydric alcohol.
(6) The external preparation for skin according to claim 4 or 5, wherein the extract with the polar solvent contains 0.001 to 0.1% by mass of amoricin.
(7) The skin external preparation according to any one of (1) to (6), which is a cosmetic.
(8) The external preparation for skin according to any one of (1) to (7), which is a quasi-drug.
(9) The skin external preparation according to any one of (1) to (8), further comprising one or more selected from glycyrrhizic acid and salts thereof, and alkyl glycyrrhetinate.
(10) The content of one or more selected from the above-mentioned glycyrrhizic acid and salts thereof and alkyl glycyrrhetinate is 0.05 to 0.5% by mass with respect to the entire external preparation for skin. The external preparation for skin according to (9).
(11) The external preparation for skin according to (9) or (10), wherein the preparation is for melanin production suppression and anti-inflammatory.
本発明によれば、新規な有効成分を含有する、メラニン生成抑制に適した皮膚外用剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the skin external preparation suitable for melanin production suppression containing a novel active ingredient can be provided.
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるアモリシン及び／又はその塩
本発明の皮膚外用剤は、前記化学式で表されるアモリシン及び／又はその塩を有効成分として含有していることを特徴としている。アモリシンは、マメ科イタチハギ属イタチハギの根皮に含まれていることが知られていたが、本発明者らによってマメ科ハギ属キハギの植物体の地上部にも含まれていることが見出された。しかし、アモリシンが、メラニン生成抑制作用を有し、メラニン生成抑制用の皮膚外用剤に用いるのに有用であることは知られていなかった。
(1) Amorisin and / or salt thereof, which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention, The external preparation for skin of the present invention contains amorisin and / or a salt thereof represented by the above chemical formula as an active ingredient. It is a feature. Amorisin was known to be contained in the root bark of the leguminous weasel weasel butterfly, but the present inventors found that it is also contained in the aerial part of the plant of the leguminous weeping genus kihagi. It was done. However, it has not been known that amorisin has a melanin production inhibitory effect and is useful for use in a skin external preparation for inhibiting melanin production.
本発明の皮膚外用剤には、任意の方法で得たアモリシンを使用することが可能である。例えば、アモリシンは、マメ科ハギ属キハギ、マメ科イタチハギ属イタチハギ等のアモリシンを含有する植物体から抽出することが可能である。これらの植物体より抽出する場合には、マメ科ハギ属キハギの植物体から抽出した抽出物を用いるのが一番好ましい。これは、マメ科ハギ属キハギの植物体中の含有量が高いからである。 Amoricin obtained by any method can be used for the external preparation for skin of the present invention. For example, amoricin can be extracted from a plant containing amoricin such as leguminous genus kihagi, leguminous weasel genus weasel. When extracting from these plants, it is most preferable to use an extract extracted from a plant of the leguminous genus Kihagi. This is because the leguminous genus Kihagi has a high content in the plant body.
アモリシンを、アモリシンを含有する植物体から抽出して得る場合には、通常の抽出方法により抽出し、さらに疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いて精製することができる。例えば、アモリシンを植物体から極性溶媒などを用いて抽出し、抽出物を更に水に対して非混和性の有機溶媒と水により液液抽出し、水に対して非混和性の有機溶媒層を必要に応じて濃縮し、疎水性樹脂カラムやシリカゲルカラムを用いた精製などを行うことにより、得ることが可能である。より具体的には、例えば、マメ科ハギ属キハギの地上部を細かく裁断したもの１質量部に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等の極性溶媒１〜２０質量部を加え、室温なら数日間〜１週間沸点付近なら数時間浸漬し、濾過などにより不溶物を除去した後、減圧濃縮等により溶媒を留去し、これをジエチルエーテルや酢酸エチル等の水と混和しない有機溶媒（水に対して非混和性の有機溶媒）と水とで液液抽出を行い、水に対して非混和性の有機溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０→９８／２）等で分画し、更にＯＤＳカラム等の逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；７５％アセトニトリル）などで分画し、溶媒を留去することにより、アモリシンを得ることができ、このようにして精製したアモリシンを、メラニン生成抑制用の有効成分として使用することができる。 When amoricin is obtained by extraction from a plant containing amoricin, it can be extracted by a normal extraction method and further purified using a hydrophobic resin column or a silica gel column. For example, amorisin is extracted from a plant using a polar solvent or the like, and the extract is further liquid-liquid extracted with an organic solvent immiscible with water and water to form an organic solvent layer immiscible with water. It can be obtained by concentrating as necessary and performing purification using a hydrophobic resin column or silica gel column. More specifically, for example, 1 part by weight of a ground portion of a leguminous genus Kihagi, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile, propionitrile and the like Nitriles; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; polar solvents such as halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; If it is near the boiling point for 1 day to 1 week, it is immersed for several hours, and after removing insolubles by filtration, the solvent is distilled off by concentration under reduced pressure, etc., and this is mixed with an organic solvent (such as diethyl ether or ethyl acetate) Liquid-liquid extraction with water (immiscible organic solvent) and water, which is immiscible with water The solvent was distilled off, fractionated by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform / methanol = 100/0 → 98/2), etc., and further reverse phase column chromatography such as ODS column (elution solvent; 75% acetonitrile). ) And the like, and a solvent is distilled off to obtain amorisin. The amorisin thus purified can be used as an active ingredient for inhibiting melanin production.
アモリシンの含有量の定量は、例えば、精製して得られた化合物標品を用いて、ＨＰＬＣ（例えば、ＯＤＳカラム、溶出溶媒：７５％アセトニトリル水溶液、検出：ＵＶ２８０ｎｍ）による絶対検量線法にて行うことができる。 The quantification of the content of amorisin is performed by, for example, an absolute calibration curve method using HPLC (for example, ODS column, elution solvent: 75% acetonitrile aqueous solution, detection: UV 280 nm) using a compound preparation obtained by purification. be able to.
また、マメ科ハギ属キハギ等の植物体の極性溶媒による抽出液を、アモリシン含有抽出液として、そのまま本発明の皮膚外用剤に使用することも可能であり、さらに必要により濃縮して、アモリシンを含有する植物体の抽出物として本発明の皮膚外用剤に使用することも可能である。マメ科ハギ属キハギの植物体中におけるアモリシンの含有量は、本発明者らの検討によれば、植物体１ｋｇ中に５０ｍｇ〜７０ｍｇである。したがって、エタノール、含水エタノール、１，３−ブタンジオール、含水１，３−ブタンジオール、プロピレングリコール、含水プロピレングリコール、グリセリン、含水グリセリンなどの、そのまま皮膚外用剤に添加して使用することが可能な極性溶媒を使用して抽出した場合には、これをそのままアモリリン含有抽出液として、皮膚外用剤に含有させて使用することができる。例えば、１ｋｇのキハギの植物体を１Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００５〜０．００７ｗｔ／ｖ％、１ｋｇのキハギの植物体を５Ｌの極性溶媒で抽出した場合、抽出液中のアモリシンの含有量は、０．００１〜０．００１４ｗｔ／ｖ％となる。 In addition, an extract of a plant body such as a leguminous genus Kihagi can be used as an amoricin-containing extract as it is in the external preparation for skin of the present invention. It is also possible to use it for the skin external preparation of this invention as an extract of the plant body to contain. According to the study by the present inventors, the content of amoricin in the plant of the leguminous genus Kihagi is 50 mg to 70 mg in 1 kg of the plant. Therefore, ethanol, hydrous ethanol, 1,3-butanediol, hydrous 1,3-butanediol, propylene glycol, hydrous propylene glycol, glycerin, hydrous glycerin and the like can be used as it is added to the skin external preparation. When extracted using a polar solvent, it can be used as it is as an amorillin-containing extract in a skin external preparation. For example, when 1 kg of Kihagi plant is extracted with 1 L of polar solvent, the content of Amorisin in the extract is 0.005 to 0.007 wt / v%, and 1 kg of Kihagi plant is 5 L of polar solvent. In the case of extraction with a, the content of amoricin in the extract is 0.001 to 0.0014 wt / v%.
さらに、アモリシンを含有する植物体の抽出液の濃縮物を、水などに再分散してダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学製）などの疎水性樹脂カラムに通し、溶出溶媒の極性を下げながら溶出するなどの精製を行うことにより、アモリシンの含有量を上げることができ、このような精製を行うことにより、よりメラニン生成抑制効果の高い抽出物を得ることができ、これを本発明の外用剤中に含有させることも可能であり、好ましい。 Furthermore, the concentrate of the plant extract containing amorisin is redispersed in water and passed through a hydrophobic resin column such as Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical), and eluted while lowering the polarity of the elution solvent. By performing such purification, the content of amorisin can be increased, and by performing such purification, an extract having a higher melanin production inhibitory effect can be obtained, and this is used as an external preparation of the present invention. It can also be contained in it, and is preferable.
本発明の皮膚外用剤には、アモリシンをそのまま使用することもできるし、アルカリとともに処理するなどして、塩の形態として使用することもできる。アモリシンの塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定されない。生理的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンやトリエタノールアミンなどの有機アンモニウム塩；リジンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。 In the external preparation for skin of the present invention, amorisin can be used as it is, or it can be used in the form of a salt by treating with an alkali. The salt of amoricin is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt. Examples of physiologically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; organic ammonium salts such as triethylamine and triethanolamine; Preferred examples include basic amino acid salts such as arginine.
本発明の皮膚外用剤には、上記のようにして得られるアモリシン及び／又はその塩のうちの１種又は２種以上を組合せて用いることができ、又アモリシンを含有する植物体の抽出物としてこれを用いることもできる。 The external preparation for skin of the present invention can be used in combination with one or more of amorisin and / or its salt obtained as described above, and as an extract of a plant containing amorisin. This can also be used.
（２）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、メラニン生成抑制作用を有しており、メラニン生成抑制用又は美白用の皮膚外用剤に適用するのが好ましい。具体的には、本発明の皮膚外用剤は、紫外線によるシミ、ソバカス、色黒、老人性色素斑などの色素沈着症を予防及び改善するための皮膚外用剤として好適である。
(2) Skin external preparation of this invention The skin external preparation of this invention has a melanin production inhibitory effect, and it is preferable to apply to the skin external preparation for melanin production suppression or whitening. Specifically, the skin external preparation of the present invention is suitable as a skin external preparation for preventing and improving pigmentation diseases such as stains, buckwheat, dark black, and senile pigment spots caused by ultraviolet rays.
本発明の皮膚外用剤は、アモリシン及び／又はその塩を含有するものである。本発明の皮膚外用剤において、アモリシン及び／又はその塩は、アモリシンを含有する植物の極性溶媒抽出物、同極性溶媒抽出物の溶媒除去物、さらにカラムなどによる粗精製物、同粗精製物からのシリカゲルカラムなどによるアモリシンを含有する精製物として含有されてもよい。このようなアモリシンの精製品を本発明の皮膚外用剤中に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。 The external preparation for skin of the present invention contains amoricin and / or a salt thereof. In the external preparation for skin of the present invention, amorisin and / or a salt thereof is obtained from a polar solvent extract of a plant containing amoricin, a solvent-removed product of the same-polar solvent extract, a crudely purified product by a column, or the like. It may be contained as a purified product containing amorisin by a silica gel column or the like. It is more preferable that such a purified product of amorisin is contained in the external preparation for skin of the present invention in that the degree of freedom of formulation is increased.
本発明の皮膚外用剤は、皮膚外用剤全体に対してアモリシン及び／又はその塩を、０．０００１〜５質量％含有していることが好ましく、０．０００２〜１質量％含有していることがより好ましく、０．０００４〜０．１質量％含有していることが更に好ましく、０．００１〜０．０５質量％が特に好ましい。日焼け（紫外線）等によるシミ、ソバカス、色黒等の発生を予防することを目的とした化粧料の如き皮膚外用剤に用いる場合は０．０００１質量％以上が、また色素沈着症の改善を目的とした薬剤として皮膚外用剤に用いる場合は、０．００１質量％以上が有効量として好ましく用いられる。含有量が０．０００１質量％より少なくなると、メラニン生成抑制作用がかなり低下し、一方、５重量％を越える量を用いても効果が頭打ちになるので、上記範囲で含有することが望ましい。 It is preferable that the external preparation for skin of the present invention contains 0.0001 to 5 mass%, preferably 0.0002 to 1 mass%, of amorisin and / or a salt thereof with respect to the entire external preparation for skin. Is more preferable, 0.0004-0.1 mass% is still more preferable, 0.001-0.05 mass% is especially preferable. When used in skin preparations such as cosmetics for the purpose of preventing the occurrence of spots, freckles, dark black, etc. caused by sunburn (ultraviolet rays), 0.0001% by mass or more is intended to improve pigmentation When used as an external preparation for the skin, 0.001% by mass or more is preferably used as an effective amount. When the content is less than 0.0001% by mass, the melanin production-suppressing action is considerably reduced. On the other hand, even if an amount exceeding 5% by weight is used, the effect reaches a peak.
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することができる。この様な任意成分としては、例えば、オイル（マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等）、ワックス類、炭化水素類（流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等）、高級脂肪酸類（オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等）、高級アルコール等（セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等）、合成エステル油類（ステアリン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等）、鎖状ポリシロキサン（ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、ジメチコン等）、環状ポリシロキサン（オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等）、変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等のシリコーン油等の油剤類；ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン；ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤；アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤；アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥステアリン酸、ＰＯＥジステアリン酸等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；メチルパラベン等の防腐剤；リン酸水素ナトリウム等の緩衝剤・ｐＨ調節剤；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ類（ビタミンＢ6塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２又はその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５又はその誘導体等）、ビタミンＥ類（α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等）、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。 In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the above essential components, optional components that are usually used in cosmetics and external preparations for skin can be contained. Such optional ingredients include, for example, oils (macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, hardened Coconut oil, hydrogenated oil, owl, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, botarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, waxes, hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, Paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax, etc.), higher fatty acids (oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, etc.), higher alcohols (cetyl alcohol, stearyl, etc.) Lucol, isostearyl alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol), synthetic ester oils (cetyl stearate, cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate) 2-ethylhexyl, cetyl lactate, diisostearyl malate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, glycerin di-2-heptylundecanoate, glycerin tri-2-ethylhexanoate, tri- 2-ethylhexanoic acid trimethylolpropane, triisostearic acid trimethylolpropane, tetra-2-ethylhexanoic acid pentane erythritol, etc.), chain polysilos Sun (dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, diphenylpolysiloxane, dimethicone, etc.), cyclic polysiloxane (octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, dodecamethylcyclohexanesiloxane, etc.), modified polysiloxane (amino-modified polysiloxane) , Polyether-modified polysiloxane, alkyl-modified polysiloxane, fluorine-modified polysiloxane, etc.) oils such as silicone oil; fatty acid soaps such as sodium laurate and sodium palmitate; potassium lauryl sulfate, alkylethanol triethanolamine ether, etc. Anionic surfactants of: Cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide; 2-coco Ir-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxyl disodium salt and other imidazoline-based amphoteric surfactants; alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine and other betaine surfactants; acylmethyl taurine and other amphoteric interfaces Activators: sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, sorbitan sesquistearate), glycerin fatty acids (such as glyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (such as propylene glycol monostearate) Glycerin alkyl ethers, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polysoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbit fatty acid esters (POE- Rubbit monolaurate, etc.), POE glycerol fatty acid esters (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE stearic acid, POE distearic acid, etc.), POE alkyl ethers (POE). -Octyldodecyl ether, etc.), POE alkyl phenyl ethers (POE nonyl phenyl ether, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP-decyl tetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil, Nonionic surfactants such as hydrogenated castor oil derivatives (POE castor oil, POE hydrogenated castor oil, etc.), sucrose fatty acid ester, alkyl glucoside; polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, Thritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, etc. Moisturizing ingredients such as sodium pyrrolidone carboxylate, lactic acid, sodium lactate; guar gum, quince seed, carrageenan, galactan, gum arabic, pectin, mannan, starch, xanthan gum, curdlan, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxy Methyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, glycogen, heparan sulfate, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, Lagant gum, keratan sulfate, chondroitin, mucoitin sulfate, hydroxyethyl guar gum, carboxymethyl guar gum, dextran, kerato sulfate, locust bean gum, succinoglucan, carolinic acid, chitin, chitosan, carboxymethyl chitin, agar, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Thickeners such as carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, bentonite; surface may be treated, mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous silica (silica), Powders such as aluminum oxide and barium sulfate; inorganic pigments such as bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, and zinc oxide that may be treated on the surface; surface Pearl agents such as titanium mica, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride which may be treated; red 202, red 228, red 226, yellow 4, blue 404, which may be raked, Organics such as yellow 5, red 505, red 230, red 223, orange 201, red 213, yellow 204, yellow 203, blue 1, green 201, purple 201, red 204 Pigments; Organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomers; Preservatives such as methylparaben; Buffers and pH regulators such as sodium hydrogenphosphate; Paraaminobenzoic acid UV absorption Agent, anthranilic acid UV absorber, salicylic acid UV absorber, cinnamic acid UV absorber, benzophenone UV absorber, sugar UV UV absorbers such as absorbers, 2- (2′-hydroxy-5′-t-octylphenyl) benzotriazole, 4-methoxy-4′-t-butyldibenzoylmethane; lower alcohols such as ethanol and isopropanol Vitamin A or a derivative thereof, vitamin B (vitamin B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or a derivative thereof, vitamin B12, vitamin B15 or a derivative thereof), vitamin E (α-tocopherol) , Β-tocopherol, γ-tocopherol, vitamin E acetate, etc.), vitamin Ds, vitamins such as vitamin H, pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone, and the like.
本発明の皮膚外用剤においては、このような任意成分の１種又は２種以上を含有させることができる。 The skin external preparation of the present invention can contain one or more of such optional components.
上記のような成分の他、本発明の皮膚外用剤においては、抗炎症作用を有するグリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルから選択される１種乃至は２種以上を含有することでき、このような成分を含有することが好ましい。本発明は、紫外線によって引き起こされる色素沈着症などに対して効果的であるが、このような用途に対して皮膚外用剤を使用する際、紫外線による炎症を惹起している可能性が高い。炎症反応及びそれに付随する種々の皮膚反応は、メラニン生成反応を亢進させる。したがって、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症反応が抑制され、結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果が向上する。また、このような抗炎症作用を有する成分を含有させることにより、炎症が鎮静化する又は更なる炎症を抑えるとともに、経皮的水分蒸散量の増加が抑制される。即ち炎症後の肌荒れの出現が抑制される。 In addition to the above components, the external preparation for skin of the present invention can contain one or more selected from glycyrrhizic acid having anti-inflammatory action and / or their salts and alkyl glycyrrhetinate. It is preferable to contain such a component. The present invention is effective against pigmentation caused by ultraviolet rays and the like, but when an external preparation for skin is used for such applications, there is a high possibility of causing inflammation due to ultraviolet rays. Inflammatory reactions and the various skin reactions that accompany it enhance the melanogenesis reaction. Therefore, an inflammatory reaction is suppressed by containing the component which has such an anti-inflammatory action, As a result, the melanin production inhibitory effect of the skin external preparation of this invention improves. Moreover, by containing such a component having an anti-inflammatory action, inflammation is sedated or further inflammation is suppressed, and an increase in the amount of transdermal water transpiration is suppressed. That is, the appearance of rough skin after inflammation is suppressed.
このような成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等が挙げられ、これらの内、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキルとしては、例えば、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ラウリル等が挙げられ、これらの内、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。このような成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０５〜０．５質量％であり、より好ましい含有量は０．０５〜０．２質量％であり、更に好ましい含有量は０．０５〜０．１質量％である。 Such components are known as active ingredients of quasi drugs, and examples of glycyrrhizic acid and / or its salts include glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate and the like. Among them, dipotassium glycyrrhizinate is preferable, and examples of the alkyl glycyrrhetinate include stearyl glycyrrhetinate and lauryl glycyrrhetinate, among which stearyl glycyrrhetinate is preferable. The preferable content of such components is 0.05 to 0.5% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin, and the more preferable content is 0.05 to 0.2% by mass, and further preferable content The amount is 0.05 to 0.1% by mass.
これらのものをアモリシンとともに含有させることにより、日焼け直後などの皮膚に炎症がある場合に本発明の皮膚外用剤を投与した場合に於いて、より速やかに炎症を抑え、皮膚バリア機能の回復効果を示し、肌状態悪化の予防効果が増大し、その結果として、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制効果も向上する。即ち、このような形態の皮膚外用剤は、皮膚に炎症がある場合にも、紫外線によって引き起こされる色素沈着症予防・改善用の皮膚外用剤として好ましい。 By containing these together with amorisin, when the skin external preparation of the present invention is administered when the skin is inflamed, such as immediately after sunburn, the inflammation is suppressed more quickly, and the skin barrier function is restored. As a result, the preventive effect of worsening the skin condition is increased, and as a result, the melanin production inhibitory effect of the external preparation for skin of the present invention is also improved. That is, the external preparation for skin of such a form is preferable as an external preparation for preventing or improving pigmentation caused by ultraviolet rays even when the skin is inflamed.
また、このような皮膚外用剤として、イソプレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオールなどの抗菌性多価アルコールを、皮膚外用剤全量に対して０．５〜２０質量％含有させる形態も好ましい。この様な形態を取ることにより、パラベンなど炎症時に刺激感を誘起する可能性のある成分の配合量を低下又は無配合とすることが出来るためである。これらの抗菌性多価アルコールを含有し、パラベンを実質的に含有しない形態は特に好ましい。 Further, as such a skin external preparation, antibacterial polyhydric alcohol such as isoprene glycol, 1,3-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, A form containing 0.5 to 20% by mass with respect to the total amount of the external preparation is also preferable. By taking such a form, it is because the compounding quantity of the component which may induce irritation | stimulation at the time of inflammation, such as paraben, can be reduced or made non-combination. A form containing these antibacterial polyhydric alcohols and substantially free of parabens is particularly preferred.
上記のような必須成分及び任意成分を常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。 The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing the above essential components and optional components according to a conventional method.
尚、本発明のアモリシンを含有する皮膚外用剤の種類としては、一般的に広く使用される、化粧料や医薬部外品に適用するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤は、アスコルビン酸リン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸などの美白剤、前記グリチルリチン酸及び／又はそれらの塩、グリチルレチン酸アルキルなどの抗炎症剤から選択される１種又は２種以上の医薬部外品の有効成分を含有させて、医薬部外品とすることも可能であり、このような形態が好ましい。勿論、アモリシン及び／又はその塩を医薬部外品の有効成分とすることもできる。この様な医薬部外品の形態をとる場合には、医薬部外品である旨、医薬部外品としての効能などを表示しておくことが、使用態様を明確にできる点で好ましい。例えば、効能に関しては、メラニン生成抑制作用、及び、更に抗炎症作用の表示をすることができる。例えば、使用態様に関しては、適量を取り、シミや色素沈着の気になる部位又は色素沈着を予防したい部位、或いは、更に軽い炎症のある部位にカット綿などに含ませ、軽く擦過、押し当て動作により塗布して使用される旨や、前記操作により、ひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨の表示をすることができる。 In addition, as a kind of skin external preparation containing the amoricin of this invention, it is preferable to apply to the cosmetics and quasi-drugs generally used widely. The external preparation for skin of the present invention is selected from ascorbic acid phosphates, ascorbic acid glucoside, arbutin, kojic acid and other whitening agents, glycyrrhizic acid and / or salts thereof, and anti-inflammatory agents such as alkyl glycyrrhetinate The active ingredient of 1 type, or 2 or more types of quasi drugs can be contained, and it can also be set as a quasi drug, and such a form is preferable. Of course, amoricin and / or a salt thereof can be used as an active ingredient of a quasi drug. When taking such a quasi-drug form, it is preferable to display the fact that it is a quasi-drug, the efficacy as a quasi-drug, and the like from the point of view of clear usage. For example, regarding the efficacy, it is possible to display a melanin production inhibitory effect and further an anti-inflammatory effect. For example, regarding the usage mode, take an appropriate amount and include it in cut cotton etc. at a site where you want to prevent spots or pigmentation, or a site where you want to prevent pigmentation, or a site with further mild inflammation. It is possible to display that it is used after being applied, or that the use is immediately stopped when a feeling of tingling or burning is felt by the above operation.
本発明の皮膚外用剤は、皮膚に適用させることができる剤型であれば、いずれの剤型でも可能であるが、有効成分が皮膚に浸透して効果を発揮することから、皮膚への馴染みの良い、乳液、クリーム、エッセンス、ローション、パックなどの剤型がより好ましい。 The external preparation for skin of the present invention can be used in any form as long as it can be applied to the skin. However, since the active ingredient penetrates the skin and exhibits the effect, it is familiar to the skin. A dosage form such as a milky lotion, cream, essence, lotion, pack or the like is more preferable.
以下、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこのような実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and description is added in detail about this invention, it cannot be overemphasized that this invention is not limited only to such an Example.
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１０Ｌのメタノール中に浸漬し、３時間加熱還流した後、チップを除くことにより、メタノール抽出液を得た。このメタノール抽出液を濃縮し、ジエチルエーテル、水を加え液液抽出を行なった後、ジエチルエーテル層を取り、これを濃縮物し、粗精製物を得た（６．３６ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２で溶出）にて分画した。濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ；７５％アセトニトリルにて溶出）にて、分画して、アモリシンを６２．４ｍｇ得た。 A 1 kg of tree trunk of a leguminous genus kihagi was crushed to form chips, which were immersed in 10 L of methanol, heated to reflux for 3 hours, and then the chips were removed to obtain a methanol extract. The methanol extract was concentrated, and diethyl ether and water were added to carry out liquid-liquid extraction. Then, the diethyl ether layer was taken and concentrated to obtain a crude product (6.36 g). This was fractionated by silica gel column chromatography (eluted with chloroform / methanol = 98/2). After concentration, fractionation was performed by reversed-phase column chromatography (ODS; eluted with 75% acetonitrile) to obtain 62.4 mg of amoricin.
アモリシンの１Ｈ−ＮＭＲ（in Acetone-d6）
1.71(6H,s),1.73(3H,s),1.76(6H,s),1.89(3H,s),2.75(1H,dd),2.98(1H,dd),3.30-3.40(6H,m),5.17-5.48(4H,m),6.71(1H,s),6.85(1H,s)
1H-NMR of Amorisin (in Acetone-d 6 )
1.71 (6H, s), 1.73 (3H, s), 1.76 (6H, s), 1.89 (3H, s), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.30-3.40 (6H, m) , 5.17-5.48 (4H, m), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s)
下記の試験により、アモリシンの色素細胞に対するメラニン生成抑制に関する有効性を評価した。 The following test evaluated the effectiveness of amoricin for inhibiting melanin production on pigment cells.
＜試験例１＞ アモリシンのメラニン生成抑制作用試験
メラニン合成過程に特異的に細胞に取り込まれるチオウラシル（試験では１４Ｃラベルしたチオウラシルを使用）を用いて、アモリシンのメラニン生成抑制作用を評価した。２４ウェルのプレートを使用し、その内の１２ウェルにメラノサイト培養用完全培地（倉敷紡績株式会社製）を２ｍｌずつ入れ、さらに、それぞれ１．５×１０４個／ｃｍ２の濃度でヒト正常メラノサイト（倉敷紡績株式会社製）を播種し、５％二酸化炭素雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
<Test Example 1>Amoricin's melanin production inhibitory effect test Amorphin's melanin production inhibitory action was evaluated using thiouracil ( 14C- labeled thiouracil used in the test) specifically incorporated into cells during the melanin synthesis process. Using a 24-well plate, add 2 ml of the complete medium for melanocyte culture (manufactured by Kurashiki Boseki Co., Ltd.) to 12 wells, and further normal human melanocytes at a concentration of 1.5 × 10 4 cells / cm 2. (Kurashiki Boseki Co., Ltd.) was seeded and cultured at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide atmosphere.
その後、全ての培地を以下の条件で培地交換した。即ち３ウェルは新しいメラノサイト培養用完全培地（コントロール）、９ウェルには２．５、５．０，７．５μＭ濃度でアモリシンを含有させたメラノサイト培養用完全培地（各濃度；ｎ＝３）に交換した。更に、使用した１２ウェルに１４Ｃ−チオウラシル（１４Ｃラベルしたチオウラシル）を０．２５μＣｉ（マイクロキュリー）添加した。そして上記培養条件と同様の条件で更に３日間培養した。 Thereafter, all the media were changed under the following conditions. That is, 3 wells were prepared with a new complete medium for melanocyte culture (control), and 9 wells were prepared with a complete medium for melanocyte culture (each concentration; n = 3) containing amoricin at 2.5, 5.0, and 7.5 μM concentrations. Exchanged. Furthermore, 14 C-thiouracil ( 14 C-labeled thiouracil) was added to 0.25 μCi (microcurie) to the 12 wells used. The culture was further continued for 3 days under the same conditions as described above.
培養終了後、各ウェルから培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有培地を使用して、ウェル底面より細胞を剥離して、細胞懸濁液とし、遠心分離にて細胞を回収した。細胞数は血球計算板を用いてカウントした。その後、各ウェルの回収した細胞における１４Ｃ−チオウラシル量を液体シンチレーションカウンターにて測定した。コントロールの放射線量に対するアモリシンを添加した細胞における放射線量の百分率をそれぞれ求め、メラニン量（％）とした。なお、各細胞内に取り込まれた放射活性が少ない方が、メラニン生成が抑制されている。結果を表１に示す。 After completion of the culture, the culture solution is removed from each well, washed with PBS (phosphate buffered saline), and the cells are detached from the bottom of the well using a medium containing trypsin and EDTA to obtain a cell suspension. The cells were collected by centrifugation. The number of cells was counted using a hemocytometer. Thereafter, the amount of 14 C-thiouracil in the collected cells in each well was measured with a liquid scintillation counter. The percentage of the radiation dose in the cells to which amorisin was added relative to the control radiation dose was determined and used as the melanin amount (%). Note that melanin production is suppressed when the radioactivity incorporated into each cell is less. The results are shown in Table 1.
表１の結果より、アモリシンは２．５μＭでメラニン生成抑制作用を示しており、これは分子量から計算すると０．０００１２３ｗｔ／ｖ％に相当し、約０．０００１質量％でもメラニン生成抑制作用を示していることが判る。 From the results in Table 1, amoricin shows a melanin production inhibitory action at 2.5 μM, which corresponds to 0.000123 wt / v% when calculated from the molecular weight, and shows a melanin production inhibitory action even at about 0.0001% by mass. You can see that
マメ科ハギ属キハギの木幹部１ｋｇを粉砕して、チップとし、これを１，３−ブタンジオールの５０％水溶液２Ｌ中に１週間浸漬した後、チップを除き、５０％−１，３−ブタンジオール水−抽出液を得た。実施例１で精製した化合物を標品として、この抽出液をＨＰＬＣにて、分析（ＯＤＳカラム；ＵＶ２８０ｎｍ、７５％アセトニトリル溶出）したところ、０．００３２％のアモリシンを含有していた。 1 kg of leguminous genus kihagi tree trunk was crushed into chips, which were soaked in 2 L of 50% aqueous solution of 1,3-butanediol for 1 week, then the chips were removed and 50% -1,3-butane was removed. A diol water-extract was obtained. Using the compound purified in Example 1 as a standard, this extract was analyzed by HPLC (ODS column; UV 280 nm, elution with 75% acetonitrile) and found to contain 0.0032% amoricin.
＜試験例２＞
試験例１と同様のメラニン生成抑制試験を、実施例２で得られた抽出液を用いて行った。具体的には、メラノサイトのプレ培養後の培地交換に於いて、実施例２で作成した抽出液を４ｗｔ／ｖ％、８ｗｔ／ｖ％、１２ｗｔ／ｖ％含有する培地に交換して培養した。その結果を表２に示す。
<Test Example 2>
The same melanin production suppression test as in Test Example 1 was performed using the extract obtained in Example 2. Specifically, in the medium exchange after the preculture of melanocytes, the extract prepared in Example 2 was replaced with a medium containing 4 wt / v%, 8 wt / v%, and 12 wt / v%, and cultured. The results are shown in Table 2.
表２の結果より、キハギの植物体１ｋｇを５０％−１，３ブタンジオール水溶液２Ｌで抽出した抽出液を、４ｗｔ／ｖ％で含有させたものは、メラニン生成の抑制作用を示した。この時のアモリシンの含有量は０．０００１２ｗｔ／ｖ％である。 From the results shown in Table 2, an extract obtained by extracting 1 kg of a plant of kihagi with 2 L of 50% -1,3 butanediol aqueous solution at 4 wt / v% showed an inhibitory action on melanin production. At this time, the content of amoricin is 0.00012 wt / v%.
表１，表２の結果より、本発明の皮膚外用剤のメラニン生成抑制用の有効成分として用いられるアモリシンは、メラニン生成に対して優れた抑制作用を示した。なお、この時、色素細胞に対する毒性は認められなかった。 From the results of Tables 1 and 2, amoricin used as an active ingredient for suppressing melanin production of the external preparation for skin of the present invention showed an excellent inhibitory action on melanin production. At this time, no toxicity to pigment cells was observed.
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例３の乳液を得た。尚、実施例３の処方において、アモリシンを水に置換したものを作製し比較例１の乳液とした。 According to the prescription shown below, the emulsion which is a skin external preparation of this invention was produced. That is, the components (A) were mixed and heated to 80 ° C. On the other hand, each component of (B) was heated to 80 degreeC. The mixture of (B) was added to the mixture of (A) and stirred to emulsify. Further, (C) was added to neutralize, and then the mixture was stirred and cooled to 35 ° C. to obtain the emulsion of Example 3. In addition, in the prescription of Example 3, what substituted amoricin for water was produced, and it was set as the emulsion of Comparative Example 1.
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ０．１ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 ２２．２ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
(A)
Behenyl alcohol 0.5% by mass
Cetyl isooctanoate 2.0 mass%
Squalane 8.0 mass%
Dimethicone 2.0 mass%
Sorbitan sesquistearate 1.5% by mass
POE (45) stearic acid 1.0 mass%
Cetyl stearate 0.5 mass%
Behenic acid 0.5% by mass
(B)
1,3-butanediol 5.0% by mass
Glycerin 5.0% by mass
1,2-octanediol 1.0% by mass
Pure water 50.0% by mass
Amorisine 0.1% by mass
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1% by mass
(C)
Pure water 22.2% by mass
Potassium hydroxide 0.6 mass%
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例４の乳液を得た。 According to the prescription shown below, the emulsion which is a skin external preparation of this invention was produced. That is, the components (A) were mixed and heated to 80 ° C. On the other hand, each component of (B) was heated to 80 degreeC. The mixture of (B) was added to the mixture of (A) and stirred to emulsify, and further (C) was added to neutralize, and then the mixture was stirred and cooled to 35 ° C. to obtain the emulsion of Example 4.
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−オクタンジオール １．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
実施例２の抽出物 １０．０ 質量％
（アモリシンとして、乳液中に０．０００１２質量％含有）
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １４．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
(A)
Behenyl alcohol 0.5% by mass
Cetyl isooctanoate 2.0 mass%
Squalane 8.0 mass%
Dimethicone 2.0 mass%
Sorbitan sesquistearate 1.5% by mass
POE (45) stearic acid 1.0 mass%
Cetyl stearate 0.5 mass%
Behenic acid 0.5% by mass
(B)
1,3-butanediol 5.0% by mass
Glycerin 5.0% by mass
1,2-octanediol 1.0% by mass
Pure water 50.0% by mass
Extract of Example 2 10.0% by mass
(As an amoricin, 0.00012 mass% contained in the emulsion)
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1% by mass
(C)
Pure water 14.3% by mass
Potassium hydroxide 0.6 mass%
＜試験例２＞ 本発明の皮膚外用剤の有効性試験
色黒、シミ、ソバカス等の色素沈着に悩む女性ボランティア６０名を対照に、統計的に同等なＡ，Ｂ，Ｃ群の３群に分け、Ａ群には本発明の実施例３の乳液を、Ｂ群には本発明の実施例４の乳液を、Ｃ群には比較例１の乳液を、顔面にそれぞれ３ヶ月間使用してもらった。３ヶ月後の色素沈着に対する改善効果を肉眼観察により評価し、群間比較を行った。結果を表３に示す。なお、有効率はやや有効以上の効果が認められた場合を有効とした。
<Test Example 2> Efficacy test of the external preparation for skin of the present invention In contrast to 60 female volunteers suffering from pigmentation such as dark black, stains, buckwheat, etc., the three groups of statistically equivalent A, B, C groups Separately, Group A uses the emulsion of Example 3 of the present invention, Group B uses the emulsion of Example 4 of the present invention, Group C uses the emulsion of Comparative Example 1 for 3 months on the face, respectively. received. The improvement effect on pigmentation after 3 months was evaluated by visual observation, and comparison between groups was performed. The results are shown in Table 3. In addition, the effective rate was considered to be effective when an effect slightly more effective was recognized.
表３の結果より、本発明の乳液（実施例３、実施例４の乳液）が顕著な色素沈着抑制作用を有していることが認められた。 From the results of Table 3, it was confirmed that the emulsions of the present invention (emulsions of Examples 3 and 4) had a remarkable pigmentation-inhibiting action.
実施例３と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液を作製した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、実施例５の乳液を得た。 In the same manner as in Example 3, an emulsion that is an external preparation for skin of the present invention was prepared according to the formulation shown below. That is, the components (A) were mixed and heated to 80 ° C. On the other hand, each component of (B) was heated to 80 degreeC. The mixture of (B) was added to the mixture of (A) and stirred to emulsify. Further, (C) was added to neutralize, and then the mixture was stirred and cooled to 35 ° C. to obtain the emulsion of Example 5.
（Ａ）
ベヘニルアルコール ０．５ 質量％
イソオクタン酸セチル ２．０ 質量％
スクワラン ８．０ 質量％
ジメチコン ２．０ 質量％
セスキステアリン酸ソルビタン １．５ 質量％
ＰＯＥ（４５）ステアリン酸 １．０ 質量％
ステアリン酸セチル ０．５ 質量％
ベヘン酸 ０．５ 質量％
（Ｂ）
１，３−ブタンジオール ５．０ 質量％
グリセリン ５．０ 質量％
１，２−ペンタンジオール ５．０ 質量％
純水 ５０．０ 質量％
アモリシン ２．０ 質量％
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１ 質量％
（Ｃ）
純水 １６．３ 質量％
水酸化カリウム ０．６ 質量％
(A)
Behenyl alcohol 0.5% by mass
Cetyl isooctanoate 2.0 mass%
Squalane 8.0 mass%
Dimethicone 2.0 mass%
Sorbitan sesquistearate 1.5% by mass
POE (45) stearic acid 1.0 mass%
Cetyl stearate 0.5 mass%
Behenic acid 0.5% by mass
(B)
1,3-butanediol 5.0% by mass
Glycerin 5.0% by mass
1,2-pentanediol 5.0% by mass
Pure water 50.0% by mass
Amorisin 2.0 mass%
Dipotassium glycyrrhizinate 0.1% by mass
(C)
Pure water 16.3 mass%
Potassium hydroxide 0.6 mass%
以下に示す処方に従って、各成分を混合し、実施例６のローションを得た。
ポリエチレングリコール（１５００） ２．５ 質量％
１，３−ブタンジオール ８．０ 質量％
グリセリン １０．０ 質量％
メチルパラベン ０．２ 質量％
リン酸水素ナトリウム ０．１ 質量％
アモリシン ０．００１質量％
１，２−ヘキサンジオール ０．３ 質量％
純水 ７８．８９９質量％
According to the formulation shown below, each component was mixed to obtain a lotion of Example 6.
Polyethylene glycol (1500) 2.5 mass%
1,3-butanediol 8.0% by mass
Glycerin 10.0% by mass
Methylparaben 0.2 mass%
Sodium hydrogen phosphate 0.1% by mass
Amoricin 0.001% by mass
1,2-hexanediol 0.3% by mass
Pure water 78.899 mass%
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