JP2007106746A - New aryl homopiperazine compounds, or their salt and production method - Google Patents
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本発明は、医農薬品、工業材料の中間体として有用で新規なアリールホモピペラジン類またはその塩、およびその効率的な製造方法に関する。 The present invention relates to novel aryl homopiperazines or salts thereof which are useful as intermediates for medicines and agrochemicals and industrial materials, and an efficient production method thereof.
アリールホモピペラジンは、医農薬品、工業材料の製造用原料として有用な化合物であり、現在、アリールホモピペラジン骨格を有する医農薬品、工業材料が多数提案されている。 Aryl homopiperazine is a compound useful as a raw material for producing medical and agrochemical products and industrial materials, and many medical and agricultural products and industrial materials having an aryl homopiperazine skeleton have been proposed.
しかし、現在提案されているアリールホモピペラジンは、フェニル部に強電子求引性置換基、例えば、ニトロ基、二トリル基、複数のフッ素、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合したもの、または強電子求引性置換基をさらに誘導化したアミノ基、カルボン酸基、アミド基、アミジン基を置換基として有するアリールホモピペラジンが多くを占めている。 However, the currently proposed aryl homopiperazine has a strong electron withdrawing substituent such as a nitro group, a nitrile group, multiple fluorines, a sulfone group, a sulfonate group, or a formyl group bonded to the phenyl moiety. Alternatively, aryl homopiperazines having amino groups, carboxylic acid groups, amide groups, and amidine groups obtained by further derivatizing strong electron withdrawing substituents as substituents dominate.
電子求引性置換基を有するアリールホモピペラジン類の合成法としては、例えば、ホモピペラジン誘導体とパラフルオロニトロベンゼンを塩基存在下で反応させるパラニトロホモピペラジン誘導体の合成法（例えば、非特許文献１参照）、ホモピペラジン誘導体とパラフルオロベンゾニトリルを塩基存在下で反応させる４−ホモピペラジルベンゾニトリル誘導体の合成法（例えば、特許文献１参照）、ホモピペラジンとトリフルオロベンゼン誘導体を塩基存在下で反応させるジフルオロフェニルホモピペラジン誘導体の合成法（例えば、特許文献２参照）ホモピペラジンと１−ブロモ−４−メチルスルホニルベンゼンを１５０℃の加熱下で反応させる１−ホモピペラジル−４−メチルスルホニルベンゼンの合成法（例えば、特許文献３参照）が開示されている。 As a method for synthesizing aryl homopiperazines having an electron-withdrawing substituent, for example, a method for synthesizing a paranitrohomopiperazine derivative in which a homopiperazine derivative and parafluoronitrobenzene are reacted in the presence of a base (for example, see Non-patent Document 1). ), A method of synthesizing 4-homopiperazinebenzonitrile derivatives by reacting homopiperazine derivatives and parafluorobenzonitrile in the presence of a base (for example, see Patent Document 1), and reacting homopiperazine and trifluorobenzene derivatives in the presence of a base. Method for synthesizing difluorophenyl homopiperazine derivative to be reacted (for example, see Patent Document 2) Method for synthesizing 1-homopiperazyl-4-methylsulfonylbenzene in which homopiperazine and 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene are reacted under heating at 150 ° C. (For example, see Patent Document 3) It has been disclosed.
また、強電子求引性置換基を誘導化したアリールホモピペラジンの合成法としては、例えば、１−（４−ニトロフェニル）ホモピペラジンから１−（４−アミノフェニル）ホモピペラジン）の合成法（例えば、特許文献４参照）、４−ホモピペラジルベンゾニトリルから４−ホモピペラジル安息香酸の合成法（例えば、特許文献１参照）、４−ホモピペラジルベンゾニトリルから４−ホモピペラジルベンズアルデヒドの合成法（例えば、特許文献５参照）が開示されている。 Moreover, as a synthesis method of aryl homopiperazine derivatized with a strong electron withdrawing substituent, for example, a synthesis method of 1- (4-aminophenyl) homopiperazine from 1- (4-nitrophenyl) homopiperazine ( For example, see Patent Document 4), a method for synthesizing 4-homopiperazylbenzoic acid from 4-homopiperazylbenzonitrile (see, for example, Patent Document 1), and a method for synthesizing 4-homopiperazylbenzaldehyde from 4-homopiperazylbenzonitrile. (For example, refer to Patent Document 5).
さらに、ホモピペラジル安息香酸とアミン化合物から合成されるアミドフェニルホモピペラジン含有医薬品（例えば、非特許文献２参照）が開示されている。 Furthermore, an amidophenyl homopiperazine-containing pharmaceutical synthesized from homopiperazylbenzoic acid and an amine compound (for example, see Non-Patent Document 2) is disclosed.
これらは、アリールハライドのフェニル部に強電子求引性置換基であるニトロ基、二トリル基、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合、または複数のフッ素が結合することで、アリールハライドのハロゲンの反応性が活性化され、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジンとの反応において、塩基、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の共存下もしくは非存在下に加熱することで、容易に合成できるものである。 This is because the nitro group, nitrile group, sulfone group, sulfonate group, and formyl group, which are strong electron-attracting substituents, are bonded to the phenyl moiety of the aryl halide, or a plurality of fluorine atoms are bonded to the aryl halide. In the reaction with the homopiperazine represented by the general formula (III), by heating in the presence or absence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, diisopropylamine, etc. Can be easily synthesized.
その結果、強電子求引性置換基であるニトロ基、二トリル基、複数のフッ素、スルホン基、スルホン酸エステル基、フォルミル基が結合した、もしくは誘導化されたアミノ基、カルボン酸基、アミド基、アミジン基が結合したアリールホモピペラジン骨格を有する医薬品が多数提案されている。 As a result, nitro group, nitrile group, multiple fluorine, sulfone group, sulfonate group, formyl group, or derivatized amino group, carboxylic acid group, amide, which are strong electron withdrawing substituents Many drugs having an aryl homopiperazine skeleton to which an amidine group is bonded have been proposed.
例えば、パラ位にアミド基が結合したフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献６参照）、４−アミノフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献７参照）、パラ位にアミジン基が結合したフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、非特許文献３参照）が開示されている。 For example, a pharmaceutical having a phenyl homopiperazine skeleton having an amide group bonded to the para position (for example, see Patent Document 6), a pharmaceutical having a 4-aminophenyl homopiperazine skeleton (for example, see Patent Document 7), and an amidine group at the para position A pharmaceutical having a phenyl homopiperazine skeleton to which is bound (for example, see Non-Patent Document 3).
しかし、強電子求引性置換基を有しない一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドは、Ｘで示されるハロゲンの反応活性が十分でないため、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジンとの反応は、上述の合成法ではほとんど進行しない。 However, the aryl halide represented by the general formula (II) that does not have a strong electron-attracting substituent has insufficient reaction activity of the halogen represented by X, and therefore the homopiperazine represented by the general formula (III) This reaction hardly proceeds by the above-described synthesis method.
また、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンの合成法として、リチウム化ホモピペラジンに１，２−ジメトキシベンゼンを反応させて２−メトキシフェニルホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献８参照）が開示されている。しかし、収率が５０％と低く、高価なアルキルリチウムを使用するため、工業的に採用は難しい。 As a method for synthesizing aryl homopiperazine having no strong electron-withdrawing substituent, a method for synthesizing 2-methoxyphenyl homopiperazine by reacting lithiated homopiperazine with 1,2-dimethoxybenzene (for example, patent document 8) is disclosed. However, since the yield is as low as 50% and expensive alkyl lithium is used, it is difficult to employ industrially.
その他、アリールアミン骨格に（２−ハロゲノエチル）−（３−ハロゲノプロピル）アミンを反応させるアリールホモピペラジンの合成法（例えば、特許文献９参照）が開示されている。 In addition, a method for synthesizing aryl homopiperazine in which (2-halogenoethyl)-(3-halogenopropyl) amine is reacted with an arylamine skeleton (see, for example, Patent Document 9) is disclosed.
この合成法は、工業的にアリールピペラジンを合成する際に定法として用いられている環化反応と同様である。しかし、ピペラジン環形成のための原料であるビス（２−クロロエチル）アミンと比較して、ホモピペラジン環形成のためには入手困難な（２−ハロゲノエチル）−（３−ハロゲノプロピル）アミンを原料として使用する必要があり、また収率も５０％程度と低く、工業的には採用し難い。 This synthesis method is the same as the cyclization reaction used as a standard method in industrially synthesizing arylpiperazines. However, compared to bis (2-chloroethyl) amine, which is a raw material for piperazine ring formation, (2-halogenoethyl)-(3-halogenopropyl) amine, which is difficult to obtain for homopiperazine ring formation, is a raw material And the yield is as low as about 50%, and it is difficult to employ industrially.
さらに、触媒を添加した強電子求引性置換基を有するアリールホモピペラジンの合成例がいくつか提案されているが、一部を除き良好な結果が得られていない。 Furthermore, some examples of the synthesis of aryl homopiperazine having a strong electron withdrawing substituent to which a catalyst has been added have been proposed, but good results have not been obtained except for some of them.
例えば、４−ブロモフルオロベンゼンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率１９％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１０参照）、３−ブロモアニソールを原料とし、塩基存在下、トリフェニルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率７％で１−（３−メトキシフェニル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１１参照）、２−ブロモアニソールを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率８９％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メトキシフェニル）ホモピペラジンを合成する方法、また、１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼンを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、収率７３％で１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−トリフルオロメチル）ホモピペラジンを合成する方法（例えば、特許文献１２参照）、ヨードベンゼンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率１１％で１−フェニルホモピペラジンを合成する方法、また、１−ブロモナフタレンを原料とし、塩基存在下、トリ−ｏ−トリルホスフィンを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、ホモピペラジンを反応させて、収率１６％で１−ナフチルホモピペラジンを合成する方法（例えば、非特許文献４参照）が提案されている。 For example, 4-bromofluorobenzene is used as a raw material, and in the presence of a base, 1- (N-tert-butyloxycarbonyl) homopiperazine is reacted with a palladium compound having tri-o-tolylphosphine as a ligand as a catalyst. A method of synthesizing 1- (N-tert-butyloxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) homopiperazine in a yield of 19% (see, for example, Patent Document 10), using 3-bromoanisole as a raw material, A method of synthesizing 1- (3-methoxyphenyl) homopiperazine in a yield of 7% by reacting homopiperazine in the presence of a palladium compound having triphenylphosphine as a ligand as a catalyst (for example, Patent Document 11) 2) Bromoanisole as a raw material, and (±) -2,2′-bis (diphenylphosphite) in the presence of a base. 1)-(N-tert-butyloxycarbonyl) homopiperazine was reacted with a palladium compound having 1,1′-binaphthyl as a catalyst as a catalyst to give 1- (N-tert- (Butyloxycarbonyl) -4- (2-methoxyphenyl) homopiperazine, and (±) -2,2′-bis in the presence of a base from 1-bromo-3-trifluoromethylbenzene. 1- (N-tert-butyloxycarbonyl) homopiperazine was reacted with a palladium compound having (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl as a catalyst to give 1- ( N-tert-butyloxycarbonyl) -4- (3-trifluoromethyl) homopiperazine (for example, see Patent Document 12), iodo A method of synthesizing 1-phenylhomopiperazine in a yield of 11% by reacting homopiperazine using palladium as a raw material and using a palladium compound having tri-o-tolylphosphine as a ligand in the presence of a base as a catalyst; 1-Bromonaphthalene is used as a raw material, and in the presence of a base, a palladium compound having tri-o-tolylphosphine as a ligand is used as a catalyst to react homopiperazine to synthesize 1-naphthylhomopiperazine in a yield of 16%. A method (for example, see Non-Patent Document 4) has been proposed.
また、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩についても、これまで検討されているが、工業的に有用で、高純度な製品を単離する製造方法は提案されていない。 Further, the aryl homopiperazine salts represented by the general formula (IV) have been studied so far, but no production method for isolating industrially useful and high-purity products has been proposed.
例えば、２−ブロモトルエンを原料とし、塩基存在下、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルを配位子とするパラジウム化合物を触媒として、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジンを反応させて、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルフェニル）ホモピペラジンを合成し、得られた化合物のメタノール溶液に、工業的に入手が難しい塩化水素ガス溶存酢酸エチル溶液を加え、１−（２−メチルフェニル）ホモピペラジン２塩酸塩を合成する方法（例えば、特許文献１８参照）、また、１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジンの１，４−ジオキサン溶液に、工業的に入手が難しい塩化水素ガス溶存１，４−ジオキサン溶液を加え、１−（４−フルオロフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩を合成する方法（例えば、特許文献１９参照）が提案されているが、純度に関する記載がない。 For example, using 2-bromotoluene as a raw material and a palladium compound having (±) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl as a ligand in the presence of a base as a catalyst, (N-tert-butyloxycarbonyl) homopiperazine was reacted to synthesize 1- (N-tert-butyloxycarbonyl) -4- (2-methylphenyl) homopiperazine, and the resulting compound was added to a methanol solution. A method of synthesizing 1- (2-methylphenyl) homopiperazine dihydrochloride by adding a hydrogen chloride gas-dissolved ethyl acetate solution, which is difficult to obtain industrially (see, for example, Patent Document 18), and 1- (N- tert-Butyloxycarbonyl) -4- (4-fluorophenyl) homopiperazine in 1,4-dioxane solution is difficult to obtain industrially in hydrogen chloride Scan dissolved in 1,4-dioxane was added, 1- (4-fluorophenyl) method for synthesizing homopiperazine monohydrochloride (e.g., see Patent Document 19) it has been proposed, there is no description regarding purity.
このように、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンの合成は困難なことから、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジンは、化合物として非常に少なかった。 Thus, since it was difficult to synthesize aryl homopiperazine having no strong electron withdrawing substituent, there were very few aryl homopiperazines having no strong electron withdrawing substituent as compounds.
しかし、強電子求引性置換基を有しない一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン骨格を有する医薬品は、多数提案されている。 However, many pharmaceuticals having an aryl homopiperazine skeleton represented by the general formula (I) having no strong electron withdrawing substituent have been proposed.
例えば、パラメトキシフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１３参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１４参照）、メタメチルフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１５参照）、パラメトキシフェニルホモピペラジン骨格、パラトリフルオロメチルフェニルホモピペラジン骨格、パラトリフルオロメトキシフェニルホモピペラジン骨格、パラブロモフェニルホモピペラジン骨格、パラヨードフェニルホモピペラジン骨格を有する医薬品（例えば、特許文献１６参照）が開示されている。 For example, a pharmaceutical having a paramethoxyphenyl homopiperazine skeleton (for example, see Patent Document 13), a pharmaceutical having an N, N-dimethylphenyl homopiperazine skeleton (for example, see Patent Document 14), a pharmaceutical having a metamethylphenyl homopiperazine skeleton. (For example, refer to Patent Document 15), pharmaceuticals having paramethoxyphenyl homopiperazine skeleton, paratrifluoromethylphenyl homopiperazine skeleton, paratrifluoromethoxyphenyl homopiperazine skeleton, parabromophenyl homopiperazine skeleton, paraiodophenyl homopiperazine skeleton (For example, refer to Patent Document 16).
また、４−ホモピペラジルベンゾフェノンから誘導された骨格を有するフォトクロミック材料（例えば、特許文献１７参照）が開示されている。 In addition, a photochromic material having a skeleton derived from 4-homopiperazylbenzophenone (see, for example, Patent Document 17) is disclosed.
そのため、一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジンとその効率的な製造方法の提供が待たれていた。 Therefore, provision of a novel aryl homopiperazine having no strong electron withdrawing substituent represented by the general formula (I) and an efficient production method thereof has been awaited.
本発明の目的は、医農薬品、工業材料の中間体として有用な強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類、またはその塩とその効率的な製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide novel aryl homopiperazines having no strong electron-attracting substituents useful as intermediates for medicines and agrochemicals and industrial materials, or salts thereof, and efficient production methods thereof. .
本発明者等は、強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類につき、上述の問題点を解決すべく鋭意検討を行ったところ、医農薬品、工業材料の中間体として有用な新規アリールホモピペラジン類を提案し、効率的な合成法を見出し、本発明を完成させるに至った。 The inventors of the present invention have intensively studied to solve the above-mentioned problems with respect to aryl homopiperazines having no strong electron-withdrawing substituents. Aryl homopiperazines were proposed, an efficient synthesis method was found, and the present invention was completed.
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類、またはその塩の提供と、塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて、下記一般式（ＩＩ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールハライドと、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類を反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＶ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類、またはその塩の製造方法に関するものである。 That is, the present invention provides a novel aryl homopiperazine having no strong electron withdrawing substituent represented by the following general formula (I), or a salt thereof, and a trialkylphosphine and palladium in the presence of a base. Using a catalyst comprising a compound, an aryl halide having no strong electron withdrawing substituent represented by the following general formula (II) and a homopiperazine represented by the following general formula (III) are reacted. The present invention relates to a process for producing aryl homopiperazines having no strong electron withdrawing substituents represented by the following general formula (IV), or salts thereof.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明で得られる強電子求引性置換基を有しない新規なアリールホモピペラジン類およびその塩は、一般式（Ｉ）で表されるものである。 The novel aryl homopiperazines and salts thereof having no strong electron-withdrawing substituent obtained in the present invention are represented by the general formula (I).
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
但し、以下の化合物を除く：
（１）Ｒ１が水素の時、環上の４位に結合したＲ２がＦ、Ｃｌ、メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基である化合物。
（２）Ｒ１が水素の時、環上の３位に結合したＲ２がＣｌ、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、メトキシ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基、−ＳＯ２ＰｈＭｅ基である化合物。
（３）Ｒ１およびＲ３が水素の時、環上の２位に結合したＲ２がＣｌ、メチル基、メトキシ基である化合物。
（４）Ｒ１およびＲ２がＣｌ、Ｒ３が−ＳＯ２ＰｈＭｅ基の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（５）Ｒ１およびＲ２がメチル基、Ｒ３が水素の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（６）Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素である化合物。
(In the formula, A represents a phenyl group or a naphthyl group, and R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group substituted with 1 to 6 carbon atoms, and 3 carbon atoms. A cycloalkyl group having 8 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted benzyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms ˜8 cycloalkoxy groups, optionally substituted phenoxy groups, optionally substituted benzyloxy groups, —C (═O) —R groups, optionally substituted benzoyl groups, —NR 2 groups, -NPh 2 group, -NHR group, -NHPh group, -NRPh group, -SR group, -SPh group are shown, R 3 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or halogen-substituted with 1 to 6 carbon atoms. Alkyl group, carbon 3 to 8 cycloalkyl groups, optionally substituted phenyl groups, optionally substituted benzyl groups, -C (= O) -R groups, optionally substituted benzoyl groups, -C (= O ) -OR group, -C (= O) -OCH 2 Ph group, -SO 2 R group, a -SO 2 Ph group. Incidentally, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Ph is substituted It represents a phenyl group that may be present.)
Except for the following compounds:
(1) When R 1 is hydrogen, R 2 bonded to the 4-position on the ring is F, Cl, methyl group, —C (═O) —R group, phenyl group, R 3 is hydrogen, —C A compound which is a (═O) —O-tert-Bu group.
(2) When R 1 is hydrogen, R 2 bonded to the 3-position on the ring is Cl, a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a methoxy group, and a phenyl group, R 3 is hydrogen, C (= O) -O-tert -Bu group, compounds which are -SO 2 PhMe group.
(3) A compound in which when R 1 and R 3 are hydrogen, R 2 bonded to the 2-position on the ring is Cl, a methyl group, or a methoxy group.
(4) A compound in which R 1 and R 2 are bonded to the 2nd and 3rd positions on the ring when R 1 and R 2 are Cl and R 3 is a —SO 2 PhMe group.
(5) A compound in which R 1 and R 2 are bonded to the 2nd and 3rd positions on the ring when R 1 and R 2 are methyl groups and R 3 is hydrogen.
(6) The compound wherein R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen.
また、その製造方法は、下記一般式（ＩＩ） Moreover, the manufacturing method is the following general formula (II)
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。）
で表されるアリールハライドと、
下記一般式（ＩＩＩ）
(In the formula, A represents a phenyl group or a naphthyl group, and R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group substituted with 1 to 6 carbon atoms, and 3 carbon atoms. A cycloalkyl group having 8 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted benzyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms ˜8 cycloalkoxy groups, optionally substituted phenoxy groups, optionally substituted benzyloxy groups, —C (═O) —R groups, optionally substituted benzoyl groups, —NR 2 groups, —NPh 2 group, —NHR group, —NHPh group, —NRPh group, —SR group, —SPh group, X represents halogen, and R 1 and R 2 together form a ring. It is good and double connection May be formed.)
An aryl halide represented by
The following general formula (III)
（式中、Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるホモピペラジン誘導体を塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて反応させ、
下記一般式（ＩＶ）
(In the formula, R 3 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group substituted with 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, Optionally substituted benzyl group, —C (═O) —R group, optionally substituted benzoyl group, —C (═O) —OR group, —C (═O) —OCH 2 Ph group, -SO 2 R group, a -SO 2 Ph group. Incidentally, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Ph represents a phenyl group which may be substituted.)
In the presence of a base, using a catalyst comprising a trialkylphosphine and a palladium compound,
The following general formula (IV)
（式中、Ａはフェニル基またはナフチル基を示し、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、置換されていても良いベンジルオキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＮＲＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基を示し、Ｘはハロゲンを示す。また、Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く、連結の際に二重結合を形成しても良い。Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基を示す。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。）
で表されるアリールホモピペラジン類またはその塩を合成するものである。
(In the formula, A represents a phenyl group or a naphthyl group, and R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group substituted with 1 to 6 carbon atoms, and 3 carbon atoms. A cycloalkyl group having 8 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted benzyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, 3 carbon atoms ˜8 cycloalkoxy groups, optionally substituted phenoxy groups, optionally substituted benzyloxy groups, —C (═O) —R groups, optionally substituted benzoyl groups, —NR 2 groups, —NPh 2 group, —NHR group, —NHPh group, —NRPh group, —SR group, —SPh group, X represents halogen, and R 1 and R 2 together form a ring. It is good and double connection R 3 may be hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, or a substituted group. Good phenyl group, optionally substituted benzyl group, —C (═O) —R group, optionally substituted benzoyl group, —C (═O) —OR group, —C (═O) —OCH 2 Ph group, —SO 2 R group, —SO 2 Ph group, wherein R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Ph represents an optionally substituted phenyl group.)
In which aryl homopiperazines or salts thereof are synthesized.
ここで、好ましくは、Ａがフェニル基であり、Ｒ１，Ｒ２の一方が水素であり、もう一方が炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フッ素、−ＮＲ２基から選ばれる置換基の場合である。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示す。 Here, preferably, A is a phenyl group, one of R 1 and R 2 is hydrogen, the other is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, This is a case of a substituent selected from an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, fluorine, and —NR 2 group. R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、より好ましくは炭素数１〜４のものである。 In the present specification, the “alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group, and more preferably one having 1 to 4 carbon atoms.
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、「ハロゲン置換されたアルキル基」とは、１個以上のハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、より好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロエチル基である。 “Halogen” means fluorine, chlorine, bromine and iodine, and “halogen-substituted alkyl group” means a C 1-6 alkyl group substituted with one or more halogens, and more Preferred are a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a trifluoroethyl group.
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８のものであり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基である。 The “cycloalkyl group” has 3 to 8 carbon atoms, and more preferably a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「置換されていても良い」とは、「無置換」あるいは「同一または異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。 “Optionally substituted” means “unsubstituted” or “having 1 to 5 identical or different substituents”.
「置換されていても良い」における置換基は、好ましくは、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換されていても良いフェニル基、置換されていても良いベンジル基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、置換されていても良いフェノキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、アミノ基、−ＮＲ２基、−ＮＰｈ２基、−ＮＨＲ基、−ＮＨＰｈ基、−ＳＲ基、−ＳＰｈ基である。なお、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す。 The substituent in “optionally substituted” is preferably a halogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, Phenyl group which may be substituted, benzyl group which may be substituted, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, halogen-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkoxy having 3 to 8 carbon atoms Group, optionally substituted phenoxy group, —C (═O) —R group, optionally substituted benzoyl group, amino group, —NR 2 group, —NPh 2 group, —NHR group, —NHPh group , -SR group, -SPh group. R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Ph represents an optionally substituted phenyl group.
「Ｒ１，Ｒ２は一体となって環を形成しても良く」とは、「環を形成しない」あるいは「Ｒ１，Ｒ２が連結して３〜７員環を形成すること」を示す。 “R 1 and R 2 may be combined to form a ring” means “does not form a ring” or “R 1 and R 2 combine to form a 3- to 7-membered ring”. Show.
「連結の際に二重結合を形成しても良い」とは、Ｒ１，Ｒ２が連結して環を形成する際に、「炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合、窒素−硫黄結合、窒素−窒素結合、硫黄−硫黄結合が単結合すること」あるいは「炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合、窒素−硫黄結合、窒素−窒素結合、硫黄−硫黄結合が二重結合すること」を示す。 “A double bond may be formed at the time of connection” means that when R 1 and R 2 are connected to form a ring, “a carbon-carbon bond, a carbon-nitrogen bond, a carbon-sulfur bond, Nitrogen-sulfur bond, nitrogen-nitrogen bond, sulfur-sulfur bond must be single bond "or" carbon-carbon bond, carbon-nitrogen bond, carbon-sulfur bond, nitrogen-sulfur bond, nitrogen-nitrogen bond, sulfur-sulfur " It indicates that the bond is a double bond.
環骨格として好ましくは、キノリン骨格またはインドール骨格である。 The ring skeleton is preferably a quinoline skeleton or an indole skeleton.
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、置換基の種類によっては１個〜複数個の炭素、窒素、硫黄等の不斉中心や軸不斉を有する場合があり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。また、本発明化合物は、塩を形成しても良い。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。 The compound of the present invention represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric centers or axial asymmetry such as carbon, nitrogen, sulfur, etc. depending on the type of the substituent, based on this ( There exist optical isomers such as R) and (S), racemates, diastereomers and the like. The present invention includes all of these optical isomers and isolated ones. The compound of the present invention may form a salt. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.
本発明において、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対して０．１〜３０倍モルの範囲、または一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドの環上のハロゲン原子１モルに対して０．１〜６０倍モルの範囲で反応に用いれば良いが、未反応のホモピペラジン類の回収が煩雑になることから、より好ましくは、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対して当モル〜１０倍モルの範囲、または一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドの環上のハロゲン原子１モルに対して当モル〜２０倍モルの範囲で反応に用いるのが良い。 In the present invention, the homopiperazines represented by the general formula (III) are in the range of 0.1 to 30 moles per mole of the aryl halide represented by the general formula (II), or the general formula (II) It may be used for the reaction in the range of 0.1 to 60 times mol to 1 mol of the halogen atom on the ring of the aryl halide represented by the above, but since the recovery of unreacted homopiperazines becomes complicated, more Preferably, it is in the range of 10 moles to 10 moles per mole of the aryl halide represented by the general formula (II), or to 1 mole of halogen atoms on the ring of the aryl halide represented by the general formula (II). It is good to use for reaction in the range of the equivalent mole-20 times mole.
本発明で使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジジウム（ＩＶ）酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウム（ＩＶ）酸カリウム等の４価パラジウム化合物類、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムアセチルアセトナート（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロテトラアンミンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（シクロオクタ−１，５−ジエン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウムトリフロオロアセテート（ＩＩ）等の２価パラジウム化合物類、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムクロロホルム錯体（０）、テトラキス（トリフェニルホスフェイン）パラジウム（０）等の０価パラジウム化合物類等が挙げられる。 The palladium compound used in the present invention is not particularly limited. For example, tetravalent palladium compounds such as sodium hexachloroparadidium (IV) tetrahydrate, potassium hexachloropalladium (IV), and palladium chloride. (II), palladium bromide (II), palladium acetate (II), palladium acetylacetonate (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (triphenylphosphine) Divalent palladium compounds such as palladium (II), dichlorotetraammine palladium (II), dichloro (cycloocta-1,5-diene) palladium (II), palladium trifluoroacetate (II), tris (dibenzylideneacetate) Emissions) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform complex (0), tetrakis (triphenyl phosphite Fain) palladium (0) 0-valent palladium compounds such as and the like.
本発明において、パラジウム化合物の使用量は、特に限定するものではないが、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対し、パラジウム換算で通常０．０００００１〜２０モル％の範囲である。パラジウム化合物の使用量が上記範囲内であれば、高い確率で一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類を合成できるが、高価なパラジウム化合物を使用することから、より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド１モルに対し、パラジウム換算で０．０００１〜５モル％の範囲である。 In the present invention, the amount of the palladium compound used is not particularly limited, but is usually in the range of 0.000001 to 20 mol% in terms of palladium with respect to 1 mol of the aryl halide represented by the general formula (II). . If the amount of the palladium compound used is within the above range, the aryl homopiperazines represented by the general formula (I) can be synthesized with high probability. However, since an expensive palladium compound is used, a more preferable use of the palladium compound is possible. The amount is in the range of 0.0001 to 5 mol% in terms of palladium with respect to 1 mol of the aryl halide represented by the general formula (II).
本発明において、パラジウム化合物と組み合わせて使用されるトリアルキルホスフィン類としては、特に限定するものではないが、例えば、トリエチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｓｅｃ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等が挙げられるが、これらのうち、アリールアミン類選択性を向上させるため、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンがより好ましい。 In the present invention, trialkylphosphines used in combination with a palladium compound are not particularly limited, and examples thereof include triethylphosphine, tricyclohexylphosphine, triisopropylphosphine, tri-n-butylphosphine, and triisobutylphosphine. , Tri-sec-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and the like. Among these, tri-tert-butylphosphine is more preferable in order to improve arylamine selectivity.
本発明において、トリアルキルホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物に対して通常０．０１〜１００００倍モルの範囲である。トリアルキルホスフィン類の使用量が上記の範囲内であれば、一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の選択率に変化はないが、高価なトリアルキルホスフィン類を使用することから、より好ましいトリアルキルホスフィン類の使用量は、パラジウム化合物に対して０．１〜１０倍モルの範囲である。 In this invention, the usage-amount of trialkyl phosphine is the range of 0.01-10000 times mole normally with respect to a palladium compound. If the amount of the trialkylphosphine used is within the above range, the selectivity of the aryl homopiperazine represented by the general formula (I) is not changed, but since expensive trialkylphosphine is used, A more preferable amount of the trialkylphosphine to be used is in the range of 0.1 to 10 times mol with respect to the palladium compound.
本発明においては、パラジウム化合物とトリアルキルホスフィン類が必須であり、両者を組み合わせて触媒として反応系に加える。添加方法は、反応系にそれぞれ単独で加えても、予め錯体の形に調製して添加しても良い。 In the present invention, a palladium compound and trialkylphosphines are essential, and both are combined and added to the reaction system as a catalyst. The addition method may be added to the reaction system alone or may be prepared in the form of a complex in advance.
本発明において使用される塩基としては、無機塩基および／または有機塩基から選択すればよく、特に限定するものではないが、より好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のようなアルカリ金属カルバメートであって、それらは反応場にそのまま加えても、またアルカリ金属，水素化アルカリ金属とアルコールまたは炭酸ガスからその場で調製して反応場に供しても良い。 The base used in the present invention may be selected from inorganic bases and / or organic bases, and is not particularly limited, but more preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide. Alkali metal alkoxides such as lithium-tert-butoxide, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, etc., alkali metal carbamates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, etc. It may be added to the reaction field as it is, or may be prepared in situ from an alkali metal, an alkali metal hydride and alcohol or carbon dioxide and used in the reaction field.
使用される塩基の量は、反応で生成するハロゲン化水素に対し、０．５倍モル以上使用するのが望ましい。塩基の量が０．５倍モル未満では、一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の収率が低くなる場合がある。また、塩基を大過剰に加えても一般式（Ｉ）で表されるアリールホモピペラジン類の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、塩基の量は１〜５倍モルの範囲が好ましい。 The amount of the base used is desirably 0.5 moles or more based on the hydrogen halide produced in the reaction. When the amount of the base is less than 0.5 mole, the yield of the aryl homopiperazines represented by the general formula (I) may be low. Moreover, even when a large excess of base is added, the yield of the aryl homopiperazines represented by the general formula (I) does not change, but the post-treatment operation after the completion of the reaction becomes complicated, so the amount of the base is A range of 1 to 5 moles is preferred.
本発明における反応は、通常、不活性溶媒存在下で行う。使用される溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であれば良く、特に限定するものではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル系有機溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド等を挙げることができる。これらのうちより好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒である。 The reaction in the present invention is usually performed in the presence of an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit this reaction, but is not limited to aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Examples include ether organic solvents, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphotriamide and the like. Of these, aromatic organic solvents such as benzene, toluene and xylene are more preferable.
本発明は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧または加圧下で行うことができる。 The present invention can be carried out under an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon, at normal pressure or under pressure.
本発明の反応温度は、２０〜３００℃の範囲が用いられ、より好ましくは５０〜２００℃の範囲である。 The reaction temperature of the present invention is in the range of 20 to 300 ° C, more preferably in the range of 50 to 200 ° C.
本発明における反応時間は、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライド、一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類、塩基、パラジウム化合物およびトリアルキルホスフィン類の量および反応温度によって決定されるが、数分〜７２時間の範囲から選択すれば良い。 The reaction time in the present invention is determined by the amount of the aryl halide represented by the general formula (II), the homopiperazines represented by the general formula (III), the base, the palladium compound and the trialkylphosphines and the reaction temperature. However, it may be selected from the range of several minutes to 72 hours.
反応終了後、常法によって処理することにより、目的とする化合物を得ることができる。 After completion of the reaction, the desired compound can be obtained by treating by a conventional method.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造する際に、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類のＲ３が一般的な保護基（置換されていても良いベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、置換されていても良いベンゾイル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ２Ｐｈ基、−ＳＯ２Ｒ基、−ＳＯ２Ｐｈ基
（Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｐｈは置換されていても良いフェニル基を示す）
）である場合、脱保護した後、無機酸と反応させ、そのまま目的の塩を製造しても良いが、脱保護の際に使用した触媒、脱保護の際に生成した副生成物を常法によって処理することにより除去後、無機酸と反応させ、目的の塩を製造しても良い。また、脱保護せずに、無機酸と反応させ、目的の塩を製造しても良い。
In producing a salt of an aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention, R 3 of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) is a general protecting group (substituted). be good benzyl group, -C (= O) -R group, may be substituted benzoyl group, -C (= O) -OR group, -C (= O) -OCH 2 Ph group, -SO 2 R group, —SO 2 Ph group (R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Ph represents an optionally substituted phenyl group)
), It may be reacted with an inorganic acid after deprotection to produce the desired salt as it is. However, the catalyst used for deprotection and the by-product produced during deprotection are used in the usual way. After removal by treatment with the above, the target salt may be produced by reacting with an inorganic acid. Moreover, you may make it react with an inorganic acid, without deprotecting, and may manufacture the target salt.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するために使用する無機酸としては、特に限定されるものではないが、より好ましくは、塩酸、塩化水素ガス、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。 The inorganic acid used for producing the salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention is not particularly limited, but more preferably, hydrochloric acid, hydrogen chloride gas, odor Examples thereof include hydrofluoric acid, hydrogen bromide gas, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するために使用する無機酸の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン１モルに対し、酸換算で通常０．３倍モル以上、または一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の窒素原子１モルに対して０．３倍モル以上の範囲で使用することが好ましい。無機酸の量が０．３倍モル未満では、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の収率が低くなる場合がある。また、無機酸を大過剰に加えても一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、無機酸の量は０．５〜５倍モルの範囲が好ましい。 Although the usage-amount of the inorganic acid used in order to manufacture the salt of the aryl homo piperazine represented by general formula (IV) in this invention is not specifically limited, It represents with general formula (IV). In terms of acid, usually 0.3 times mol or more per mol of aryl homopiperazine, or 0.3 times mol or more with respect to 1 mol of nitrogen atom of aryl homopiperazine represented by formula (IV). It is preferable to use it. When the amount of the inorganic acid is less than 0.3 times mol, the yield of the salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) may be low. Moreover, even if an inorganic acid is added in large excess, the yield of the salt of the aryl homopiperazines represented by the general formula (IV) is not changed, but the post-treatment operation after the completion of the reaction becomes complicated. The amount of acid is preferably in the range of 0.5 to 5 moles.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩の製造は、通常、溶媒存在下で行う。使用される溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒を選択することが好ましい。また、生成した一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジンの塩をあまり溶解させず、含有される不純物を溶解する溶媒が選ばれるが、特に限定されるものではない。 The production of the salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention is usually carried out in the presence of a solvent. As the solvent used, it is preferable to select a solvent that does not significantly inhibit this reaction. In addition, a solvent that does not dissolve the generated salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) and dissolves impurities contained therein is selected, but is not particularly limited.
即ち、Ｃ１〜１８の直鎖状または側鎖を有する鎖状脂肪族アルコール類、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノール等の脂肪族環状アルコール類、Ｃ４〜１８の直鎖状または側鎖を有する鎖状脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の環状炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１，２−ジクロロプロパン、ｎ−ブチルクロライド、１，４−ジクロロブタン、１，３−ジクロロブタン、ｎ−ペンチルクロライド、シクロペンチルクロライド、ｎ−ヘキシルクロライド、シクロヘキシルクロライド、ｎ−オクチルクロライド、ｎ−ラウリルクロライド、ジブロモメタン、ブロモホルム、テトラブロモメタン、ｎ−プロピルブロマイド、イソプロピルブロマイド、１，３−ジブロモプロパン、１，２−ジブロモプロパン、ｎ−ブチルブロマイド、１，４−ジブロモブタン、１，３−ジブロモブタン、ｎ−ペンチルブロマイド、シクロペンチルブロマイド、ｎ−ヘキシルブロマイド、シクロヘキシルブロマイド、ｎ−オクチルブロマイド、ｎ−ラウリルブロマイド等の脂肪族ハロゲン化合物類、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ｏ−クロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ｏ−ブロモトルエン、ｍ−ブロモトルエン、ｐ−ブロモトルエン、α，α−ベンゾトリフロライド等の芳香族ハロゲン化合物類、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、３−メチルペンテノン等の脂肪族ケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等の脂肪族エステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等の脂肪族エーテル類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することができるが、複数種類混合して用いることもできる。 That is, C1-18 linear or side chain aliphatic alcohols, aliphatic cyclic alcohols such as cyclohexanol and methylcyclohexanol, C4-18 linear or side chain chains -Like aliphatic hydrocarbons, cyclic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene and ethylbenzene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride , Dichloroethane, chloropropane, 1,3-dichloropropane, 1,2-dichloropropane, n-butyl chloride, 1,4-dichlorobutane, 1,3-dichlorobutane, n-pentyl chloride, cyclopentyl chloride, n-hexyl chloride , Cyclohexyl chloride, n-octylchlora , N-lauryl chloride, dibromomethane, bromoform, tetrabromomethane, n-propyl bromide, isopropyl bromide, 1,3-dibromopropane, 1,2-dibromopropane, n-butyl bromide, 1,4-dibromobutane, Aliphatic halogen compounds such as 1,3-dibromobutane, n-pentyl bromide, cyclopentyl bromide, n-hexyl bromide, cyclohexyl bromide, n-octyl bromide, n-lauryl bromide, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, m-diphenyl Aromatic halo such as chlorobenzene, p-dichlorobenzene, o-chlorotoluene, m-chlorotoluene, p-chlorotoluene, o-bromotoluene, m-bromotoluene, p-bromotoluene, α, α-benzotrifluoride Compounds, aliphatic ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone and 3-methylpentenone, aliphatic esters such as methyl acetate and ethyl acetate, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydropyran, 1,4-dioxane And aliphatic ethers such as water, and the like. These solvents can be used alone, but can also be used as a mixture of plural kinds.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための溶媒とは、本反応を著しく阻害しない溶媒を意味しているが、毒性、溶媒の除去、反応効率、収率、選択性、釜効率、生成物の回収・単離等の点で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、水の各々単独もしくは２種類以上を混合したものが好ましい。 The solvent for producing a salt of an aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention means a solvent that does not significantly inhibit this reaction, but toxicity, solvent removal, reaction efficiency, From the viewpoints of yield, selectivity, pot efficiency, product recovery / isolation, methanol, ethanol, isopropanol, toluene, water, or a mixture of two or more of them is preferred.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧または加圧下で行うことができる。 The reaction for producing a salt of an aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention can be carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon, under normal pressure or under pressure.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応温度は、−１５〜１００℃の範囲が用いられ、より好ましくは０〜５０℃の範囲である。 The reaction temperature for producing the salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention is in the range of -15 to 100 ° C, more preferably in the range of 0 to 50 ° C.
本発明における一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類の塩を製造するための反応時間は、一般式（ＩＶ）で表されるアリールホモピペラジン類、無機酸の量および反応温度によって決定されるが、数分〜７２時間の範囲から選択すれば良い。 The reaction time for producing the salt of the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) in the present invention is determined by the aryl homopiperazine represented by the general formula (IV), the amount of the inorganic acid and the reaction temperature. However, it may be selected from the range of several minutes to 72 hours.
反応終了後、常法によって処理することにより、目的とする化合物を得ることができるため、特に限定されるものではないが、好ましくは、反応終了後、冷却して析出した結晶をろ過し、乾燥する方法が挙げられる。また、反応終了後、結晶が析出しない場合は、溶媒を留去後、トルエンなど塩をあまり溶解しない溶媒を添加し、もしくは溶媒を留去する前に、トルエンなど塩をあまり溶解しない溶媒を添加して、共沸、沸点差を利用して溶媒交換を行い、その後冷却し、結晶を析出させた後、結晶をろ過し、乾燥することで、目的とする化合物を得ることができる。 After completion of the reaction, the target compound can be obtained by treating by a conventional method, and thus is not particularly limited. Preferably, after completion of the reaction, the precipitated crystals are cooled and filtered. The method of doing is mentioned. In addition, if crystals do not precipitate after completion of the reaction, after removing the solvent, add a solvent that does not dissolve the salt such as toluene, or add a solvent that does not dissolve the salt such as toluene before distilling off the solvent. Then, the solvent is exchanged using azeotropic and boiling point differences, and after cooling, the crystals are precipitated, and then the crystals are filtered and dried to obtain the target compound.
一般式（Ｉ）で表される強電子求引性置換基を有しない新規アリールホモピペラジン類の提供により、現在提案されているアリールホモピペラジン骨格を有する医薬、農薬、工業材料へのアリールホモピペラジン骨格の導入が非常に容易になり、極めて有意義である。 Provided novel aryl homopiperazines having no strong electron-withdrawing substituents represented by the general formula (I) to provide aryl homopiperazines for pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial materials having an aryl homopiperazine skeleton that are currently proposed The introduction of the skeleton becomes very easy and is very meaningful.
また、本発明の製造方法により、一般式（ＩＶ）で表される強電子求引性置換基を有しないアリールホモピペラジン類が、塩基存在下、一般式（ＩＩ）で表されるアリールハライドと一般式（ＩＩＩ）で表されるホモピペラジン類から、トリアルキルホスフィンとパラジウム化合物からなる触媒を用いることで、従来になく高活性・高選択的に合成可能となるため、安定供給を可能にし、さらに塩として単離することで、今までにない高純度な製品が提供でき、工業的にも極めて有意義である。 In addition, according to the production method of the present invention, an aryl homopiperazine having no strong electron-attracting substituent represented by the general formula (IV) is converted to an aryl halide represented by the general formula (II) in the presence of a base. By using a catalyst composed of a trialkylphosphine and a palladium compound from homopiperazines represented by the general formula (III), it becomes possible to synthesize highly active and highly selective than ever, enabling stable supply, Furthermore, by isolating it as a salt, it is possible to provide an unprecedented high-purity product, which is extremely significant industrially.
以下、本発明の方法を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下に示す実施例および比較例における収率は、仕込みのアリールハライドを基準にして内部標準法により算出し、反応生成物の分析はガスクロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲを用いて行ったものである。 Hereinafter, the method of the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. The yields in the following examples and comparative examples were calculated by an internal standard method based on the charged aryl halide, and the reaction products were analyzed using gas chromatography and 1 H-NMR. It is.
＜ガスクロマトグラフィー測定＞
ＧＣ機器：島津製 ＧＣ−１７Ａ、使用カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＣＡＰＩＬＬＡＲＹ ＣＯＬＵＭＮ（ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−１ 長さ３０ｍ、直径０．３２ｍｍ、膜圧０．４μｍ）を用い、以下の条件で行った。
<Gas chromatography measurement>
GC equipment: Shimadzu GC-17A, column used: GL Science CAPILLARY COLUMN (NEUTRABOND-1 length 30 m, diameter 0.32 mm, membrane pressure 0.4 μm) were performed under the following conditions.
分析条件：
スプリット比 １：１００ （１００℃）
線速度 ３０ｃｍ／秒
検出器ＦＩＤ
水素：６０ｋＰａ
空気：５０ｋＰａ
キャリアーガス
ヘリウム：８０ｋＰａ
分析温度：
検出器温度 ３００℃
気化室温度 ２５０℃
初期カラム温度 １００℃
最終カラム温度 ３００℃
昇温速度 １０℃／分
＜１Ｈ−ＮＭＲ測定＞
Ｖａｒｉａｎ製 ＧＥＭＩＮＩ−２００を用い、行った。
Analysis conditions:
Split ratio 1: 100 (100 ° C)
Linear velocity 30cm / sec Detector FID
Hydrogen: 60kPa
Air: 50kPa
Carrier gas Helium: 80 kPa
Analysis temperature:
Detector temperature 300 ° C
Vaporization chamber temperature 250 ℃
Initial column temperature 100 ° C
Final column temperature 300 ° C
Heating rate 10 ° C. / min <1 H-NMR measurement>
This was performed using a Varian GEMINI-200.
比較例１
ｐ−ブロモアニソール ５．６ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、これにホモピペラジン３．０ｇ、炭酸カリウム１０．０ｇを加えて１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応はまったく進行せず、原料のｐ−ブロモアニソールを回収した。
Comparative Example 1
5.6 g of p-bromoanisole was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, 3.0 g of homopiperazine and 10.0 g of potassium carbonate were added thereto, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 12 hours. After cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction did not proceed at all and p-bromoanisole as a raw material was recovered.
比較例２
ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン ６．４ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、これにホモピペラジン３．０ｇ、炭酸カリウム１０．０ｇを加えて１２０℃で１２時間撹拌した。冷却後、反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層をガスクロマトグラフィー分析したところ、反応はまったく進行せず、原料のｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼンを回収した。
Comparative Example 2
6.4 g of p-tert-butylbromobenzene was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, 3.0 g of homopiperazine and 10.0 g of potassium carbonate were added thereto, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 12 hours. After cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction did not proceed at all, and the raw material p-tert-butylbromobenzene was recovered.
実施例１
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１８．１ｇ、ｐ−ブロモアニソール ５．６０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ ３．９０ｇを各々ｏ−キシレン ３０．８ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３３．７ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ブロモアニソール＝０．５モル％）をｏ−キシレン ０．１ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．２ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き８時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン ３５ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−メトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．１面積％であり、単離収率は８９．９％であった。
Example 1
To a 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 18.1 g of homopiperazine, 5.60 g of p-bromoanisole, and 3.90 g of tert-BuONa were each poured in 30.8 ml of o-xylene. Further, after pouring 33.7 mg of palladium acetate (palladium atom / p-bromoanisole = 0.5 mol%) with 0.1 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, 0.2 ml of tri-tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 70 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 35 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-methoxyphenyl) homopiperazine was 95.1 area% and the isolated yield was 89.9%.
実施例２
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．８ｇ、ｍ−ブロモフルオロベンゼン ２６．３ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６９ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ブロモフルオロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジンの純度は９３．９面積％であり、単離収率は９２．９％であった。
Example 2
90.8 g of homopiperazine, 26.3 g of m-bromofluorobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Further, after pouring 169 mg of palladium acetate (palladium atom / m-bromofluorobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert. -0.6 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating stirring for 25 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (3-fluorophenyl) homopiperazine was 93.9 area%, and the isolated yield was 92.9%.
実施例３
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンを３０．０ｇ、ｏ−ブロモクロロベンゼン ２８．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−クロロフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンの純度は９６．９面積％であり、単離収率は９０．１％であった。
Example 3
In a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 30.0 g of 1-tert-butoxycarbonylhomopiperazine, 28.7 g of o-bromochlorobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured in 150 ml of o-xylene. It is. Furthermore, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / o-bromochlorobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert- 0.6 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (2-chlorophenyl) -4-tert-butoxycarbonylhomopiperazine was 96.9 area%, and the isolated yield was 90.1%. Met.
実施例４
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１８．０ｇ、ｍ−ブロモトルエン ５．１ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ ３．９ｇを各々ｏ−キシレン３０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３４ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ブロモトルエン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ２ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．１ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン ３５ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．５面積％であり、単離収率は８４．１％であった。
Example 4
Homopiperazine (18.0 g), m-bromotoluene (5.1 g), and tert-BuONa (3.9 g) were each poured into o-xylene (30 ml) into a 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Furthermore, after pouring 34 mg of palladium acetate (palladium atom / m-bromotoluene = 0.5 mol%) with 2 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert- 0.1 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 70 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 35 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (3-methylphenyl) homopiperazine was 94.5 area%, and the isolated yield was 84.1%.
実施例５
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを６６．１ｇ、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン ２３．５ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １４．５ｇを各々ｏ−キシレン １００ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム４８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ７ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．４面積％であり、単離収率は８９．６％であった。
Example 5
To a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 66.1 g of homopiperazine, 23.5 g of p-tert-butylbromobenzene and 14.5 g of tert-BuONa were each poured in 100 ml of o-xylene. Furthermore, after pouring 48 mg of palladium acetate (palladium atom / p-tert-butylbromobenzene = 0.5 mol%) with 7 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, 0.5 ml of tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating stirring for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 250 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-tert-butylphenyl) homopiperazine was 94.4 area% and the isolated yield was 89.6%.
実施例６
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９４．１ｇ、ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン ２６．１ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８．８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き２９時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．７面積％であり、単離収率は９２．１％であった。
Example 6
94.1 g of homopiperazine, 26.1 g of p-tert-butoxychlorobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured in 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Furthermore, after pouring 168.8 mg of palladium acetate (palladium atom / p-tert-butoxychlorobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, 0.6 ml of tri-tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 29 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 250 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-tert-butoxyphenyl) homopiperazine was 95.7 area%, and the isolated yield was 92.1%.
実施例７
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを７２．５ｇ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブロモベンゼン ２４．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １５．８ｇを各々ｏ−キシレン １２０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１３５ｍｇ（パラジウム原子／４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ７．３ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２８０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）ホモピペラジンの純度は９５．９面積％であり、単離収率は８０．１％であった。
Example 7
In a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 72.5 g of homopiperazine, 24.0 g of 4- (N, N-dimethylamino) bromobenzene and 15.8 g of tert-BuONa are each 120 ml of o-xylene. I poured it in. Further, 135 mg of palladium acetate (palladium atom / 4- (N, N-dimethylamino) bromobenzene = 0.5 mol%) was poured into 7.3 ml of o-xylene, and then the system was purged with nitrogen under stirring for about 20 minutes. Then, 0.5 ml of tri-tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating stirring for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 280 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-N, N-dimethylaminophenyl) homopiperazine was 95.9 area% and the isolated yield was 80.1%. there were.
実施例８
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン ３９．５ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−ベンジルオキシブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き３時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ベンジルオキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９７．３面積％であり、単離収率は９１．８％であった。
Example 8
90.1 g of homopiperazine, 39.5 g of p-benzyloxybromobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer in 150 ml of o-xylene. Further, 168 mg of palladium acetate (palladium atom / p-benzyloxybromobenzene = 0.5 mol%) was poured into 9 ml of o-xylene, and the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes. 0.6 ml of tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating stirring for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-benzyloxyphenyl) homopiperazine was 97.3% by area and the isolated yield was 91.8%.
実施例９
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｐ−トリフルオロメチルブロモベンゼン ３３．８ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｐ−トリフルオロメチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９７．２面積％であり、単離収率は９２．０％であった。
Example 9
90.1 g of homopiperazine, 33.8 g of p-trifluoromethylbromobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer in 150 ml of o-xylene. Further, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / p-trifluoromethylbromobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes. 0.6 ml of -tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-trifluoromethylphenyl) homopiperazine was 97.2 area%, and the isolated yield was 92.0%.
実施例１０
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ブロモベンゼン２３．６ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き６時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−フェニルホモピペラジンの純度は９６．８面積％であり、単離収率は９０．１％であった。
Example 10
90.1 g of homopiperazine, 23.6 g of bromobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Further, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / bromobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert-butylphosphine. Of 0.6 ml was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 6 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1-phenylhomopiperazine was 96.8 area%, and the isolation yield was 90.1%.
実施例１１
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、１−ブロモナフタレン ３１．２ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／１−ブロモナフタレン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−ナフチルホモピペラジンの純度は９３．７面積％であり、単離収率は８９．３％であった。
Example 11
90.1 g of homopiperazine, 31.2 g of 1-bromonaphthalene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Further, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / 1-bromonaphthalene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert- 0.6 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1-naphthylhomopiperazine was 93.7 area% and the isolated yield was 89.3%.
実施例１２
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｏ−ブロモトルエン ２５．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモトルエン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−メチルフェニル）ホモピペラジンの純度は９６．８面積％であり、単離収率は９２．２％であった。
Example 12
90.1 g of homopiperazine, 25.7 g of o-bromotoluene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Furthermore, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / o-bromotoluene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert- 0.6 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (2-methylphenyl) homopiperazine was 96.8% by area, and the isolated yield was 92.2%.
実施例１３
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、４−ブロモビフェニル ３５．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８ｍｇ（パラジウム原子／４−ブロモビフェニル＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１２５℃まで加熱し、引き続き５時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＣＯ３で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ビフェニル）ホモピペラジンの純度は９６．９面積％であり、単離収率は９０．８％であった。
Example 13
90.1 g of homopiperazine, 35.0 g of 4-bromobiphenyl, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 150 ml of o-xylene into a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Further, after pouring 168 mg of palladium acetate (palladium atom / 4-bromobiphenyl = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, and then tri-tert- 0.6 ml of butylphosphine was added. Then, it heated to 125 degreeC and continued heating and stirring for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled and 350 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 CO 3 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-biphenyl) homopiperazine was 96.9 area%, and the isolated yield was 90.8%.
実施例１４
冷却管、温度計を装着した１００ｍｌのナス型フラスコに、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジンを３．５ｇ、水１００ｇを仕込んだ。５℃に冷却した後、３５％濃塩酸２．０ｇをゆっくり滴下した。１時間室温で撹拌した後、濃縮し、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩を得た。純度は９０．１面積％であり、単離収率は９０．１％であった。融点は１３８℃であった。
Example 14
A 100 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer was charged with 3.5 g of 1- (3-methylphenyl) homopiperazine and 100 g of water. After cooling to 5 ° C., 2.0 g of 35% concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was concentrated to obtain 1- (3-methylphenyl) homopiperazine monohydrochloride. The purity was 90.1 area% and the isolation yield was 90.1%. The melting point was 138 ° C.
実施例１５
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを９０．１ｇ、ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン ２７．７ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １９．７ｇを各々ｏ−キシレン １５４ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１６８．４ｍｇ（パラジウム原子／ｍ−ｔｅｒｔ−ブトキシクロロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ９ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．６ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き１８時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水３００ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ホモピペラジンの純度は９４．９面積％であり、単離収率は９３．３％であった。
Example 15
90.1 g of homopiperazine, 27.7 g of m-tert-butoxychlorobenzene, and 19.7 g of tert-BuONa were each poured into 154 ml of o-xylene in a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer. Furthermore, after pouring 168.4 mg of palladium acetate (palladium atom / m-tert-butoxychlorobenzene = 0.5 mol%) with 9 ml of o-xylene, the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes, 0.6 ml of tri-tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 135 degreeC and continued heating and stirring for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 300 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the purity of 1- (4-tert-butoxyphenyl) homopiperazine was 94.9 area%, and the isolated yield was 93.3%.
実施例１６
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、実施例４で合成した１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン ２５．８ｇ、イソプロパノール ２００ｍｌを仕込んだ。そこに、３６％濃塩酸１５．５ｇを５℃で３０分かけて滴下した。滴下終了後、トルエンを１００ｍｌ加え、濃縮した。全体の容量が約１５０ｍｌになったところで、晶析が始まったため冷却し、結晶をろ過し、乾燥した。得られた白色の結晶をアルカリで中和後、ガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−メチルフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩の純度は９９．８面積％であり、単離収率は８９．３％であった。融点は１３９℃であった。
Example 16
To a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 25.8 g of 1- (3-methylphenyl) homopiperazine synthesized in Example 4 and 200 ml of isopropanol were charged. Thereto, 15.5 g of 36% concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 5 ° C. over 30 minutes. After completion of dropping, 100 ml of toluene was added and concentrated. When the total volume reached about 150 ml, crystallization started, so it was cooled and the crystals were filtered and dried. The obtained white crystals were neutralized with alkali and analyzed by gas chromatography. As a result, the purity of 1- (3-methylphenyl) homopiperazine monohydrochloride was 99.8 area% and the isolated yield was 89. 3%. The melting point was 139 ° C.
実施例１７
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、実施例２で合成した１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジン ２１．５ｇ、イソプロパノール ２００ｍｌを仕込んだ。そこに、３６％濃塩酸２２．４ｇを５℃で０．５時間かけて滴下した。滴下直後から晶析が始まり、滴下終了後さらに１８時間撹拌した。結晶をろ過し、乾燥した。得られた白色の結晶をアルカリで中和後、ガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（３−フルオロフェニル）ホモピペラジン１塩酸塩の純度は９９．７面積％であり、単離収率は９２．５％であった。融点は１８９℃であった。
Example 17
A 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer was charged with 21.5 g of 1- (3-fluorophenyl) homopiperazine synthesized in Example 2 and 200 ml of isopropanol. Thereto, 22.4 g of 36% concentrated hydrochloric acid was added dropwise at 5 ° C. over 0.5 hours. Crystallization started immediately after the dropping, and the mixture was further stirred for 18 hours after the dropping. The crystals were filtered and dried. The obtained white crystals were neutralized with alkali and analyzed by gas chromatography. As a result, the purity of 1- (3-fluorophenyl) homopiperazine monohydrochloride was 99.7 area%, and the isolated yield was 92. .5%. The melting point was 189 ° C.
実施例１８
冷却管、温度計を装着した１ｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを１４７．６ｇ、ｏ−ブロモフルオロベンゼン ５０．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ ３７．７ｇを各々ｏ−キシレン ２８０ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム３２２ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−ブロモフルオロベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン １７．４ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを１．２ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き２２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水５７０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン ２００ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−フルオロフェニル）ホモピペラジンの収率は２０．２％であった。
Example 18
To a 1 liter eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 147.6 g of homopiperazine, 50.0 g of o-bromofluorobenzene, and 37.7 g of tert-BuONa were each poured in 280 ml of o-xylene. Furthermore, after pouring 322 mg of palladium acetate (palladium atom / o-bromofluorobenzene = 0.5 mol%) with 17.4 ml of o-xylene, the inside of the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes. 1.2 ml of tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 135 degreeC and continued heating stirring for 22 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 570 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 200 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 1- (2-fluorophenyl) homopiperazine was 20.2%.
実施例１９
冷却管、温度計を装着した５００ｍｌのナス型フラスコに、ホモピペラジンを５７．５ｇ、ｏ−トリフルオロメチルブロモベンゼン ２５．０ｇ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ １４．７ｇを各々ｏ−キシレン １０９ｍｌで流し込んだ。さらに、酢酸パラジウム１２６ｍｇ（パラジウム原子／ｏ−トリフルオロメチルブロモベンゼン＝０．５モル％）をｏ−キシレン ７ｍｌで流し込んだ後、約２０分間撹拌下、窒素により系内を置換させた後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを０．５ｍｌ加えた。その後、１３５℃まで加熱し、引き続き２２時間加熱撹拌した。反応終了後、冷却し、水２５０ｍｌを加えた。反応液は分液ロートに移し、有機層を分離し、下層の水層は再度ｏ−キシレン １５０ｍｌで抽出した。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、濃縮した。得られた褐色の液体をガスクロマトグラフィー分析したところ、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ホモピペラジンの収率は１８．５％であった。
Example 19
To a 500 ml eggplant-shaped flask equipped with a condenser and a thermometer, 57.5 g of homopiperazine, 25.0 g of o-trifluoromethylbromobenzene, and 14.7 g of tert-BuONa were each poured in 109 ml of o-xylene. Further, 126 mg of palladium acetate (palladium atom / o-trifluoromethylbromobenzene = 0.5 mol%) was poured into 7 ml of o-xylene, and the system was replaced with nitrogen under stirring for about 20 minutes. 0.5 ml of tert-butylphosphine was added. Then, it heated to 135 degreeC and continued heating stirring for 22 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and 250 ml of water was added. The reaction solution was transferred to a separatory funnel, the organic layer was separated, and the lower aqueous layer was extracted again with 150 ml of o-xylene. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. When the obtained brown liquid was analyzed by gas chromatography, the yield of 1- (2-trifluoromethylphenyl) homopiperazine was 18.5%.
実施例２０〜２３
実施例１６と同様な手法で、アリールホモピペラジン類の塩酸塩を合成した。
Examples 20-23
In the same manner as in Example 16, aryl homopiperazine hydrochlorides were synthesized.
実施例１〜１４の化合物の構造式と物理学的性状、単離収率を表１〜２に、実施例１５〜１７と実施例２０〜２３の化合物の構造式と物理学的性状、単離収率、純度を表３〜５に示す。 The structural formulas and physical properties and isolation yields of the compounds of Examples 1 to 14 are shown in Tables 1 and 2, and the structural formulas and physical properties of the compounds of Examples 15 to 17 and Examples 20 to 23 are simply calculated. The yield and purity are shown in Tables 3-5.
Claims (3)
但し、以下の化合物を除く：
（１）Ｒ１が水素の時、環上の４位に結合したＲ２がＦ、Ｃｌ、メチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基である化合物。
（２）Ｒ１が水素の時、環上の３位に結合したＲ２がＣｌ、炭素数１〜６のハロゲン置換されたアルキル基、メトキシ基、フェニル基であり、Ｒ３が水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ基、−ＳＯ２ＰｈＭｅ基である化合物。
（３）Ｒ１およびＲ３が水素の時、環上の２位に結合したＲ２がＣｌ、メチル基、メトキシ基である化合物。
（４）Ｒ１およびＲ２がＣｌ、Ｒ３が−ＳＯ２ＰｈＭｅ基の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（５）Ｒ１およびＲ２がメチル基、Ｒ３が水素の時、Ｒ１およびＲ２が環上の２位および３位に結合した化合物。
（６）Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が水素である化合物。 Aryl homopiperazines represented by the following general formula (I) and salts thereof.
Except for the following compounds:
(1) When R 1 is hydrogen, R 2 bonded to the 4-position on the ring is F, Cl, methyl group, —C (═O) —R group, phenyl group, R 3 is hydrogen, —C A compound which is a (═O) —O-tert-Bu group.
(2) When R 1 is hydrogen, R 2 bonded to the 3-position on the ring is Cl, a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a methoxy group, and a phenyl group, R 3 is hydrogen, C (= O) -O-tert -Bu group, compounds which are -SO 2 PhMe group.
(3) A compound in which when R 1 and R 3 are hydrogen, R 2 bonded to the 2-position on the ring is Cl, a methyl group, or a methoxy group.
(4) A compound in which R 1 and R 2 are bonded to the 2nd and 3rd positions on the ring when R 1 and R 2 are Cl and R 3 is a —SO 2 PhMe group.
(5) A compound in which R 1 and R 2 are bonded to the 2nd and 3rd positions on the ring when R 1 and R 2 are methyl groups and R 3 is hydrogen.
(6) The compound wherein R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen.
で表されるアリールハライドと、
下記一般式（ＩＩＩ）
で表されるホモピペラジン誘導体を塩基の存在下、トリアルキルホスフィン類とパラジウム化合物からなる触媒を用いて反応させることを特徴とする
下記一般式（ＩＶ）
で表されるアリールホモピペラジン類の製造方法。 The following general formula (II)
An aryl halide represented by
The following general formula (III)
Wherein a homopiperazine derivative represented by the formula (IV) is reacted in the presence of a base using a catalyst comprising a trialkylphosphine and a palladium compound.
The manufacturing method of aryl homo piperazine represented by these.
A method for producing a highly pure salt of an aryl homopiperazine, which comprises reacting an aryl homopiperazine represented by the general formula (IV) with an inorganic acid and then isolating the aryl homopiperazine.
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