JP2007099929A - Hydrophilic colloidal particle and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は疎水性のコア部と、アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメントとノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとを有する二重親水性ポリマー鎖とからなるシェル層とを有する親水性コロイド粒子とその製造方法に関する。 The present invention provides a hydrophilic core having a hydrophobic core and a shell layer comprising a polymer segment having an amino group-containing structural unit and a double hydrophilic polymer chain having a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit. The present invention relates to colloidal particles and a method for producing the same.
機能性の物質を固定化する研究は古くから行われており、金属をはじめ光増感剤、発色剤、ＤＮＡ、電子受容体や電子供与体、電子伝達物質等を固体表面や高分子の主鎖または側鎖に共有結合或いはイオン結合等で固定する方法をはじめ、シクロデキストリンに代表される包接化合物や多孔質物質中に内包する方法等が考えられてきた。これらのように機能性物質を固定化する目的は、機能性物質を特定の場所に集中的に存在させることによって、物質のもつ機能を相乗的に効率よく発現させることにあった。 Research on immobilizing functional substances has been conducted for a long time, and metal, photosensitizers, color formers, DNA, electron acceptors, electron donors, electron mediators, etc. are mainly used for solid surfaces and polymers. In addition to a method of fixing to a chain or a side chain by a covalent bond or an ionic bond, an inclusion compound represented by cyclodextrin or a method of encapsulating in a porous material has been considered. The purpose of immobilizing the functional substance as described above was to synergistically and efficiently express the function of the substance by causing the functional substance to concentrate at a specific location.
一方、機能性物質を均一に分散させて内包する試みも大変古くから行われており、機能基を有するシリカや粘土、或いは顔料等の微粉末を界面活性剤あるいは界面活性剤型高分子等でカプセル化することによって溶液中に分散させる方法や、または水中に分散したミセルやベシクル中に疎水性相互作用によって機能性物質を包含する方法、アクリル酸またはＨＥＭＡ(ヒドロキシエチルメタアクリレート)含有コポリマー等に代表される水溶性モノマーを含有した、水分散性高分子が形成する粒子中に内含する方法等が開発されている。 On the other hand, attempts to uniformly disperse functional substances have been made for a long time, and fine powders such as silica, clay, or pigments having functional groups are used as surfactants or surfactant-type polymers. To a method of dispersing in a solution by encapsulating, a method of including a functional substance by hydrophobic interaction in a micelle or vesicle dispersed in water, a copolymer containing acrylic acid or HEMA (hydroxyethyl methacrylate), etc. A method has been developed for inclusion in particles formed by water-dispersible polymers containing a representative water-soluble monomer.
さらにこれらの性質を応用した材料としては、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）に代表されるような必要な量の機能性物質を必要な時に、必要な場所へ運ぶことができる素材開発が行われている。機能性物質を自在に必要な時に、必要な場所で、必要な量を放出させるためには、両親媒性ブロックコポリマー中への可逆的な固定化方法が必要となる。また両親媒性ブロックポリマーは機能性物質を固定化する前後で、常に安定に分散していることが重要な因子である。 Furthermore, as a material that applies these properties, material development has been carried out that can carry the necessary amount of functional substances represented by DDS (drug delivery system) to the necessary place when necessary. . A reversible immobilization method in an amphiphilic block copolymer is required in order to release the required amount at the required location when the functional material is freely required. An important factor is that the amphiphilic block polymer is always stably dispersed before and after immobilizing the functional substance.
従来の高分子ミセルや、コア−シェル粒子ではこれら特性は、例えば、機能性物質をペンダント型に固定した架橋型疎水性ポリマーをコア部とし、中性の親水性ポリマーをシェル層とするコア−シェル粒子では（例えば非特許文献１参照）、機能性物質の固定や放出を可逆的に行うことが困難であるため、コア部の架橋を切ることによって高分子ミセルの会合状態を崩壊させる方法を用いている。機能性物質を放出する際は、高分子ミセルはコア−シェル粒子のモルフォルジーを保持した状態で、機能性物質だけを放出する方が望ましい。また機能性物質を高分子ミセルから可逆的に固定化や放出させることを可能とするためには、機能性分子物質をイオン結合または配位結合によって固定化する方法を用いた方が有利である。例えば、疎水性ポリマーのコア部にイオン性ポリマーをシェル層としたコア−シェル粒子では（例えば非特許文献２、３、４及び特許文献１参照）、機能性物質がイオン結合によってシェル層に固定化、或いは粒子から放出されることによって、粒子の表面エネルギー変化等が生じ、媒体への分散性を悪化させる等の影響を及ぼすことになる。 In conventional polymer micelles and core-shell particles, these characteristics are, for example, a core having a cross-linked hydrophobic polymer in which a functional substance is fixed in a pendant form as a core portion and a neutral hydrophilic polymer as a shell layer. In shell particles (see, for example, Non-Patent Document 1), it is difficult to reversibly fix and release functional substances. Therefore, there is a method of disrupting the association state of polymer micelles by cutting the cross-linking of the core part. Used. When releasing the functional substance, it is desirable that the polymeric micelles release only the functional substance while maintaining the morphology of the core-shell particles. In order to reversibly immobilize and release functional substances from polymer micelles, it is advantageous to use a method of immobilizing functional molecular substances by ionic bonds or coordinate bonds. . For example, in a core-shell particle in which an ionic polymer is a shell layer in the core of a hydrophobic polymer (see, for example, Non-Patent Documents 2, 3, 4, and Patent Document 1), a functional substance is fixed to the shell layer by ionic bonding. Or released from the particles causes a change in the surface energy of the particles, and has an effect of deteriorating the dispersibility in the medium.
本発明が解決しようとする課題は、可逆的な相互作用によって様々な機能性を有する物質を固定または放出することが可能で、かつその前後で粒子内のモルフォルジ−等の変化が生じても、溶液系内への分散安定性を悪化させることのない親水性コロイド粒子、及びその製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is that it is possible to fix or release substances having various functionalities by reversible interaction, and even before and after the change of the morphology in the particles, It is an object of the present invention to provide hydrophilic colloid particles that do not deteriorate the dispersion stability in a solution system, and a method for producing the same.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、コア−シェル構造を有する親水性コロイド粒子の疎水性コア部の周囲に有するシェル層を、イオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとを有する二重親水性ポリマー鎖からなるものとすることにより、該シェル層中のイオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントが機能性物質を好適に固定化すると共に、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントが系内への良好な分散性を保持するため、該構造の親水性コロイド粒子が上記課題を克服できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a polymer having an ionic hydrophilic structural unit has a shell layer around the hydrophobic core portion of a hydrophilic colloid particle having a core-shell structure. The polymer segment having an ionic hydrophilic structural unit in the shell layer is a functional substance by comprising a double hydrophilic polymer chain having a segment and a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit. And the polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit retains good dispersibility in the system, so that the hydrophilic colloid particles having the structure can overcome the above problems. The invention has been completed.
すなわち本発明は、疎水性コア部と、アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント及びノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとを有する二重親水性ポリマー鎖からなるシェル層とを有する親水性コロイド粒子を提供するものである。 That is, the present invention provides a hydrophilicity having a hydrophobic core and a shell layer comprising a double hydrophilic polymer chain having a polymer segment having an amino group-containing structural unit and a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit. Colloidal particles are provided.
アミノ基含有構造単位とノニオン性の親水性構造単位とからなる二重親水性ポリマーを含有する水性媒体中で、重合により疎水性ポリマー鎖となるラジカル重合性モノマーをラジカル重合することを特徴とする親水性コロイド粒子の製造方法、及び、疎水性ポリマー鎖と、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖とからなる共重合体を含有する水性媒体中で、前記アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖に中性の親水性ポリマー鎖を反応させることを特徴とする親水性コロイド粒子の製造方法を提供する。 It is characterized by radical polymerization of a radically polymerizable monomer that becomes a hydrophobic polymer chain by polymerization in an aqueous medium containing a double hydrophilic polymer composed of an amino group-containing structural unit and a nonionic hydrophilic structural unit. In the aqueous medium containing the copolymer which consists of a manufacturing method of hydrophilic colloid particle, and a hydrophobic polymer chain and the polymer chain which has a polymer group which has an amino group containing structural unit, the polymer chain which has the said amino group containing structural unit There is provided a method for producing hydrophilic colloidal particles characterized by reacting neutral hydrophilic polymer chains.
本発明は医療診断薬、癌治療薬、光機能材料、触媒機能材料、色材、金属インキ等の技術分野で広く利用できる親水性コロイド粒子である。詳しくは、本発明は疎水性のコア部と、該疎水性のコア部と結合した、機能性物質と可逆的な相互作用が可能なアミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント及びノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントを有する二重親水性ポリマー鎖、からなるシェル層とを有する親水性コロイド粒子であり、その安定した自己組織化機能によって形成されるナノスケールの親水性コロイド粒子である。 The present invention is hydrophilic colloidal particles that can be widely used in technical fields such as medical diagnostic agents, cancer therapeutic agents, optical functional materials, catalytic functional materials, coloring materials, and metal inks. More specifically, the present invention relates to a hydrophobic core, a polymer segment having an amino group-containing structural unit capable of reversible interaction with a functional substance, and a nonionic hydrophilic property bonded to the hydrophobic core. It is a hydrophilic colloid particle having a shell layer composed of a double hydrophilic polymer chain having a polymer segment having a structural unit, and is a nanoscale hydrophilic colloid particle formed by its stable self-organizing function.
本発明の親水性コロイド粒子は、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントと、機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメントとを有するシェル層、及び疎水性コア部の３種類の構造単位で構成され、それぞれ３種類の異なる役割を有する。分散安定性因子をコントロールするノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントと疎水性コア部とが、機能性物質と相互作用するアミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメントとは独立に構築しているため、該親水性コロイド粒子の自己組織化能力を最大限に発揮させることが可能となり、機能性物質を固定化した状態、放出した状態を問わずナノスケールの高分子ミセルを安定に保持できる親水性コロイド粒子である。 Hydrophilic colloidal particles of the present invention include a polymer layer having a nonionic hydrophilic structural unit, a shell layer having an amino group-containing structural unit capable of reversibly interacting with a functional substance, and a hydrophobic layer It is composed of three types of structural units of the sex core, each having three different roles. The polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit that controls the dispersion stability factor and the hydrophobic core are constructed independently of the polymer segment having an amino group-containing structural unit that interacts with a functional substance. Therefore, it is possible to maximize the self-organization ability of the hydrophilic colloidal particles, and it is possible to stably hold nanoscale polymer micelles regardless of whether the functional substance is immobilized or released. Colloidal particles.
また、該親水性コロイド粒子は、その機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミノ基含有構造単位に医療診断薬、癌治療薬、光機能物質、触媒機能物質、色素、金属インキ材料等を導入することで、それぞれの機能を効率よく発現させることが可能となり、多岐にわたる分野での先端材料として有効である。 In addition, the hydrophilic colloid particles include a medical diagnostic agent, a cancer therapeutic agent, a photofunctional substance, a catalytic functional substance, a dye, a metal ink material, etc. in an amino group-containing structural unit capable of reversibly interacting with the functional substance. By introducing it, each function can be expressed efficiently, and it is effective as a leading material in various fields.
本発明の親水性コロイド粒子は、疎水性コア部と、アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント及びノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとを有する二重親水性ポリマー鎖からなるシェル層とを有する親水性コロイド粒子である。本発明の親水性コロイド粒子は疎水性コア部、アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントの３種類の部位で構成されている。 The hydrophilic colloid particles of the present invention include a hydrophobic core portion, a shell layer comprising a double hydrophilic polymer chain having a polymer segment having an amino group-containing structural unit and a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit. Hydrophilic colloidal particles having The hydrophilic colloid particles of the present invention are composed of three types of sites: a hydrophobic core part, a polymer segment having an amino group-containing structural unit, and a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit.
［疎水性コア部］
本発明の親水性コロイド粒子を構成する疎水性コア部は、疎水性ポリマーからなっており、該親水性コロイド粒子の水中分散において、疎水性相互作用により高分子ミセルの安定性を保持する役割を果たす部位である。疎水性コア部は、シェル層を形成する二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメントからなるものであっても、該疎水性ポリマーセグメントと、二重親水性ポリマー鎖とは独立した疎水性ポリマーとからなるものであってもよく、いずれも好適に疎水性コア部を形成できる。疎水性コア部が疎水性ポリマーを含有する場合には、該疎水性ポリマーは粒子形状であることが好ましい。
[Hydrophobic core]
The hydrophobic core part constituting the hydrophilic colloid particles of the present invention is made of a hydrophobic polymer, and plays a role of maintaining the stability of the polymer micelles by hydrophobic interaction in the dispersion of the hydrophilic colloid particles in water. It is a part to fulfill. Even if the hydrophobic core part is composed of a hydrophobic polymer segment bonded to the double hydrophilic polymer chain forming the shell layer, the hydrophobic polymer segment and the hydrophobic polymer segment are independent of the hydrophobic polymer segment. It is possible to form a hydrophobic core part suitably. When the hydrophobic core part contains a hydrophobic polymer, the hydrophobic polymer is preferably in the form of particles.
上記疎水性ポリマーセグメント、疎水性ポリマーとして使用できる代表的な疎水性ポリマーの例を挙げると、ポリスチレン類、ポリ（メタ）アクリル酸エステル類等が挙げられる。具体的に例示すると、ポリスチレン、ポリ ２−メチルスチレン、ポリ ３−メチルスチレン、ポリ ４−メチルスチレン、ポリ α−メチルスチレンの如きポリスチレン類、 ポリ（メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリル酸エチル、ポリ(メタ)アクリル酸 ｎ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ｉ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ｔ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ２−エチルヘキシル、ポリ（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、ポリ（メタ）アクリル酸ベンジル、ポリ（メタ）アクリル酸ジシクロペンタニル等の如きポリ（メタ）アクリル酸エステル類等を挙げることができる。 Examples of typical hydrophobic polymers that can be used as the hydrophobic polymer segment and the hydrophobic polymer include polystyrenes and poly (meth) acrylic acid esters. Specific examples include polystyrenes such as polystyrene, poly 2-methylstyrene, poly 3-methyl styrene, poly 4-methyl styrene, poly α-methyl styrene, poly (meth) acrylate, poly (meth) acrylic acid. Ethyl, poly (meth) acrylate n-butyl, poly (meth) acrylate i-butyl, poly (meth) acrylate t-butyl, poly (meth) acrylate 2-ethylhexyl, poly (meth) acrylate cyclohexyl, Examples include poly (meth) acrylic acid esters such as poly (meth) acrylic acid benzyl and poly (meth) acrylic acid dicyclopentanyl.
中でもコスト面、取り扱い易さ等の点において特に好ましい例は、ポリスチレン、ポリ（メタ）アクリル酸メチル、ポリ（メタ）アクリル酸エチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ｎ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ｉ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸 ｔ−ブチル、ポリ（メタ）アクリル酸ベンジル、ポリ(メタ)アクリル酸 ２−エチルヘキシル等である。 Among them, particularly preferable examples in terms of cost and ease of handling are polystyrene, poly (meth) methyl acrylate, poly (meth) ethyl acrylate, poly (meth) acrylate n-butyl, poly (meth) acrylic acid. i-butyl, poly (meth) acrylate t-butyl, poly (meth) acrylate benzyl, poly (meth) acrylate 2-ethylhexyl and the like.
さらに好ましくはラジカル重合性モノマーをラジカル開始剤によって重合することによって得られる疎水性ポリマーセグメント、または疎水性物質であることが望ましい。ラジカル重合性モノマーの代表例としてスチレン類、（メタ）アクリル酸エステル類等が挙げられる。具体的に例示すると、スチレン、２−メチルスチレン、３−メチルスチレン、４−メチルスチレン、α−メチルスチレンの如きスチレン類、 More preferably, it is a hydrophobic polymer segment obtained by polymerizing a radical polymerizable monomer with a radical initiator, or a hydrophobic substance. Representative examples of the radical polymerizable monomer include styrenes and (meth) acrylic acid esters. Specific examples include styrenes such as styrene, 2-methylstyrene, 3-methylstyrene, 4-methylstyrene, α-methylstyrene,
（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸 ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸 ｉ−ブチル、（メタ）アクリル酸 ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸 ２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸ベンジル、（メタ）アクリル酸ジシクロペンタニル等の如き（メタ）アクリル酸エステル類等を挙げることができる。 Methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, i-butyl (meth) acrylate, t-butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, Examples include (meth) acrylic acid esters such as cyclohexyl (meth) acrylate, benzyl (meth) acrylate, and dicyclopentanyl (meth) acrylate.
中でもコスト面、取り扱い易さ等の点において特に好ましい例は、スチレン、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸 ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸 ｉ−ブチル、（メタ）アクリル酸 ｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸ベンジル、(メタ)アクリル酸 ２−エチルヘキシル等である。 Among these, styrene, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, i-butyl (meth) acrylate, particularly preferable in terms of cost, ease of handling, etc. T-butyl (meth) acrylate, benzyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, and the like.
二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメント、及び二重親水性ポリマー鎖とは独立した疎水性ポリマーの数平均重合度は、公知慣用に行われるラジカル重合によって得られるものであれば特に限定されるものではないが、得られる親水性コロイド粒子の高い性能を発揮させるためには、１０〜１００００が好ましい。 The number average degree of polymerization of the hydrophobic polymer segment bonded to the double hydrophilic polymer chain and the hydrophobic polymer independent of the double hydrophilic polymer chain is not particularly limited as long as it is obtained by known and commonly used radical polymerization. Although not limited, in order to exhibit the high performance of the obtained hydrophilic colloid particle, 10-10000 are preferable.
疎水性コア部の粒子径は、二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメントや二重親水性ポリマー鎖とは独立した疎水性ポリマーの重合度や使用量により、１０〜１０００ｎｍの範囲の大きさに適宜調整できる。 The particle size of the hydrophobic core portion is in the range of 10 to 1000 nm depending on the degree of polymerization and the amount of use of the hydrophobic polymer segment bonded to the double hydrophilic polymer chain and the hydrophobic polymer independent of the double hydrophilic polymer chain. The size can be adjusted appropriately.
［アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント］
シェル層を構成する二重親水性ポリマー鎖中のアミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント（以下、「アミノ基含有セグメント」と略記する。）は、機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミノ基含有構造単位を有するため、種々の機能性物質を可逆的に固定化、或いは放出する役割を担うことができる。
[Polymer segment having amino group-containing structural unit]
A polymer segment having an amino group-containing structural unit in the double hydrophilic polymer chain constituting the shell layer (hereinafter abbreviated as “amino group-containing segment”) is an amino acid capable of reversibly interacting with a functional substance. Since it has a group-containing structural unit, it can play a role of reversibly immobilizing or releasing various functional substances.
アミノ基含有セグメント中のアミノ基含有構造単位としては、上記機能を発現できるものであれば特に制限されず、例えば、エチレンイミン単位、プロピレンイミン単位、アリルアミン単位、又はビニルアミン単位などを好ましく使用でき、エチレンイミン単位が特に好ましい。 The amino group-containing structural unit in the amino group-containing segment is not particularly limited as long as it can express the above functions, for example, an ethyleneimine unit, a propyleneimine unit, an allylamine unit, or a vinylamine unit can be preferably used. Ethyleneimine units are particularly preferred.
アミノ基含有セグメント中のアミノ基含有構造単位の割合としては、該ポリマーセグメント中の全構造単位の６０％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましく、全構造単位がアミノ基含有構造単位であることが特に好ましい。 The proportion of the amino group-containing structural unit in the amino group-containing segment is preferably 60% or more of the total structural unit in the polymer segment, more preferably 80% or more, and the total structural unit is an amino group. A containing structural unit is particularly preferred.
アミノ基含有セグメントの好ましい例を挙げると、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルアミン等のポリアミン類が挙げられ、ポリエチレンイミンが特に好ましい。 Preferable examples of the amino group-containing segment include polyamines such as polyethyleneimine, polypropyleneimine, polyallylamine, and polyvinylamine, and polyethyleneimine is particularly preferable.
アミノ基含有セグメントの数平均重合度は、公知慣用に行われる重合方法によって得られる重合度であれば特に限定する条件ではない。得られる親水性コロイド粒子の高い性能を発揮させるためには、１０〜１００００が好ましい。 The number average polymerization degree of the amino group-containing segment is not particularly limited as long as it is a polymerization degree obtained by a known and commonly used polymerization method. In order to exhibit the high performance of the obtained hydrophilic colloid particle, 10-10000 are preferable.
［ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメント］
シェル層を構成する二重親水性ポリマー鎖中のノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメント（以下、「ノニオン性親水セグメント」と略記する。）は、イオン化しない非電解質の親水性構造単位を有するポリマーセグメントであり、親水性コロイド粒子の水中分散において、高分子ミセルの分散安定性を保持する役割を果たす部位であり、機能性物質が高分子ミセル中に固定化、または放出する前後のいずれの状態においても、その分散状態を保持する役割を有する部位である。
[Polymer segment having nonionic hydrophilic structural unit]
The polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit in the double hydrophilic polymer chain constituting the shell layer (hereinafter abbreviated as “nonionic hydrophilic segment”) is a non-electrolytic hydrophilic structural unit that is not ionized. It is a polymer segment that has a role of maintaining the dispersion stability of polymer micelles in dispersion of hydrophilic colloid particles in water, either before or after the functional substance is immobilized or released in the polymer micelles. In this state, it is a part having a role of maintaining the dispersed state.
ノニオン性親水セグメント中のノニオン性の親水性構造単位としては、上記機能を発現できるものであれば特に制限されず、例えば、エチレングリコール単位などのアルキレングリコール単位、ビニルアルコール単位、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート単位、アクリルアミド単位、又はビニルピロリドン単位などのオレフィン単位などを好ましく使用できる。 The nonionic hydrophilic structural unit in the nonionic hydrophilic segment is not particularly limited as long as it can exhibit the above functions, and examples thereof include alkylene glycol units such as ethylene glycol units, vinyl alcohol units, and hydroxyethyl (meth). Olefin units such as acrylate units, acrylamide units, or vinylpyrrolidone units can be preferably used.
ノニオン性親水セグメント中のノニオン性の親水性構造単位の割合としては、該ポリマーセグメント中の全構造単位の６０％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましく、全構造単位がノニオン性の親水性構造単位であることが特に好ましい。 The ratio of the nonionic hydrophilic structural unit in the nonionic hydrophilic segment is preferably 60% or more, more preferably 80% or more of the total structural unit in the polymer segment, Particularly preferred is a nonionic hydrophilic structural unit.
ノニオン性親水セグメントとしては、特に好ましい例を挙げると、ポリエチレングリコール等の如きポリアルキレングリコール類、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン等の如き水溶性置換基を有するポリオレフィン類である。 Nonionic hydrophilic segments include polyolefins having water-soluble substituents such as polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyhydroxyethyl (meth) acrylate, polyacrylamide, polyvinylpyrrolidone and the like, as particularly preferred examples. It is kind.
ノニオン性親水セグメントの数平均重合度は、公知慣用に行われる重合方法によって得られる重合度であれば特に限定する条件ではない。得られる親水性コロイド粒子の高い性能を発揮させるためには、１０〜１００００が好ましい。 The number average degree of polymerization of the nonionic hydrophilic segment is not particularly limited as long as it is a degree of polymerization obtained by a conventionally used polymerization method. In order to exhibit the high performance of the obtained hydrophilic colloid particle, 10-10000 are preferable.
［二重親水性ポリマー鎖］
本発明の親水性コロイド粒子のシェル層を構成する二重親水性ポリマー鎖は、機能性物質と可逆的な相互作用が可能なアミノ基含有セグメント、及び水中への安定した分散性を保持するノニオン性親水セグメントの性質の異なる二種の親水性ポリマーセグメントを含有するポリマー鎖である。本発明の親水性コロイド粒子は、これらセグメントを有する二重親水性ポリマー鎖をシェル層として有することにより、機能性物質の固定化又は放出の前後で親水性コロイド粒子のモルフォルジーが変化しても、水溶液中への高い分散安定性の保持が可能となる。
[Double hydrophilic polymer chain]
The double hydrophilic polymer chain constituting the shell layer of the hydrophilic colloidal particles of the present invention comprises an amino group-containing segment capable of reversible interaction with a functional substance, and a nonion that maintains stable dispersibility in water It is a polymer chain containing two types of hydrophilic polymer segments having different properties of the hydrophilic hydrophilic segment. The hydrophilic colloid particles of the present invention have a double hydrophilic polymer chain having these segments as a shell layer, so that even if the morphology of the hydrophilic colloid particles changes before and after the functional substance is immobilized or released, It is possible to maintain high dispersion stability in an aqueous solution.
二重親水性ポリマー中において、上記二種のポリマーセグメントは、どのように結合していてもよく、また、これらポリマーセグメントの機能を害しない範囲で他のポリマーセグメントを介して結合していてもよい。なかでも、アミノ基含有セグメントとノニオン性親水セグメントとからなるブロック又はグラフトコポリマー鎖を形成しており、それぞれのポリマーセグメントが共有結合によって結合していることが好ましい。 In the double hydrophilic polymer, the two types of polymer segments may be bonded in any way, and may be bonded through other polymer segments as long as the functions of these polymer segments are not impaired. Good. Especially, it is preferable that the block or graft copolymer chain which consists of an amino group containing segment and a nonionic hydrophilic segment is formed, and each polymer segment is couple | bonded by the covalent bond.
グラフトコポリマーの場合、主鎖がアミノ基含有セグメントであっても、ノニオン性親水セグメントであってもよい。水溶液中でのより高い分散安定性を保持する点では、アミノ基含有セグメントが主鎖、ノニオン性親水セグメントを側鎖とすることが、側鎖のフレキシブルな分子運動が高い分散安定性を保つためにより好ましい構造である。 In the case of a graft copolymer, the main chain may be an amino group-containing segment or a nonionic hydrophilic segment. In terms of maintaining higher dispersion stability in aqueous solution, the amino group-containing segment is the main chain, and the nonionic hydrophilic segment is the side chain, because the flexible molecular movement of the side chain maintains high dispersion stability. This is a more preferable structure.
二重親水性ポリマー中においては、アミノ基含有セグメント及びノニオン性親水セグメントの機能を害しない範囲で、メチルメタクリレート単位や、ブチルメタクリレート単位といった、公知各種のアクリレート単位や、ウレタン結合を含む公知各種の構造単位、エステル結合を含む公知各種の構造単位を有する他のポリマーセグメントを含有していてもよい。これら他のポリマーセグメントを含有する場合には、二重親水性ポリマー中の３０質量％以下であることが好ましく、２０質量％以下であることがより好ましく、１０質量％以下であることが特に好ましい。 In the double hydrophilic polymer, as long as the functions of the amino group-containing segment and the nonionic hydrophilic segment are not impaired, various known acrylate units such as a methyl methacrylate unit and a butyl methacrylate unit, and various known types including a urethane bond. Other polymer segments having various known structural units including structural units and ester bonds may be contained. When these other polymer segments are contained, it is preferably 30% by mass or less in the double hydrophilic polymer, more preferably 20% by mass or less, and particularly preferably 10% by mass or less. .
［シェル層］
本発明の親水性コロイド粒子のシェル層は、上記疎水性コア部と結合した二重親水性ポリマー鎖からなるものである。疎水性コア部は二重親水性ポリマー鎖のどの部分と結合していてもよい。たとえばポリマー末端、末端以外の主鎖、側鎖等特に限定される因子ではない。該疎水性コア部と結合する部分が、アミノ基含有セグメントであっても、ノニオン性親水セグメントであってもよい。水溶液中でのより高い分散安定性を保持する点では、疎水性コア部、及びノニオン性親水セグメントはそれぞれ独立に、自由な分子運動性を有していることが望ましい。つまり疎水性コア部は、二重親水性ポリマー鎖のアミノ基含有セグメントと結合していることがより好ましい。
[Shell layer]
The shell layer of the hydrophilic colloid particles of the present invention comprises a double hydrophilic polymer chain bonded to the hydrophobic core part. The hydrophobic core part may be bonded to any part of the double hydrophilic polymer chain. For example, it is not a particularly limited factor such as a polymer terminal, main chain other than terminal, or side chain. The portion bonded to the hydrophobic core portion may be an amino group-containing segment or a nonionic hydrophilic segment. In terms of maintaining higher dispersion stability in an aqueous solution, it is desirable that the hydrophobic core portion and the nonionic hydrophilic segment each independently have free molecular mobility. That is, the hydrophobic core part is more preferably bonded to the amino group-containing segment of the double hydrophilic polymer chain.
［親水性コロイド粒子］
本発明の親水性コロイド粒子は、疎水性相互作用により安定に形成された疎水性コア部と結合したシェル層が、種々の機能性物質を可逆的に固定化、或いは放出できるアミノ基含有セグメントと、水中への良好な分散性を保持する中性の親水性ポリマーセグメントとを有するものであるため、各種機能性物質を好適に固定化できると共に、機能性物質を固定化した場合でも優れた水分散性を有する。
[Hydrophilic colloidal particles]
The hydrophilic colloid particles of the present invention comprise an amino group-containing segment in which a shell layer bonded to a hydrophobic core portion stably formed by hydrophobic interaction can reversibly fix or release various functional substances. Since it has a neutral hydrophilic polymer segment that retains good dispersibility in water, various functional substances can be suitably immobilized, and even when the functional substance is immobilized, excellent water Has dispersibility.
本発明の親水性コロイド粒子は、上記した各種セグメントを有する共重合体、すなわち、疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントと、ノニオン性親水セグメントとを有する共重合体を基礎の構造とするものである。該共重合体の共重合の態様は特に制限されないが、これらセグメントのみからなる共重合体であることが好ましく、疎水性ポリマーセグメントとアミノ基含有セグメントとが直接結合した共重合体であることが特に好ましい。ノニオン性親水セグメントはアミノ基含有セグメントの末端に結合したものであっても、セグメントの途中にグラフトされたものであっても、いずれも好ましく使用できる。 The hydrophilic colloid particles of the present invention are based on a copolymer having the above-described various segments, that is, a copolymer having a hydrophobic polymer segment, an amino group-containing segment, and a nonionic hydrophilic segment. It is. The mode of copolymerization of the copolymer is not particularly limited, but is preferably a copolymer consisting of only these segments, and is a copolymer in which a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment are directly bonded. Particularly preferred. Whether the nonionic hydrophilic segment is bonded to the end of the amino group-containing segment or grafted in the middle of the segment, any can be preferably used.
本発明の親水性コロイド粒子のコア部は、上記したように、シェル層を形成する二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメントからなるものであっても、該疎水性ポリマーセグメントと、二重親水性ポリマー鎖とは独立した疎水性ポリマーとからなるものであってもよいため、本発明の親水性コロイド粒子は、疎水性ポリマーセグメント、アミノ基含有セグメント及びノニオン性親水セグメントを有する共重合体のみからなるものであっても、該共重合体と二重親水性ポリマー鎖とは独立した疎水性ポリマーとからなるものであってもよい。 As described above, the core of the hydrophilic colloid particle of the present invention is composed of a hydrophobic polymer segment bonded to a double hydrophilic polymer chain forming a shell layer. The hydrophilic colloid particles of the present invention may be composed of a hydrophobic polymer segment, an amino group-containing segment, and a nonionic hydrophilic segment. Even if it consists only of a polymer, this copolymer and a double hydrophilic polymer chain may consist of an independent hydrophobic polymer.
本発明の親水性コロイド粒子を構成する疎水性ポリマーセグメント、アミノ基含有セグメント、ノニオン性親水セグメントを有する共重合体中における各ポリマーセグメントの組成比は、特に限定される条件ではない。分散させる溶媒の条件や固定化する機能性物質の種類、構築したい高分子ミセルの大きさ等によって種々判断される値である。つまり用途や目的、疎水性ポリマーセグメントの種類、アミノ基含有セグメントや親水性ポリマーセグメントの構造、固定化する機能性物質の種類等に合わせて設定されるものである。機能性物質の固定化あるいは放出の前後における高分子ミセルのモルフォルジー変化に依存することなく、溶媒中での分散安定性を特に好適に保持するための好適な条件を例示すると、疎水性ポリマーセグメントの数平均重合度をｍ１、アミノ基含有セグメントの数平均重合度をｍ２、親水性ポリマーセグメントの数平均重合度をｍ３とすると、その比、ｍ１：ｍ２：ｍ３＝１００：１〜１００００：１〜１００００の範囲であることが好ましい。 The composition ratio of each polymer segment in the copolymer having the hydrophobic polymer segment, amino group-containing segment, and nonionic hydrophilic segment constituting the hydrophilic colloid particles of the present invention is not particularly limited. The value is variously determined depending on the conditions of the solvent to be dispersed, the type of functional substance to be immobilized, the size of the polymer micelle to be constructed, and the like. That is, it is set according to the use and purpose, the type of the hydrophobic polymer segment, the structure of the amino group-containing segment and the hydrophilic polymer segment, the type of the functional substance to be immobilized, and the like. Illustrating suitable conditions for particularly favorably maintaining dispersion stability in a solvent without depending on the morphology change of the polymeric micelles before and after immobilization or release of the functional substance, the hydrophobic polymer segment When the number average degree of polymerization is m1, the number average degree of polymerization of the amino group-containing segment is m2, and the number average degree of polymerization of the hydrophilic polymer segment is m3, the ratio is m1: m2: m3 = 100: 1 to 10000: 1 A range of 10,000 is preferable.
本発明の親水性コロイド粒子の粒径は、目的の条件に合った水溶液中に安定に分散できるものであれば特に制限されるものではない。極端に大きすぎると分散せずに沈降する。中でも分散安定性の高い粒子径を示すならば、５〜５０００ｎｍが好ましく、１０〜１０００ｎｍの範囲であることがより好ましい。 The particle size of the hydrophilic colloid particles of the present invention is not particularly limited as long as it can be stably dispersed in an aqueous solution that meets the target conditions. If it is too large, it will settle without dispersing. Among them, if it shows a particle size with high dispersion stability, 5 to 5000 nm is preferable, and 10 to 1000 nm is more preferable.
［親水性コロイド粒子の製造方法］
次に本発明の親水性コロイド粒子の製造方法について説明する。該親水性コロイド粒子の好ましい製造方法としては、アミノ基含有セグメントとノニオン性親水セグメントとを有する二重親水性ポリマーを含有する水性媒体中で、重合により疎水性ポリマー鎖となるラジカル重合性モノマーをラジカル重合する方法が例示できる。
[Method for producing hydrophilic colloidal particles]
Next, the manufacturing method of the hydrophilic colloid particle of this invention is demonstrated. As a preferred method for producing the hydrophilic colloid particles, a radical polymerizable monomer that becomes a hydrophobic polymer chain by polymerization in an aqueous medium containing a double hydrophilic polymer having an amino group-containing segment and a nonionic hydrophilic segment is used. A method of radical polymerization can be exemplified.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられるアミノ基含有セグメント、ノニオン性親水セグメント、及びこれらポリマーセグメントを有する二重親水性ポリマーについてはそれぞれ上述した通りである。該二重親水性ポリマーは市販品、合成品等をそのまま、又は精製したものを好適に用いることができる。該二重親水性ポリマーの合成品は、公知慣用の方法で合成したものを使用することが可能である。 The amino group-containing segment, nonionic hydrophilic segment, and double hydrophilic polymer having these polymer segments used in the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention are as described above. As the double hydrophilic polymer, a commercially available product, a synthetic product, etc. can be suitably used as they are or after purification. As the synthetic product of the double hydrophilic polymer, one synthesized by a known and commonly used method can be used.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる重合後に疎水性ポリマー鎖となるラジカル重合性モノマーは、上述の疎水性コア部について説明した部分に記したものを使用できる。 As the radical polymerizable monomer that becomes a hydrophobic polymer chain after the polymerization used in the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention, those described in the above-described portion of the hydrophobic core can be used.
これらのラジカル重合性モノマーは市販品をそのまま用いても、蒸留やカラム処理等によって精製したものを用いてもよい。 These radically polymerizable monomers may be commercially available products, or those purified by distillation or column treatment may be used.
上記製造方法によれば、重合後に疎水性ポリマー鎖となるラジカル重合性モノマーは、ラジカル開始剤とアミノ基含有セグメントのアミノ基等との間の酸化還元反応、又はラジカル開始剤から発生したラジカルがアミノ基含有セグメントのアミノ基への連鎖移動等によって、アミノ基含有セグメントのアミノ基等に発生したラジカル開始点より重合反応が生じ、重合後に二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメントとなる。この際、開始剤から発生したラジカルが直接ラジカル重合性モノマーを重合することによって生じた、二重親水性ポリマー鎖と結合していない疎水性ポリマー鎖を形成する場合もある。これら反応が水性媒体中で生じた後、二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水性ポリマーセグメント、あるいは該疎水性ポリマーセグメントと二重親水性ポリマー鎖と結合していない疎水性ポリマーとが、親水性コロイド粒子のコア−シェル構造のコア部を形成し、親水性コロイド粒子が形成される。 According to the above production method, the radical polymerizable monomer that becomes a hydrophobic polymer chain after polymerization is a redox reaction between the radical initiator and the amino group of the amino group-containing segment, or a radical generated from the radical initiator. A hydrophobic polymer segment bonded to a double hydrophilic polymer chain after the polymerization reaction occurs from the radical initiation point generated in the amino group of the amino group-containing segment by chain transfer to the amino group of the amino group-containing segment, and the like. Become. In this case, the radical generated from the initiator may form a hydrophobic polymer chain that is not bonded to the double hydrophilic polymer chain, which is generated by directly polymerizing the radical polymerizable monomer. After these reactions occur in an aqueous medium, the hydrophobic polymer segment bonded to the double hydrophilic polymer chain, or the hydrophobic polymer segment and the hydrophobic polymer not bonded to the double hydrophilic polymer chain are hydrophilic. The core portion of the core-shell structure of the hydrophilic colloid particles is formed, and the hydrophilic colloid particles are formed.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられるラジカル開始剤は公知慣用のものを使用することができる。上述したように該ラジカル開始剤は、ラジカル開始剤とアミノ基含有ポリマー鎖のアミノ基等との間の酸化還元反応、又はラジカル開始剤から発生したラジカルがアミノ基含有ポリマー鎖のアミノ基へ連鎖移動等によって、アミノ基含有ポリマー鎖のアミノ基等に発生したラジカル開始点より重合反応が生じる反応であり、開始剤から発生したラジカルが直接ラジカル重合性モノマーを重合することによって生じる反応も同時に起こる。一般に該ラジカル開始剤は単独で使用した場合、ラジカルを生成するためには比較的高い温度で行うことが必要となる。なかでもアルキルハイドロパーオキサイド等のような水溶性のラジカル開始剤は、Ｆｅ２＋等の金属イオンや、アミノ基含有化合物、ポリアミン類等のカチオン性化合物存在下においてラジカル発生温度が低下することから、水溶性のラジカル開始剤を用いることが好ましい。さらに該親水性コロイド粒子の製造方法においては、アミノ基含有セグメントとノニオン性の親水セグメントとを有する二重親水性ポリマーの存在下で、ラジカル開始剤によって重合を行うため、新たに金属イオンや、アミノ基含有化合物等を加えなくとも、水溶性のラジカル開始剤を用いることによって、低い温度で重合反応を行うことが可能である。但し、重合反応をより促進させる場合や、グラフト率、分子量等を制御する等の場合はこの限りではない。 As the radical initiator used in the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention, a known and usual one can be used. As described above, the radical initiator is a redox reaction between the radical initiator and the amino group of the amino group-containing polymer chain, or the radical generated from the radical initiator is linked to the amino group of the amino group-containing polymer chain. This is a reaction in which a polymerization reaction occurs from a radical initiation point generated in an amino group of an amino group-containing polymer chain by transfer, etc., and a reaction that occurs when a radical generated from an initiator directly polymerizes a radical polymerizable monomer also occurs simultaneously . In general, when the radical initiator is used alone, it needs to be performed at a relatively high temperature in order to generate radicals. Among these, water-soluble radical initiators such as alkyl hydroperoxides reduce the radical generation temperature in the presence of metal ions such as Fe 2+ , cationic compounds such as amino group-containing compounds and polyamines, It is preferable to use a water-soluble radical initiator. Furthermore, in the method for producing the hydrophilic colloid particles, polymerization is performed with a radical initiator in the presence of a double hydrophilic polymer having an amino group-containing segment and a nonionic hydrophilic segment. The polymerization reaction can be carried out at a low temperature by using a water-soluble radical initiator without adding an amino group-containing compound or the like. However, this is not the case when the polymerization reaction is further promoted or when the graft ratio, molecular weight or the like is controlled.
好ましい水溶性のラジカル開始剤の代表的な例を挙げると、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ｐ−イソプロピルクメンハイドロパーオキサイド、ｐ−メンタンハイドロパーオキサイド、ピナンハイドロパーオキサイド、、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ペルオキソ二硫酸カリウム、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジハイドロクロライド等が好ましい。
これらのラジカル開始剤は市販品をそのまま用いても、再結晶や再沈等によって精製したものを用いてもよい。
Typical examples of preferable water-soluble radical initiators include t-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, p-isopropyl cumene hydroperoxide, p-menthane hydroperoxide, pinane hydroperoxide, di- -T-butyl peroxide, potassium peroxodisulfate, 2,2'-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride and the like are preferable.
As these radical initiators, commercially available products may be used as they are, or those purified by recrystallization or reprecipitation may be used.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法である、水と、アミノ基含有セグメントとノニオン性親水セグメントとからなる二重親水性ポリマーの存在下で、重合後に疎水性ポリマーとなり得るラジカル重合性モノマーを、ラジカル開始剤によって重合する方法は、公知慣用のラジカル重合であれば特に限定されるものではない。代表的な好ましい重合条件を以下に説明する。攪拌条件はメカニカル攪拌、マグネティック攪拌、振盪攪拌等を行うことができる。攪拌翼、攪拌子の形状、大きさ等や、攪拌回転数等は特に制限される条件ではないが、好適な条件を挙げるならば、十分に反応溶液が攪拌されていることが好ましい。重合反応温度は公知慣用のラジカル重合反応で用いられる温度で行うことができる。重合反応温度は開始剤の種類や、アミノ基含有化合物又は金属イオン化合物等の種類、あるいは有無によって選択される条件である。一般的に好ましい重合反応温度条件を挙げると、４０℃〜重合反応溶液のリフラックス温度がよい。該重合反応溶液のリフラックス温度は、水溶媒であるため約１００℃であるが、モノマーや開始剤等の種類や濃度によって沸点上昇により１００℃より高い温度となる。該重合反応温度は低すぎると、反応が完了するまでに長時間を要したり、ほとんど重合反応が進行しないことが考えられる。より好ましくは６０℃〜重合反応溶液のリフラックス温度であることが望ましい。 In the presence of a double hydrophilic polymer comprising water, an amino group-containing segment, and a nonionic hydrophilic segment, a radically polymerizable monomer capable of becoming a hydrophobic polymer after polymerization in the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention. The method of polymerizing with a radical initiator is not particularly limited as long as it is a known and conventional radical polymerization. Representative preferred polymerization conditions are described below. As stirring conditions, mechanical stirring, magnetic stirring, shaking stirring, and the like can be performed. The shape and size of the stirring blade and the stirring bar, the number of rotations of stirring, and the like are not particularly limited. However, if preferable conditions are given, it is preferable that the reaction solution is sufficiently stirred. The polymerization reaction temperature can be carried out at a temperature used in a known and usual radical polymerization reaction. The polymerization reaction temperature is a condition selected depending on the type of initiator, the type of amino group-containing compound or metal ion compound, and the presence or absence. Generally preferable polymerization reaction temperature conditions are 40 ° C. to the reflux temperature of the polymerization reaction solution. The reflux temperature of the polymerization reaction solution is about 100 ° C. because it is a water solvent, but it becomes higher than 100 ° C. due to the rise in boiling point depending on the type and concentration of monomers, initiators, and the like. If the polymerization reaction temperature is too low, it may take a long time to complete the reaction, or the polymerization reaction may hardly proceed. More preferably, the temperature is from 60 ° C. to the reflux temperature of the polymerization reaction solution.
本発明の親水性コロイド粒子の他の製造方法としては、疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとを有する共重合体を含有する水性媒体中で、前記アミノ基含有セグメントにノニオン性親水セグメントとなるノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させる方法を例示できる。 As another method for producing the hydrophilic colloid particles of the present invention, in the aqueous medium containing a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment, the amino group-containing segment includes a nonionic hydrophilic segment. An example is a method of reacting a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとを有する共重合体は、それぞれ上述した疎水性ポリマーセグメントとアミノ基含有セグメントの２つの成分で構成されており、その構造はブロック共重合体、グラフト共重合体等に代表される共重合体である。該共重合体は合成したものまたは市販品等をそのまま、或いは精製等の処理をした後使用してもよい。 The copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment used in the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention is composed of two components, the hydrophobic polymer segment and the amino group-containing segment, respectively. Its structure is a copolymer represented by a block copolymer, a graft copolymer and the like. The copolymer may be a synthesized product or a commercially available product as it is, or may be used after treatment such as purification.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとを有する共重合体を含有する水性媒体は、疎水性ポリマーセグメントとアミノ基含有セグメントを有する共重合体を水性媒体中に分散させたコア−シェル型の粒子である。該コア−シェル型粒子は疎水性ポリマーセグメントからなるコアと、アミノ基含有セグメントを有するシェル層を構成する。該コア−シェル型粒子のコア部は、疎水性ポリマーセグメントのみからなるものであっても、アミノ基含有セグメントと結合していない疎水性ポリマー鎖が混合していてもかまわない。該共重合体として合成したものを用いる場合、該共重合体を含有する水性媒体の代表的な合成例を以下に示す。水中にポリエチレンイミンを溶解させ、スチレンモノマーを加えて分散させる。攪拌しながら、７０〜１２０℃でｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを加え、２〜５時間反応させることによって疎水性ポリマー鎖と、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖とからなる共重合体を含有する水性媒体を得ることができる。 An aqueous medium containing a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment used in the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention is a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment. Are core-shell type particles dispersed in an aqueous medium. The core-shell type particles constitute a shell layer having a core composed of a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment. The core part of the core-shell type particle may be composed only of a hydrophobic polymer segment, or a hydrophobic polymer chain that is not bonded to an amino group-containing segment may be mixed. When using what was synthesize | combined as this copolymer, the typical synthesis example of the aqueous medium containing this copolymer is shown below. Polyethyleneimine is dissolved in water and styrene monomer is added and dispersed. While stirring, t-butyl hydroperoxide is added at 70 to 120 ° C. and reacted for 2 to 5 hours to contain a copolymer composed of a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structural unit. An aqueous medium can be obtained.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で行われる前記アミノ基含有構造単位を有する
ポリマーセグメントにノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させるとき、該アミノ基含有セグメントの繰り返し単位の一部、又は末端等に反応性官能基を有していることが必要である。該アミノ基含有セグメントが有する反応性官能基と、該中性の親水性ポリマー鎖が有する反応性官能基の組み合わせは、互いに反応可能な官能基であれば特に限定される条件ではない。アミノ基含有セグメントが有する反応性官能基の代表的な官能基の例を挙げると、水酸基、アルデヒド、カルボキシル基、アルキル酸エステル基、トシル基、アミノ基、イソシアネート基、ハロゲン等が好ましい。中でもアミノ基含有ポリマー鎖であることから該官能基はアミノ基であることがより好ましい。
When a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit is reacted with the polymer segment having an amino group-containing structural unit, which is performed by the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention, one of the repeating units of the amino group-containing segment is reacted. It is necessary to have a reactive functional group at the part or terminal. The combination of the reactive functional group possessed by the amino group-containing segment and the reactive functional group possessed by the neutral hydrophilic polymer chain is not particularly limited as long as it is a functional group capable of reacting with each other. When the example of the typical functional group of the reactive functional group which an amino group containing segment has is given, a hydroxyl group, an aldehyde, a carboxyl group, an alkyl acid ester group, a tosyl group, an amino group, an isocyanate group, a halogen, etc. are preferable. Among these, the functional group is more preferably an amino group because it is an amino group-containing polymer chain.
同様に、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖の一部、又は末端等に反応性官能基を有していることが必要であり、該反応性官能基としては、上記アミノ基含有セグメントの場合と同様である。但し、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖の反応性官能基としてアミノ基を用いる場合には、共重合後の共重合体中に実質的にアミノ基が残存しないように使用する。 Similarly, it is necessary to have a reactive functional group at a part of the polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit or at the terminal, etc., and the reactive functional group includes the amino group-containing segment. It is the same as the case of. However, when an amino group is used as the reactive functional group of the polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit, it is used so that the amino group does not substantially remain in the copolymer after the copolymerization.
ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖の代表的な官能基の例を挙げると、水酸基、アルデヒド基、カルボキシル基、アルキル酸エステル基、トシル基、アミノ基、イソシアネート基、ハロゲン等が好ましい。中でも上述した中性の親水性ポリマー鎖の代表例は、アミノ基含有セグメントが有する反応性官能基のより好ましい例がアミノ基であることから該反応性官能基はカルボキシル基、トシル基であることがより好ましい。 As examples of typical functional groups of a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit, a hydroxyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, an alkyl ester group, a tosyl group, an amino group, an isocyanate group, a halogen and the like are preferable. Among these, the representative examples of the neutral hydrophilic polymer chain described above are an amino group as a more preferable example of the reactive functional group of the amino group-containing segment, and the reactive functional group is a carboxyl group or a tosyl group. Is more preferable.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとからなる共重合体を含有する水性媒体中に、ノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させる方法は、公知慣用の方法で行うことができる。その中から主な反応条件について以下に説明する。水性媒体は特に限定される条件ではない。該反応は疎水性ポリマー鎖とアミノ基含有構造体を有するポリマー鎖とからなる共重合体が、水性媒体中でコア−シェル粒子を形成し、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖が構成するシェル層の外側にノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させることによって二重親水性型のコア−シェル粒子の製造方法であることから、疎水性ポリマー鎖とアミノ基含有構造体を有するポリマーセグメントとからなる共重合体を二重親水性化する前にコア−シェル粒子を形成しておくことがよく、代表例としては水を使用することが好ましい。 Reaction of a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit in an aqueous medium containing a copolymer composed of a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment used in the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention The method of making it can be performed by a well-known and usual method. The main reaction conditions are described below. The aqueous medium is not particularly limited. In the reaction, a copolymer composed of a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structure forms core-shell particles in an aqueous medium, and the polymer chain having an amino group-containing structural unit constitutes the shell. It has a hydrophobic polymer chain and an amino group-containing structure because it is a method for producing a double-hydrophilic type core-shell particle by reacting a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit outside the layer. It is preferable to form core-shell particles before making the copolymer composed of polymer segments double hydrophilic, and water is preferably used as a representative example.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる疎水性ポリマーセグメントとアミノ基含有セグメントとを有する共重合体を有する水性媒体中で、前記アミノ基含有セグメントにノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させる際に用いられる反応触媒は、アミノ基含有セグメントとノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖が有するそれぞれの反応性官能基の組み合わせによって適切に選択されたものであれば、特に限定される条件ではない。代表的な反応例として、アミノ基を有するアミノ基含有ポリマー鎖とトシル基を有する中性の親水性ポリマー鎖の反応の場合に選択される触媒は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基性触媒が好ましい。 In an aqueous medium having a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment used in the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention, the amino group-containing segment has a nonionic hydrophilic structural unit. The reaction catalyst used when reacting the polymer chain is appropriately selected depending on the combination of each reactive functional group of the polymer chain having an amino group-containing segment and a nonionic hydrophilic structural unit. The conditions are not particularly limited. As a typical reaction example, the catalyst selected in the case of the reaction of an amino group-containing polymer chain having an amino group and a neutral hydrophilic polymer chain having a tosyl group is sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, water A basic catalyst such as potassium oxide is preferred.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法で用いられる疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとを有する共重合体を含有する水性媒体中で、前記アミノ基含有セグメントにノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させる際に用いられる反応温度は、アミノ基含有セグメントとノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖が有する反応性官能基の組み合わせ、及び反応触媒や水性媒体の種類や濃度等によって適切に判断されるべき条件であり、公知慣用に用いられる反応温度で行うことができる。反応速度や副反応の抑制等を考慮すると、一般的な反応温度の例としては５０〜１４０℃が好ましい。前記代表的な反応例に挙げた、アミノ基を有するアミノ基含有ポリマー鎖とトシル基を有する中性の親水性ポリマー鎖の反応において、水媒体中で、反応触媒に炭酸カリウムを用いた場合の反応温度のより好ましい例は、７０〜１２０℃である。 Nonionic hydrophilic structural unit in the amino group-containing segment in an aqueous medium containing a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment used in the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention The reaction temperature used in the reaction of the polymer chain having an amino acid is a combination of an amino group-containing segment and a reactive functional group possessed by a polymer chain having a nonionic hydrophilic structural unit, and the type and concentration of the reaction catalyst or aqueous medium. The reaction conditions are to be determined appropriately according to the conditions and the like, and can be carried out at a reaction temperature used in a known manner. Considering the reaction rate, side reaction suppression, and the like, a typical reaction temperature is preferably 50 to 140 ° C. In the reaction of an amino group-containing polymer chain having an amino group and a neutral hydrophilic polymer chain having a tosyl group, which is mentioned in the above representative reaction example, potassium carbonate is used as a reaction catalyst in an aqueous medium. A more preferable example of the reaction temperature is 70 to 120 ° C.
本発明の親水性コロイド粒子の製造方法である疎水性ポリマーセグメントと、アミノ基含有セグメントとを有する共重合体を含有する水性媒体中で、前記アミノ基含有セグメントにノニオン性の親水性構造単位を有するポリマー鎖を反応させることを特徴とする方法の代表的な例を以下に示す。ポリスチレンとポリエチレンイミンのグラフト共重合体とを水中に分散させ、片末端トシル化ポリエチレングリコール モノメチルエーテルを加え溶解させる。少量の水に溶解させた炭酸カリウムを加え１００℃で６時間反応させることによって親水性コロイド粒子を得ることができる。 In an aqueous medium containing a copolymer having a hydrophobic polymer segment and an amino group-containing segment, which is the method for producing hydrophilic colloid particles of the present invention, a nonionic hydrophilic structural unit is added to the amino group-containing segment. A typical example of a method characterized by reacting a polymer chain having the above is shown below. A graft copolymer of polystyrene and polyethyleneimine is dispersed in water, and one-terminal tosylated polyethylene glycol monomethyl ether is added and dissolved. Hydrophilic colloidal particles can be obtained by adding potassium carbonate dissolved in a small amount of water and reacting at 100 ° C. for 6 hours.
上記のように本発明の親水性コロイド粒子の製造方法によれば、疎水性コア部と、該疎水性コア部と結合した、アミノ基含有セグメントとノニオン性親水セグメントとを有する二重親水性ポリマー鎖からなるシェル層とを有する親水性コロイド粒子を、簡便に効率よく製造することが可能である。 As described above, according to the method for producing hydrophilic colloidal particles of the present invention, a double hydrophilic polymer having a hydrophobic core portion and an amino group-containing segment and a nonionic hydrophilic segment bonded to the hydrophobic core portion. It is possible to easily and efficiently produce hydrophilic colloid particles having a shell layer composed of chains.
また、その他の本発明の親水性コロイド粒子の製造方法としては、疎水性ポリマー鎖と、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖とからなる共重合体を含有する有機溶媒中で、前記アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖に中性の親水性ポリマー鎖を反応させた後、有機溶媒を水性媒体へ溶媒交換する方法、あるいは、アミノ基含有構造単位とノニオン性の親水性構造単位とからなる二重親水性ポリマー鎖と、該二重親水性ポリマー鎖と結合した疎水部とを有する三元共重合体、及び、疎水性ポリマー粒子を、水中で混合させる方法などを例示できる。 As another method for producing the hydrophilic colloidal particles of the present invention, the amino group-containing compound may be used in an organic solvent containing a copolymer comprising a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structural unit. A method of reacting a neutral hydrophilic polymer chain with a polymer chain having a structural unit and then exchanging the organic solvent into an aqueous medium, or a method comprising an amino group-containing structural unit and a nonionic hydrophilic structural unit. Examples thereof include a method of mixing a terpolymer having a heavy hydrophilic polymer chain and a hydrophobic portion bonded to the double hydrophilic polymer chain, and hydrophobic polymer particles in water.
本発明の親水性コロイド粒子は、機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミノ基含有構造単位の他に、ノニオン性の親水性構造単位と疎水性コア部とを有するため、水性媒体中で自己組織的に親水性コロイド粒子を形成している。つまり該親水性コロイド粒子は、疎水性コア部と、機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミン含有構造単位が中間層、そしてノニオン性の親水性構造単位が水中で十分に分子鎖を広げて自由に分子運動することが可能なコロナ層となった、コア−コロナ型の高分子ミセルからなる親水性コロイド粒子であるため、水性媒体中への高い分散安定性を保持することが可能となる。 The hydrophilic colloid particles of the present invention have nonionic hydrophilic structural units and a hydrophobic core in addition to amino group-containing structural units capable of reversibly interacting with a functional substance. Self-organized hydrophilic colloidal particles are formed. In other words, the hydrophilic colloid particles have a hydrophobic core, an amine-containing structural unit capable of reversibly interacting with a functional substance as an intermediate layer, and a nonionic hydrophilic structural unit sufficiently expanding a molecular chain in water. It is possible to maintain high dispersion stability in an aqueous medium because it is a hydrophilic colloid particle consisting of a core-corona type polymer micelle that has a corona layer that can freely move in molecular motion. Become.
また本発明の親水性コロイド粒子の機能性物質と可逆的な相互作用可能なアミン含有構造単位が、イオン性の機能性物質、例えば、ＤＮＡ、イオン性染料、金属イオン等と相互作用し、該アミン含有構造単位とイオン結合により固定化すると、該ブロックは結晶化する。しかし前述したようにノニオン性の親水性構造単位と疎水性コア部がそれぞれ安定した疎水性吸引力による強い会合力と、高い水性媒体への親和性による分散安定性を保持する役割を独立して果たすことができる親水性コロイド粒子であるため、系内への分散安定性は悪化することがない。 Further, the amine-containing structural unit capable of reversibly interacting with the functional substance of the hydrophilic colloid particles of the present invention interacts with an ionic functional substance such as DNA, ionic dye, metal ion, etc. When immobilized by an ionic bond with an amine-containing structural unit, the block crystallizes. However, as described above, the nonionic hydrophilic structural unit and the hydrophobic core have independent roles of maintaining strong associative force due to stable hydrophobic attraction and dispersion stability due to high affinity to aqueous media. Since it is a hydrophilic colloid particle that can be fulfilled, the dispersion stability in the system does not deteriorate.
通常、ＤＮＡや金属、染料等の機能性物質が、相互作用可能なアミン含有構造単位を有する親水性コロイド粒子を形成したとき、機能性物質が親水性コロイド粒子中へ固定化あるいは親水性コロイド粒子中から放出される際、機能性物質と相互作用可能なアミン含有構造単位は機能性物質が固定化されることによって、該アミン含有構造単位が結晶化したり、機能性物質を放出することによって結晶を形成しなくなる等、親水性コロイド粒子中でのモルフォルジーが変化する。しかしながら、本発明の親水性コロイド粒子は、機能性物質と相互作用可能なアミン含有構造単位の他に、水性媒体中での分散安定性を保持するノニオン性の親水性構造単位と疎水性コア部を有することから、本発明の親水性コロイド粒子は、このようなモルフォルジー変化に関係なく水性媒体中で優れた分散安定性を維持することができる。 Usually, when a functional substance such as DNA, metal or dye forms a hydrophilic colloid particle having an amine-containing structural unit capable of interacting, the functional substance is immobilized in the hydrophilic colloid particle or the hydrophilic colloid particle. When released from the inside, the amine-containing structural unit capable of interacting with the functional substance is crystallized by immobilizing the functional substance, so that the amine-containing structural unit crystallizes or releases the functional substance. The morphology in hydrophilic colloidal particles changes, such as no longer forming. However, the hydrophilic colloidal particles of the present invention include a nonionic hydrophilic structural unit and a hydrophobic core part that maintain dispersion stability in an aqueous medium, in addition to an amine-containing structural unit that can interact with a functional substance. Therefore, the hydrophilic colloid particles of the present invention can maintain excellent dispersion stability in an aqueous medium regardless of such a change in morphology.
また、本発明の親水性コロイド粒子は、機能性物質と相互作用可能なアミン含有構造単位を有するため、該アミン含有構造単位に、ＤＮＡや金属、あるいは染料などの機能性物質を固定できるため、これら機能性物質を内部に固定化した親水性コロイド粒子の形成が可能である。このため、本発明の親水性コロイド粒子は、医療診断薬、癌治療薬、光機能物質、触媒機能物質、色素、あるいはフォトリゾグラフィー材料等の分野において有用に使用できる。 Moreover, since the hydrophilic colloid particles of the present invention have an amine-containing structural unit capable of interacting with a functional substance, a functional substance such as DNA, metal, or dye can be immobilized on the amine-containing structural unit. It is possible to form hydrophilic colloid particles in which these functional substances are immobilized. Therefore, the hydrophilic colloid particles of the present invention can be usefully used in the fields of medical diagnostic agents, cancer therapeutic agents, photofunctional substances, catalytic functional substances, dyes, photolithographic materials and the like.
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、透析はSpectrum Laboratories, Inc.製、Spectra/Por molecularporous membrane tubing(MWCO: 3500)を用いて行った。
また１Ｈ−ＮＭＲは日本電子製、JNM-LA300を 、粒度分布は大塚電子製、FPAR-1000により測定した。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
The dialysis was performed using Spectra / Por molecular porous membrane tubing (MWCO: 3500) manufactured by Spectrum Laboratories, Inc.
1 H-NMR was measured with JNM-LA300 manufactured by JEOL, and particle size distribution was measured with FPAR-1000 manufactured by Otsuka Electronics.
（実施例１）
[片末端トシル化ポリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＴｓＯ−ＰＥＧ）（Ｍｎ５０００）の合成]
ポリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＰＥＧＭ）（数平均分子量（Ｍｎ）５０００） １０ｇをクロロホルム １５ｇに溶解し、ピリジン ４ｇを加えた溶液に、トシルクロライド １．９１ｇをクロロホルム １５ｇに混合した溶液を窒素雰囲気下、１℃に冷却、攪拌しながらゆっくり滴下した。１時間後、４０℃に昇温し４時間反応させた。精製は１０％塩酸水溶液 ５０ｇで反応溶液を洗浄し、５℃以下に冷やした冷水 ５０ｇで３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ヘキサン １００ｇで再沈させた。これを炉別後、クロロホルム １０ｇに溶解させ、再度ヘキサン １００ｇで再沈、炉別後、真空乾燥した。このようにして得たＴｓＯ−ＰＥＧの収率は８５％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから２．４ｐｐｍ付近にトシル基のメチル由来のプロトン、３．３ｐｐｍ付近にモノメチルエーテルのメチル由来のプロトン、３．６ｐｐｍ付近にＰＥＧのエチレン由来のプロトン、７．４ｐｐｍ付近と７．８ｐｐｍ付近にトシル基のベンゼン環由来のプロトンのピークをそれぞれ確認した。
Example 1
[Synthesis of one-terminal tosylated polyethylene glycol monomethyl ether (TsO-PEG) (Mn5000)]
Polyethylene glycol monomethyl ether (PEGM) (number average molecular weight (Mn) 5000) 10 g dissolved in 15 g of chloroform and 4 g of pyridine added to a solution of 1.91 g of tosyl chloride mixed with 15 g of chloroform The solution was cooled to 0 ° C. and slowly added dropwise with stirring. After 1 hour, the temperature was raised to 40 ° C. and reacted for 4 hours. For purification, the reaction solution was washed with 50 g of 10% aqueous hydrochloric acid, washed 3 times with 50 g of cold water cooled to 5 ° C. or lower, dried over sodium sulfate, and reprecipitated with 100 g of hexane. This was separated from the furnace, dissolved in 10 g of chloroform, reprecipitated again with 100 g of hexane, separated from the furnace, and then vacuum dried. The yield of TsO-PEG thus obtained was 85%. From a 1 H-NMR spectrum, a proton derived from methyl of a tosyl group around 2.4 ppm, a proton derived from methyl of monomethyl ether around 3.3 ppm, a proton derived from ethylene of PEG around 3.6 ppm, and around 7.4 ppm and 7 Proton peaks derived from the benzene ring of the tosyl group were confirmed in the vicinity of .8 ppm.
[二重親水性ポリマー鎖の合成]
市販の分岐型ポリエチレンイミン（ｂ−ＰＥＩ）（Ｍｎ ２５０００） １６．７ｇ、前記合成したＴｓＯ−ＰＥＧ ４．１７ｇ、炭酸カリウム ０．１ｇをジメチルアセトアミド ８０ｇに加え、１００℃で６時間反応させた。冷却後、酢酸エチル ９０．２ｇとヘキサン ６７．８ｇの混合溶媒中に、攪拌しながら、反応溶液を滴下、沈殿させた。炉別後、同混合溶媒で沈殿を洗浄し、炉別後、真空乾燥により二重親水性ポリマー鎖を得た。収率は９５％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから２．３〜３．４ｐｐｍ付近にｂ−ＰＥＩのエチレン由来のプロトン、３．６ｐｐｍ付近にＰＥＧのエチレン由来のプロトンのピークをそれぞれ確認した。
[Synthesis of double hydrophilic polymer chain]
16.7 g of commercially available branched polyethyleneimine (b-PEI) (Mn 25000), 4.17 g of the synthesized TsO-PEG and 0.1 g of potassium carbonate were added to 80 g of dimethylacetamide, and reacted at 100 ° C. for 6 hours. After cooling, the reaction solution was dropped and precipitated in a mixed solvent of 90.2 g of ethyl acetate and 67.8 g of hexane while stirring. After the furnace separation, the precipitate was washed with the same mixed solvent, and after the furnace separation, a double hydrophilic polymer chain was obtained by vacuum drying. The yield was 95%. From the 1 H-NMR spectrum, a proton derived from ethylene of b-PEI was observed in the vicinity of 2.3 to 3.4 ppm, and a proton peak derived from ethylene of PEG was confirmed in the vicinity of 3.6 ppm.
[親水性コロイド粒子の合成]
前記合成した二重親水性ポリマー鎖 ０．６０ｇを水 ３０ｇに溶解させ、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液 １．５８ｇ加え、ｐＨ７の溶液を調整した。さらに水 １４．２７ｇと、スチレンモノマー １．９２ｇ加え、窒素置換後、８０℃で攪拌する。７０％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ） ０．４５ｇ添加し、２時間反応させた。冷却後、を用いて透析により精製した。粒径は１９０ｎｍであった。
[Synthesis of hydrophilic colloid particles]
0.60 g of the synthesized double hydrophilic polymer chain was dissolved in 30 g of water, and 1.58 g of 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution was added to prepare a pH 7 solution. Further, 14.27 g of water and 1.92 g of styrene monomer are added, and after nitrogen substitution, the mixture is stirred at 80 ° C. 0.45 g of 70% t-butyl hydroperoxide (TBHP) was added and reacted for 2 hours. After cooling, it was purified by dialysis using. The particle size was 190 nm.
（実施例２）
[ＴｓＯ−ＰＥＧ（Ｍｎ ２０００）の合成]
ＰＥＧＭ（Ｍｎ ２０００） １０ｇと、トシルクロライド ４．８６ｇを用いたこと以外は実施例１の[片末端トシル化ポリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＴｓＯ−ＰＥＧ）（Ｍｎ５０００）の合成]と全く同様に行った。得られたＴｓＯ−ＰＥＧの収率は８８％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから実施例１と同様のピークを確認した。
(Example 2)
[Synthesis of TsO-PEG (Mn 2000)]
Except that 10 g of PEGM (Mn 2000) and 4.86 g of tosyl chloride were used, the same procedure as in [Synthesis of one-terminal tosylated polyethylene glycol monomethyl ether (TsO-PEG) (Mn5000)] in Example 1 was performed. The yield of the obtained TsO-PEG was 88%. The same peak as in Example 1 was confirmed from the 1 H-NMR spectrum.
[二重親水性ポリマー鎖の合成]
市販のｂ−ＰＥＩ（Ｍｎ １００００） ８．０ｇ、前記合成したＴｓＯ−ＰＥＧ（Ｍｎ ２０００） ５．３９ｇ、炭酸カリウム ０．０７ｇを用いたこと以外は実施例１の[二重親水性ポリマー鎖の合成]と全く同様に行った。得られたＴｓＯ−ＰＥＧの収率は９２％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから実施例１と同様のピークを確認した。
[Synthesis of double hydrophilic polymer chain]
Commercially available b-PEI (Mn 10000) 8.0 g, the synthesized TsO-PEG (Mn 2000) 5.39 g, and potassium carbonate 0.07 g were used. The synthesis was performed in the same manner as in the synthesis. The yield of the obtained TsO-PEG was 92%. The same peak as in Example 1 was confirmed from the 1 H-NMR spectrum.
[親水性コロイド粒子の合成]
前記合成した二重親水性ポリマー鎖 ０．８０ｇと、を水 ３０ｇに溶解させ、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液 １．９１ｇ加え、ｐＨ７の溶液を調整した後、さらに水 １３．６７ｇを加えたこと以外は実施例１の[親水性コロイド粒子の合成]と全く同様に行った。粒径は９０ｎｍであった。
[Synthesis of hydrophilic colloid particles]
Except that 0.80 g of the synthesized double hydrophilic polymer chain was dissolved in 30 g of water, 1.91 g of 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust pH 7 solution, and then 13.67 g of water was further added. The procedure was the same as in [Synthesis of hydrophilic colloid particles] in Example 1. The particle size was 90 nm.
（実施例３）
[ＴｓＯ−ＰＥＧ（Ｍｎ ７５０）の合成]
ＰＥＧＭ（Ｍｎ ７５０） １０ｇと、トシルクロライド １３．０ｇを用いたこと以外は実施例１の[片末端トシル化ポリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＴｓＯ−ＰＥＧ）（Ｍｎ５０００）の合成]と全く同様に行った。得られたＴｓＯ−ＰＥＧの収率は８４％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから実施例１と同様のピークを確認した。
[二重親水性ポリマー鎖の合成]
市販のｂ−ＰＥＩ（Ｍｎ １８００） ２．８８ｇ、前記合成したＴｓＯ−ＰＥＧ（Ｍｎ ７５０） ５．７９ｇ、炭酸カリウム ０．０３ｇを用いたこと以外は実施例１の[二重親水性ポリマー鎖の合成]と全く同様に行った。得られたＴｓＯ−ＰＥＧの収率は９３％であった。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから実施例１と同様のピークを確認した。
(Example 3)
[Synthesis of TsO-PEG (Mn 750)]
Except that 10 g of PEGM (Mn 750) and 13.0 g of tosyl chloride were used, the same procedure as in [Synthesis of single-ended tosylated polyethylene glycol monomethyl ether (TsO-PEG) (Mn5000)] in Example 1 was performed. The yield of the obtained TsO-PEG was 84%. The same peak as in Example 1 was confirmed from the 1 H-NMR spectrum.
[Synthesis of double hydrophilic polymer chain]
Commercially available b-PEI (Mn 1800) 2.88 g, the synthesized TsO-PEG (Mn 750) 5.79 g, and potassium carbonate 0.03 g were used. The synthesis was performed in the same manner as in the synthesis. The yield of the obtained TsO-PEG was 93%. The same peak as in Example 1 was confirmed from the 1 H-NMR spectrum.
[親水性コロイド粒子の合成]
前記合成した二重親水性ポリマー鎖 １．４５ｇと、を水 ３０ｇに溶解させ、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液 ０．８７ｇ加え、ｐＨ７の溶液を調整した後、さらに水 １４．７４ｇを加えたこと以外は実施例１の[親水性コロイド粒子の合成]と全く同様に行った。粒径は３８０ｎｍであった。
[Synthesis of hydrophilic colloid particles]
Except that 1.45 g of the synthesized double hydrophilic polymer chain was dissolved in 30 g of water, 0.87 g of 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust pH 7 solution, and then 14.74 g of water was further added. The procedure was the same as in [Synthesis of hydrophilic colloid particles] in Example 1. The particle size was 380 nm.
（実施例４）
実施例１の[親水性コロイド粒子の合成]において、スチレンモノマー １．９２ｇ使用した部分を、メタクリル酸メチルモノマー １．９２ｇとしたこと以外は、実施例１と同様に行った。得られた親水性コロイド粒子の粒径は２００ｎｍであった。
Example 4
In [Synthesis of hydrophilic colloidal particles] in Example 1, the same procedure as in Example 1 was performed, except that 1.92 g of the styrene monomer was replaced with 1.92 g of methyl methacrylate monomer. The obtained hydrophilic colloid particles had a particle size of 200 nm.
（実施例５）
[疎水性ポリマー鎖と、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖とからなる共重合体を含有する水性媒体の合成]
市販のｂ−ＰＥＩ（Ｍｎ ５０００） ０．４８ｇを水 ３０ｇに溶解させ、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液 １．５８ｇ加え、ｐＨ７の溶液を調整した。さらに水 １４．２７ｇと、スチレンモノマー １．９２ｇ加え、窒素置換後、８０℃で攪拌する。７０％ＴＢＨＰ ０．４５ｇ添加し、２時間反応させた。冷却後、を用いて透析により精製した。粒径は１７０ｎｍであった。
(Example 5)
[Synthesis of aqueous medium containing a copolymer comprising a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structural unit]
0.48 g of commercially available b-PEI (Mn 5000) was dissolved in 30 g of water, and 1.58 g of a 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution was added to prepare a pH 7 solution. Further, 14.27 g of water and 1.92 g of styrene monomer are added, and after nitrogen substitution, the mixture is stirred at 80 ° C. 0.45 g of 70% TBHP was added and reacted for 2 hours. After cooling, it was purified by dialysis using. The particle size was 170 nm.
[親水性コロイド粒子の合成]
前記[疎水性ポリマー鎖と、アミノ基含有構造単位を有するポリマー鎖とからなる共重合体を含有する水性媒体の合成]で得られた水性媒体中に、実施例１の[片末端トシル化ポリエチレングリコール モノメチルエーテル（ＴｓＯ−ＰＥＧ）（Ｍｎ５０００）の合成]で得たＴｓＯ−ＰＥＧ（Ｍｎ ５０００） ０．１２ｇと炭酸カリウム ０．１ｇを加え、９０℃で１０時間反応させた。冷却後、を用いて透析により精製した。粒径は１８０ｎｍであった。
[Synthesis of hydrophilic colloid particles]
In the aqueous medium obtained in the above [Synthesis of aqueous medium containing a copolymer comprising a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structural unit], the [single-terminal tosylated polyethylene of Example 1] Synthesis of Glycol Monomethyl Ether (TsO-PEG) (Mn5000)] 0.12 g of TsO-PEG (Mn5000) and 0.1 g of potassium carbonate were added and reacted at 90 ° C. for 10 hours. After cooling, it was purified by dialysis using. The particle size was 180 nm.
（実施例６）
実施例１で合成した親水性コロイド粒子をエバポレータで水を留去した後、真空乾燥した。再度水中に分散させ、粒径を測定したところ１８５ｎｍであった。
(Example 6)
Water was distilled off from the hydrophilic colloidal particles synthesized in Example 1 with an evaporator and then dried in vacuum. When dispersed again in water and the particle size was measured, it was 185 nm.
（応用例１）
上記実施例１で得られた親水性コロイド粒子を透析チューブに入れ、０．５％アンモニア水で一晩透析処理を行い、アンモニア水を水に交換、８時間後再度水を取替えることによって、脱塩酸したＰＥＩ含有の親水性コロイド粒子の分散溶液を得た。この親水性コロイド粒子の分散溶液 ５ｇに、色素であるテトラフェニルポルフィリン−テトラスルホン酸ナトリウム（以下、ＴＳＰＰと略記）０．７ｍｇ（ＴＳＰＰ（ｍｏｌ）／ＥＩユニット（ｍｏｌ）＝１／１０）を添加し、マグネティックスターラを用いて室温で２４時間攪拌した。該分散水溶液を分散水溶液を透析チューブに入れ、水中で透析した。８時間ごとに３回水を取替えた。透析チューブから分散水溶液を２４時間静置後、粒径を測定したところ数平均粒径は６５ｎｍであった。
(Application 1)
The hydrophilic colloid particles obtained in Example 1 above were put in a dialysis tube, dialyzed overnight with 0.5% aqueous ammonia, the aqueous ammonia was replaced with water, and after 8 hours, the water was replaced again. A dispersion of hydrochloric acid-containing PEI-containing hydrophilic colloid particles was obtained. 0.7 mg (TSPP (mol) / EI unit (mol) = 1/10) of tetraphenylporphyrin-sodium tetrasulfonate (hereinafter abbreviated as TSPP) as a pigment is added to 5 g of the dispersion solution of hydrophilic colloid particles. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature using a magnetic stirrer. The aqueous dispersion was placed in a dialysis tube and dialyzed in water. The water was changed 3 times every 8 hours. The dispersed aqueous solution was allowed to stand from the dialysis tube for 24 hours, and then the particle size was measured. The number average particle size was 65 nm.
（応用例２）
上記実施例１で得られた親水性コロイド粒子５ｇに、ＴＳＰＰ １．７５ｍｇ（ＴＳＰＰ（ｍｏｌ）／ＥＩユニット（ｍｏｌ）＝２．５／１０）を添加したこと以外は、応用例１と同様に行った。得られた色素固定親水性コロイド粒子の粒径は６０ｎｍであった。
(Application example 2)
Similar to Application Example 1, except that 1.75 mg of TSPP (TSPP (mol) / EI unit (mol) = 2.5 / 10) was added to 5 g of the hydrophilic colloid particles obtained in Example 1 above. went. The obtained dye-fixed hydrophilic colloid particles had a particle size of 60 nm.
（比較例１）
ｂ−ＰＥＩ（Ｍｎ２５０００） ０．６０ｇを水 ３０ｇに溶解させ、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液 １．５８ｇ加え、ｐＨ７の溶液を調整した。さらに水 １４．２７ｇと、スチレンモノマー １．９２ｇ加え、窒素置換後、８０℃で攪拌する。７０％ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ） ０．４５ｇ添加し、２時間反応させた。冷却後、透析により精製した。粒径は１７０ｎｍであった。
(Comparative Example 1)
0.60 g of b-PEI (Mn 25000) was dissolved in 30 g of water, and 1.58 g of 2 mol / l hydrochloric acid aqueous solution was added to prepare a pH 7 solution. Further, 14.27 g of water and 1.92 g of styrene monomer are added, and after nitrogen substitution, the mixture is stirred at 80 ° C. 0.45 g of 70% t-butyl hydroperoxide (TBHP) was added and reacted for 2 hours. After cooling, it was purified by dialysis. The particle size was 170 nm.
得られた親水性コロイド粒子を透析チューブに入れ、０．５％アンモニア水で一晩透析処理を行い、アンモニア水を水に交換、８時間後再度水を取替えることによって、脱塩酸したＰＥＩ含有の親水性コロイド粒子の分散溶液を得た。この親水性コロイド粒子の分散溶液 ５ｇに、色素であるテトラフェニルポルフィリン−テトラスルホン酸ナトリウム（以下、ＴＳＰＰと略記）０．７ｍｇ（ＴＳＰＰ（ｍｏｌ）／ＥＩユニット（ｍｏｌ）＝１／１０）を添加し、マグネティックスターラを用いて室温で攪拌したところ、沈殿が生じた。
The obtained hydrophilic colloid particles were put in a dialysis tube, dialyzed overnight with 0.5% aqueous ammonia, the aqueous ammonia was exchanged with water, and after 8 hours, the water was replaced again, so that dehydrochlorinated PEI containing A dispersion solution of hydrophilic colloid particles was obtained. 0.7 mg (TSPP (mol) / EI unit (mol) = 1/10) of tetraphenylporphyrin-sodium tetrasulfonate (hereinafter abbreviated as TSPP) as a pigment is added to 5 g of the dispersion solution of hydrophilic colloid particles. When stirring at room temperature using a magnetic stirrer, precipitation occurred.
Claims (12)
アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメント及びノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントを有する二重親水性ポリマー鎖からなるシェル層と
を有する親水性コロイド粒子。 A hydrophobic core,
A hydrophilic colloid particle having a polymer layer having an amino group-containing structural unit and a shell layer composed of a double hydrophilic polymer chain having a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit.
アミノ基含有構造単位を有するポリマーセグメントとノニオン性の親水性構造単位を有するポリマーセグメントとからなるブロック又はグラフトコポリマー鎖である請求項１又は２に記載の親水性コロイド粒子。 The double hydrophilic polymer chain is
The hydrophilic colloidal particle according to claim 1 or 2, which is a block or graft copolymer chain comprising a polymer segment having an amino group-containing structural unit and a polymer segment having a nonionic hydrophilic structural unit.
A neutral hydrophilic polymer chain is reacted with a polymer chain having an amino group-containing structural unit in an aqueous medium containing a copolymer comprising a hydrophobic polymer chain and a polymer chain having an amino group-containing structural unit. A method for producing hydrophilic colloidal particles.
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