JP2007023005A - Method of manufacturing milnacipran hydrochloride - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン塩酸塩（以下、ミルナシプラン塩酸塩）の製造方法に関するものである。本発明は、また前記ミルナシプラン塩酸塩の製造に有用な中間体に関するものである。 The present invention relates to a method for producing (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride (hereinafter, milnacipran hydrochloride). The present invention also relates to an intermediate useful for the production of the milnacipran hydrochloride.
ミルナシプラン（ＩＵＰＡＣ ＮＡＭＥ：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−アミノメチルシクロプロパン）は、抗憂鬱剤として有用な化合物である（特許文献１）。特に、ミルナシプラン塩酸塩を含む製剤が抗憂鬱剤として有用に使われている。 Milnacipran (IUPAC NAME: (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane) is a compound useful as an antidepressant (Patent Document 1). In particular, a preparation containing milnacipran hydrochloride is useful as an antidepressant.
前記特許文献１によると、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから５段階の工程を経てミルナシプラン塩酸塩を製造する。詳細な反応工程を下記スキーム１に示す。 According to Patent Document 1, milnacipran hydrochloride is produced from 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane through five steps. Detailed reaction steps are shown in Scheme 1 below.
また、特許文献２には、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンの製造方法が開示されている。詳細には、前記特許文献２に記載される製造方法は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得る工程、得られた化合物をクロリン化剤（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ、代表的には、ＳＯＣｌ２）と反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−クロロメチル−シクロプロパンを得る工程、得られた化合物をフタルイミド塩と反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンを製造する工程で構成される。前記工程を通じて生成された（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチル−シクロプロパンは、アルキルアミンまたはヒドロキシアミンとの反応と、濃縮塩酸とのヒドロクロリン化（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ）を通じて、最終的にミルナシプラン塩酸塩が得られる。ここで、具体的な反応工程を下記スキーム２に示す。 Patent Document 2 discloses a method for producing (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane. Specifically, in the production method described in Patent Document 2, 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane is reacted with diethylamine in the presence of a Lewis acid, Z) A step of obtaining 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropane, and reacting the obtained compound with a chlorination reagent (typically SOCl 2 ) (Z) A step of obtaining -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-chloromethyl-cyclopropane, and reacting the obtained compound with a phthalimide salt to produce (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl- It consists of a process for producing cyclopropane. The (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane produced through the above process is subjected to a reaction with alkylamine or hydroxyamine and hydrochlorination with concentrated hydrochloric acid. Finally, milnacipran hydrochloride is obtained. Here, the specific reaction process is shown in the following scheme 2.
上記に加えて、特許文献３には、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをフタルイミドと反応させて（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパン酸を得る工程、得られた化合物をクロリン化剤及びジエチルアミドと順次反応させてアミド化する工程、得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−フタルイミドメチルシクロプロパンをアルキルアミンまたはヒドロキシアミンとの反応と、濃縮塩酸とのヒドロクロリン化反応を通じて、最終的にミルナシプラン塩酸塩を得る方法が開示されている。ここで、詳細な反応工程を下記スキーム３に示す。 In addition to the above, Patent Document 3 discloses that (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl- is produced by reacting 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane with phthalimide. A step of obtaining 2-phthalimidomethylcyclopropanoic acid, a step of reacting the obtained compound with a chlorinating agent and diethylamide in order to amidate, and (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimide obtained A method for finally obtaining milnacipran hydrochloride through a reaction of methylcyclopropane with an alkylamine or hydroxyamine and a hydrochlorination reaction with concentrated hydrochloric acid is disclosed. Here, the detailed reaction process is shown in the following scheme 3.
しかしながら、前記特許文献１に開示される反応工程は、１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパンクロライドをジエチルアミンと反応させる工程の収率が非常に低いという問題点がある。詳細には、ジエチルアミン基を導入するため、１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパン酸の活性化によって生成された１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパンクロライドは、分子内環化反応により１−フェニル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを形成・副生する。このような副反応により、反応収率が低下し、さらに目的化合物の精製が困難になる。さらに、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから１−フェニル−２−アミノメチルシクロプロパン酸を製造する工程の収率も低く、実際の産業的な生産には適用しにくい物質（ＳＯＣｌ２またはＳＯＢｒ２）を使わなければならないという問題もある。上記問題に加えて、ミルナシプラン塩酸塩の合成工程が長く、全体的な収率が低いという短所もまた存在する。 However, the reaction step disclosed in Patent Document 1 has a problem that the yield of the step of reacting 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropane chloride with diethylamine is very low. Specifically, in order to introduce a diethylamine group, 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropane chloride produced by activation of 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropanoic acid is converted into 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropane chloride by intramolecular cyclization reaction. Phenyl-2-oxo-3-azabicyclo [3.1.0] hexane is formed and by-produced. Such a side reaction reduces the reaction yield and makes it difficult to purify the target compound. Furthermore, the yield of the process for producing 1-phenyl-2-aminomethylcyclopropanoic acid from 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane is low, and actual industrial production Has a problem that a material (SOCl 2 or SOBr 2 ) that is difficult to apply must be used. In addition to the above problems, there are also disadvantages that the process of synthesizing milnacipran hydrochloride is long and the overall yield is low.
また、前記特許文献２による方法は、アミン基を導入するためにフタルイミド基を使用している。これは、従来の方法と違い、分子内環化反応を通じたラクタム化合物の生成を防止するという長所があるものの、フタルイミド基をアミン基に変換する工程が困難であるという短所がある。詳細には、フタルイミド基をアミン基に変換する工程では、メタノールアミン水溶液及び／またはエチルアルコールアミンを使うが、これの除去は容易ではない。また、全体工程が５段階で構成されており、目的とするミルナシプラン塩酸塩の収率が低下してしまう。また、ヒドロキシル基をクロロ基（塩素原子）に変換させるために使われるクロリン化剤（例：ＳＯＣｌ２）は人体に有害であり、使用が好ましくない。 The method according to Patent Document 2 uses a phthalimide group to introduce an amine group. Unlike conventional methods, this has the advantage of preventing the formation of a lactam compound through an intramolecular cyclization reaction, but has the disadvantage that the process of converting a phthalimide group to an amine group is difficult. Specifically, in the step of converting a phthalimide group into an amine group, an aqueous methanolamine solution and / or ethyl alcoholamine is used, but this is not easy to remove. Moreover, the whole process is comprised in five steps and the yield of the target milnacipran hydrochloride will fall. Further, chlorine agent used to convert the hydroxyl group to a chloro group (chlorine atom) (Example: SOCl 2) is harmful to the human body, use is not preferred.
さらに、前記特許文献３による方法もまた、アミン基を導入するためにフタルイミド基を使用している。前述したように、フタルイミド基をアミン基に変換する工程は生成物の精製が困難であるため、生成物の純度が低下してしまう。また、クロリン化剤（または酸クロライド（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））として使われるチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）は、人体に有害であり、使用が好ましくない。 Furthermore, the method according to Patent Document 3 also uses a phthalimide group to introduce an amine group. As described above, the process of converting a phthalimide group to an amine group makes it difficult to purify the product, so that the purity of the product is lowered. Further, thionyl chloride (SOCl 2 ) used as a chlorinating agent (or acid chloride) is harmful to the human body and is not preferred for use.
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、ミルナシプラン塩酸塩を効率よく製造できる方法を提供することを目的とする。 Therefore, this invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the method which can manufacture a milnacipran hydrochloride efficiently.
上記目的は、下記式（３）： The above purpose is obtained by the following formula (3):
で表わされる化合物をヘキサメチレンテトラアミンと反応させて、下記式（２）： A compound represented by the following formula (2) is reacted with hexamethylenetetraamine:
式（２）及び（３）において、Ｚは、スルホナート（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはハリド（ｈａｌｉｄｅ）である、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
In the formulas (2) and (3), Z is a sulfonate or a halide.
(Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt represented by the following formula (1) is obtained by treating the resulting compound with hydrochloric acid:
のミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法によって達成される。 This is achieved by a method for producing milnacipran hydrochloride, which comprises a step of obtaining milnacipran hydrochloride.
本発明の方法によれば、短い簡単な合成工程を経てミルナシプラン及びミルナシプラン塩酸塩を効率的に製造することができる。また、ミルナシプラン及びミルナシプラン塩酸塩を経済的に、高い収率でかつ高い純度で製造することができる。さらに、本発明の製造方法では、人体に有毒な物質であるチオニルクロライドの使用を排除することができる。したがって、本発明の製造方法は、ミルナシプラン塩酸塩を製造するための作業環境を改善することができる。 According to the method of the present invention, milnacipran and milnacipran hydrochloride can be efficiently produced through a short and simple synthesis step. Further, milnacipran and milnacipran hydrochloride can be produced economically with high yield and high purity. Furthermore, in the production method of the present invention, the use of thionyl chloride, which is a substance toxic to the human body, can be eliminated. Therefore, the production method of the present invention can improve the working environment for producing milnacipran hydrochloride.
本発明の製造方法はまた、フタルイミド塩ではなくヘキサメチレンテトラアミンを使ってミルナシプランの分子内にアミン基を導入するものであるが、本発明の方法によるように、ヘキサメチレンテトラアミンを使用すると、既存のフタルイミド塩を使用した場合に比べて、アミン基への転換を容易に行なうことができる。 The production method of the present invention also introduces an amine group into the molecule of milnacipran using hexamethylenetetraamine instead of a phthalimide salt, but hexamethylenetetraamine is used as in the method of the present invention. Then, compared with the case where the existing phthalimide salt is used, conversion to an amine group can be easily performed.
本発明は、鬱病治療剤として有用なミルナシプラン塩酸塩の製造方法に関するものであり、すなわち、下記式（３）： The present invention relates to a method for producing milnacipran hydrochloride useful as a therapeutic agent for depression, that is, the following formula (3):
で表わされる化合物をヘキサメチレンテトラアミン（以下、「ＨＭＴＡ」とも称する）と反応させて、下記式（２）： Is reacted with hexamethylenetetraamine (hereinafter also referred to as “HMTA”) to form the following formula (2):
式（２）及び（３）において、Ｚは、スルホナート（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）またはハリド（ｈａｌｉｄｅ）である、
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
In the formulas (2) and (3), Z is a sulfonate or a halide.
(Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt represented by the following formula (1) is obtained by treating the resulting compound with hydrochloric acid:
のミルナシプラン塩酸塩を得る工程を有する、ミルナシプラン塩酸塩の製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing milnacipran hydrochloride, which comprises a step of obtaining milnacipran hydrochloride.
以下、本発明の実施の形態を説明する。 Embodiments of the present invention will be described below.
本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、下記スキーム４に要約することができる。 The method for producing milnacipran hydrochloride according to the present invention can be summarized in Scheme 4 below.
前記式（２）及び（３）ならびにスキーム４において、Ｚは、スルホナートまたはハリドであり、好ましくはスルホナートである。この際、Ｚがスルホナートである際のＺ−は、ＳＯ３ −を有する基であれば特に制限されないが、例えば、メタンスルホナート（ＣＨ３ＳＯ３ −）、ｐ−トルエンスルホナート（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３ −）、ベンゼンスルホナート（Ｃ６Ｈ５ＳＯ３ −）、トリフルオロメタンスルホナート（ＣＦ３ＳＯ３ −）またはニトロベンゼンスルホナート（２ＯＮＣ６Ｈ４ＳＯ３ −）などが好ましく挙げられる。また、Ｚがハリド(halide)である場合には、Ｚがハロゲン原子であることが好ましく、この際のＺ−は、フッ素イオン（Ｆ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）、臭素イオン（Ｂｒ−）またはヨウ素イオン（Ｉ−）である。 In the formulas (2) and (3) and scheme 4, Z is a sulfonate or a halide, preferably a sulfonate. In this case, Z − when Z is a sulfonate is not particularly limited as long as it is a group having SO 3 — . For example, methanesulfonate (CH 3 SO 3 − ), p-toluenesulfonate (CH 3 C) is used. 6 H 4 SO 3 − ), benzene sulfonate (C 6 H 5 SO 3 − ), trifluoromethane sulfonate (CF 3 SO 3 − ), nitrobenzene sulfonate ( 2 ONC 6 H 4 SO 3 − ) and the like are preferable. It is done. Further, when Z is a halide, Z is preferably a halogen atom. In this case, Z − represents a fluorine ion (F − ), a chlorine ion (Cl − ), a bromine ion (Br − ). ) Or iodine ion (I − ).
本発明の方法によれば、式（３）の化合物の分子内にアミン基を導入するのに、ヘキサメチレンテトラアミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｍｉｎｅ：ＨＭＴＡ）が使用されている。このようにヘキサメチレンテトラアミンを使用することによって、従来使用されてきたフタルイミド塩を使用した場合に比べて、アミン基の導入をより容易に行なうことができる。上記式（３）で表わされる化合物は、穏やかな条件でヘキサメチレンテトラアミンと反応して、高い収率で式（２）で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得ることができる。この際、ヘキサメチレンテトラアミンの使用量は、式（３）の化合物中にアミン基を導入できる量であれば特に制限されないが、好ましくは、式（３）の化合物１モルに対して、１〜１．５モル、より好ましくは１〜１．２モルである。 According to the method of the present invention, hexamethylenetetraamine (HMTA) is used to introduce an amine group into the molecule of the compound of formula (3). By using hexamethylenetetraamine in this way, amine groups can be introduced more easily than in the case of using phthalimide salts that have been conventionally used. The compound represented by the above formula (3) reacts with hexamethylenetetraamine under mild conditions to produce (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2- represented by the formula (2) in a high yield. Hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt can be obtained. In this case, the amount of hexamethylenetetraamine to be used is not particularly limited as long as it is an amount capable of introducing an amine group into the compound of formula (3). Preferably, it is 1 per mol of the compound of formula (3). It is -1.5 mol, More preferably, it is 1-1.2 mol.
上記反応は、有機溶媒の中で行なわれることが好ましい。この際使用可能な有機溶媒の例としては、特別に制限されず、当該分野で通常使用される有機溶媒が広く使用できる。例えば、クロロホルム、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、キシレンなどが有機溶媒として使用できる。前記反応の温度は、前記反応が進行する温度であれば特に制限されないが、０℃〜４０℃の範囲で遂行することが好ましい。本発明の好ましい実施態様によれば、ヘキサメチレンテトラアミンによる置換反応は、室温で約２４時間の撹拌によって高い収率で達成できる。このため、本発明の方法によると、式（２）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が高い収率で得られる。 The above reaction is preferably performed in an organic solvent. Examples of the organic solvent that can be used in this case are not particularly limited, and organic solvents that are usually used in the field can be widely used. For example, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, benzene, xylene and the like can be used as the organic solvent. The temperature of the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but it is preferably performed in the range of 0 ° C to 40 ° C. According to a preferred embodiment of the present invention, the substitution reaction with hexamethylenetetraamine can be achieved in high yield by stirring for about 24 hours at room temperature. For this reason, according to the method of the present invention, (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt of the formula (2) can be obtained in high yield.
次に、前記置換反応によって導入したヘキサメチレンテトラアンモニウムは、塩酸処理によってアミン基（−ＮＨ２）に変換されて、式（２）の化合物はミルナシプランを生成する。これと同時に、生成されたミルナシプランは、反応溶液の中に存在する余剰の塩酸と反応してミルナシプラン塩酸塩を生成する。すなわち、ヘキサメチレンテトラアンモニウム基のアミン基への変換（これによってミルナシプランが生成される）と生成されたミルナシプランと塩酸の結合による塩の形成は、一つの反応で同時に遂行されて、結果的にミルナシプラン塩酸塩が生成する。前記反応における塩酸の使用量は、特に制限されないが、上述したように、式（２）の化合物に対して過剰に存在することが好ましい。 Next, the hexamethylenetetraammonium introduced by the substitution reaction is converted to an amine group (—NH 2 ) by hydrochloric acid treatment, and the compound of formula (2) produces milnacipran. At the same time, the produced milnacipran reacts with excess hydrochloric acid present in the reaction solution to produce milnacipran hydrochloride. That is, the conversion of the hexamethylenetetraammonium group to an amine group (which generates milnacipran) and the formation of a salt by the combination of the generated milnacipran and hydrochloric acid are performed simultaneously in one reaction, As a result, milnacipran hydrochloride is formed. The amount of hydrochloric acid used in the reaction is not particularly limited, but as described above, it is preferably present in excess relative to the compound of formula (2).
前記反応は極性溶媒中で行なわれることが好ましい。この際使用できる極性溶媒としては、上記反応が進行できるものであれば特に制限されないが、例えば、炭素原子数１〜４のアルコール、及びこれらの無水物等が好ましく、通常、メタノール、エチルアルコール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及びこれらの無水物などが使われる。環境親和性、作業環境などを考慮する時、無水エチルアルコールが特に好ましい。本発明の方法によると、前記反応が遂行される過程で、メタノールアミン水溶液及び／またはエチルアルコールアミンを全く使用しないため、目的化合物の精製工程が容易に遂行できる。精製工程は、特に制限されず、公知の精製方法が適用できるが、例えば、エーテルのような無極性溶媒の添加によるミルナシプラン塩酸塩の固体化（析出）と生成された固体の濾過による精製工程が使用できる。 The reaction is preferably performed in a polar solvent. The polar solvent that can be used in this case is not particularly limited as long as the above reaction can proceed. For example, alcohols having 1 to 4 carbon atoms and anhydrides thereof are preferable. Usually, methanol, ethyl alcohol, Propanol, isopropanol, butanol, and anhydrides thereof are used. When considering environmental compatibility, working environment, etc., anhydrous ethyl alcohol is particularly preferable. According to the method of the present invention, since the methanolamine aqueous solution and / or ethyl alcoholamine is not used at all in the process of performing the reaction, the purification process of the target compound can be easily performed. The purification process is not particularly limited, and a known purification method can be applied. For example, solidification (precipitation) of milnacipran hydrochloride by addition of a nonpolar solvent such as ether and purification by filtration of the produced solid A process can be used.
本発明の方法において、式（３）の化合物の製造方法は特に制限されず公知の方法が使用できるが、好ましくは式（３）の化合物は、ａ）下記式（５）： In the method of the present invention, the production method of the compound of the formula (3) is not particularly limited, and a known method can be used. Preferably, the compound of the formula (3) is a) the following formula (5):
で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて下記式（４）： 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane represented by the following formula (4) is reacted with diethylamine in the presence of a Lewis acid:
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得る工程、及びｂ）前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｈａｌｉｄｅ）と反応させる、または前記式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させた後、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ ｉｏｎ）による置換反応を行なうことによって得られる。 (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropane represented by formula (b), and b) the compound of formula (4) with sulfonyl halide in the presence of a base. It is obtained by reacting or reacting the compound of the formula (4) with a sulfonyl halide in the presence of a base and then performing a substitution reaction with a halide ion.
すなわち、上記場合における反応工程は、下記スキーム５に要約される。 That is, the reaction process in the above case is summarized in the following scheme 5.
前記スキーム５において、Ｚ１はスルホナートであり、Ｚ２はハリド、好ましくはハロゲン原子である。すなわち、上記反応において、式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて式（４）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得た後、式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｈａｌｉｄｅ）と反応させると、式（３）において、Ｚがスルホナートである式（３）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が得られる。また、式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させて式（４）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンを得、式（４）の化合物を塩基の存在下でスルホニルハリドと反応させた後、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ ｉｏｎ）による置換反応を行なうと、式（３）において、Ｚがハリドである式（３）の（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩が得られる。 In Scheme 5 above, Z 1 is a sulfonate and Z 2 is a halide, preferably a halogen atom. That is, in the above reaction, 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane of formula (5) is reacted with diethylamine in the presence of Lewis acid to give (Z ) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropane, and then reacting the compound of formula (4) with sulfonyl halide in the presence of a base, the compound of formula (3) In (1), (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt of the formula (3) in which Z is sulfonate is obtained. Alternatively, 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane of formula (5) is reacted with diethylamine in the presence of a Lewis acid to give (Z) -1- of formula (4). When phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropane is obtained, the compound of formula (4) is reacted with a sulfonyl halide in the presence of a base, and then subjected to a substitution reaction with a halide ion. In (3), (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt of formula (3) in which Z is a halide is obtained.
前記スキーム５に示されるように、式（５）で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ルイス酸の存在下でジエチルアミンと反応させることによって、式（４）で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンが得られる。この際、ルイス酸としては、特に制限されず、公知のルイス酸が使用できるが、好ましい例としては、塩化アルミニウムが挙げられる。なお、上記反応において、必要であれば、ルイス酸と錯体を形成する第３級アミンをさらに添加することができる。この際の反応の具体的な条件は、従来技術で言及した特許文献２（特許第２９６４０４１号明細書）に記載される条件と同様の条件が使用できる。また、上記反応は有機溶媒中で行なわれることが好ましいが、この際使用できる好ましい有機溶媒は、クロリン化された炭化水素（ｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）であり、その例としては、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌが挙げられる。また、前記式（５）で表わされる２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造は、従来の一般的な方法によって製造することができる。本発明の実施態様によれば、フェニルアセトニトリルをナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）の存在下でエピクロロヒドリンと反応させた後、無機塩基及び塩酸で順次処理することによって、製造できる。 As shown in Scheme 5 above, 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane represented by formula (5) is reacted with diethylamine in the presence of a Lewis acid. (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl-cyclopropane represented by the formula (4) is obtained. In this case, the Lewis acid is not particularly limited, and a known Lewis acid can be used. A preferable example is aluminum chloride. In the above reaction, if necessary, a tertiary amine that forms a complex with a Lewis acid can be further added. Specific conditions for the reaction at this time can be the same as the conditions described in Patent Document 2 (Patent No. 29604041) mentioned in the prior art. The above reaction is preferably performed in an organic solvent. A preferable organic solvent that can be used in this case is a chlorinated hydrocarbon, and examples thereof include ClCH 2 CH 2 Cl. It is done. The production of 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane represented by the formula (5) can be produced by a conventional general method. According to an embodiment of the present invention, phenylacetonitrile can be produced by reacting with epichlorohydrin in the presence of sodium amide (NaNH 2 ) and then sequentially treating with an inorganic base and hydrochloric acid.
上記ａ）の反応で生成した式（４）の化合物は、スルホニルハリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌ ｈａｌｉｄｅ）と反応させると、式（３）の化合物の中でＺがスルホナートである化合物（スキーム５中の、化合物３ａ）が生成する。前記反応は、塩基の存在下で行われ、塩基としては、特に制限されず、例えば、第３級アミンが好ましく使用される。この際使用可能な第３級アミンの例としては、特に制限されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンなどが挙げられる。また、触媒量のピリジンをさらに追加して添加することができる。前記反応は有機溶媒中で行なわれることが好ましく、この際使用できる有機溶媒の例としては特別に制限されず、当該分野で通常使われる有機溶媒が広く使用できる。例えば、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、キシレンなどが有機溶媒として使用できる。また、使用可能なスルホニルハリドの例としては、特に制限されないが、メタンスルホニルクロライド（簡単に、ＭｓＣｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（簡単に、ＴｓＣｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド（簡単に、ＴｆＣｌ）または、ニトロベンゼンスルホニルクロライドなどが好ましく使用できる。スルホニルハリドと式（４）の化合物が反応して、式（３）の化合物の中でＺがスルホナートである化合物（スキーム５中の、化合物３ａ）が得られる。本発明の実施態様によれば、メタンスルホニルクロライドを使用する際に最も高い収率が達成できることが判明し、メタンスルホニルクロライドを使用することが特に好ましい。このようにして得られた化合物３ａは、本発明の方法に従って、ヘキサメチレンテトラアミンと反応することによって、式（２）でＺがスルホナートである（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパンスルホナート塩が得られる。一方、前記化合物３ａの生成は、式（４）の化合物に存在するヒドロキシ基をチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）を利用してクロライド基に変換して、これをヘキサメチレンテトラアミンと反応させることによって達成することもできる。しかしながら、このような反応は、上述したようにチオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）が人体に有害であり、作業環境が悪化すると共に、収率が非常に低いため、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）の使用はなるべく使用しないことが好ましい。 When the compound of the formula (4) produced by the reaction a) is reacted with a sulfonyl halide, the compound of the formula (3) in which Z is a sulfonate (compound 3a in scheme 5) ) Is generated. The reaction is performed in the presence of a base, and the base is not particularly limited. For example, a tertiary amine is preferably used. Examples of the tertiary amine that can be used in this case include, but are not limited to, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-diethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine and the like. Further, a catalytic amount of pyridine can be additionally added. The reaction is preferably performed in an organic solvent. Examples of the organic solvent that can be used in this case are not particularly limited, and organic solvents that are usually used in the art can be widely used. For example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, benzene, xylene and the like can be used as the organic solvent. Examples of usable sulfonyl halides include, but are not limited to, methanesulfonyl chloride (simply, MsCl), p-toluenesulfonyl chloride (simply, TsCl), benzenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride (simply , TfCl) or nitrobenzenesulfonyl chloride can be preferably used. The sulfonyl halide and the compound of formula (4) react to give a compound of formula (3) in which Z is sulfonate (compound 3a in scheme 5). According to an embodiment of the invention, it has been found that the highest yield can be achieved when using methanesulfonyl chloride, and it is particularly preferred to use methanesulfonyl chloride. The compound 3a thus obtained is reacted with hexamethylenetetraamine according to the method of the present invention to give (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl- wherein Z is sulfonate in formula (2) 2-Hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropanesulfonate salt is obtained. On the other hand, the formation of the compound 3a is achieved by converting a hydroxy group present in the compound of the formula (4) into a chloride group using thionyl chloride (SOCl 2 ) and reacting it with hexamethylenetetraamine. You can also However, such reactions are thionyl chloride as described above (SOCl 2) is harmful to the human body, the working environment is deteriorated, because of extremely low yields, the use of thionyl chloride (SOCl 2) is possible It is preferable not to use it.
本発明の他の実施態様によれば、化合物３ａは、ハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ ｉｏｎ）との置換反応によって、式（３）の化合物の中でＺがハリドであるハリド化合物（スキーム５中の、化合物３ｂ）を得ることができる。この際、化合物３ａは、精製工程を経ないで、直ちにハリドイオンによる置換反応に適用することができる。または、化合物３ａを一旦精製した後、ハリドイオンとの置換反応に供してもよい。後者の場合の精製方法は特に制限されず、公知の精製方法が使用できる。また、ハリドイオン源としては、特に制限されないが、金属ハリドが好ましい。金属ハリドの例としては、アルカリ金属ハリドまたはアルカリ土類金属ハリドを挙げられる。ハリドイオンの例としては、フッ素イオン（Ｆ−）、ヨウ素イオン（Ｉ−）、臭素イオン（Ｂｒ−）、塩素イオン（Ｃｌ−）が好ましく挙げられるが、収率を考慮すると、ヨウ素イオン（Ｉ−）であることが好ましい。したがって、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＣｕＩ２、ＭｇＩ２等がハリドイオン（ｈａｌｉｄｅ ｉｏｎ）との置換反応に特に好ましく使用される。本発明の好ましい実施例によれば、ヨウ素イオン（Ｉ−）が一番高い収率を示す。ハロゲン原子のイオンによるスルホナート基の置換は、極性有機溶媒の存在下で行われることが好ましく、この際使用できる極性有機溶媒としては、特に制限されないが、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好ましく使用される。このようにして得られた化合物３ｂは、本発明の方法に従って、ヘキサメチレンテトラアミンと反応することによって、式（２）でＺがハリドである（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパンハリド塩が得られる。 According to another embodiment of the present invention, compound 3a is converted into a halide compound (compound 3b in scheme 5 wherein Z is halide) among the compounds of formula (3) by substitution reaction with a halide ion. ) Can be obtained. In this case, compound 3a can be immediately applied to a substitution reaction with halide ions without going through a purification step. Alternatively, the compound 3a may be once purified and then subjected to a substitution reaction with a halide ion. The purification method in the latter case is not particularly limited, and a known purification method can be used. Further, the halide ion source is not particularly limited, but metal halide is preferable. Examples of metal halides include alkali metal halides or alkaline earth metal halides. Preferred examples of halide ions include fluorine ions (F − ), iodine ions (I − ), bromine ions (Br − ), and chlorine ions (Cl − ), but considering the yield, iodine ions (I − ) Is preferable. Therefore, NaI, NaBr, NaCl, KI, KBr, KCl, CuI 2 , MgI 2 and the like are particularly preferably used for the substitution reaction with halide ions. According to a preferred embodiment of the present invention, iodine ion (I − ) shows the highest yield. The substitution of the sulfonate group with an ion of a halogen atom is preferably carried out in the presence of a polar organic solvent, and the polar organic solvent that can be used in this case is not particularly limited. For example, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide and acetonitrile are preferably used. The compound 3b thus obtained is reacted with hexamethylenetetraamine according to the method of the present invention to give (Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl- wherein Z is a halide in formula (2). 2-Hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane halide salt is obtained.
以下、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の理解のために提示するもので、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されると解釈してはならない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the following examples are presented for the understanding of the present invention, and the scope of the present invention should not be construed to be limited by these examples.
実施例１：２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
以下の反応に従って、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンを製造した。
Example 1: Preparation of 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane According to the following reaction, 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] Hexane was produced.
すなわち、ナトリウムアミド４２．９ｇをベンゼン１９０ｍＬに懸濁させた後、ベンゼン９５ｍＬに溶解したフェニルアセトニトリル５８．６ｇを前記懸濁液に徐々に添加した。得られた反応溶液を室温で３時間撹拌した後、反応温度を０℃に冷却した。前記溶液にエピクロロヒドリン４１．６ｇをベンゼン９５ｍＬに溶かした溶液を徐々に添加した。その後、反応温度を室温にあげて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、濃縮液にエチルアルコール９５ｍＬと１Ｎ−ＫＯＨ ５０ｍＬを添加して還流撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して１２Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝１）した。溶媒を加圧下で除去し、得られた濃縮液にエチルアセテート１０００ｍＬを添加して３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過によって除去した。濾過した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製することによって、目的化合物の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン５０．４ｇを得た（収率：５８％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 That is, after 42.9 g of sodium amide was suspended in 190 mL of benzene, 58.6 g of phenylacetonitrile dissolved in 95 mL of benzene was gradually added to the suspension. The resulting reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and then the reaction temperature was cooled to 0 ° C. A solution prepared by dissolving 41.6 g of epichlorohydrin in 95 mL of benzene was gradually added to the solution. Thereafter, the reaction temperature was raised to room temperature and stirred for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 95 mL of ethyl alcohol and 50 mL of 1N-KOH were added to the concentrated solution and stirred at reflux. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and acidified with 12N HCl (pH = 1). The solvent was removed under pressure, and 1000 mL of ethyl acetate was added to the resulting concentrated solution and stirred for 30 minutes, and then the precipitate was removed by filtration. The filtered organic layer was washed successively with a saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine, and then the solution obtained by drying over anhydrous sodium sulfate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: By purifying in 1), 50.4 g of the target compound 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane was obtained (yield: 58%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例２：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンを製造した。
Example 2: Preparation of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hydroxymethylcyclopropane (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hydroxymethylcyclopropane was prepared according to the following reaction. Manufactured.
すなわち、実施例１に記載の方法と同様にして得られた２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン２６．６ｇをジクロロエタン２６６ｍＬに溶解させて、ＡｌＣｌ３ ２２．０ｇを追加した。反応温度を０℃に冷却して、１０分間撹拌した。同一温度で、ジエチルアミン３２．６ｍＬをジクロロエタン５０ｍＬに溶解させた溶液を前記混合額に徐々に添加した。反応温度を室温に上昇させた後、２時間撹拌した。前記溶液に、冷水１．０Ｌを添加して反応を終結させて、１０分間さらに撹拌した。有機層を水と食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、得られた溶液を減圧濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製することによって、目的化合物３１．９０ｇを得た（収率：８６％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 That is, 26.6 g of 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane obtained in the same manner as described in Example 1 was dissolved in 266 mL of dichloroethane to obtain AlCl 3 22. 0.0 g was added. The reaction temperature was cooled to 0 ° C. and stirred for 10 minutes. At the same temperature, a solution prepared by dissolving 32.6 mL of diethylamine in 50 mL of dichloroethane was gradually added to the above mixed amount. The reaction temperature was raised to room temperature and stirred for 2 hours. To the solution, 1.0 L of cold water was added to terminate the reaction, and further stirred for 10 minutes. The organic layer was washed sequentially with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 31.90 g of the target compound (yield: 86%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例３：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩を製造した。
Example 3: Preparation of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane-methanesulfonate salt (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl according to the following reaction -2-Hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane-methanesulfonate salt was prepared.
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン１０．０ｇをメチレンクロライド３０ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却させた。前記溶液に、トリエチルアミン６．７ｍＬと、メタンスルホニルクロライド３．２５ｍＬを順次に徐々に添加した。反応溶液を室温で３０分間撹拌して、水２０ｍＬを添加して反応を終結させた。有機層を収集した後、水２０ｍＬで３回洗浄した後に食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を加圧下で除去した。前記濃縮液にクロロホルム１００ｍＬとヘキサメチレンテトラアミン５．０４ｇを添加して、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮してオイル状物を得て、ここにエチルアセテート２００ｍＬを添加して３時間撹拌した。生成された固体は濾過してエチルアセテートで洗浄後、乾燥して目的化合物１０．５０ｇを得た（収率：５６％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 That is, it was obtained by dissolving 10.0 g of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hydroxymethylcyclopropane obtained in the same manner as in the method described in Example 2 in 30 mL of methylene chloride. The solution was allowed to cool to 0 ° C. To the solution, 6.7 mL of triethylamine and 3.25 mL of methanesulfonyl chloride were gradually added sequentially. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, and 20 mL of water was added to terminate the reaction. After collecting the organic layer, it was washed with 20 mL of water three times and then with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under pressure. Chloroform 100mL and hexamethylenetetraamine 5.04g were added to the said concentrate, and it stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily substance, and 200 mL of ethyl acetate was added thereto and stirred for 3 hours. The produced solid was filtered, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 10.50 g of the target compound (yield: 56%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例４：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−ｐ−トルエンスルホナート塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−ｐ−トルエンスルホナート塩を製造した。
Example 4: Preparation of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane-p-toluenesulfonate salt According to the following reaction, (Z) -1-phenyl-1- Diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane-p-toluenesulfonate salt was prepared.
実施例３において、メタンスルホニルクロライドの代わりに同一当量のｐ−トルエンスルホニルクロライドを使うこと以外は、実施例３に記載したのと同様の方法に従って、反応を遂行して目的化合物を得た（収率：３８％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 In Example 3, the target compound was obtained by carrying out the reaction according to the same method as described in Example 3 except that the same equivalent of p-toluenesulfonyl chloride was used instead of methanesulfonyl chloride. Rate: 38%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例５：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンイオダイド塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンイオダイド塩を製造した。
Example 5: Preparation of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane iodide salt According to the following reaction, (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2 -A hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane iodide salt was prepared.
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン１０．０ｇをメチレンクロライド３０ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却した。前記溶液に、トリエチルアミン６．７ｍＬを添加して５分間撹拌した。前記混合液にメタンスルホニルクロライド３．２５ｍＬを徐々に添加してさらに３０分間撹拌した。反応が終結した後、水で３回洗浄して食塩水で１回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を加圧下で除去し、濃縮液をアセトン１００ｍＬに溶解した後、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）６．０６ｇを添加して２時間還流撹拌した。加圧下でアセトンを除去し、得られた濃縮液をクロロホルム１００ｍＬに溶解させた後、ヘキサメチレンテトラアミン５．０４ｇをクロロホルム３０ｍＬに溶解した溶液を前記溶液に徐々に添加して、室温で２４時間撹拌した。反応が完了するとクロロホルムを濃縮してオイル状物を得て、エチルアセテート２００ｍＬを添加した後、３時間撹拌した。生成された固体を濾過して目的化合物７．５ｇを得た（収率：４０％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 That is, it was obtained by dissolving 10.0 g of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hydroxymethylcyclopropane obtained in the same manner as in the method described in Example 2 in 30 mL of methylene chloride. The solution was cooled to 0 ° C. To the solution, 6.7 mL of triethylamine was added and stirred for 5 minutes. To the mixture, 3.25 mL of methanesulfonyl chloride was gradually added and stirred for another 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed 3 times with water and once with brine, and then the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under pressure, the concentrate was dissolved in 100 mL of acetone, 6.06 g of sodium iodide (NaI) was added, and the mixture was stirred at reflux for 2 hours. Acetone was removed under pressure, and the resulting concentrated solution was dissolved in 100 mL of chloroform. Then, a solution of 5.04 g of hexamethylenetetraamine in 30 mL of chloroform was gradually added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Stir. When the reaction was completed, chloroform was concentrated to obtain an oily substance, and 200 mL of ethyl acetate was added, followed by stirring for 3 hours. The produced solid was filtered to obtain 7.5 g of the target compound (yield: 40%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例６：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンブロマイド塩の製造
以下の反応に従って、（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンブロマイド塩を製造した。
Example 6: Preparation of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane bromide salt According to the following reaction, (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2- Hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane bromide salt was prepared.
実施例５において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）の代わりに、同一当量の臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）を使うこと以外は、実施例５に記載したのと同様の方法に従って、目的化合物を得た（収率：３７％）。このようにして得られた目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 The target compound was obtained in the same manner as described in Example 5 except that the same equivalent amount of sodium bromide (NaBr) was used instead of sodium iodide (NaI) in Example 5. (Rate: 37%). The NMR of the target compound thus obtained is shown below.
実施例７：ミルナシプラン塩酸塩の製造
以下の反応に従って、ミルナシプラン塩酸塩を製造した。
Example 7: Production of milnacipran hydrochloride According to the following reaction, milnacipran hydrochloride was produced.
すなわち、実施例３に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパン−メタンスルホナート塩４．０ｇをエチルアルコール１０ｍＬに完全に溶解させた後、室温でＨＣｌ（ｇ）を流しながら２時間還流撹拌した。反応が終結した後、反応温度を０℃に冷却して３０分間さらに撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、加圧下で溶媒を半分に濃縮して、ここにエーテル１０ｍＬを添加して固体を析出させた。得られた固体を濾過及び乾燥してミルナシプラン塩酸塩２．１３ｇを得た（収率：８８％）。このようにして得られた目的化合物の融点は、１６９〜１７２℃であり、また、当該目的化合物のＮＭＲを以下に示す。 That is, 4.0 g of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane-methanesulfonate salt obtained in the same manner as described in Example 3 was added to 10 mL of ethyl alcohol. After complete dissolution, the mixture was stirred at reflux for 2 hours while flowing HCl (g) at room temperature. After the reaction was completed, the reaction temperature was cooled to 0 ° C. and further stirred for 30 minutes. The precipitate was removed by filtration, the solvent was concentrated in half under pressure, and 10 mL of ether was added thereto to precipitate a solid. The obtained solid was filtered and dried to obtain 2.13 g of milnacipran hydrochloride (yield: 88%). The melting point of the target compound thus obtained is 169 to 172 ° C., and NMR of the target compound is shown below.
参考例１：（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチルシクロプロパンクロライド塩の製造
以下の反応に従って、ミルナシプラン塩酸塩を製造した。
Reference Example 1: Production of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methylcyclopropane chloride salt Milnacipran hydrochloride was produced according to the following reaction.
すなわち、実施例２に記載の方法と同様にして得られた（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパン６．３ｇをメチレンクロライド４１ｍＬに溶解させて、得られた溶液を０℃に冷却させた後、ＳＯＣｌ２ ２ｍＬをゆっくり添加した。反応溶液を１５分間室温で撹拌して、メチレンクロライド４１ｍＬで薄めた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を加圧下で除去した。濃縮液をクロロホルム７０ｍＬに溶解させて、ヘキサメチレンテトラアミン３．２１ｇを添加して、２４時間室温で撹拌した。反応が完了すると溶媒を加圧下で濃縮して、エチルアセテート１００ｍＬを添加して３時間撹拌した。生成された固体を濾過して乾燥して目的化合物２．８０ｇを得た（収率：２７％）。 That is, 6.3 g of (Z) -1-phenyl-1-diethylcarbonyl-2-hydroxymethylcyclopropane obtained in the same manner as in the method described in Example 2 was dissolved in 41 mL of methylene chloride. After the solution was allowed to cool to 0 ° C., 2 mL of SOCl 2 was added slowly. The reaction solution was stirred for 15 minutes at room temperature, diluted with 41 mL of methylene chloride, and then washed with saturated aqueous NaHCO 3 and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under pressure. The concentrate was dissolved in 70 mL of chloroform, 3.21 g of hexamethylenetetraamine was added, and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. When the reaction was completed, the solvent was concentrated under pressure, and 100 mL of ethyl acetate was added and stirred for 3 hours. The produced solid was filtered and dried to obtain 2.80 g of the target compound (yield: 27%).
本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は次の効果が達成される。 The method for producing milnacipran hydrochloride according to the present invention achieves the following effects.
第一に、ミルナシプラン塩酸塩が短い合成工程で簡単に効率よく製造できる。原料物質である式（５）の２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンから出発して、わずか３工程によってミルナシプラン塩酸塩を効率的に製造することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩の経済的製造が可能になる。 First, milnacipran hydrochloride can be easily and efficiently produced in a short synthesis process. Efficiently producing milnacipran hydrochloride in just 3 steps starting from the raw material 2-oxo-1-phenyl-3-oxabicyclo [3.1.0] hexane of formula (5) Can do. This allows economical production of milnacipran hydrochloride.
第二に、本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、有毒性物質であるチオニルクロライドの使用を排除することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩を製造するための作業環境が改善でき、さらに、穏やかな条件でミルナシプラン塩酸塩の製造が可能になる。 Secondly, the method for producing milnacipran hydrochloride according to the present invention can eliminate the use of thionyl chloride, which is a toxic substance. Thereby, the working environment for producing milnacipran hydrochloride can be improved, and milnacipran hydrochloride can be produced under mild conditions.
第三に、本発明によるミルナシプラン塩酸塩の製造方法は、フタルイミド塩ではなくヘキサメチレンテトラアミンを使用してミルナシプランの分子内にアミン基を導入する。ヘキサメチレンテトラアミンの使用は、アミン基をミルナシプランの分子内導入を容易にして、アミン基への変換とミルナシプラン塩酸塩の生成を同時に達成することができる。これにより、ミルナシプラン塩酸塩の製造工程が簡略化でき、ミルナシプラン塩酸塩の効率的製造が可能になる。 Thirdly, the method for producing milnacipran hydrochloride according to the present invention introduces an amine group into the milnacipran molecule using hexamethylenetetraamine instead of phthalimide salt. The use of hexamethylenetetraamine facilitates intramolecular introduction of the amine group into milnacipran, and can simultaneously convert to an amine group and produce milnacipran hydrochloride. Thereby, the manufacturing process of a milnacipran hydrochloride can be simplified and the efficient manufacture of a milnacipran hydrochloride is attained.
Claims (8)
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩を得、得られた化合物を塩酸で処理することにより下記式（１）：
(Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt represented by the following formula (1) is obtained by treating the resulting compound with hydrochloric acid:
で表わされる（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヘキサメチレンテトラアンモニウムメチル−シクロプロパン塩。 Useful for the production of milnacipran hydrochloride, the following formula (2):
(Z) -1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-hexamethylenetetraammonium methyl-cyclopropane salt represented by the formula:
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