JP2006527708A - 血栓症の治療のための凝固因子XaおよびVIIaの阻害剤としての1−[(4−エチニルフェニル)]−2−[(フェニル)]−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド誘導体 - Google Patents
血栓症の治療のための凝固因子XaおよびVIIaの阻害剤としての1−[(4−エチニルフェニル)]−2−[(フェニル)]−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Rは、H、X、A、X−CO−またはA−CO−であり、
R1は、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R2およびR3は一緒になって、代替的に、−CH=CH−NH−または−CH2−CH2−NHであって、式中1個のH原子はA−CO−またはA−O−CO−によって置き換えられてもよく、
R4およびR5は、互いに独立してHまたはAであり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、これもまたA、Hal、OAおよび/またはカルボニル酸素(=CO)によって置換されてもよく、
Xは、アリール、アリールアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、ベンジル、シクロアルキル、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2Aおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1、2、3、4、5または6であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物に関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
本発明の式Iで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第VIIa因子、第IXa因子およびトロンビンの阻害剤である。
他の芳香族アミドは、WO 99/00121およびWO 00/39118に記載されている。
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Xa因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Xa因子阻害剤としての置換N−[(アミノイミノメチル)フェニルアルキル]アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に記載されている。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712における方法により測定することができる。
本発明による式Iで表される化合物およびこれらの塩は、第Xa因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、従って、血栓の形成を阻害する。
本発明の化合物による第Xa因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223に記載されている。
第Xa因子の阻害は、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319の方法により測定することができる。
本発明の化合物による第VIIa因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。第VIIa因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に記載されている。
本発明の化合物による第IXa因子の阻害並びに抗凝固および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により行うことができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に記載されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍に対するTF−VIIおよび第Xa因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている:
K. M. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば冠状動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。この化合物はまた、他の血栓溶解剤と組み合わせて、心筋梗塞において、さらに血栓溶解、経皮経管動脈形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
この化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液製剤のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に重要な寄与をなすか、または二次的な病状の起源を示す疾患において、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において用いられる。
特に好ましいのは、血栓形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時投与である。
本発明の化合物はまた、血小板の凝集を阻害する血小板糖タンパク質受容体(IIb/IIIa)拮抗剤と組み合わせて用いられる。
a)式II:
で表される化合物をクロロホルマート誘導体と反応させて、カルバメート誘導体中間体を得て、
これを次に、式III:
で表される化合物と反応させること、
または、
で表される化合物を、式VI:
RおよびR1は、請求項1に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および/または式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換すること、
を特徴とする、前記方法に関する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の活性な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
1度以上現れる全ての基については、それらの意味は互いに独立である。
本明細書中、R、R1、R2およびR3の基またはパラメータは、他に明示的に記載がない限り、式Iで定義された通りである。
Aは代替的にシクロアルキルである。シクロアルキルは、好ましくは3〜7個の炭素原子を有する。
Halは好ましくはF、ClまたはBrであり、しかし代替的にIである。
または、R3はCONR4R5である。
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OH、COOA、OAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5である。
ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OH、COOA、OAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、ここで
R4およびR5は、一緒になって、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。
アリールは、例えば、フェニル、o−、m−もしくはp−トリル、o−、m−もしくはp−エチルフェニル、o−、m−もしくはp−プロピルフェニル、o−、m−もしくはp−イソプロピルフェニル、o−、m−もしくはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−もしくはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−もしくはp−ニロトロフェニル、o−、m−もしくはp−アミノフェニル、o−、m−もしくはp−(N−メチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N−メチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−もしくはp−アセトアミドフェニル、o−、m−もしくはp−メトキシフェニル、o−、m−もしくはp−エトキシフェニル、o−、m−もしくはp−エトキシカルボニルフェニル、o−、m−もしくはp−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o−、m−もしくはp−(N−エチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、o−、m−もしくはp−フルオロフェニル、o−、m−もしくはp−ブロモフェニル、o−、m−もしくはp−クロロフェニル、o−、m−もしくはp−(メチルスルホンアミド)フェニル、o−、m−もしくはp−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジブロモフェニル、2,4−もしくは2,5−ジニトロフェニル、2,5−もしくは3,4−ジメトキシフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、3−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−3−クロロ−、2−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−5−クロロ−もしくは2−アミノ−6−クロロフェニル、2−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノ−もしくは3−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジアミノフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−もしくは3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニル、p−ヨードフェニル、3,6−ジクロロ−4−アミノフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−6−メチルフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニルまたは2,5−ジメチル−4−クロロフェニルである。
Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは−5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは−4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル(cinnolinyl)、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イルまたは2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルである。
Iaにおいては、Rは、HまたはAであり;
Ibにおいては、R3は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、無置換か、またはHal、A、OA、=NH、OH、COOAおよび/またはカルボニル酸素(=O)によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
またはCONR4R5であり;
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、
R4およびR5は、互いに独立してHまたはAであり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり;
R1は、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり;
Xは、アリール、アリールアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、−CH2−COOHもしくは−OCH2−COOHによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり;
R1は、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり;
R1は、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イルまたは4H−1,4−オキサジン−4−イルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、−CH2−COOHもしくは−OCH2−COOHによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、ベンジル、シクロアルキル、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2Aおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり;
Ihにおいては、R1は、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり;
Ijにおいては、Rは、HまたはAであり、
R1は、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであって、随意的にA、OHまたはCOOAによって一置換されており、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり;
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物である。
必要に応じて、出発物質はまたその場で生成して、これらを反応混合物から単離せず、代わりに、直ちに式Iで表される化合物にさらに変換することができる。
この反応は、通常、不活性溶媒中、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウム等の弱酸の他の塩の存在下で実施する。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの添加もまた好ましい。用いられる条件に依存して、反応時間は数分から14日の間であり、反応温度は約0℃〜150℃、通常20℃〜130℃である。
式Iで表される化合物はまた、式IIIで表される化合物を式IVで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
これは、上記の条件の下で行うことができる。
式IVで表される出発化合物は一般に知られている。しかし、これらが新規である場合には、それ自体知られている方法により製造することができる。
式VIで表される化合物においては、Lは好ましくはCl、Br、I、または反応性に修飾されたOH基、例えば、活性化されたエステル、1〜6個の炭素原子を有するイミダゾリドもしくはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)、または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−またはp−トリルスルホニルオキシ)である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書)。
活性化されたエステルは、その場で便利に、例えばHOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの添加によって形成される。
エステルは、例えば酢酸を用いて、または水中のNaOHもしくはKOH、水/THF、または水/ジオキサンを用いて、0〜100℃の温度で鹸化することができる。
生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることも可能である。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合もある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像体化合物に分離することができ、または、それらを合成においてそのように用いることもできる。
本発明はさらに、少なくとも1種の式Iで表される化合物および/または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらのすべての比率での混合物、並びに必要に応じて賦形剤および/または補助剤を含む、医薬に関する。
本発明はまた、
(a)有効量の、式Iで表される化合物および/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
並びに、溶解または凍結乾燥した形態の、有効量のさらなる医薬活性成分を含む。
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、
少なくとも1種のさらなる医薬活性成分と組み合わせた、前記使用に関する。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A1」)を、以下のスキームと同様にして製造する:
2. 1.5g(3.628mmol)の3をジオキサン20mlに溶解し、ジオキサン中の4NのHCl、20mlを室温で加え、混合物をこの温度で2時間攪拌し、次に慣用の仕上げ操作を行って、0.94g(74.1%)のプロリンアニリド塩酸塩誘導体4を粗生成物として得る。
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A2」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A3」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、m.p.191−102°;
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
以下の化合物を、例1と同様にして得る:
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R)−4−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
以下の化合物を、例1と同様にして得る:
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(5−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(5−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(5−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(5−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピラゾール−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
以下の化合物を、例1と同様にして得る:
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−1」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−2」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−3」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−エトキシカルボニル−1H−インドール−5−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−5」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−6」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−7」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−8」)、m.p.103°、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシカルボニルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミ(「A4−10」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(カルボキシメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−11」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(6−メチル−3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド(「A4−12」)、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3l中の式Iで表される活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2N塩酸を用いて6.5に調整し、ろ過滅菌し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
例B:坐薬
式Iで表される活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
二回蒸留水940ml中の式Iで表される活性成分を1g、NaH2PO4・2H2Oを9.38g、Na2HPO4・12H2Oを28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例D:軟膏
式Iで表される活性成分500mgを、無菌条件下に、ワセリン99.5gと混合する。
例E:錠剤
式Iで表される活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で打錠し、各錠剤が活性成分10mgを含有するように錠剤を形成する。
例Eと同様にして錠剤を打錠し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
例G:カプセル剤
式Iで表される活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例H:アンプル
二回蒸留水60l中の式Iで表される活性成分1kgの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させ、無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
Claims (20)
- 式I:
Rは、H、X、A、X−CO−またはA−CO−であり、
R1は、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、OA、CN、(CH2)nOH、NR4R5、=NH、=N−OH、=N−OA、COOAおよび/またはカルボニル酸素(=O)によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、またはCONR4R5であり、
R2およびR3は一緒になって、代替的に、−CH=CH−NH−または−CH2−CH2−NHであって、式中1個のH原子はA−CO−またはA−O−CO−によって置き換えられてもよく、
R4およびR5は、互いに独立してHまたはAであり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、これもまたA、Hal、OAおよび/またはカルボニル酸素(=CO)によって置換されてもよく、
Xは、アリール、アリールアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、−CH2−COOHもしくは−OCH2−COOHによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、ベンジル、シクロアルキル、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2Aおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFおよび/または塩素によって置き換えられてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
mは、1、2、3、4、5または6であり、
nは、0、1、2、3、4、5または6である、
で表される化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Rが、HまたはAである、
請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R3が、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、OA、=NH、OH、COOAおよび/またはカルボニル酸素(=O)によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、またはCONR4R5である、
請求項1または2に記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されているか、またはCONR4R5であり、
R4およびR5が、互いに独立してHまたはAであり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Rが、H、X、A、X−CO−またはA−CO−であり、
R1が、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル、4H−1,4−オキサジン−4−イル、
フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、
R4およびR5が、互いに独立してHまたはAであり、
R4およびR5は一緒になって、代替的に、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、
Xが、アリール、アリールアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、−CH2−COOHもしくは−OCH2−COOHによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、ベンジル、シクロアルキル、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2Aおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Rが、HまたはAであり、
R1が、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、
随意的にHal、OA、OH、COOAおよび/またはAによって一置換もしくは二置換されており、
またはCONR4R5であり、
R4およびR5は一緒になって、3、4または5個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Rが、H、X、A、X−CO−またはA−CO−であり、
R1が、H、=O、Hal、X、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OH、=N−OA、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル、または4H−1,4−オキサジン−4−イルであり、
Xが、アリール、アリールアルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は無置換か、またはHal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A、−CH2−COOHもしくは−OCH2−COOHによって一置換、二置換もしくは三置換されており、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であって、これは無置換か、またはHal、A、ベンジル、シクロアルキル、OH、NH2、NHCONH2、NO2、CN、−CH2−COOH、−CH2−CONH2、NHCOA、NR3SO2A、CHO、SO2NH2、SO2Aおよび/またはカルボニル酸素によって一置換、二置換もしくは三置換されてもよく、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルである、
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - R1が、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAである、
請求項1〜8のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝または分枝アルキルである、
請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - Rが、HまたはAであり、
R1が、H、OH、OA、O−アリル、O−プロパルギル、OCH2CH(OH)CH2OH、A−O−CO−(CH2)m−O−、−O(CH2)mCOOHまたは−O(CH2)mOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであり
随意的にA、OHまたはCOOAによって一置換されており、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝、分枝または環式アルキルであって、この式中、さらに、1〜7個のH原子はFによって置き換えられてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1〜10のいずれかに記載の化合物、並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 請求項1に記載の下記化合物:
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−エトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−エトキシカルボニル−1H−インドール−5−イル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メトキシ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−プロパルギルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(5−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(2−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシカルボニルメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(カルボキシメトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[4−(6−メチル−3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−エチニルフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(メトキシエトキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
a)式II:
で表される化合物をクロロホルマート誘導体と反応させて、カルバメート誘導体中間体を得て、
これを次に、式III:
で表される化合物と反応させること、
または、
b)式IIIで表される化合物を、式IV:
で表される化合物と反応させること、
または、
c)式V:
で表される化合物を、式VI:
RおよびR1は、請求項1に定義の通りである、
で表される化合物と反応させること、
および/または式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換すること、
を特徴とする、前記方法。 - 凝固因子Xaの阻害剤としての、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
- 凝固因子VIIaの阻害剤としての、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物。
- 少なくとも1種の、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物、および/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、並びに、必要に応じて賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 少なくとも1種の、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物、および/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、並びに、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物および/または生理学的に許容し得るそれらの塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための使用。
- a)有効量の、請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物、および/または薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物、
並びに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット(キット)。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の式Iで表される化合物、および/または、薬学的に使用し得るそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率での混合物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、耳鳴、腫瘍、腫瘍疾患および/または腫瘍転移の処置のための医薬の製造のための、
少なくとも1種のさらなる医薬活性成分との組み合わせによる、前記使用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013166768A (ja) * | 2007-06-28 | 2013-08-29 | Novartis Ag | カリクレイン7モジュレーター |
JP2015517557A (ja) * | 2012-05-24 | 2015-06-22 | 小野薬品工業株式会社 | 血栓塞栓症の治療のための第XIa因子阻害剤としての置換ピロリジン |
JP2015120685A (ja) * | 2013-11-22 | 2015-07-02 | 小野薬品工業株式会社 | 化合物 |
WO2015107724A1 (ja) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合5-オキサゾリジノン誘導体 |
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---|---|---|---|---|
DE102004004731A1 (de) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Merck Patent Gmbh | Harnstoffderivate |
DE102004016605A1 (de) * | 2004-04-03 | 2005-10-20 | Merck Patent Gmbh | Thiocarbamoylproline |
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US9765074B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
EP3027625B1 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure |
WO2015065866A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
CN109796439B (zh) * | 2019-01-18 | 2020-05-19 | 西安交通大学 | 一种羟脯氨酸类肽衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001074791A1 (fr) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diazepane ou sels desdits composes |
US20030069250A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-04-10 | Bing-Yan Zhu | Benzamide inhibitors of factor Xa |
WO2003045912A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60221505D1 (de) | 2001-03-30 | 2007-09-13 | Millennium Pharm Inc | FAKTOR Xa BENZAMIDIN INHIBITOREN |
DE102004014945A1 (de) * | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Merck Patent Gmbh | Prolinylderivate |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001074791A1 (fr) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diazepane ou sels desdits composes |
US20030069250A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-04-10 | Bing-Yan Zhu | Benzamide inhibitors of factor Xa |
WO2003045912A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-05 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of factor xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013166768A (ja) * | 2007-06-28 | 2013-08-29 | Novartis Ag | カリクレイン7モジュレーター |
JP2015517557A (ja) * | 2012-05-24 | 2015-06-22 | 小野薬品工業株式会社 | 血栓塞栓症の治療のための第XIa因子阻害剤としての置換ピロリジン |
JP2015120685A (ja) * | 2013-11-22 | 2015-07-02 | 小野薬品工業株式会社 | 化合物 |
WO2015107724A1 (ja) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合5-オキサゾリジノン誘導体 |
JPWO2015107724A1 (ja) * | 2014-01-14 | 2017-03-23 | 大日本住友製薬株式会社 | 縮合5−オキサゾリジノン誘導体 |
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