JP2006520764A

JP2006520764A - 子供による過剰な食物摂取を低減するためのプラミペキソール

Info

Publication number: JP2006520764A
Application number: JP2006504716A
Authority: JP
Inventors: ヨアヒムミーラウ; ユールゲンレス; マリオンヴィーンリッヒ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-18
Publication date: 2006-09-14
Also published as: CA2519584A1; WO2004082680A1; DE10312809A1; EP1608367A1

Abstract

本発明は、過剰な食物摂取を低減するための医薬品を製造するためのドーパミン受容体作動薬の使用に関する。

Description

本発明は子供における過剰な食物摂取を低減するための医薬品を製造するためのプラミペキソールの使用に関する。

発明の背景
過剰な食物摂取は一般に体重過剰および肥満症、即ち通常の制限値を超える通常体重の増加につながる。現在では、体重過剰であることは過度に高い健康上のリスクだけでなく、特に子供においては社会的な問題をも構成する。体重過剰であることは、それに続く高血圧症、糖尿病、高脂質血症、関節炎、痛風、および付随する血管疾患、特に動脈硬化症などの数々の疾患の危険因子である。加えて、子供においてさえも、体重過剰であることは精神的な問題、さらにはうつ病へとつながる可能性がある。
体重過剰および肥満症は、子供においてはBMI(体格指数)の性別年齢別パーセンタイルを使用して診断することができる(Leitlinien der DGfKJ, Urban and Fischer, January 2002)。
唯一の効果的な治療上の措置はカロリー摂取を低減させることである。上述の重大性を認識しているにも関わらず、多くの若い患者においてはこれを達成するのは困難である。
本発明の目的は、約6歳から18歳の範囲の若い患者にとって、彼等のカロリー摂取の低減を容易にし、その結果、肥満であることに関連する健康上のリスクを減らすことである。

発明の説明
驚いたことに、子供における過剰な食物摂取を低減するために、治療上十分に許容される投与量のプラミペキソールを効果的に使用し得ることが示された。
従って、本発明は、子供における過剰な食物摂取を低減するための医薬品を製造するためのプラミペキソールの使用に関する。
好ましくは、プラミペキソールは、6歳から18歳の範囲の子供、好ましくは12歳から18歳の範囲の子供における過剰な食物摂取を低減するための医薬品を製造するために使用される。

さらに、プラミペキソールは、BMIが90パーセンタイルを超える、好ましくは97パーセンタイルを超える子供において好ましくは使用される。
プラミペキソールを、約0.005mg/kg体重から0.02mg/kg体重、好ましくは約0.1mg/kg体重の日用量で該子供に投与することによって使用することが特に好ましい。
また、子供の2型糖尿病における肥満症を治療するための医薬品を製造するためにプラミペキソールを使用することが特に好ましい。
子供に持続投与するための医薬品を製造するためにプラミペキソールを使用することが特に好ましい。
また、子供に経皮投与するための医薬品を製造するためにプラミペキソールを使用することが特に好ましい。

また、プラミペキソールを、必要によりそのエナンチオマー、好ましくは(-)-エナンチオマーの形で、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および溶媒和物の形で使用することが好ましい。
活性物質としてプラミペキソールを、必要によりそのエナンチオマー、好ましくは(-)-エナンチオマーの形で、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および溶媒和物または生理学的に許容される塩の形で、ドーパミン-D₁、D₂、D₃、またはD₄作動薬、食欲抑制薬、リパーゼ阻害薬、および交感神経刺激薬より選択される1つ以上の活性物質と組み合わされて含む医薬組成物を、子供を治療するための医薬組成物を調製するために使用することが特に重要である。

プラミペキソールはドーパミン-D₃受容体に対する高い選択性を有する。これにより食物摂取に対する薬理学的な影響の副作用を軽減することを示すことができる。D₃受容体は感情に関連する脳の領域に主に位置する。プラミペキソールによるD₃受容体の活性化は、気分を明るくすることによって過剰な食物摂取または病理学的に障害を受けた食物摂取を低減することに寄与し得る。
本発明の範囲内において使用されるプラミペキソールは、必要によりそのエナンチオマーまたはラセミ化合物(racemates)の形で、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および溶媒和物の形で使用してもよい。

プラミペキソールへの言及には(+)-エナンチオマーおよびラセミ化合物が含まれる。本発明の範囲内においては(-)-エナンチオマーが特に重要である。
本発明に使用し得るプラミペキソールは、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および/または溶媒和物の形で使用してもよい。本発明において、薬理学的に許容されるプラミペキソールの酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩より選択される塩を意味し、ここで塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および酢酸の塩が特に好ましい。塩酸の塩が特に重要である。
この点で、プラミペキソール二塩酸塩が特に重要である。経皮投与のためには、プラミペキソールの塩基が好ましくは使用される。プラミペキソールの水和物のうち、プラミペキソール二塩酸塩一水和物が特に好ましい。

本発明において、プラミペキソールは必要により他の活性物質と共に使用することができる。好ましい組み合わせ相手は、アドロゴリド(Adrogolide)、A-86929、ロチゴチン、ニュールベックス(NeurVex)、ノロミロール、タリペキソール、CHF 1512、(-)-ステフォリジン、DAR-201、ダイアクリン/ジェンザイム(Diacrin/Genzyme)、ブロモクリプチン、ブプロピオン、LEK8829、BAM-1110、AIT-203、NS-2330、テルグリド、アリピプラゾール、OPC-4392、GMC-1111、PD-148903、アポモルフィンHCl、PD-89211、PD-158771、カベルゴリン、スマニロール、PNU-14277E、POL-255、ジヒドレキシジン、GBR-12783、キナゴリドHCl、(R)-ブプロピオン、S-32504、S-33592、SKF-80723、SKF-83959、フェノルドパム、ロピニロール、SKF-82958、SKF-77434、DU 127090、SLV-308、SLV 318、ニューロクリブ(NeuroCRIB)、SP-1037C、スフェラミン、ガロトランク(Gallotrank)、プレクラモール、DAB-452、YM-435、BP-897、プロサビン(ProSavin)、エチレボドーパ、P63、A 68930、A 77636、アラプチド(Alaptide)、アレンテモール、CI 1007; PD 143188、BLSI、JA 116a; JA 116、メレボドーパ(Melevodopa); レボドーパメチル; CHF 1301; NSC 295453; レボメド(Levomet)、MR 708、PD 128483、RD 211、SKF 38393、SKF 81297、U 86170F、U 91356A、WAY 124486、およびZ 15040からなる群より選択されるドーパミン-D₁、D₂、D₃、またはD₄受容体作動薬、抗うつ薬、食欲抑制薬、好ましくはシブトラミン(silbutramine)、リパーゼ阻害薬、好ましくはオルリスタット、および交感神経刺激薬、好ましくはエフェドリン、の類より選択される化合物である。目的とする活性の相乗効果のおかげで、本発明のドーパミン-受容体作動薬を上記の他の活性物質の1つと一緒に含む組み合わせを使用すると、個別の成分の投与量を減らすことができる。本発明の働きを、以下のプラミペキソールの実施例によって説明する。これは本発明を単に例示することを意図するものであり、限定をするものと解釈してはならない。

マウスにおける食物摂取に対するプラミペキソールの効果
プラミペキソールは、持続的に投与した場合にマウスにおける食物摂取を抑制する。浸透圧ポンプを使用して持続投与することにより、食物摂取の永続的な、統計学的に高度に有意な抑制につながった(図1)。対照的に、長期間投与において与えた用量に匹敵する用量で連日で単回投与した場合は、食物摂取を有意に抑制しなかった(図1)。さらには、長期間投与においては体重の永続的な減少が認められ、それはプラミペキソール処理が終了した後でさえ統計学的に有意であった(図2)。

単回投与による試験方法:
10匹のマウス(系統: C57BL/6)を、水を自由に飲めるようにしつつ、24時間絶食させた。
絶食期間の終了の20分前にプラミペキソールを投与した(2.5mg/kg体重、皮下投与)。同じく10匹のマウスを含む対照群に、プラミペキソールについて使用される溶媒である生理食塩水を与えた。その後、これらの動物に食糧を提供し、30分サイクルで4日間にわたって食糧消費量を測定した。

持続投与のための試験方法:
10匹のマウス(系統: C57BL/6)を、水を自由に飲めるようにしつつ、24時間絶食させた。
絶食期間の終了の20分前にアルゼット(登録商標)ミニ浸透圧ポンプ(モデル2002)をこれらの動物の皮下に埋め込み、その放出用量は皮下へプラミペキソール2.5mg/24時間であった。吐出速度は0.54μl/hであった。同様の実験において、10匹の対照動物の群に溶媒の生理食塩水を同じ吐出速度で与えた。物質または溶媒の持続的な放出を4日間測定した。食物摂取を、はじめの10時間は2時間間隔で、その後は1日毎に測定した。
持続投与による体重変化を22日間の期間(プラミペキソールの投与は14日経過後に終了)にわたって測定した。体重変化を毎日測定した。

本発明の内容をこれに制限することなく、子供へのプラミペキソール投与における可能ないくつかの投与量を以下に提供する。この物質は1日あたり約0.05から3mg、好ましくは約0.1から1.5mgの投与量で使用し得る。これらの投与量は遊離塩基の形にあるプラミペキソールを基準とする。好ましく使用される塩の形であるプラミペキソール二塩酸塩一水和物を基準とすると、上記の投与量は1日あたり約0.07から4.26mg、好ましくは0.14から2.13mgのプラミペキソール二塩酸塩一水和物に対応する。

単に例示のために説明するものとして、可能な1つの投与方法を以下に示す(遊離塩基の形にあるプラミペキソールを基準とする):各週の間に行われる個別の用量調整は効力と適合性に依存する。
第1週: 0.088mgのプラミペキソールを含む錠剤1錠を1日に3回;
第2週: 0.18mgのプラミペキソールを含む錠剤1錠を1日に3回;
第3週以降: 0.7mgのプラミペキソールを含む錠剤半錠を1日に3回。

本発明の目的において、プラミペキソールは、経口、経皮、または鞘内の経路で、吸入で、鼻腔または非経口経路で、好ましくは経皮または非経口経路で、最も好ましくは経皮経路で投与し得る。適切な製剤はとしては、例えば、錠剤、好ましくは徐放性錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤、分散性散剤、埋め込み剤、または硬膏剤、好ましくは硬膏剤、最も好ましくはミクロナル硬膏剤が挙げられる。本発明の使用のための経皮製剤の可能な実施態様に関して、プラミペキソールについて米国特許第5112842号の実施態様を本明細書に援用し、それは明確に記載される。錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤と混合することによって得られ、ここで賦形剤とは、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤、および/または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、またはポリ酢酸ビニルなどの徐放性を得るための物質である。また、錠剤はいくつかの層で構成されていてもよい。
以下は、本発明において使用し得る医薬調製物のいくつかの例である。これらは単に例示として提供するものであり、本発明の内容をこれに限定するものではない。

プラミペキソール(PPX)の4日間にわたる持続投与と連続4日間の単回投与との比較の結果を示す。A はアルゼットポンプによるNaCl 0.9％溶液の皮下投与を表す。B はアルゼットポンプによるPPX 2.5mg/24h の皮下投与を表す。C はNaCl 0.9％溶液の皮下への連続4日間の単回投与を表す。D はPPX 2.5mg/kg の皮下への連続4日間の単回投与を表す。 14日間にわたるプラミペキソールの持続的皮下注入およびその後7日間の観察の期間中の体重の減少を示す。

Claims

子供における過剰な食物摂取を低減するための医薬組成物を調製するためのプラミペキソールの使用。
前記子供が6歳から18歳である、請求項１に記載の使用。
前記子供のBMIが90パーセンタイルを超えている、請求項１または２に記載の使用。
前記子供に0.005から0.02mg/kg体重のプラミペキソールの日用量が投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
2型糖尿病における肥満症を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
持続投与のための医薬組成物を調製するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
経皮投与のための医薬組成物を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
プラミペキソールが、必要によりそのエナンチオマーの形で、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および溶媒和物の形で使用されてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用。
活性物質としてプラミペキソールを、必要によりそのエナンチオマーの形で、必要により薬理学的に許容される酸付加塩の形で、そして必要によりその水和物および溶媒和物または生理学的に許容される塩の形で、ドーパミン-D₁、D₂、D₃、またはD₄作動薬、食欲抑制薬、リパーゼ阻害薬、および交感神経刺激薬より選択される1つ以上の活性物質と組み合わされて含む医薬組成物の使用であって、子供を治療するための医薬組成物を調製するための上記使用。