JP2006519858A - チオラクトン - Google Patents
チオラクトン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006519858A JP2006519858A JP2006508945A JP2006508945A JP2006519858A JP 2006519858 A JP2006519858 A JP 2006519858A JP 2006508945 A JP2006508945 A JP 2006508945A JP 2006508945 A JP2006508945 A JP 2006508945A JP 2006519858 A JP2006519858 A JP 2006519858A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- substituents
- substituted
- unsubstituted
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本発明は式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである。
定義
「化合物B」は、2−(3−スルファニルプロピル)ペンタン二酸を指す。
NAALADaseによるNAAGの異化
(i)疾患、障害及び/又は状態の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない動物において、疾患、障害又は状態が発生するのを防止すること;
(ii)疾患、障害又は状態を抑制する、すなわちその発現を停止させること;及び/又は
(iii)疾患、障害又は状態を軽減する、すなわち疾患、障害及び/又は状態の後退を引き起こすこと;
を指す。
(i)ALSの素因があるが、まだそれを有すると診断されていない動物において、ALSが発生するのを防止すること;
(ii)ALSを抑制する、すなわちその発現を停止させること;
(iii)ALSを軽減する、たとえば疾患、障害及び/又は状態の後退を引き起こすこと;
(iv)ALS又はALS症状の開始を遅延させること;
(v)ALS又はALS症状の進行を減速させること;
(vi)ALSに罹患している動物の生存を延長させること;及び/又は
(vii)ALS症状を緩和すること;
を指す。
(i)ハンチントン舞踏病の素因があるが、まだそれを有すると診断されていない動物において、ハンチントン舞踏病が発生するのを防止すること;
(ii)ハンチントン舞踏病を抑制又は減速する、たとえばその発現を停止させること;
(iii)ハンチントン舞踏病を軽減、たとえばその後退を引き起こすこと;
(iv)ハンチントン舞踏病を有する動物の運動神経を改善すること;及び/又は
(v)ハンチントン舞踏病を有する動物の生存を延長させることを指す。
本発明は式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここでこのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここでこのアルキル又はアルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここでこのフェニル、フェニルエチル又はベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである。
Yは−CR3R4−であり:
nは1又は2である。
Lは−CR1R2−、−O−、−S−又はNHであり;
XはC1−C2アルキレン又はArであり;
Arはフェニレン、ビフェニレン、ベンジレン又はナフチレンであり、ここでこのフェニレン、ビフェニレン、ベンジレン又はナフチレンは非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換されている。
Lは結合、−CR1R2−又はO−であり;
nは2である。
XはC1−C4アルキレン又はArであり;
Arは非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換された、フェニレン、ビフェニレン又はベンジレンである。
R8、R9、R10及びR11は独立して水素又はカルボキシである。
R7はカルボキシ、ハロ、C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換されたフェニル又はベンジルである。
本発明の化合物は一般にNAALADaseインヒビターのプロドラッグであるが、本発明の化合物はそれ自体、NAALADase阻害活性も示す。NAALADase活性を阻害することによって、インビボでNAALADase活性を阻害する化合物に変換することによって、又は別の作用機構によってのいずれかで、本発明の化合物は以下の治療用途において有用である。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類においてNAALADase酵素活性を阻害する方法をさらに提供する。
いかなる特定の作用機構に縛られることなく、本発明の化合物は、シナプス後グルタメートレセプターと相互作用せずに、グルタメート放出をシナプス前で遮断する。かかる化合物は、シナプス後グルタメートアンタゴニストと関連する行動毒性を欠いている。それゆえ本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類においてグルタメート異常を治療する方法をさらに含む。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類においてニューロン活性を作用させる方法をさらに提供する。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類において前立腺疾患を治療する方法をさらに提供する。1つの実施形態において、前立腺疾患は前立腺癌である。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類において癌を治療する方法をさらに提供する。1つの実施形態において、癌は、NAALADaseが常駐する組織、たとえば脳、腎臓及び睾丸にある。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類において血管形成を抑制する方法をさらに提供する。
本発明は、上で定義したように式I、II又はIIIの化合物の有効量を動物又は哺乳類に投与することを含む、動物又は哺乳類においてTGF−β活性を作用させる方法をさらに提供する。
組織、線又は器官の成長、特に乳汁産生又は体重増加を増進する成長を刺激し;
細胞増殖、特に線維芽細胞、間葉細胞又は上皮細胞の増殖を刺激し;
特に上皮細胞、内皮細胞、T及びBリンパ球又は胸腺細胞の細胞増殖を抑制し;
脂肪、骨格筋又は造血表現型の発現、新生物、非殺細胞ウィルス又は他の病原体感染あるいは自己免疫障害を抑制し;
疾患耐性又は感受性を仲介し;
細胞免疫反応を抑制し;
たとえば事故による負傷、外科手術、外傷誘発裂傷又は他の外傷から生じた創傷によって、あるいは過剰な結合組織形成が腹部癒着である腹膜を包含する創傷によって損傷された皮膚又は他の上皮組織における瘢痕組織形成を抑制し;
ワクチン、特にたとえばダスト又は花粉症に対するアレルギーのワクチンの有効性を向上させ;
ポリープ形成を抑制すること;
を含む。
本発明の化合物は、当業者に既知の任意の手段によっても投与できる。たとえば本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸引スプレーによって、局所的、経直腸的、経鼻的、口腔的に、経膣的、又は埋め込みリザーバーを介して投与される。「非経口的」という用語は本明細書で使用するように、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び輸液技法を含む。正確な投与プロトコルは、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食餌を含む各種の因子に応じて変化するであろう;具体的な投与手順の決定は、当業者にとって慣例である。
本発明はさらに:
(i)体組織又は体液のサンプルを上で定義したような式I、II又はIIIの化合物と接触させ、そこで化合物がサンプル中のNAALADaseと結合し;
(ii)サンプルに結合したNAALADaseの量を測定し;
を含み、ここで、該NAALADaseの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、NAALADase濃度が変化する疾患、障害又は状態をインビトロ又はインビボで検知するための方法を提供する。
(i)上で定義したような式I、II又はIIIの化合物を造影試薬で標識し;
(ii)動物又は哺乳類に標識化合物の有効量を投与し;
(iii)標識化合物を局在化させて、動物又は哺乳類内のNAALADaseに結合させ;
(iv)標識化合物に結合したNAALADaseの量を測定し;
を含み、ここで該NAALADaseの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、動物又は哺乳類においてNAALADase濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知する方法をさらに提供する。
NAALADaseインヒビター及びグルタメートの関係、ならびに各種の疾患、障害及び状態の治療及び検知でのNAALADaseインヒビターの有効性は、米国特許第5,672,592号、第5,795,877号、第5,804,602号、第5,824,662号、第5,863,536号、第5,977,090号、第5,981,209号、第6,011,021号、第6,017,903号、第6,025,344号、第6,025,345号、第6,046,180号、第6,228,888号、第6,265,609号、第6,372,726号、第6,395,718号、第6,444,657号、第6,452,044号、第6,458,775号及び第6,586,623号;国際公開公報WO 01/91738、WO 01/92274及びWO 03/057154;ならびに当技術分野で一般に既知の他の参考文献で述べられている。本発明者らは、上述の参考文献の内容全体、特に、血管形成を抑制することにおける;TGF−β活性を作用させることにおける;疾患、障害又は状態を診断することにおける;グルタメート異常、強迫性障害、虚血、脊髄損傷、脱髄疾患、パーキンソン病、ALS、アルコール依存症、ニコチン依存症、コカイン依存症、前立腺疾患、癌、糖尿病性ニューロパシー、疼痛、統合失調症、不安、不安障害、記憶機能障害、ハンチントン舞踏病、糖尿病、網膜障害及び緑内障を治療することにおける、NAALADaseインヒビターの有効性に関するその考察、図及びデータを、本明細書で完全に述べられているかのように、参照により本明細書に組み入れている。本発明者らにより、本発明の化合物がNAALADase活性を阻害し、NAALADase活性を阻害する化合物に変換することが見出されたため、それらは、参照として組み込まれた特許及び公報に開示されたNAALADaseインヒビターと同様の用途を有することが予想される。
本発明は:
(i)式I、II又はIIIの化合物の有効量と;
(ii)薬学的に許容される担体と;
を含む薬学的組成物をさらに提供する。
(実施例)
C13H14O3Sについて計算した解析:C,62.38;H,5.64;S,12.81.実測値:C,62.19;H,5.65;S,12.59.
4つのグループのラットに、グルコース濃度を約350mg/dlに維持するためにインシュリン注射を毎日与えた。NAALADaseインヒビター2−(3−スルファニルプロピル)−ペンタン二酸(化合物B)を高血糖の開始から始めて、BB/Wラットの1グループに10mg/kgの用量で、BB/Wラットの第2のグループに30mg/kgの用量で、6ヶ月間にわたって毎日投与した。BB/Wラットの第3のグループ及び非糖尿病ラットの第4のグループには、毎日ビヒクル処置を受けさせた(50mM Hepes緩衝生理的食塩水)。
網膜消化物は、Layer, N., Invest Ophthalmol Vis Sci (1993)34:2097に述べられているように、網膜上でエラスターゼを使用して調製した。最近殺処分したBB/Wラット(n=30)及び同じ年齢を一致させた遺伝子導入対照(n=12)から眼を除去した。網膜(n=12)は、室温にて眼全体(角膜輪部にスリット)を8%スクロースを含む50mmol/L Na−Kリン酸緩衝液中の4%(w/v)パラホルムアルデヒドに浸漬することによって固定した。固定した網膜を脱イオン水で洗浄し、37℃の攪拌水浴内で、150mmol/L NaCl及び5mmol/L エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)を含むNa−Kリン酸緩衝液、pH6.5中の40単位/mL エラスターゼで3分間インキュベートした。組織を100mmol/L Tris−HCL(pH8.5)中で一晩洗浄し、次に遊離した硝子体及び消化された神経要素の除去のために脱イオン水に移して、閉じた鉗子の側面及び非常に細かいブラシの側面や端部を使用して静かに攪拌した。すべての遊離した組織を除去した後、網膜を新しい酵素中でもう1回、3分間にわたってインキュベートし、次にTris−HCl緩衝液中で室温にて2回目の洗浄を一晩受けさせた。3日目に、消化された神経要素のさらなる除去のために、網膜を再度脱イオン水に移した。非血管要素を完全に含まない血管網目をCa2+及びMg2+を含まないダルベッコリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)中での浮揚によってシリコン処理スライド(#S1308,Oncor,ゲティスバーグ、メリーランド州)上に平らに配置した。ほこりのない環境で空気乾燥させた後、Luna, L., ed.Manual of Histologic Staining Methods of the Armed Forces Institute of Pathology (1968) McGraw-Hill, New York, NYに述べられているように、網膜微小血管系のマウントを過ヨウ酸シッフ反応及びヘマトキシリン対比染色を用いて染色した。次に調製物を光学顕微鏡によって検査し、写真撮影した。
Cuthbertson, R., Invest Ophthalmol Vis Sci.(1986)27: 1659-1664)に述べられているように、染色した無傷の網膜全体のマウントをコード付け及びカウントした。
各眼を4%グルタルアルデヒドで固定し、強膜及び脈絡膜がないよう切開し、次にトリミングして、1%四酸化オスミウム中で後固定した。脱水及び埋め込みの後、薄切片をウラニルアセテート及びクエン酸鉛で染色した。最初に、ビヒクルを与えた非糖尿病ラット3匹、10mg/kgの化合物Bを与えた糖尿病動物3匹、及び30mg/kgの化合物Bを与えた糖尿病ラット3匹からの網膜毛細血管のBM厚を、ビヒクルを与えた糖尿病ラット3匹比較した。内顆粒層及び網状層から眼1個につき少なくとも10本の毛細血管を倍率10,000xで写真撮影した。正確な倍率は、28,800ライン/インチの校正グリッドを用いてネガの各セットについて決定した。ネガを3xに拡大した。Bendayan, M., J. ElectronMicrosc Techs(1984) 1: 243-270;及びGunderson, J. Microscopy(1980)121: 65-73)に述べられているように、内皮細胞周囲のBMの最短近接0.25mmまでの測定値を作成し、BM平面に対して垂直に得た。各毛細血管について少なくとも20個の測定値を得て、BM厚を測定値20個の平均として表した。
グループ間の比較のために、一元配置分散分析(ANOVA)及びStudentのt検定を使用して統計解析を実施した。有意性は、p<0.05の値として定義した。値は、別途示さない限り、平均±平均からの標準誤差(SEM)として報告した。
網膜消化物の無傷のマウント全体にて、内皮細胞核は容器壁内で内方に見ると、大きく、楕円形で、薄く染色されており、内腔に突出していた。周皮細胞核はさらに側面に沿って見ると、黒っぽく染色され、小さく円形であり、容器壁から顕著に離れて突出していた。E/Pカウントは、網膜の中央区域から取った。添付図は、対照の非糖尿病ラットからの(図1)、対照の、ビヒクルを用いた6ヶ月の処置後の糖尿病ラットからの(図2)、化合物Bを用いた6ヶ月の処置後の糖尿病ラットからの(図3)網膜血管の27,000x拡大写真を示す。
BB/Wラットは、通例、糖尿病性網膜症に関連する早期変化を示したが(周皮細胞喪失及びBM肥厚化)、同じく糖尿病性網膜症に特徴的な著しい数の小血管瘤、又はさらに進行した疾患で通常見られる無細胞毛細血管の区域を示さなかった。BB/Wラットで観察された網膜症は、Chakrabarti, Diabetes(1989)38:1181-1186で以前に特徴付けられている。
実験プロトコル
すべての実験は、Association for Research in Vision and Ophthalmology Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchに従った。それぞれ重さ約250gmのオスのブラウンノルウェーラット82匹(Rattus norvegicus)を、ジョンズホプキンス医科大学(Johns Hopkins University School of Medicine)の動物実験委員会(Animal Care Committee)が承認したプロトコルを使用して処置した。ラットは、12時間明/12時間暗サイクルで収容し、自由に餌を取らせた。
Morrison, J. et al., IOVS(March 1998)39:526-531に述べられている手順に従って、強膜上静脈への高張食塩水の微量注射によって、眼圧(「IOP」)の片側上昇をラット56匹に引き起こした。ラットはIOP上昇の日から開始して、ビヒクル(50mM HEPES緩衝生理的食塩水を用いてラット23匹)又はNAALADaseインヒビター(化合物A 10mg/kgを用いてラット11匹、化合物B 10mg/kgを用いてラット22匹)のいずれかの腹腔内注射を用いて毎日処置した。生理的食塩水処置ラット11匹、化合物A処置ラット11匹及び化合物B処置ラット11匹を最初の眼圧上昇の8週後に、残りのラットを12週後に殺処分した。
腹腔内ペントバルビタール麻酔下で、ラット26匹の視神経を片側だけ横切した。結膜をはさみで開き、視神経を外眼筋への牽引によって露出させた。横切は、主要な眼血管への損傷を回避するよう特に注意して、眼球の5mm後でマイクロシザーズによって実施した。横切直後に網膜を検眼鏡で検査して、網膜動脈血液供給が中断していないことを確認した。結膜を吸収性縫合糸で閉じ、眼を抗生物質軟膏で処置した。ラットは横切日から開始して、ビヒクル(50mM HEPES緩衝生理的食塩水を用いてラット9匹)又はNAALADaseインヒビター(化合物A 10mg/kgを用いてラット8匹、化合物B 10mg/kgを用いてラット9匹)のいずれかの腹腔内注射を用いて毎日処置した。生理的食塩水処置ラット5匹、化合物A処置ラット3匹及び化合物B処置ラット4匹を横切の2週後に、残りのラットを4週後に殺処分した。
ラットは、深いペントバルビタール麻酔下で放血によって殺処分した。ラットに0.1Mリン酸緩衝液、pH7.2中の2%パラホルムアルデヒド/2%グルタルアルデヒドを、心臓を通じて潅流させ、視神経の付着した眼を除去した。両方の実験(緑内障又は横切)及び対照眼の視神経の断面を、眼球の後1.5mmにて厚さ1mmで除去し、緩衝液中の2%四酸化オスミウム中で後固定した。これらをエポキシ樹脂中へ処理し、1ミクロンに切断し、トルイジンブルーで染色した。
実験的緑内障の結果
生理的食塩水処置された、対照ラットの平均線維パーセント差はその正常眼と比較すると、その緑内障眼で著しく低く、平均線維喪失は、8週間の追跡グループで14.44±5.75%(n=ラット11匹;表III)、12週間の追跡グループで8.15±7.84%(n=ラット12匹;表IV)であった。
パーセント差=各ラットにおける緑内障と正常眼との線維数の平均パーセント差(正の値は、緑内障眼で線維がより少ないことを示す)。
IOP積分差の相違は、有意ではない(p>0.05)。損傷8週後の薬剤処置と生理的食塩水処置の対照ラットとのパーセント差の相違は、有意である(p=0.05*及びp=0.02**)。
横切実験データは、横切2週後のNAALADaseインヒビター処置ラットにおける最終的な網膜神経節細胞(RGC)の死の遅延又は死からの救出を示唆している。横切2週間で、両方の薬剤処置グループは、各ラットの線維の絶対数又は横切眼と正常眼とのパーセント差(表V)のいずれかによって判断されるように、生理的食塩水処置、対照グループよりも多くの残存RGC軸索を有していた。化合物A及び化合物Bで処置したラットは、生理的食塩水処置ラットよりも、それぞれ3倍及び2倍多くの残存軸索を有していた。すべて又はほぼすべてのRGCは、いずれの薬理学的処置にもかかわらず、横切後最初の2ヵ月以内に死ぬ。それゆえ横切4週後までに、すべてのグループでRGC軸索の80%超が死んだ(表VI)。横切4週後において、薬剤処置ラットと生理的食塩水処置ラットとの有意差はなかった。
薬剤処置と生理的食塩水処置、対照ラットとのパーセント差の相違は、統計的に有意ではない(p=0.05)。
実験プロトコル
対象
体重22〜24gのオスC57/BLマウス(IMP, ウッチ、ポーランド)を標準の実験用ケージで群飼し、12時間明/暗サイクル(点灯:07:00、消灯:19:00)で温度制御されたコロニー室(21±2℃)に置いた。市販の食物と水道水は自由に与えた。各実験グループは、処置当たり7〜28匹のマウスで構成されていた。すべてのマウスは1回だけ使用した。
放射熱源によって感度「10」に調整し、自動タイマーに接続した標準テールフリック式鎮痛効果測定装置(コロンバス、オハイオ州、米国、モデル33)を使用して、抗侵害反応を評価した。熱刺激の強度は、基準テールフリック潜時が−3秒になるように調整した。尾への損傷を最小限にするために、最大潜時10秒(すなわちカットオフ)を使用した。尾退避潜時は、熱刺激の開始からマウスが尾の不リックを示すまで測定した。各反応の評価は、尾の別の部分(1.5〜2cm隔設)で得た、15秒隔てた2つの個別の測定値より構成された。
実験1は、モルヒネ耐性の発現に対する2−PMPAの効果を調査するために実施した。第1日(試験#1)に、モルヒネ抗侵害有効性の最初の測定を実施し、6日間の1日2回のモルヒネ注射(10mg/kg、皮下、7:30及び17:30)を続けた(Elliott et al.1994;Popik et al. 2000b)。第2〜7日には、2−(ホスホノメチル)ペンタン二酸(2-PMPA;30、50又は100mg/kg、腹腔内)又はメマンチン(7.5mg/kg、皮下、「正の対照」)を用いた前処理を各モルヒネ用量の30分前に行った。第8日(試験#2)にモルヒネ抗侵害有効性の2回目の測定を実施した。モルヒネ耐性の程度は、試験#1及び#2で得たモルヒネ抗侵害有効性(累積用量依存曲線)を比較することによって評価した。
モルヒネ耐性の発現に対するNAALADaseインヒビターの効果(実験1)
グループ間で試験#1の抗侵害モルヒネED50値の差はなかった(表VII)。1日2回のモルヒネ10mg/kgによる処置は、試験#2で判定されたED50値の6.44倍の上昇を引き起こした。これに対して、モルヒネの各用量の前に与えたメマンチン、2−PMPA 50又は100(しかし30を除く)mg/kgを用いた前処置は、モルヒネ耐性の発現を軽減させた。2-PMPAの効果は、用量に関連付けられた。このことは、プラセボ+モルヒネ(表VII)を投与された対照グループと比較して、試験#2のED50値の著しい低下(用量100mg/kgでは統計的に有意)ならびに用量100及び50mg/kgの2−PMPAの抗侵害モルヒネ倍変動の両方によって証明された。同様にメマンチン(7.5mg/kg)は、モルヒネ耐性の阻害を生じた。
曲線下面積(AUC)の解析は、プラセボ+モルヒネ1.5及び3mg/kgを用いた処置が、プラセボ+プラセボ処置と比較して統計的に有意なより長いテールフリック反応を生じることを示した。これに対して、2−PMPA 100mg/kg+プラセボ処置は、プラセボ+プラセボ処置と比較して、テールフリック反応に影響を与えなかった。その上、2−PMPAのこの用量は、モルヒネ1.5又は3mg/kgの抗侵害効果に影響を及ぼさなかった(図4)。
Claims (42)
- 式I、II又はIII:
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシであり;
化合物が式Iであり、Lが結合であり、Xがエチルであるときに、Yは−CR3R4でないという条件である)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物。 - 化合物が式Iの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Yが−CR3R4−であり:
nが1又は2である;
請求項2に記載の化合物。 - Lが−CR1R2−、−O−、−S−又はNHであり;
XがC1−C2アルキレン又はArであり;
Arがフェニレン、ビフェニレン、ベンジレン又はナフチレンであり、ここで前記フェニレン、前記ビフェニレン、前記ベンジレン又は前記ナフチレンが非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、フェニル、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換されている;
請求項3に記載の化合物。 - 3−[(2−オキソテトラヒドロ−2H−チオピラン−3−イル)メチル]安息香酸又はその薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物である、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が式IIの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- Lが結合、−CR1R2−又はO−であり;
nが2である;
請求項6に記載の化合物。 - XがC1−C4アルキレン又はArであり;
Arが非置換であるか、又はカルボキシ、ハロ、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、フェノキシ及びベンジルオキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換された、フェニレン、ビフェニレン又はベンジレンである;
請求項7に記載の化合物。 - 3−(1−オキソ−イソチオクロマン−8−イル)−安息香酸;
3−(1−オキソ−イソチオクロマン−8−イルオキシメチル)−安息香酸;又は
その薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物である、請求項8に記載の化合物。 - 化合物が式IIIの化合物である、請求項1に記載の化合物。
- R8、R9、R10及びR11が独立して水素又はカルボキシである、
請求項10に記載の化合物。 - R7がカルボキシ、ハロ、C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシから独立して選択された又は1又はそれ以上の置換基によって置換されたフェニル又はベンジルである、請求項11に記載の化合物。
- 3−(1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−2−チア−9−アザ−フルオレン−9−イル)−安息香酸である、請求項12に記載の化合物。
- NAALADase酵素活性を阻害し、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を作用させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、TGF−β活性を作用させし、ハンチントン舞踏病を治療し、糖尿病を治療し、網膜障害を治療し、又は緑内障を治療するための方法であって、かかる阻害、治療又は効果が必要な哺乳類に式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物の有効量を投与することを含む方法。 - 前記方法が強迫性障害、脳卒中、脱髄疾患、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、不安、不安障害、記憶機能障害及び緑内障から選択されるグルタメート異常を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記グルタメート異常が、アルコール、ニコチン、コカイン又はオピオイド依存症である強迫性障害である、請求項15に記載の方法。
- 前記方法が、損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止又は神経障害の治療から選択されたニューロン活性を作用させるためのものである、請求項14に記載の方法。
- ニューロン活性が、疼痛、糖尿病性ニューロパシー、末梢ニューロパシー、外傷性脳損傷、脊髄への物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、脱髄疾患又は神経変性に関連する神経障害である神経障害の治療である、請求項17に記載の方法。
- 前記末梢ニューロパシーがHIV誘発性、化学薬品誘発性又はビタミン誘発性である、請求項18に記載の方法。
- 前記疼痛が糖尿病性神経原性疼痛である、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物がモルヒネの有効量と組み合せて投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記神経変性に関連する神経障害がパーキンソン病である、請求項18に記載の方法。
- 前記神経変性に関連する神経障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項18に記載の方法。
- 前記方法が前立腺癌である前立腺疾患を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が癌を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記癌が脳腫瘍、腎臓癌又は睾丸癌である、請求項25に記載の方法。
- 前記方法が血管形成を抑制するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法がTGF−β活性を作用させるためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記TGF−β活性を作用させることが、TGF−β濃度を上昇、低下又は調節すること、あるいはTGF−β異常を治療することである、請求項28に記載の方法。
- 前記TGF−β異常が、神経変性障害、細胞外基質産生障害、細胞増殖関連疾患、感染性疾患、免疫関連疾患、上皮組織瘢痕化、膠原病、線維増殖性障害、結合組織障害、炎症、炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、不妊症及び糖尿病である、請求項29に記載の方法。
- 前記方法がハンチントン舞踏病を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法がI型又はII型真性糖尿病である糖尿病を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 方法が糖尿病性網膜症である網膜障害を治療するためである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が加齢性黄斑変性である網膜障害を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- 前記方法が緑内障を治療するためのものである、請求項14に記載の方法。
- NAALADase濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知する方法であって:
(i)体組織又は体液のサンプルを式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物の有効量と接触させ、化合物がサンプル中のNAALADaseと結合し;
(ii)サンプルに結合したNAALADaseの量を測定すること;
を含み、ここで、該NAALADaseの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、方法。 - 哺乳類において、NAALADase濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知する方法であって:
(i)式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物を造影試薬の有効量で標識し;
(ii)哺乳類に標識化合物の有効量を投与し;
(iii)標識化合物を局在化させて、哺乳類内のNAALADaseに結合させ;
(iv)標識化合物に結合したNAALADaseの量を測定すること;
を含み、ここで、該NAALADaseの量が、疾患、障害又は状態の徴候である、方法。 - NAALADase濃度が変化する疾患、障害又は状態を検知するための診断キットであって:
式I、II又はIII
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここで前記フェニル、前記フェニルエチル又は前記ベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物を含み、化合物がマーカーで標識されている、キット。 - (i)式I、II又はIII:
Xは、C1−C4アルキレン、C2−C4アルケニレン、C2−C4アルキニレン、C3−C8シクロアルキレン、C5−C7シクロアルケニレン又はArであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレン、前記アルキニレン、前記シクロアルキレン又は前記シクロアルケニレンは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換され;
Lは、結合、−CR1R2−、−O−、−S−、−SO2−又はNR1−であり;
Yは、−O−、−S−、−CR3R4−又はNR3−であり;
Zは、−(CR5R6)n−であり;
nは、1、2、3又は4であり;
Arは、非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換された2価アリール又はヘテロアリールラジカルであり;
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1−C4アルキル又はC2−C4アルケニルであり、ここで前記アルキル又は前記アルケニルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されており;
R7は、水素、フェニル、フェニルエチル又はベンジルであり、ここでフェニル、フェニルエチル又はベンジルは非置換であるか、又は1又はそれ以上の置換基によって置換されでおり;
R8、R9、R10及びR11は独立して、水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである)
の化合物あるいは該化合物の薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物の有効量と;
(ii)薬学的に許容される担体と;
を含む薬学的組成物。 - 3−(2−オキソ−テトラヒドロチオピラン−3−イル)−プロピオン酸あるいはその薬学的に許容される同等物、光学異性体又は異性体の混合物である化合物。
- NAALADase酵素活性を阻害しする、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を作用させ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を抑制し、TGF−β活性を作用させ、ハンチントン舞踏病を治療し、糖尿病を治療し、網膜障害を治療し、又は緑内障を治療するための方法であって、かかる阻害、治療又は効果が必要な哺乳類に請求項40に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- (i)請求項40に記載の化合物の有効量と;
(ii)薬学的に許容される担体と;
を含む薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45064803P | 2003-03-03 | 2003-03-03 | |
US60/450,648 | 2003-03-03 | ||
PCT/US2004/006178 WO2004078742A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-03-03 | Thiolactones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006519858A true JP2006519858A (ja) | 2006-08-31 |
JP2006519858A5 JP2006519858A5 (ja) | 2008-06-26 |
JP4773951B2 JP4773951B2 (ja) | 2011-09-14 |
Family
ID=32962505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006508945A Expired - Fee Related JP4773951B2 (ja) | 2003-03-03 | 2004-03-03 | チオラクトン |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7125907B2 (ja) |
EP (2) | EP1988088A1 (ja) |
JP (1) | JP4773951B2 (ja) |
AT (1) | ATE433445T1 (ja) |
AU (1) | AU2004217969B2 (ja) |
CA (1) | CA2518234C (ja) |
CY (1) | CY1109356T1 (ja) |
DE (1) | DE602004021476D1 (ja) |
DK (1) | DK1599461T3 (ja) |
ES (1) | ES2326083T3 (ja) |
MX (1) | MXPA05009492A (ja) |
PL (1) | PL1599461T3 (ja) |
PT (1) | PT1599461E (ja) |
SI (1) | SI1599461T1 (ja) |
WO (1) | WO2004078742A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1988088A1 (en) | 2003-03-03 | 2008-11-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thiolactones |
JP2010516815A (ja) * | 2007-01-31 | 2010-05-20 | ヘラー, アダム | 疼痛の治療のための方法および組成物 |
US20180236109A1 (en) | 2015-08-20 | 2018-08-23 | Universitat Zu Koln | Pain Tracking by PET-imaging (Pain-TraP) |
WO2021155167A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | The Johns Hopkins University | Bile acid-gcpii inhibitor conjugates to treat inflammatory diseases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0532659A (ja) * | 1991-08-01 | 1993-02-09 | Tsumura & Co | 糖尿病治療剤 |
WO2001092274A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma |
US20020013295A1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-01-31 | Slusher Barbara S. | Naaladase inhibitors for treating amyotrophic lateral sclerosis |
WO2002096866A2 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thiolalkyl benzoic acid derivatives |
JP2002543084A (ja) * | 1999-04-28 | 2002-12-17 | ジョージタウン ユニバーシティー | 代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンド、及び、NAALADaseの阻害剤 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4239636A (en) * | 1978-10-23 | 1980-12-16 | Exxon Research & Engineering Co. | Thio-bis-(alkyl lactone acid esters) and thio-bis-(hydrocarbyl diacid esters) are useful additives for lubricating compositions |
GB9218810D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
GB9602721D0 (en) | 1996-02-09 | 1996-04-10 | Pharmacia Spa | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5804602A (en) | 1996-06-17 | 1998-09-08 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US6384022B1 (en) * | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
US6025345A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
NZ333235A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-23 | Guilford Pharm Inc | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5977090A (en) | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US6046180A (en) | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
GB9615202D0 (en) | 1996-07-19 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
IL128718A0 (en) * | 1996-09-27 | 2000-01-31 | Guildford Pharmaceuticals Inc | Naaldase compositions |
US5981209A (en) | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
BR9912516A (pt) * | 1998-07-06 | 2001-09-18 | Guilford Pharm Inc | Inibidores de naaladase úteis como compostos e composições farmacêuticas |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
US6444657B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-09-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating certain diseases using naaladase inhibitors |
US6228888B1 (en) | 1999-07-01 | 2001-05-08 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors |
US6313159B1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
US6348464B1 (en) * | 1999-11-12 | 2002-02-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors |
AU2001265111A1 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Benzenedicarboxylic acid derivatives |
DE60220503T2 (de) * | 2001-01-08 | 2008-01-31 | Pathway Intermediates Ltd., Aberystwyth | Autoinducer-verbindungen und ihre verwendung |
FR2819253B1 (fr) * | 2001-01-11 | 2004-12-03 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2002245271B2 (en) * | 2001-01-17 | 2008-01-31 | Eisai Inc. | Thiol-based NAALADase inhibitors |
JP4625236B2 (ja) * | 2001-05-11 | 2011-02-02 | エーザイ インコーポレーテッド | NAALADase阻害剤としてのヒドロキサム酸およびアシルヒドロキサミン |
AU2002364743A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Guildford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors for treating huntington's disease |
WO2004078180A2 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors for treating opioid tolerance |
EP1988088A1 (en) * | 2003-03-03 | 2008-11-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thiolactones |
-
2004
- 2004-03-03 EP EP08013761A patent/EP1988088A1/en not_active Withdrawn
- 2004-03-03 DK DK04716834T patent/DK1599461T3/da active
- 2004-03-03 EP EP04716834A patent/EP1599461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 MX MXPA05009492A patent/MXPA05009492A/es active IP Right Grant
- 2004-03-03 WO PCT/US2004/006178 patent/WO2004078742A1/en active Application Filing
- 2004-03-03 CA CA2518234A patent/CA2518234C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-03 AU AU2004217969A patent/AU2004217969B2/en not_active Ceased
- 2004-03-03 PT PT04716834T patent/PT1599461E/pt unknown
- 2004-03-03 US US10/791,278 patent/US7125907B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-03-03 SI SI200431195T patent/SI1599461T1/sl unknown
- 2004-03-03 PL PL04716834T patent/PL1599461T3/pl unknown
- 2004-03-03 ES ES04716834T patent/ES2326083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 DE DE602004021476T patent/DE602004021476D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-03 AT AT04716834T patent/ATE433445T1/de active
- 2004-03-03 JP JP2006508945A patent/JP4773951B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-02 US US11/537,979 patent/US20070037798A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-30 US US11/830,737 patent/US7553866B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-26 US US12/472,251 patent/US7968593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-28 CY CY20091100904T patent/CY1109356T1/el unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0532659A (ja) * | 1991-08-01 | 1993-02-09 | Tsumura & Co | 糖尿病治療剤 |
JP2002543084A (ja) * | 1999-04-28 | 2002-12-17 | ジョージタウン ユニバーシティー | 代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンド、及び、NAALADaseの阻害剤 |
WO2001092274A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma |
US20020013295A1 (en) * | 2000-05-30 | 2002-01-31 | Slusher Barbara S. | Naaladase inhibitors for treating amyotrophic lateral sclerosis |
WO2002096866A2 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thiolalkyl benzoic acid derivatives |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5006005824, H. TAKAHATA, HETEROCYCLES, 1986, V24 N12, P3347−3350 * |
JPN5006005825, G. P. TOKMAKOV, CHEM. HETEROCYCL. COMPOUNDS, 1996, V32 N2, P158−162 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20070037798A1 (en) | 2007-02-15 |
AU2004217969A1 (en) | 2004-09-16 |
WO2004078742A1 (en) | 2004-09-16 |
US7553866B2 (en) | 2009-06-30 |
EP1599461A1 (en) | 2005-11-30 |
US7125907B2 (en) | 2006-10-24 |
CY1109356T1 (el) | 2014-07-02 |
PL1599461T3 (pl) | 2009-10-30 |
EP1988088A1 (en) | 2008-11-05 |
PT1599461E (pt) | 2009-07-20 |
EP1599461B1 (en) | 2009-06-10 |
CA2518234C (en) | 2012-11-13 |
DK1599461T3 (da) | 2009-08-17 |
JP4773951B2 (ja) | 2011-09-14 |
MXPA05009492A (es) | 2005-12-14 |
ATE433445T1 (de) | 2009-06-15 |
US20050004203A1 (en) | 2005-01-06 |
DE602004021476D1 (de) | 2009-07-23 |
US20080004334A1 (en) | 2008-01-03 |
US20100048667A1 (en) | 2010-02-25 |
ES2326083T3 (es) | 2009-09-30 |
AU2004217969B2 (en) | 2011-03-03 |
CA2518234A1 (en) | 2004-09-16 |
SI1599461T1 (sl) | 2009-10-31 |
US7968593B2 (en) | 2011-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7148250B2 (en) | Indoles as NAALADase inhibitors | |
JP2009051854A (ja) | チオールを含むnaaladアーゼ抑制物質 | |
US20050171065A1 (en) | Benzenedicarboxylic acid derivatives | |
JP2009149657A (ja) | チオールアルキル安息香酸誘導体 | |
JP4625236B2 (ja) | NAALADase阻害剤としてのヒドロキサム酸およびアシルヒドロキサミン | |
US7968593B2 (en) | Thiolactones | |
US20030036534A1 (en) | Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma | |
AU2001266619B2 (en) | Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma | |
AU2001266619A1 (en) | Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080502 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090304 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20091105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091105 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100716 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100903 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110125 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110411 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110519 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110614 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110624 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140701 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |