JP2006518984A - キメラ細胞質シグナル伝達分子 - Google Patents
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Abstract
Description
キメラ受容体フォーマットにおけるシグナル伝達領域の組合せの構築及び分析を容易にするため、pBluescript SK+(Stratagene)及びpcDNA3(Invitrogen)中のクローニングカセットを考案した。このクローニングカセットは、結合成分カセット及びスペーサー/膜貫通カセットからなる。
これは、短いリンカー配列によって結ばれている抗CD33抗体のVL及びVH領域からなる。VL領域は、オリゴA5267及びF22785と共にhP67scFv(WO97/23613)からPCRクローニングし、制限酵素で消化し、Hind IIからBgl IIフラグメントを作成した。VH領域は、オリゴF22786及びF22787と共にhP67scFv(WO97/23613)からPCRクローニングし、制限酵素で消化し、Bgl IIからSpeIフラグメントを作成した。次いで、これら2種のフラグメントをリンカー配列と一緒にクローニングベクター中にコライゲーションした。リンカーは、5’リン酸基を有するオリゴF22966とF22967をアニールすることによって作成した。これらのアニールされたオリゴは、Bgl IIオーバーハングと適合したが、ライゲーションでBgl II部位を再形成しなかった。
細胞外スペーサー成分h.28は、ヒトIgG1ヒンジの残基234〜243及びヒトCD28の残基118〜134からなる。膜貫通成分は、ヒトCD28の残基135〜161からなる(Aruffo及びSeed1987)。
「G1」と呼ばれる細胞外スペーサーは、ヒンジCH2及びCH3領域、ヒトIgG1の残基134〜478からなる(Kabat他、1991)。
次いで、細胞質シグナル伝達配列を、上記カセットのBamHI部位にクローニングした。各シグナル伝達配列は、BclIからBamHIフラグメント上にあるため、これらの配列のディレクショナルクローニングは、3’末端のBamHI部位のみを保持し、続く第二及び第三の細胞質シグナル伝達配列のクローニングを可能にする。このクローニング方法は、各シグナル伝達配列間に2アミノ酸スペーサー(Gly、Ser)を生じる。
これは、ヒトTCRζ鎖の残基31〜142からなり(Weissman他、1988;Moingeon他、1990)、pHMF492(国際特許出願PCT/GB00/01456に記載のζキメラ受容体)由来のオリゴF34729及びF34730を用いてPCRクローニングし、制限酵素BclI及びBamHIで消化した。
これは、ヒトCD28の細胞内成分を含み、CD28の残基162〜202からなる(Aruffo及びSeed1987)。この成分は、5’リン酸基のあるオリゴB0735及びB0736をアニールすることによって作成され、これらのアニールされたオリゴの一本鎖オーバーハングは、5’BclI部位の半分及び3’BamHI部位の半分を形成する。
これは、ヒトCD134の細胞内成分を含む残基213〜249からなり(Latza他、1994)、5’リン酸基のあるオリゴF18605及びF18606をアニールすることによって作成される。これらのアニールされたオリゴの一本鎖オーバーハングは、5’BclI部位の半分及び3’BamHI部位の半分を形成する。
これは、ヒトICOSの細胞内成分を含む残基166〜199からなり(Hutloff他、1999)、5’リン酸基のあるオリゴF34731及びF34732をアニールすることによって作成される。これらのアニールされたオリゴの一本鎖オーバーハングは、5’BclI部位の半分及び3’BamHI部位の半分を形成する。
a)発現プラスミドの構築。
キメラ受容体構築物を、pBluescript KS+から、Hind IIIからEcoR I制限フラグメント上の発現ベクターpQBI−CMV5(CT)(QBIOgene)中へサブクローニングした。空の発現ベクター(すなわち、キメラ受容体遺伝子を欠く基本ベクター)を陰性対照として用いた。
全血は、ヘパリン処理したバキュテイナー(BD Biosciences、UK)を用い、静脈穿刺によって健常志願者から採取し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)/0.5%ウシ胎児血清(FCS)中で3倍に希釈し、50ml管のFicoll−paque(商標)PLUS(Amersham Biosciences、Sweden)15mlの上に注意深く層状にし、450gで30分間遠心分離し、ブレーキをかけずにローターを停止させた。勾配の境界にある細胞を注意深く取り出し、PBSで5倍以上に希釈し、300gで10分間遠心分離した。次いで、細胞の最後のPBS洗浄を行い、200gで10分間遠心分離した。細胞を数え、適切な容積の磁気ビーズデプリーション(depletion)用MAC緩衝液(PBS/0.5% BSA/2mM EDTA)に再懸濁した。次いで、VarioMacs(商標)磁気選別機及び全T細胞単離キット、CD4+T細胞或いはCD8+T細胞単離キットを製造者(MiltenyiBiotec、GmbH)による指示のとおり正確に使用するLSカラム上のデプリーションにより、これらのPBMCから望ましい細胞集団を精製した。
4〜8×106個の精製ヒト一次T細胞を、供給キュベット中でプラスミドDNA5〜10μgと混合した製造者の供給「T細胞溶液」100μlに再懸濁し、Nucleofector(商標)エレクトロポレーション装置(amaxa biosystems、GmbH)におけるプログラムU−13にかけた。直ちにキュベットから細胞を取り出し、37℃/8%CO2において10%FCS、4mMグルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO(商標)、U.K.)を添加したRPMI中で培養した。
抗ヒトCD3ε抗体であるOKT3(ATCC)は、pH9.0(0.15M Na2HPO4)からpH2.0(0.1Mクエン酸)までの緩衝液のpH勾配でタンパク質を溶出するタンパク質A−Sepharoseカラム(Pharmacia、NJ)でハイブリドーマ上清から精製した。溶出した抗体は、2M Tris/HCl、pH8.5で中和し、次いで、Diafilterリグ(Amicon、UK)を用い、PBS、pH7.0中に濃縮して緩衝液交換した。可溶性ヒトCD33は、マウスP67アフィニティーカラム(Celltech)上のアフィニティークロマトグラフィーによりNS0安定細胞系(Finney他、1998)由来の上清から精製した。このタンパク質は、0.1Mクエン酸緩衝液で溶出し、次いで、2M Tris/HCl、pH8.5で中和した。可溶性CD33は、Diafilterリグ(Amicon、UK)を用い、PBS、pH7.0中に濃縮して緩衝液交換した。96ウエルプレートのウエル当たり2〜5×106個のT細胞を、OKT3若しくはCD33又は双方をコーティングしたプレートで刺激した。プレートは、炭酸塩緩衝液(0.1M NaHCO3、pH9.6)中、室温において少なくとも2時間、2μg/mlのOKT3抗体又は/及びCD33でコーティングした。次いで、これらのプレートをPBSで洗浄し、細胞の添加に先立って乾燥した。細胞は、サイトカイン産生の分析については48時間、細胞形態の変化の分析については5日間、Ki67発現の分析については6日間刺激した。
ヒトIL−2、IFN−γ、TNF−α、及びGM−CSFのアッセイは、製造者(R&D systems、UK)による指示のとおり、Duosetキットを用いて行った。Nunc(商標)Maxisorpマイクロタイタープレートは、PBSで希釈した捕捉抗体4μg/mlと共に室温において一夜インキュベートした。次いで、それらのプレートを、PBS/0.1% Tweenで4回洗浄し、PBS/1%BSA/5%ショ糖で2時間ブロックした。次いで、サンプル上清及び陽性対照タンパク質の標準滴定100μlを室温において2時間インキュベートし、前述同様にプレートを4回洗浄した。ビオチン化検出抗体の推奨PBS希釈液を1時間インキュベートし、プレートを再び洗浄し、次いで、Streptavidin−HRP(西洋わさびペルオキシダーゼ)と共に15分間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、テトラメチルベンチジン(TMB)基質で色検出し、続いてLabsystems Multiskan Exプレートリーダー(Labsystems、UK)を用いて630nmで吸光度を読み取った。標準曲線を作成し、Genesis IIソフトウエア(Labsystems、UK)を用いてデータを分析した。
細胞形態の変化は、FACS緩衝液(PBS/5% FCS)中で細胞を洗浄することによって測定し、FACScaliburフローサイトメーター(BD Biosciences)を用いて側方散乱に対する前方散乱のドットプロットを分析した。データを取得し、CellQuestソフトウエア(BD Biosciences)により分析した。
T細胞を単離して前述のように形質移入し、形質移入後3時間静置し、次いで、2×105個の細胞を、エフェクター細胞:標的細胞比5:1、10:1、20:1、40:1及び80:1で丸底の96ウエルプレート中で標的細胞と共にインキュベートすることにより刺激した。標的細胞は、ヒトCD33構築物(抗原陽性)又は対照ベクター(抗原陰性)を形質移入したマウス骨髄腫NS0細胞とした。これらの標的細胞は、RPMI培地中で37℃において15分間、5μM CFSE(Molecular Probes、Eugene、OR)と共にインキュベートすることによって標識し、PBSで2回洗浄した。エフェクターT細胞及び標的細胞を、加湿した37℃のインキュベーター中で40時間インキュベートし、次いで、フローサイトメトリーにより標的細胞の生存度を分析した。CFSE標識標的細胞は、それらのFL1チャンネル蛍光によってエフェクター細胞と区別し、生細胞は、FL3チャンネルで検出されるヨウ化プロピジウムを排除する能力によって検出した。標的細胞溶解の割合を、(エフェクター細胞非存在下の生存標的細胞のパーセント)−(エフェクター細胞存在下の生存標的細胞のパーセント)として算出した。
図2は、休止ヒト一次CD4+T細胞において発現された場合、CD134又はICOSシグナル伝達領域を含むキメラ受容体が、細胞外リガンド結合ドメイン(P67scFv)と結合するリガンド(CD33)の結合によってOKT3−媒介性IL−2産生を共刺激できることを示している。これらの受容体を、シグナル伝達領域を持たない対応する対照キメラ受容体と比較している。
Claims (34)
- 少なくとも2種の細胞質シグナル伝達配列を含む細胞質シグナル伝達分子をコードする核酸であって、少なくとも1種の細胞質シグナル伝達配列は、CD134又はICOSに由来する核酸。
- 少なくとも1種の細胞質シグナル伝達配列は一次細胞質シグナル伝達配列である請求項1記載の核酸。
- 前記一次シグナル伝達配列はITAMを含む請求項2記載の核酸。
- 前記一次シグナル伝達配列は、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b又はCD66dに由来する請求項3記載の核酸。
- 前記一次シグナル伝達配列はITIMを含む請求項3記載の核酸。
- 少なくとも1種の細胞質シグナル伝達配列は二次細胞質シグナル伝達配列である請求項1記載の核酸。
- 前記二次細胞質シグナル伝達配列は、CD2、CD4、CD5、CD8α、CD8β、CD28、CD137、CD134、ICOS又はCD154に由来する請求項6記載の核酸。
- 3種の細胞質シグナル伝達配列をコードする請求項2〜7のいずれか一項に記載の核酸。
- 同じ読み枠でコードされる前記第一の細胞質シグナル伝達配列は、CD134又はICOSに由来する請求項2〜7のいずれか一項に記載の核酸。
- i)CD134に由来する細胞質シグナル伝達配列と、続いて同じ読み枠でii)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達配列をコードする請求項9記載の核酸。
- i)ICOSに由来する細胞質シグナル伝達配列と、続いて同じ読み枠でii)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達配列をコードする請求項9記載の核酸。
- 同じ読み枠でコードされる前記第二の細胞質シグナル伝達配列は、CD134又はICOSに由来する請求項2〜7のいずれか一項に記載の核酸。
- i)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、続いて同じ読み枠でii)CD134に由来する細胞質シグナル伝達ドメインをコードする請求項12記載の核酸。
- i)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、続いて同じ読み枠でii)ICOSに由来する細胞質シグナル伝達ドメインをコードする請求項12記載の核酸。
- 同じ読み枠でコードされる前記第一の細胞質シグナル伝達配列は、CD134若しくはICOSに、又は二次細胞質シグナル伝達配列に由来する請求項8記載の核酸。
- 同じ読み枠でi)CD28に由来する細胞質シグナル伝達配列、ii)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、及びiii)CD134に由来する細胞質シグナル伝達配列をコードする請求項15記載の核酸。
- 同じ読み枠でi)CD28に由来する細胞質シグナル伝達配列、ii)TCRζに由来する細胞質シグナル伝達ドメイン、及びiii)ICOSに由来する細胞質シグナル伝達配列をコードする請求項15記載の核酸。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインを含み、細胞質シグナル伝達ドメインは、請求項1〜17のいずれか一項に記載の核酸でコードされるキメラ受容体タンパク質をコードする核酸。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインを含み、細胞質シグナル伝達ドメインは、CD134に由来する単一の細胞質シグナル伝達配列を含むキメラ受容体タンパク質をコードする核酸。
- 細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質シグナル伝達ドメインを含み、細胞質シグナル伝達ドメインは、ICOSに由来する単一の細胞質シグナル伝達配列を含むキメラ受容体タンパク質をコードする核酸。
- 前記細胞外リガンド結合ドメインは、抗体、又はその抗原結合フラグメントである請求項18又は20に記載の核酸。
- 前記抗原結合フラグメントはFab’又はscFvである請求項21記載の核酸。
- 前記膜貫通ドメインは、T細胞受容体のα、β又はζ鎖、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、ICOS又はCD154に由来する請求項18〜22のいずれか一項に記載の核酸。
- 前記膜貫通ドメインはCD28に由来する請求項23記載の核酸。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載の核酸、又は請求項25記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の核酸でコードされる細胞質シグナル伝達分子を含むペプチド又はポリペプチド。
- 請求項18〜20のいずれか一項に記載の核酸でコードされるキメラ受容体タンパク質。
- 請求項27記載のペプチド若しくはポリペプチド又は請求項28記載のキメラ受容体タンパク質を発現する宿主細胞。
- 休止しているか老化したTリンパ球である請求項26又は29に記載の宿主細胞。
- 治療で使用するための請求項1〜24のいずれか一項に記載の核酸、又は請求項25記載のベクター。
- 治療で使用するための請求項28記載のキメラ受容体タンパク質。
- 請求項27記載のペプチド又はポリペプチド、請求項28記載のキメラ受容体タンパク質、請求項1〜24のいずれか一項に記載の核酸、又は請求項25記載のベクターを、薬学的に許容できる賦形剤と併せて含む組成物。
- ヒト又は動物の疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項27記載のペプチド若しくはポリペプチド、請求項28記載のキメラ受容体タンパク質、又は請求項33記載の組成物の使用。
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