JP2006518203A - トランスポゾンに基づく標的化システム - Google Patents
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Abstract
Description
(da)上記の、DNA標的化ドメインを含む細胞性の又は操作された(ポリ)ペプチド、または
(db)(da)の(ポリ)ペプチドをコードするポリヌクレオチド、
を含む。
ヒスチジンタグを組換え手段によりスリーピング・ビューティー(Sleeping Beauty)トランスポザーゼのN末端およびC末端に融合させた。N末端融合は転位活性を完全に喪失させた。一方、C末端タグはin vivoで転位活性を約5〜10%減少させた。SBトランスポザーゼはこれらの付加を許容しないようであった。これはおそらく、タンパク質のフォールディングに対する影響によるものであろう。SBトランスポザーゼのN末端領域は、トランスポゾン逆方向反復配列へのトランスポザーゼの特異的結合を引き起こす2つのへリックス-ターン-へリックス(HTH)ドメインを含有する。C末端の機能は未知であるが、該タンパク質のこの領域は、らせん構造を有すると推定される。種々のリコンビナーゼ中にはC末端タンパク質会合決定基が存在する。例えば、二量体として作用するTn5トランスポザーゼの結晶構造は、主要二量体化表面がC末端により提供されることを示している。レトロウイルスインテグラーゼのC末端領域も多量体化機能をコードしていることが判明した。総合すると、タンパク質タグは、DNA結合および二量体化を含むトランスポザーゼの特定の機能を損なうことにより、転位を妨げるものと思われる。
トランスポザーゼ融合タンパク質の潜在的機能性を、転位と、融合相手によって付与される配列特異的DNA結合との両方について調べるために、テトラサイクリンリプレッサー、グリシン架橋およびスリーピング・ビューティートランスポザーゼを含有する融合タンパク質を作製した(図2A、TetR/SB)。グリシン架橋は連続した10個のグリシン残基からなり、その機能は、2つの機能性フォールディング単位の間の柔軟なリンカーを形成することである。2つの異なる試験を行った。その一方は、前記融合タンパク質がテトラサイクリンオペレーター配列に結合する能力を測定するものであり、他方は、前記融合タンパク質が転位を触媒する能力を測定するものである。
Claims (27)
- (a)目的のポリヌクレオチドを含む、機能的トランスポザーゼをコードするポリヌクレオチドを欠くトランスポゾン、ならびに
(b)(ba)トランスポザーゼまたはトランスポザーゼ機能を有するその断片もしくは誘導体と、
(bb)DNA標的化ドメイン、もしくは
(bc)DNA標的化ドメインを含む細胞性のもしくは操作された(ポリ)ペプチドに結合する(ポリ)ペプチド結合ドメイン、もしくは
(bd)(bb)のDNA標的化ドメインもしくは(bc)の(ポリ)ペプチド結合ドメインを含む(ポリ)ペプチドと、
を含む融合タンパク質、または
(c)(b)の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、
を含んでなる標的化システムであって、
かつ、(ba)のトランスポザーゼまたはトランスポザーゼ機能を有するその断片もしくは誘導体が、(bb)の前記ドメイン、または(bc)の前記ドメイン、または(bd)の前記(ポリ)ペプチドに、リンカーによって連結されている、前記標的化システム。 - (c)の(ポリ)ヌクレオチドが更に、DNA標的化ドメインを含む細胞性のまたは操作された(ポリ)ペプチドをコードする、請求項1記載の標的化システム。
- (da)前記のDNA標的化ドメインを含む細胞性のまたは操作された(ポリ)ペプチド、または
(db)(da)の(ポリ)ペプチドをコードするポリヌクレオチド、
を更に含む、請求項1記載の標的化システム。 - (a)のトランスポゾンおよび/または(c)のポリヌクレオチドおよび/または(bd)の(ポリ)ヌクレオチドが少なくとも1つのベクター内に含まれる、請求項1〜3のいずれか1項記載の標的化システム。
- 前記の少なくとも1つのベクターがプラスミドである、請求項4記載の標的化システム。
- 目的のポリヌクレオチドが(ポリ)ペプチドをコードする、請求項1〜5のいずれか1項記載の標的化システム。
- 目的の(ポリ)ペプチドが、治療的に活性な(ポリ)ペプチドである、請求項6記載の標的化システム。
- リンカーが、柔軟なリンカーである、請求項1〜7のいずれか1項記載の標的化システム。
- リンカーがグリシンリンカーまたはセリン-グリシンリンカーである、請求項1〜8のいずれか1項記載の標的化システム。
- DNA標的化ドメイン(bb)、またはDNA標的化ドメインを含む(ポリ)ペプチドと相互作用する前記ドメイン(bc)、またはそのいずれかのドメインを含む前記(ポリ)ペプチド(bd)が、トランスポザーゼまたはトランスポザーゼ機能を有するその断片もしくは誘導体のN末端に融合している、請求項1〜9のいずれか1項記載の標的化システム。
- DNA標的化ドメイン(bb)、またはDNA標的化ドメインを含む(ポリ)ペプチドと相互作用する前記ドメイン(bc)、またはそのいずれかのドメインを含む前記(ポリ)ペプチド(bd)が、トランスポザーゼまたはトランスポザーゼ機能を有するその断片もしくは誘導体のC末端に融合している、請求項1〜10のいずれか1項記載の標的化システム。
- DNA標的化ドメインが染色体DNA標的化ドメインである、請求項1〜11のいずれか1項記載の標的化システム。
- 染色体DNA標的化ドメインがユニーク染色体DNA配列、染色体DNA組成物または染色体領域である、請求項12記載の標的化システム。
- トランスポザーゼまたはトランスポザーゼ機能を有するその断片もしくは誘導体が、真核生物トランスポザーゼである、請求項1〜13のいずれか1項記載の標的化システム。
- トランスポザーゼが、スリーピング・ビューティー(Sleeping Beauty)トランスポザーゼもしくはフロッグ・プリンス(Frog Prince)トランスポザーゼであるか、またはそれらに由来する、請求項14記載の標的化システム。
- 融合タンパク質が、天然トランスポザーゼの全てのドメインを含む、請求項1〜15のいずれか1項記載の標的化システム。
- 融合タンパク質が更に、核局在化シグナル(NSL)を含む、請求項1〜16のいずれか1項記載の標的化システム。
- 前記のDNA標的化ドメインを含む(ポリ)ペプチドが、二量体化ドメインを含む、請求項1〜17のいずれか1項記載の標的化システム。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の標的化システムを含有する宿主細胞。
- 請求項19記載の宿主細胞を含んでなる宿主生物。
- 哺乳動物である、請求項20記載の宿主生物。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の標的化システムを含んでなる組成物。
- 医薬組成物である、請求項22記載の組成物。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の標的化システムを宿主細胞内に導入することを含んでなる、染色体位置を特異的に標的化するための方法。
- トランスフェクション、インジェクション、リポフェクション、ウイルストランスフェクションまたはエレクトロポレーションにより導入を行う、請求項24記載の方法。
- 宿主内に該宿主細胞を導入することを更に含む、請求項24または25記載の方法。
- 宿主細胞が宿主の一部である、請求項24または25記載の方法。
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