JP2006514631A - 1,2,4−トリアゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一つの局面により、下記化学式1で表される1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を提供する。
式:1
式中、Arはナフチル;3,4-メチレンジオキシフェニル;またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはハロゲンから選択された基で置換されたフェニルである。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
5-([1,3]ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;および
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール。
式:2a
式:3
式中、Arは化学式1で定義された通りである。
式:2b
3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼン
式:7
3,4-ジフルオロニトロベンゼン8 gをTHF 50 mlに溶かした後、ナトリウムチオメトキシド5 gを加えて10分間の撹拌後、DMF 5 mlを徐々に加え、常温で6時間撹拌した。反応液を200 mlの水で希釈して得られた薄黄色の固体を濾過して冷たいエタノールおよび水で洗浄し、薄黄色の固体状の標題化合物10.0 g(収率88%)を得た。
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミン
式:8
前記実施例1で調整した3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼン10.0 gとPd/C(5重量%)0.1 eq、ギ酸アンモニウム4 eqをTHF/MeOH(1:1)に溶かした後で3時間還流した。溶液に溶解されなかった固体は濾過し、濾液を減圧蒸留させて得たオイル状の化合物をエチルアセテート80 mlに再び溶かした。溶液に溶解されなかったギ酸アンモニウムの固体は濾過し、濾液を減圧蒸留させ、得られたオイル状の濾液をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:3)によって精製し、黄色の固体状の標題化合物6.04 g(収率:88%)を得た。
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩
式:9
前記実施例2で調整した3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミン3.8 gを濃塩酸30 mlに-10℃で溶かした後、水20 ml中の亜硝酸ナトリウム1.5 eqを徐々に加え、同一温度下で2時間撹拌した。次に濃塩酸30 ml中の塩化スズ二水和物3 eqを徐々に加え、同一温度で1時間撹拌した後、常温で10時間撹拌した。反応の進行はTLC(エチルアセテート:n-ヘキサン=1:3)を用いて確認した。反応終結後、水酸化ナトリウム溶液でpH9に調節した後で30分間撹拌し、THF 200 mlを加えた後で再び30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水およびTHF 200 mlで3回抽出した。THF層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留させた。得られたオイル状の濾液を酢酸エチル10 mlに溶かした後、ジオキサン中の4 N塩酸2 mlを溶液に加えた後で減圧蒸留させた。イソプロピルアルコール100 mlを徐々に加えた後、形成された固体を濾過し、薄黄色の固体状の標題化合物2.30 g(収率:62%)を得た。
N-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-トリフルオロアセトアミドラゾン
式:10
前記実施例3で製造した3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩900 mgをMeOH:THF=1:1の混合溶媒40 mlに溶解させた後、トリエチルアミン0.80 mlを滴加した。反応液を30分間撹拌した後、トリフルオロアセトイミジン(85%)910 mgを滴加し、常温で24時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水およびエチルアセテートを加えて水層をエチルアセテートで二回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(エチルアセテート:n-ヘキサン=1:4)で精製し、液体状の標題化合物700 mg(収率:67%)を得た。
3-フルオロ-4-メタンスルホニルニトロベンゼン
式:11
3,4-ジフルオロニトロベンゼン8 gおよびナトリウムメタンスルフィネート(95%)1.01 eqをDMSO 10 mlに溶かして60℃で3時間撹拌した。反応終結後、溶液を水100 mlに加え、形成された薄黄色の固体を濾過し、冷水50 mlおよびn-ヘキサン30 mlで別々に洗浄し、薄黄色の固体状の標題化合物8.8 g(収率:79%)を得た。
Mass(Low EI)=219.0
3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルアミン
式:12
3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼンの代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルニトロベンゼン10.0 gを使用する点を除いては、実施例2と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物6.04 g(収率:70%)を調整した。
Mass(LOW EI)=184.1(M+)
3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩
式:13
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミンの代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルアミン3.5 gを使用する点を除いては、実施例3と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物2.30 g(収率:62%)を調整した。
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)トリフルオロアセトアミドラゾン
式:14
3-フルオロ-4-メチルスファニルフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩900 mgを使用する点を除いては、実施例4と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物340 mg(収率:34%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:15
N-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)トリフルオロアセトアミドラゾン200 mgを5 mlの1,4-ジオキサンに溶解させた後でピリジン0.06 mlを滴加した。反応混合物を常温で10分間撹拌した後、塩化ベンゾイル110 mgを滴加した。反応混合物を融点で12時間還流した。反応が終了した後、反応混合物を常温に冷ました後、水およびエチルアセテートを加えた。水層をエチルアセテートで二回抽出した後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n-ヘキサン=1:4)で精製し、液体状の標題化合物170 mg(収率:65%)を得た。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:16
塩化ベンゾイルの代わりに、4-メトキシ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物200 mg(収率70%)を調整た。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:17
塩化ベンゾイルの代わりに、4-フルオロ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物166 mg(収率:60%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:18
塩化ベンゾイルの代わりに、4-ブロモ塩化ベンゾイル130 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物209 mg(収率:65%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:19
塩化ベンゾイルの代わりに、4-クロロ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物200 mg(収率:68%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:20
塩化ベンゾイルの代わりに、4-メチル塩化ベンゾイル125 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物158 mg(収率:58%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:21
塩化ベンゾイルの代わりに、4-エトキシ塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物196 mg(収率:66%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:22
塩化ベンゾイルの代わりに、3-クロロ塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物192 mg(収率:66%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:23
塩化ベンゾイルの代わりに、3-フルオロ塩化ベンゾイル110 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物189 mg(収率:68%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:24
塩化ベンゾイルの代わりに、3-フルオロ-4-メトキシ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物181 mg(収率:61%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:25
塩化ベンゾイルの代わりに、3-メチル塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物185 mg(収率71%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:26
塩化ベンゾイルの代わりに、ナフタレン-2-塩化カルボニル140 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物196 mg(収率:65%)を調整した。
5-([1,3]ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:27
塩化ベンゾイルの代わりに、[1,3]ベンゾジオキソール-5-塩化カルボニル140 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物172 mg(収率58%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:28
実施例9で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgをジクロロメタン5 mlとメタノール1 mlとの混合溶媒に溶かした後、MMPP 350 mgを徐々に加えた。反応混合物を5時間撹拌した後で濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液とで別々に一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:n-ヘキサン=2:3)で精製し、固体状の標題化合物139 mg(収率88%)を得た。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:29
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例10で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物90 mg(収率:70%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:30
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例11で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率:77%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:31
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例12で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物142 mg(収率:88%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:32
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例13で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物113 mg(収率:87%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:33
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例14で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物100 mg(収率:77%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:34
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに実施例15で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール100 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物86 mg(収率:80%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:35
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例16で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物110 mg(収率84%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:36
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例17で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率:77%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:37
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例18で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率:77%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:38
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例19で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物96 mg(収率:75%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:39
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例20で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率:77%)を調整した。
5-([1,3]ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:40
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例21で調整した5-([1,3]ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率:77%)を調整した。
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:41
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物35 mg(収率:27%)を調整した。
1.COX-2選択的阻害活性の評価
1)実験方法
COX-2選択的阻害活性を薬理学的に決定するために、実施例に例示される本発明の化合物がCOX-1およびCOX-2を阻害する割合を次のような方法で測定した。
U-937ヒトリンパ腫細胞(韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号:21593)を培養して遠心分離した。回集された細胞は、1x HBSS(Hank's balanced salt solution)で、1x 106細胞/mlの濃度まで希釈した。希釈細胞溶液1 mlを12ウェルプレートの各ウェルに置いた。DMSO中の1μM試験化合物溶液5μlおよび対照としてDMSO 5μlをウェルに加えた。ウェルをCO2インキュベーターで37℃で15分間インキュベートした。これとは別に、10 mMのエタノール中のアラキドン酸貯蔵液をエタノール中で10倍に希釈し、1 mMのアラキドン酸溶液を調整した。アラキドン酸は基質として働く。各ウェルに、1 mMアラキドン酸溶液を10 μlずつ加え、CO2インキュベーターで37℃で30分間インキュベートした。各ウェルの細胞溶液を遠心分離試験管に置いた後、4℃、10,000 rpmで5分間遠心分離した。回収された細胞および上清中のPGE2濃度をモノクーロナルキット(Cayman Chemicals)を利用して定量化した。試験化合物で処理された群のPGE2阻害率を、DMSO処理群との比較から計算した。計算された値から、COX-1阻害活性を評価した。
Raw 264.7細胞(韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号:40071)を12ウェルプレートの各ウェル当たり2x 106個ずつ接種した。各ウェルをアスピリン250 μMで処理し、37℃で2時間インキュベートした。培地を新しい培地に替えた後、新しい培地を試験化合物(10 nM)で処理して30分間インキュベートした。次に、各ウェルをインターフェロンγ(100ユニット/ml)およびリポ多糖体(LPS, 100 ng/ml)で処理した後で18時間インキュベートした。培地を他の試験管に移した。PGE2の濃度を、EIAキット(Cayman Chemicals)を利用して定量化した。
試験結果を下記表1に示す。COX阻害率は、次の式により計算した。
阻害%=(試験化合物非処理試料のPGE2濃度-試験化合物処理試料のPGE2濃度)/(試験化合物非処理試料のPGE2濃度)x 100
前記COX-1およびCOX-2の阻害の割合に関するインビトロ試験の結果は、表1に列挙されている。
上記からも明らかなように、本発明は1,2,4-トリアゾール誘導体又はその非毒性の塩、その調整方法、および誘導体又は塩を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、熱、痛み、および炎症を減少させるために有効である。特に、従来の非ステロイド性抗炎症薬の副作用が減少した結果、薬学的組成物は消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃出血、または低プロトロンビン血症などを有する患者の治療に有効である。
Claims (9)
- 以下からなる群より選択される、請求項1記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩:
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;
5-([1,3]ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール;および
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール。 - 治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、熱、痛み、および炎症を治療するための薬学的組成物。
- 治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、ガン治療のための薬学的組成物。
- 治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、痴呆を治療するための薬学的組成物。
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