JP2006346454A - 成分とりわけ体組織中のブドウ糖をモニタリングするためのセンサーシステム、配置および方法 - Google Patents

Abstract

【課題】成分とりわけ生体組織中のブドウ糖をモニタリングするためのセンサーシステムおよび、その配置および方法に関するもので、移植可能な装置および適切な適切な方法を用いて簡単な方法で周辺基質の成分及び流体量の測定を可能にする。
【解決手段】少なくとも部分的に体組織に挿入される支持部（２４）、支持部（２４）上に配置される液体を導くための流体チャネル（２８）および液体または体組織の成分に反応するセンサー（２６）からなるセンサーシステムであり、センサー（２６）は、体組織と直接接触のために支持部（２４）上に流体チャネル（２８）から分離して配置される。
【選択図】図２

Description

本発明は、少なくとも部分的に体組織、好ましくは皮下組織に挿入可能である支持部、流体を導くための該支持部上に配置された流体チャネルおよび流体および／または体組織の成分に反応するセンサーからなる、とりわけブドウ糖をモニタリングするためのセンサーシステムに関する。また、本発明は、センサーシステムを使用して成分、とりわけ体組織中のブドウ糖をモニタリングするための配置および方法に関する。

体組織は、細胞および細胞と血管との間で代謝生成物が輸送される流体環境中の組織構造からなる。特に糖尿病患者の場合においては、ブドウ糖のモニタリングのために、拡散工程により組織液から成分を継続的に採取するために長期間組織内にプローブを挿入し、滲出物から組織中のブドウ糖の含量を測定することが可能である。これは、血液循環に対する侵襲的な接触の必要なしに血液のブドウ糖の含量に密接に相関し得る。同時に、一種の人工的な膵臓を生成するために、検出されたブドウ糖濃度に応じて、インシュリンを含有する薬液を投与することも可能である。活性物質投与に関する既知のシステムにおいて、構造は非常に複雑であり、体組織に挿入されるシステムは、集積化および小型化されたデザインでは実現されていない。とりわけ、針が体内に残留し、周辺の組織に付加的な損傷生ぜしめる硬い針をもつセンサーには危険が伴い、その結果、検体濃度の測定において重大な誤りが発生することがある。

以上のことから、本発明の目的は、従来技術において発生する不利な点を回避し、移植可能な装置および適切な方法を用いて簡単な方法で周辺基質の成分および流体量の測定を可能にすることである。

独立請求項に与えられる特徴の組み合わせはこの目的を解決するために提案される。本発明の有利な実施の形態およびさらなる展開は従属項に起因する。

本発明は、基板上にセンサーおよび分離した流路を集積するという着想に基づいている。よって、本発明によれば、センサーが、体組織に直接接触するために流体チャネルから分離して支持部上に配置されることが提案される。成分に関する情報は、流入出する流体の外部の組織から直接得られる。このことは、集積化されたデザインによって製造を簡素化する一方で、反応時間およびシステムの全体作動時間の最適化を可能にする。さらに、灌流流体の貯蔵、輸送および収集が不要となり、とりわけ携帯に相応しいシステムの実質的な小型化を可能にする。

体組織、つまり、細胞、管および支持基質との直接接触を形成するために、センサーは、好ましくは挿入された状態で体組織に接触して支持部の表面上に配置される。

該センサーは、存在する細胞外の流体量と実質的に関係なく、成分を検出するために有利に設計される。それゆえに、センサーは、測定容積が測定局部において予め流体で完全に満たされることを必要とせずに検体に反応する。

該センサーは、組織側の流体チャネルの開口部から離れた体組織に有利に接触する。このことは、一つの穿刺部位のみ要求する簡単な方法で達成される様々な適用を可能にする。

特に有利な実施の形態は、流体チャネルを経由して間質液が体組織の外部に位置するセンサーのための校正装置に装填され得ることを提供し、該校正装置は、センサーの出力信号を校正するための参照センサーを有する。校正溶液はまた、流体チャネルを経由して校正装置に選択的に搬送される。

この関連において、流体チャネルが体組織から間質液を除去するためのポンプユニットに連結されるときに有利である。

他の適用形態は、流体チャネルが、薬液、とりわけインシュリンを含有する流体を体組織に供給するための測定ユニットに連結されていることである。

さらに、流体チャネルが既知の成分からなる校正溶液を体組織に供給するための搬送装置に連結されるとき有利になる。

直接測定値を得るために、センサーが体組織と接触可能または接触している活性感知領域を有しているときに有利になる。

有利な実施の形態は、センサーが、好ましくは間質液中の成分としてブドウ糖を継続的に検出するために設計されることを提供する。

他の改良は、多電極設計のセンサーが、体組織に係合する支持部の表面上に配置された、いくつかの電極を有しているという事実によって達成される。

搬送中に検査物がより快適に搬送され、搬送中の周辺組織に対する付加的な損傷を回避するために、支持部が可撓性の基板からなり、流体チャネルおよびセンサーが基板中に集積されるときに有利になる。

可撓性があり、先端が尖っていない支持部は、挿入補助具によって体組織に有利に挿入されることが好ましい。

流体を除去および供給するために、流体チャネルは、組織側に少なくとも一つの開口部、体組織の外側に位置する少なくとも一つの開口部、開口部間に長手方向側上に閉じているまたは半開している、とりわけ毛細管である少なくとも一つの流路を有することが提案される。

生産工程において、流体チャネルがレーザ処理、加熱押圧、またはフォトリソグラフィーによって選択的に複数部分の支持部に集積されるときに有利になる。

他の改良は、流入断面積が１平方ミリメートル以下である流体チャネルによって達成される。

用途により、有利な実施の形態は、流体チャネルがセンサーを搬送する支持部の表面上にあるセンサーの検出領域に流れるという事実、あるいは流体チャネルがセンサーの検出領域の外側にある該センサーから離れて面するまたは離れている支持部の一部分に流れるという事実から得られる。

二つの異なる皮下測定部位で成分を測定するために、流体チャネルの組織側の開口部から異なる距離にあるセンサーとして少なくとも二つの単一センサーが提供され得る。

有利な実施の形態において、センサーは、検体用の単一センサーおよび流体チャネルを通じて体組織に搬送される活性物質用の単一センサーを有している。

本発明はまた、成分、特に体組織におけるブドウ糖をモニタリングするための配置に関するものであり、上述のセンサーシステムのうちの一つを含む。この場合において、センサーシステムは、成分の定量的な測定のために信号処理部に連結される。さらに有利な組み合わせ効果は、該流体チャネルを通過する、特にインシュリンを含有する液体量が制御または規制する装置によって制御可能であるという事実によって達成される。

該工程に関して、上述の目的は流体チャネルから分離して支持部上に該センサーを配列し、体組織に直接接触させることによって達成される。

信号ドリフトを補償するために、流体チャネルを経由して間質液が除去され、成分が校正装置によって検出されるとき、および体組織に接触しているセンサーが校正装置にしたがって校正されるときに有利になる。既知の成分濃度を有する校正溶液は、流体チャネルを経由して搬送されることも可能である。規定された時間間隔で校正を自動的に実行することは有益である。

他の有利な測定は、センサーの出力信号の機能として、流体チャネルを通る液体の輸送を規制または制御することである。

本発明は、図において概略的に示されている実施の形態を基に、以下により詳細に説明される。

図１に示されるモニタリングシステムは、センサーシステム１０、液体の貯蔵所１４を有する搬送ユニット１２、アラームトリガー１８を有する信号処理部１６、搬送ユニット１２用の制御ユニット２０および校正装置２２からなる。配置は皮下に移植可能なセンサーシステム１０によって周辺基質中の成分（ブドウ糖）を測定することを可能にし、液体の通過を可能にする。

図２に示されているように、センサーシステム１０は、支持部２４、該支持部上に搭載されている電気化学センサー２６および集積された流体チャネル２８を有する。可撓性支持部２４は、たとえば、基板として可撓性の箔材料からできていて、少なくともその軸領域３０が体組織に移植可能である。挿入補助具（図示せず）が必要な組織開口部を生成するこの目的のために用いられる。また、支持部は、針のような設計の不可撓性材料からなり、体組織に直接挿入されることが基本的に可能である。

センサー２６は、作用電極３２、対向電極３４および参照電極３６からなる。電極は、それぞれの伝導路３８を経由して関連した接触舌帯４０に電気的に伝導接触していて、該舌帯は、体組織の外側に位置する支持部２４の連結部４２に配置されている。

作用電極３２は、特定酵素と検体（ブドウ糖）との反応によって中間生成物が形成される点において酵素電極として特徴付けられ、該中間生成物は、参照電極と作用電極の間の一定ポテンシャルを印加することによって作用電極上で電気化学的に変換される。その結果として、測定信号はブドウ糖濃度と相関する既知の方法で検出可能である。参照電極と作用電極の間のポテンシャルは、干渉物質の電気化学的な変換を防止するためにポテンショスタットを用いて参照電極３６によって一定に保たれる。

作用電極３２は、ブドウ糖に対する拡散障壁層として機能し、干渉物質に対する障壁層として機能し、また組織に面する生体適合性を有する層として機能する付加的な層を提供される。対向電極３４の大きさは、電流密度および過電圧が最小になるように選択される。電極の形状に関する制限はなく、矩形または丸型の電極形状を使用することが好ましい。電極をかみ合わせることも可能である。それぞれの場合において、電極の自由表面は、体組織と直接接触可能な活性センサー領域４４を形成し、該センサー領域は流体チャネル２８から空間的に分離された支持部２４上に配置される。いくつかの単一センサーはまた、多電極システムの形状で共通電極を有しているということも考えられる。

液体は、流体チャネル２８を通じて体組織から除去または体組織に提供される。この目的のために、流体チャネル２８は組織側に少なくとも一つの開口部４６を有し、体組織の外部に位置する少なくとも一つの開口部４８を有し、開口部の間に少なくとも一つの流路５０を有する。流路５０の側面は有利に閉じていて、該流路は、たとえば、１平方ミリメートル以下である毛細血管活性断面を有する。それゆえに、また流体チャネル２８に含有される液体の容積が低く保たれる。

組織側の開口部４６は、移植の間、この領域での体反応によって流路５０に対する流体力学的な抵抗の著しい増加が検出されないように設計すべきである。この目的のために、移植期間中にそれぞれの場合において供給された検体または活性物質に対する浸透性が本質的に変わらないように、開口部４６の周りの表面を設計することが有利である。この目的のために、蛋白質および細胞吸着が少量に保たれるように、表面の物理および化学特性、微細構造および形態学が選択されるべきである。表面の化学特性に関しては、低い表面電荷がとりわけ有利である。

図３から図５に示されるように、支持部２４は複数層からなり、さらに詳しくは、基部箔５２、絶縁層５４および被覆層５６からなる。流路５０またはむしろ液路は、レーザアブレーション、加熱押圧またはフォトリソグラフィーによって好ましくは生成され、前記開口部４６および４８を除き、被覆層５６によって液密に閉じている。

示された実施の形態において、皮下移植されたブドウ糖センサー２６は、血糖正常の範囲外になると、間質液のブドウ糖の含量および血液のブドウ糖とも相関する測定結果を使用者に表示し、アラームトリガー１８によってアラームを誘引するために、接触舌帯４０を介して体外の信号処理部１６に選択的に連結されている。

自動的な自己校正を実行するために、外付けの校正装置２２または既知の濃度によって、ブドウ糖の含量または成分が並行して決定されるように、間質液は除去されるか、または流体チャネル２８および下流の搬送ユニット１２を経由して校正溶液が供給される。校正装置２２は有利に組織流体が適用される参照センサー５８を有している。それゆえに、特定の時間間隔で信号処理部１６において処理される体センサー２６の出力信号の校正を自動的に実行することが可能である。

先述した実施の形態において、搬送ユニット１２は、間質液を除去するためのポンプとして供給されるが、二者択一的にまたは付加的に、体搬送ユニット６０が組織に校正溶液を供給するために流体チャネル２８に接続されるか、または測定ユニット６２が、とりわけインシュリンを含有する薬液を体組織に投与するために流体チャネル２８に接続される。このことは、制御装置２０によって液体の流入速度または投与量を調整することを可能にする。選択的に簡単な制御のかわりに、閉制御ループが液体輸送のために提供され得る。

組織側の流体チャネル２８の開口部４６からセンサー２６の距離は、搬送された液体の成分によって変化する。既知の検体量の溶液が搬送される場合、開口部４６から液体が流出した後に、測定された信号の直接的な変化が発生するように距離は極力狭くすべきである。組織中の検体濃度（ブドウ糖）に影響を及ぼす活性物質（インシュリン）の溶液が提供される場合、距離は、開口部４６と組織環境との間の所与の圧力差、所与のコロイド浸透圧、所与の液体供給の時間周期、および所与の検体の拡散係数において、体液の検体濃度における測定可能な変化がセンサーの直近で発生しないように選択される。

詳細に示されていない他の実施の形態は、離間した検体用の二つの単一センサーからなり、該単一センサーのうちの１つは組織側の開口部４６により近く位置している。これは、皮下組織およびそれぞれの組織反応の異種性により有利な二つの異なる皮下の領域の検出を可能にする。さらに、流体チャネル２８を経由して活性物質の溶液が搬送されれば、病気の状態を検出するために、または治療のモニタリングのために周辺組織を有する活性物質の相互作用が単一センサーの一つを使用して測定される。他方で、活性物質の溶液の搬送は他方の単一センサーによって制御される該単一センサーを用いて検体および流体チャネル２８によって供給された活性物質を分離して測定することも可能である。この場合において、検体センサーは、活性物質センサーよりも開口部４６から離れているべきである。検体濃度を測定することに加えて、このことはまた、周辺組織における活性物質を測定し、病気の状態および治療のモニタリングの検出を可能にする。

二つの検体センサーおよび一つの活性物質センサーが提供されるということも考えられる。ここで、第一の検体センサーは、組織側の開口部４６から第二の検体センサーおよび活性物質センサーよりも離れた位置にある。この配置は、上記の二つの実施の形態の利点を結合する。

無数の研究に示されるように、損傷の治療の過程おいて、組織に移植された物体の周囲に組織被膜を形成する。繊維質の組織被膜の厚みは、物体自体の大きさに依存する。繊維質被膜は、移植されたセンサー用の拡散障壁に相当することが想定される。適量の流体輸送媒体が、組織環境からセンサーまで検体を搬送するために必要であるとき、これらの問題がとりわけ明確となる。

測定とは対照的に、本発明によると、測定の成功は、とりわけ、皮下組織においてほとんど存在しない間質液の量に依存しない。それゆえに、測定は、圧力、運動、および組織の位置など間質液の組織量に影響を及ぼす他の影響因子によってほとんど影響しない。費用効果的に製造可能であり、小型化された体組織に最小限の損傷をもたらす挿入セットは、体組織における成分を測定するための可撓性のある薄層センサーの改良使用のために生成される。最適化された反応時間での測定に加えて、体組織の分離した領域の内外に液体を供給することが可能である。これは、従来技術の不利な点、とりわけ硬く、巨視的な針センサーによって生じる体組織の損傷によるすべての重大な測定の誤りおよび複雑構造による高額な製造費を回避する。さらに詳しくは、透析流体を通過することは必要ではない。なぜならば移植されたセンサーは、直接、組織、つまり細胞、血管および支持部基質に接触しているからである。このことは、間質液における測定を不要にする。

体組織におけるブドウ糖をモニタリングするための配置のブロック図である。 平面図における図１によって配置されたセンサーシステムである。 図２の線分３−３、４−４および５−５に沿う断面図である。 図２の線分３−３、４−４および５−５に沿う断面図である。 図２の線分３−３、４−４および５−５に沿う断面図である。

Claims (31)

1. 体組織、好ましくは皮下組織に少なくとも部分的に挿入可能な支持部（２４）、液体を通過させるための支持部（２４）上に配置される流体チャネル（２８）、液体および／または体組織の成分に反応するセンサー（２６）からなる、とりわけ、ブドウ糖のモニタリングのためのセンサーシステムであって、センサー（２６）が流体チャネル（２８）から分離して体組織に直接接触して支持部（２４）上に配置されることを特徴とするセンサーシステム。
2. 前記センサー（２６）が支持部（２４）の表面上に配置され、挿入時に体組織と接触することを特徴とする請求項１記載のセンサーシステム。
3. 前記センサー（２６）が、局所的に存在する組織液の量に無関係に直接成分に反応することを特徴とする請求項１または２記載のセンサーシステム。
4. 前記センサー（２６）が、体組織側の流体チャネル（２８）の開口部（４６）から離れて体組織に直接係合することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
5. 間質液および／または校正溶液が、流体チャネル（２８）を経由して体組織の外側に位置するセンサー（２６）のための校正装置（２２）に供給されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
6. 前記校正装置（２２）が、センサー（２６）の出力信号を校正するために参照センサー（５８）を有することを特徴とする請求項５記載のセンサーシステム。
7. 前記流体チャネル（２８）が、体組織から間質液を除去するためにポンプユニット（１２）に連結されてなることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
8. 前記流体チャネル（２８）が、薬液、とりわけインシュリンを含有する液体を体組織に供給するために測定ユニット（６２）に連結されてなることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
9. 前記流体チャネル（２８）が、体組織内に校正溶液を供給するために搬送ユニット（６０）に連結されてなることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
10. 前記センサー（２６）が、体組織に接触可能な活性領域（４４）を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
11. 前記センサー（２６）が、好ましくは間質液中の成分としてブドウ糖を継続的に検出するように設計されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
12. 多電極の形状の前記センサー（２６）が、体組織に係合する支持部（２４）の表面上に配置されるいくつかの電極（３２、３４、３６）を有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
13. 前記支持部（２４）が、可撓性の平坦な基板によって形成され、前記流体チャネル（２８）および薄層構造として設計されることが好ましい前記センサー（２６）が、合成部分として基板上に集積されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
14. 前記好ましくは可撓性の先端が尖っていない支持部（２４）が、挿入補助具によって体組織に挿入可能であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
15. 前記流体チャネル（２８）が、組織側の少なくとも一つの開口部（４６）、体組織の外部に位置する少なくとも一つの開口部（４８）、および開口部（４６、４８）の間に長手方向側上で閉鎖または半開し、特に毛細血管流路（５０）である少なくとも一つの流路（５０）を有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
16. 前記流体チャネル（２８）が、レーザ処理、加熱押圧、またはフォトリソグラフィーによって選択的に複数部分の支持部（２４）に集積されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
17. 前記流体チャネル（２８）が、１平方ミリメートル以下の流入断面積を有することを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
18. 前記流体チャネル（２８）が、センサー（２６）の検出領域でセンサー（２６）を搬送する支持部（２４）の表面方向に開口していることを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
19. 前記流体チャネル（２８）が、センサー（２６）から離れて面するか、またはセンサー（２６）から離れて、センサー（２６）の検出領域の外部にある支持部（２４）の一部に流入することを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
20. 組織側の流体チャネル（２８）の開口部から異なる距離にある少なくとも二つの単一センサーが、センサー（２６）として提供されることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
21. 前記センサー（２６）が、検体のための単一センサーおよび流体チャネル（２８）を通じて体組織内に通過可能な活性物質のための単一センサーを有することを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載のセンサーシステム。
22. 前記請求項のいずれか１項によるセンサーシステム（１０）によって特徴付けられる、成分、とりわけ体組織中のブドウ糖をモニタリングするための配置。
23. 前記センサーシステム（１０）が、成分の定量的な測定のために信号処理部（１６）に結合されることを特徴とする請求項２１記載の配置。
24. 液体の量、とりわけ流体チャネル（２８）を通過するインシュリンを含有する液体の量が、制御または規制装置（２０）によって制御可能であるという事実によって特徴付けられる請求項２１または２２記載の配置。
25. 成分、とりわけ体組織中のブドウ糖をモニタリングするための方法であって、支持部（２４）が少なくとも部分的に体組織、好ましくは皮下組織に挿入され、液体が前記支持部（２４）上に配置された流体チャネル（２８）によって体組織に供給および／または体組織から除去され、液体および／または体組織の成分がセンサー（２６）の補助によりモニタリングされる方法であって、前記センサー（２６）が流体チャネル（２８）から分離されて支持部（２４）上に配置され、体組織と直接接触することを特徴とするモニタリングするための方法。
26. 間質液が流体チャネル（２８）を経由して除去され、成分が校正装置（２２）、とりわけ参照センサー（５８）によって検出され、体組織と接触しているセンサー（２６）、とりわけ参照センサー（５８）が校正装置（２２）と特に参照センサー（５８）とにしたがって校正されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
27. 校正溶液が、流体チャネル（２８）を経由して搬送され、体組織に接触しているセンサー（２６）を校正するために使用されることを特徴とする請求項２４または２５記載の方法。
28. 前記校正が、特定の時間間隔で自動的に実行されることを特徴とする請求項２５または２６記載の方法。
29. 流体チャネル（２８）を通る液体輸送が、センサー（２６）の出力信号の機能として制御または規制されることを特徴とする請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
30. 検出される成分の濃度が、事前設定された閾値以下または超えると、アラームが誘発されることを特徴とする請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
31. センサーシステムのための最小提供電圧以下に電圧が降下した場合、アラームが誘発されることを特徴とする請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。

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