JP2006340658A - 多糖修飾によるアレルゲンタンパク質の抗原構造の被覆により免疫抑制効果を有する食品組成物 - Google Patents

多糖修飾によるアレルゲンタンパク質の抗原構造の被覆により免疫抑制効果を有する食品組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】
本発明は、アレルゲンの低減化を安全に実現できる方法と、経口的に摂取しても安全なアレルギー抑制効果を持つ食品組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】
本発明は、上記課題の解決手段として、経口免疫寛容を利用した食品組成物を提供し、詳しくは、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、腸管免疫系における経口免疫寛容を誘導することを特徴とする、食品組成物を提供する。
【選択図】図９

Description

本発明は、経口免疫寛容を利用した食品組成物に関するものであり、詳しくは、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、腸管免疫系における経口免疫寛容を誘導することを特徴とする、食品組成物に関するものである。
花粉症をはじめとするアレルギー疾患は、アレルゲンと総称されるタンパク質が体内に入り込み、これに体内の免疫系が過剰に反応することで全身あるいは局所的に障害を引き起こす疾患であり、近年増加の傾向が見られる。特に日本において春先に発生するスギ花粉症は、昭和期において行われた、生態系を無視したスギやヒノキの大量植林の影響もあり、社会的にも深刻な影響を及ぼす疾患となっている。
しかしながら、これらの疾患は人間が本来持っている免疫反応に起因するものであり、根本的な治療法はこれまでのところ確立されていない。このため、治療法としてはまず、抗ヒスタミン剤や抗アレルギー剤等の内分泌系の調節を目的とした薬剤が使用されてきた。更に近年は、アレルゲンそのものについての研究も進み、アレルゲン除去方法や抗炎症剤などによる対症療法、アレルゲンをタンパク質変成剤で処理して低減化する方法、微量のアレルゲンを数回にわたり注射してアレルギー反応を低減化させる減感作療法などが提示されている（特許文献１−３）。
一方で近年、アレルギー疾患と食習慣との関連が指摘され始めるなど、薬剤療法などによらないアレルギー疾患への対応策も徐々に考えられつつある。薬剤に頼らず、日常的な食生活の中でアレルギー疾患を予防することが可能となれば、これらの疾患に苦しむ患者さん達にとっては非常に望ましいが、これまでの所、顕著にアレルギー抑制作用が実証されている様な食品組成物の報告は無い。
上記の現状に鑑み、本発明者らは、アレルゲンタンパク質の構造とその機能などに関する研究を進め、多糖類によってスギ花粉症の原因物質として知られるＣＪＩタンパク質を被覆することにより、アレルゲンとしての作用を低減化できることを見出した（非特許文献１）。本発明者らはこの中で、多糖類の一種ガラクトマンナンとＣＪＩとをメイラード反応によって結合させられること、及びヒト血清を用いた実験系において、ガラクトマンナン−ＣＪＩ複合体がＣＪＩと比較してヒトＩｇＥとの反応性が著しく低下している（アレルゲンが低減化している）ことを報告した（非特許文献１，図１，２）。
アレルゲンタンパク質の多糖類による被覆に関しては、多糖類であるプルランとスギ花粉アレルゲンを塩化シアヌルアセトンで共有結合せしめ、減感作剤として利用する方法が開示されている（特許文献４）。しかしこの方法は、アレルゲンを化学薬品で処理するものであり、食品のような口に入るものに適用するのは難しい。これらの現状に鑑み、本発明は、アレルゲンの低減化を安全に実現できる方法と、経口的に摂取しても安全面で問題の無い、アレルギー抑制効果を持つ食品組成物を提供することを課題とする。
特開２００５−０３４０４６ 小麦澱粉に含まれるアレルゲン物質の除去方法 特開２００５−１０４８４７ アレルゲン除去剤 特開２００２−２４９４４２ アレルギー減感作治療薬 特許第２５９４１２３号 減感作剤 Ｕｓｕｉ Ｍ，Ｋａｔｏ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７（１１）：２４２５−３０． Ｙａｓｕｅｄａ Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９８３） Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．７１：７７−８６． Ｋａｔｏ Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５４：１０７−１１２．
本発明者らは、多糖類によるアレルゲンの低減化について更に研究を進め、特に「経口摂取が可能な低減化アレルゲン」という観点を導入し、本発明を完成した。すなわち、摂食可能な多糖類とアレルゲンタンパク質とを、乾燥条件下においてメイラード反応を利用して結合せしめ、これを腸管免疫系に導入する事で免疫寛容を誘導する系を確立し、本発明を完成した。
ここでいう免疫寛容とは、腸管において主にM細胞（樹状細胞や上皮細胞も関与）が抗原となる物質を取り込むことによって誘導される免疫反応の一種である（図３）。この系においては、抗原を継続して経口投与すると、抗原となる物質に対して抑制性T細胞が産生され、これら抗原物質に対しては免疫反応が緩和されることが明らかになりつつある。免疫寛容の生物学的意義は、「よく口にするものには過剰に反応しない」という、外界からの刺激に対する生物応答の一態様であると考えられる。本発明者らは、これまでの様に免疫反応そのものを抑制したり化学薬品等でアレルゲンを処理したりすることなく、アレルギー反応を抑える手段として、アレルゲンタンパク質と摂食可能な多糖類を乾燥条件下でメイラード反応を利用して結合させ、これを免疫寛容、特に経口免疫寛容と結びつけることで、アレルゲンタンパク質を「食品組成物」として利用可能とした。
すなわち、本発明の第１の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第２の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、自然条件下で生じるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第３の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、乾燥条件下で起こるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第４の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、乾燥条件下で起こるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とし、前記反応が、タンパク質分子表面のアミノ基と多糖の還元末端のカルボニル基の間に生じる共有結合であって、アレルゲンタンパク質と多糖を混合後、温度条件が摂氏５０度から摂氏７０度までの範囲内、相対湿度条件が５５％から７５％までの範囲内で生じる反応であり、化学薬品による触媒を受けずに起こるものであることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第５の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、動物及び植物由来の天然多糖であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第６の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、動物及び植物由来の天然多糖であって、キシログリカン、キトサン、アルギン酸、ガラクトマンナンのうち少なくとも１種類であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第７の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、大豆種皮に存在するガラクトマンナンであることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第８の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であって、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の修飾であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第９の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来する抑制効果であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１０の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１１の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１２の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であって、詳しくは、腸管免疫系で抑制性Ｔ細胞が産生されることによる抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１３の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であって、詳しくは、腸管免疫系で抑制性Ｔ細胞が産生されることによる抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とし、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であることを特徴とし、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の多糖であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１４の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、動物性アレルゲン、植物性アレルゲン、食餌性アレルゲンのうち少なくとも１種類であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１５の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、花粉アレルゲンまたは食餌性アレルゲンのうちいずれか１種類であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１６の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、花粉アレルゲンであって、前記花粉が、スギ花粉、ヒノキ花粉、マツ花粉、ブタクサ花粉、ヨモギ花粉から選ばれるものであることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１７の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、スギ花粉アレルゲンであることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１８の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、請求項１４から請求項１７のうちいずれか１項に記載のアレルゲンであることを特徴とし、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であって、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の修飾であって、前記経口免疫寛容によるアレルギー抑制が、請求項９から請求項１２のうちいずれか１項に記載の効果であることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第１９の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、食餌性アレルゲンであって、鶏卵、大豆、ソバ、小麦、魚介類から選ばれることを特徴とする、食品組成物を提供する。
本発明の第２０の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、食餌性アレルゲンであって、鶏卵、大豆、ソバ、小麦、魚介類から選ばれることを特徴とする、請求項２から請求項１２のうちいずれか１項に記載の、食品組成物を提供する。
本発明の提供する食品組成物を利用する事によって、アレルギー反応を起こしうるアレルゲンタンパク質を、アナフィラキシーを起こすことなく腸管免疫系に導入して免疫寛容を誘導し、アレルギー疾患を予防することが可能となる。また本発明は「経口免疫寛容」を効果的に誘導するものであり、通常の食生活の中で、薬剤の注射などのストレスを感じることなく、アレルギー疾患を予防することが可能となる。
以下に本発明を詳細に記載する。本発明の第１の態様は、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物を提供する。ここでいうアレルゲンタンパク質とは、アレルギー疾患の原因となりうるタンパク質であって、経口的に摂取したときに毒性を示すもの以外であれば特に本発明を限定するものではなく、また本発明における多糖も、可食なものであれば特にその種類は本発明を限定するものではない。
本発明におけるアレルゲン−多糖複合体の摂取による経口免疫寛容誘導機構は、次のようであると考えられる。経口投与された複合体は、胃における消化酵素による分解を部分的に免れ、部分分解物が腸管免疫系で認識される。ここで取り込まれたアレルゲンタンパク質は腸管リンパ装置（ＧＡＬＴ）で認識され、その装置の中心であるパイエル板により有用なものは受け入れられ、不要なものは排除される。一定期間継続してアレルゲンを経口的に摂取し続けると、腸管免疫系においてＴ細胞が抑制性Ｔ細胞を誘導し、その後外来アレルゲンが存在してもＢ細胞に抗体産生を指令しなくなるというものである。この事が示す通り、本発明に利用可能なアレルゲンと多糖は、それぞれ経口摂取しても安全なものであれば問題無い。
本発明の第２から第４の態様においては、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、自然条件下で生じるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とする、食品組成物が提供される。ここでいう修飾は、より詳しくは乾燥条件下で起こるメイラード反応を利用した修飾であって、更に詳しくは、タンパク質分子表面のアミノ基と多糖の還元末端のカルボニル基の間に生じる共有結合であって、アレルゲンタンパク質と多糖を混合後、温度条件が摂氏５０度から摂氏７０度までの範囲内（好ましくは摂氏６０度）、相対湿度条件が５５％から７５％までの範囲内（好ましくは６５％）で生じるメイラード反応を利用した修飾である（図４）。実施例で述べるとおり、本発明の修飾はデシケーターなどの中でアレルゲンタンパク質の粉末と多糖の粉末の混合物を約６０℃、相対湿度６５％で乾燥加熱して行うものであり、触媒などは一切使用しない。すなわち、本修飾で得られた化合物は、そのまま口にしても安全であるという点が極めて特徴的である。
本発明の第５から第８の態様においては、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、動物及び植物由来の天然多糖であることを特徴とする、食品組成物が提供される。ここでいう多糖は、詳しくはキシログリカン、キトサン、アルギン酸、ガラクトマンナンのうち少なくとも１種類であり、好ましくは大豆種皮に存在するガラクトマンナンである。上述の様に、本発明における多糖は経口摂取可能であれば問題は無いが、食品組成物として利用する事を考えると、動物及び植物由来の天然多糖が好ましい。本発明の実施例においては、大豆種皮に大量に存在し、その安全性も保証されているガラクトマンナンを使用したが、他の天然多糖であって抗原構造を被覆可能なものであれば利用可能である。本発明の第５から第８の態様のいずれかにおいて、前記修飾が第２から第４の態様のいずれかに記載の修飾である食品組成物もまた、本発明に含まれるべきものである。
本発明の第９から第１３の態様においては、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来する抑制効果であることを特徴とする、食品組成物が提供される。ここでいうアレルギー抑制効果は、詳しくは腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であり、より詳しくは、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、タンパク質成分がその抗原構造を保持することを可能とし、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とする抑制効果であり、更に詳しくは、腸管免疫系でマクロファージ、樹状細胞などにより抗原が提示され、抑制性Ｔ細胞が産生されることによる抑制効果である。アレルゲンを腸管免疫系に導入するためには、経口的に摂取し、食道、胃を通過させる必要があるが、被覆されていないアレルゲンをそのまま経口摂取した場合、食道粘膜等でアナフィラキシーと呼ばれる急激なアレルギー反応が起きる危険性があり、またアナフィラキシーを起こさない場合でも、胃においてアレルゲンが分解されてしまい、腸管免疫系に導入されない可能性がある。多糖類によるアレルゲンの被覆は、アナフィラキシーを抑制し、またアレルゲンを腸管にまで到達させるという２つの利点を有するものであり、これは本発明における独自の視点である。
本発明の第１４から第１８の態様においては、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、動物性アレルゲン、植物性アレルゲン、食餌性アレルゲンのうち少なくとも１種類であることを特徴とする、食品組成物が提供される。ここでいうアレルゲンは、より限定的には花粉アレルゲンまたは食餌性アレルゲンのうちいずれか１種類であり、前記花粉アレルゲンをより詳しく述べれば、スギ花粉、ヒノキ花粉、マツ花粉、ブタクサ花粉、ヨモギ花粉に由来する花粉アレルゲンであり、その中でも特にスギ花粉である。本発明におけるアレルゲンは、アレルギーの原因となりかつそれ自身毒性などが無いものであればどの様なものでも良いが、本発明が食品組成物を提供することから、動物性アレルゲン、植物性アレルゲン、食餌性アレルゲンが望ましい。本発明の実施例においてはその中でも特に花粉アレルゲン、より詳しくはスギ花粉アレルゲンについて実証したが、多糖類とメイラード反応で結合させられるアレルゲンであればどの様なものにも本発明は適用可能である。本発明の第１４から第１７の態様において、第５から第７のいずれかの態様に記載の多糖類を用い、第２から第４のいずれかの態様に記載の修飾を行う食品組成物であって、第９から第１２の態様のいずれかの効果を有する食品組成物もまた、本発明に含まれるべきものである。
本発明の第１９、第２０の態様においては、多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、食餌性アレルゲンであって、鶏卵、大豆、ソバ、小麦、魚介類から選ばれることを特徴とする、食品組成物が提供される。食品アレルギーは、花粉アレルギーと同様近年深刻な問題になりつつあり、特に多くの食品に含まれる小麦や鶏卵のアレルギーは食生活に大きなストレスを与えるものである。経口免疫寛容はこれらの食品アレルギーにも適用可能であると考えられ、これを利用した食品組成物を提供する。前記食品組成物に、第２から第１３の条件を付帯した食品組成物もまた、本発明に含まれるものである。
以下に本発明の実施例を記載する。本実施例においてはスギ花粉アレルゲンについて本発明の効果を実証したが、本発明は実施例により限定されるものではない。また、本発明の実証実験は、山口大学「人に対する研究倫理委員会」の許可の下に行われた。
（材料、試薬等） 日本産スギ花粉は神協産業株式会社（山口県）から提供された。スギ花粉症患者の抗血清は山口大学医学部付属病院皮膚科（Ｄｒ．Ｍ Ｍｕｔｏ）の協力により提供された。ビオチン化した抗ヒトＩｇＧヤギ抗体はＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＣＡ，ＵＳＡ）、抗ヒトＩｇＥヤギ抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＣＡ，ＵＳＡ）、ＨＲＰ−ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎはＶｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（ＣＡ，ＵＳＡ）製のものをそれぞれ用いた。
（ＣＪＩの精製） スギアレルゲンタンパク質であるＣＪＩの精製は、非特許文献２の方法に従った。調整方法の概要を、図５に示す。スギ花粉から脂肪を除去するために、１００ｇの花粉を２５０ｍｌジメチルエーテルに溶かし激しく撹拌し、後にジメチルエーテルを除去した。この花粉を２０００ｍｌの０．１２５Ｍ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（ｐＨ８．０，ＲＴ）で４８時間処理し、その後遠心（１５０００×ｇ，１５ｍｉｎ）で上清を分離し、これをｃｒｕｄｅ ｅｘｔｒａｃｔ（ＣＥ）とした。ＣＥに硫酸アンモニウムを８０％飽和まで加え（５６１ｇ／ｌ，４℃，ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）、後に遠心（１８５００×ｇ，４０ｍｉｎ）して沈殿を回収した。沈殿物を２００ｍｌの０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）に溶解し、これを透析した。透析したＣＥを遠心（１００００×ｇ，１５ｍｉｎ）して上清を除き、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．８）で２倍に希釈した。希釈液をＤＡＥＡ Ｔｏｙｏｐｅａｒｌカラムにかけ、流出液を回収し０．０１Ｍ ａｃｅｔａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ５．０，以下ＡＢと略す）で透析した。５倍希釈した溶液を０．０１Ｍ ＡＢ（ｐＨ５．０）で平衡化したＣＭ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌカラムにかけた。ＡＢでカラムを洗い、吸着したタンパク質を０−０．４Ｍ の濃度勾配をつけたＮａＣｌ（ｉｎ ０．０１Ｍ ＡＢ）で溶出した。２８０ｎｍの吸光で得られたピークを回収し、蒸留水で透析し、凍結乾燥した。この試料を４ｍｌ蒸留水で溶解し、０．０５Ｍ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（ｐＨ８．０）で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１００カラム（２．６×１００ｃｍ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけた。タンパク質を０．０５Ｍ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ溶液で２０ｍｌ／ｈで溶出し、２８０ｎｍの吸光で得られたピークを回収し、蒸留水で透析し、凍結乾燥した。精製したＣＪＩの電気泳動写真（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を図５に示した。
（ＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体の形成） ガラクトマンナンとＣＪＩの結合は、乾燥条件下におけるメイラード反応を利用して行った（非特許文献３）。ＣＪＩとガラクトマンナン粉末の混合物（重量比１：２及び１：４）を１０％（ｗ／ｖ）になるよう水に溶かし、凍結乾燥した。ＣＪＩ−ガラクトマンナン混合液をデシケーター上段に置き、湿度調節用に飽和ＫＩ（ｐｏｔａｃｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）溶液を下段において、相対湿度（ＲＨ）６５％，６０℃の条件下で、２週間加熱乾燥させた。水の低活性条件下において、タンパク質のε−アミノ基と多糖の還元末端カルボニル基との間のメイラード反応が促進され、ＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体（ＣＪＩ−ＧＭ）が形成された（図４）。
（ＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体の精製） ガラクトマンナンと結合していないＣＪＩを除去するために、前記複合体をイオン交換カラム（ＣＭ−Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ ６５０）にかけ、精製を行った。溶出は０−０．０５Ｍの濃度勾配をつけたＮａＣｌ（ｉｎ ０．０１Ｍ ＡＢ，ｐＨ５．０）で行った。ＣＪＩ−ＧＭのピークを回収し、蒸留水で透析し、その後凍結乾燥した。この様にして形成されたＣＪＩ−ＧＭを精製ＣＪＩと電気泳動で比較したところ、その分子量が５０−１００ｋＤａになっている事が明らかとなった（図１）。
（ＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体とＩｇＥとの結合，非特許文献１抄） ＣＪＩとガラクトマンナンとの結合がＩｇＥ抗体の認識に与える影響を確かめるため、ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＥＬＩＺＡ法による解析を行った。３名の患者さんから提供された抗体を用いて実験を行った結果、図２に示す通り、ＣＪＩ−ＧＭではＣＪＩ単独に比べ、ヒトＩｇＥ抗体との結合能が９５−９８％減少していた。これは、ガラクトマンナンがＣＪＩの抗原構造を被覆した結果、ヒト抗体とほとんど結合しなくなった事を示している。
（マウスに対する経口免疫寛容） ＢＡＢＬ／Ｃマウス飼料中に、１日あたり２０μｇになるようＣＪＩ−ＧＭを加え、３週間継続して与えた。その後、アレルゲン５μｇを５μｇのアラムと共に１００μｌリン酸バッファーに溶かして感作し、１週間後にも再感作した（図６上段）。感作前後におけるマウス血中のアレルゲンに対する産生ＩｇＥ量を図６下段に示す。ＣＪＩ−ＧＭ投与群においては、ＩｇＥ産生量が強く抑制されていることが示された。
（アレルギーマウスに対する経口免疫寛容） アレルギーマウスを作成し、実施例４と同様のスケジュールでＣＪＩ−ＧＭを経口投与し、その後アレルゲンを同様に感作してＩｇＥの産生量を調べた（図７）。実施例４同様、ＣＪＩ−ＧＭ投与群ではＩｇＥ産生量が抑制されており、アレルギーマウスにも同様に経口免疫寛容が誘導され、アレルギーが抑えられていることが明らかとなった。
（スギ花粉アレルギー患者さんに対する経口免疫寛容） 経口投与用として、１００ｍｇのＣＪＩ−ＧＭ（重量比１：４）を可溶性カプセルに詰め（またはオブラートで包んで）、ボランティアのスギアレルギー患者さん５名に対し、１２月下旬から２月初旬の期間に１日１回経口投与を行った（図８上段）。その後３月に採血を行い、血中ＩｇＥ濃度を測定した。２００５年は３月１８日に採血を行ったが、この日は飛散周期の第２波が到来した時であり、血中ＩｇＥ濃度が高くなると予想された。ＣＪＩ−ＧＭ経口投与を行った年と行わなかった年とで、血中ＩｇＥ濃度を比較した。図８下段に、スギ花粉飛散量が最も多い３月における山口市のスギ花粉飛散量データ（山口県医師会提供）に採血スケジュールを加えたものを示した。
（スギ花粉アレルギー患者さんに対する経口免疫寛容２） ＣＪＩ−ＧＭ経口投与による経口免疫寛容効果を、図９に示す。１００ｍｇ／日のＣＪＩ−ＧＭを花粉飛散直前まで１月半（４５日間）経口投与した患者さんのＩｇＥ産生量を、経口投与を行わなかった年と比較して示している。ＩｇＥ産生量は、ＣＪＩを用いて皮膚にスクラッチテストを行い、皮膚上にできたスポットの面積として算出した。アレルギー発症の閾値は４ｃｍ２であり、４名中３名が閾値を下回っており、上回った１人（症状の重い花粉症）についても、経口投与前に比べてはるかに低い値を示した。
（臨床所見） 臨床所見は、アレルギー反応の重要な指標である。ＣＪＩ−ＧＭの経口投与を行った４名について行った各項目の臨床所見の結果を、経口投与前の年と比較して図１０に示した。４名の患者さんの全てがアレルギーの低減化（軽くなった）を感じており、うち２名は完全に症状のない「完治」を示した。
（付記） ２００５年は、ニュース等でも報じられた様に、近年希に見るほどスギ花粉飛散量が異常に多い年であり、その飛散量は例年に比べ、数倍から数十倍の値（〜８００個／ｃｍ３）を示した。本発明の食品組成物が、この２００５年においてスギ花粉アレルギーの低減化を示したことは、特筆すべき結果である。
本発明を利用することにより、安全で効果の高いアレルギー抑制効果のある食品組成物を提供することが可能となる。日本において１０００万人を超えるといわれる（参照：農林水産省ホームページ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｆｆ．ｇｏ．ｊｐ／）スギ花粉症患者さんに対して、「機能性食品」「健康食品」等の形で提供でき、食品産業上大いに利用可能である（スギ花粉アレルゲンとしてはＣＪＩの他に、微量含有されているＣＪ２も抗原性となり得るが、植物の粗抽出物にこれが含有されており、この粗抽出物を多糖修飾すると、ＣＪ２抗原構造を被覆し、経口免疫寛容を生じさせることができる）。同様に本発明を応用した他のアレルゲンを有効成分とした食品組成物もまた、食品産業上利用可能であると考えられる。
スギ花粉アレルゲンＣＪＩとＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体の電気泳動パターン（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を示す。図中矢印は泳動方向を示し、レーン１は分子量マーカー（上から９６，６７，４２，３０，２０，１４ｋＤａ）である。レーン２は単離精製したＣＪＩであり、レーン３，４はＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体（３は混合の重量比１：２，４は１：４）を示す。 ヒトＩｇＥ抗体とＣＪＩ及びＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体との間の結合能を比較した。グラフ縦軸はＩｇＥ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒａｔｅ（ＣＪＩとの結合を１００としたときの相対値）を表し、横軸レーン１はＣＪＩを、レーン２はＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体との間を、レーン３はコントロールを表す。それぞれの患者さんからのＩｇＥ抗体は、ＣＪＩとは結合したが、ＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体との結合能はコントロールレベルまで低下していた。 腸管免疫系の機能の模式図を示す。腸管上皮に存在するＭ細胞から抗原が取り込まれた場合、抑制性Ｔ細胞の働きにより免疫寛容が誘導される。 アレルゲンタンパク質と多糖類とのメイラード反応。Ａはその化学式を、Ｂは模式図を示す。ＣはＣＪＩ−ガラクトマンナン複合体形成の模式図を示す。粉末ＣＪＩ及びガラクトマンナン（重量比１：２または１：４）を混合し、デシケーター（飽和ＫＩ溶液を含む）中で相対湿度６５％，６０℃で２週間反応させた。 スギ花粉アレルゲンＣＪＩの精製方法を模式的に示す。Ａ，Ｂは精製段階におけるピークを、Ｃは精製したＣＪＩの電気泳動写真（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を示す。 マウスに対する経口免疫寛容。（上段）マウスに対する免疫寛容誘導実験のスケジュールを示す。ＣＪＩ−ＧＭ（２０μｇ／ｄａｙ）を３週間継続して経口投与し、その後アレルゲン（５μｇ）を感作し、１週間後に再感作した。（下段）アレルゲン感作に対するＩｇＥ産生量を、ＣＪＩ−ＧＭ経口投与マウスと非投与マウスとで比較した。ＣＪＩ−ＧＭ投与マウスでは、ＩｇＥ産生量が大幅に低下していた。 アレルギーマウスに対する経口免疫寛容。（上段）アレルギーマウスに対する免疫寛容誘導実験のスケジュールを示す（記号等は図６と同じ）。アレルギーマウスにおいても、ＣＪＩ−ＧＭを経口投与した場合にはＩｇＥ産生量が低下していた。 スギ花粉アレルギー患者さんに対する経口免疫寛容。（上段）５名のボランティアに対するＣＪＩ−ＧＭの経口投与（１００ｍｇ／ｄａｙ）スケジュールを示す。（下段）２００５年３月における山口市内のスギ花粉飛散個数（個／ｃｍ２，山口県医師会提供）に、採血のスケジュールを加えたものを示す。 スギ花粉アレルギー患者さんに対する経口免疫寛容（２）。ＣＪＩ−ＧＭ経口投与の前後における、ＩｇＥ産生量を比較した。グラフ縦軸はＩｇＥ産生量の指標（スポット面積）を、Ａ，Ｎ，Ｓ，Ｋは各患者さんを表し、グラフは薄い灰色が経口投与無しの年を、濃い灰色が経口投与した年をそれぞれ示し、グラフ右側矢印は陽性・陰性の閾値（４ｃｍ２）を示す。ＣＪＩ−ＧＭの経口投与により、ＩｇＥ産生量が大幅に減少した。 本発明の効果に係る、臨床所見。花粉症の各症状を５段階に分け、ＣＪＩ−ＧＭ経口投与前後における症状をそれぞれ比較した。４名全ての患者さんはアレルギーの低減化を感じており、うち２名は完治した。

Claims (20)

  1. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物。
  2. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、自然条件下で生じるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とする、食品組成物。
  3. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、乾燥条件下で起こるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とする、食品組成物。
  4. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記修飾が、乾燥条件下で起こるメイラード反応を利用した修飾であることを特徴とし、前記反応が、タンパク質分子表面のアミノ基と多糖の還元末端のカルボニル基の間に生じる共有結合であって、アレルゲンタンパク質と多糖を混合後、温度条件が摂氏５０度から摂氏７０度までの範囲内、相対湿度条件が５５％から７５％までの範囲内で生じる反応であり、化学薬品による触媒を受けずに起こるものであることを特徴とする、食品組成物。
  5. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、動物及び植物由来の天然多糖であることを特徴とする、食品組成物。
  6. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、動物及び植物由来の天然多糖であって、キシログリカン、キトサン、アルギン酸、ガラクトマンナンのうち少なくとも１種類であることを特徴とする、食品組成物。
  7. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、大豆種皮に存在するガラクトマンナンであることを特徴とする、食品組成物。
  8. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であって、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の修飾であることを特徴とする、食品組成物。
  9. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来する抑制効果であることを特徴とする、食品組成物。
  10. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であることを特徴とする、食品組成物。
  11. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とする、食品組成物。
  12. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であって、詳しくは、腸管免疫系で抑制性Ｔ細胞が産生されることによる抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とする、食品組成物。
  13. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルギー抑制効果が、腸管免疫系における免疫寛容に由来し、アナフィラキシーを抑制することによって経口投与を可能とした抑制効果であって、詳しくは、腸管免疫系で抑制性Ｔ細胞が産生されることによる抑制効果であることを特徴とし、前記アレルゲンタンパク質が、多糖により被覆されることにより胃腸内のプロテアーゼ等によって分解されにくくなり、抗原構造を保持したまま腸管に達することを可能としたアレルゲンタンパク質であって、且つ前記被覆により腸管到達前にはアレルゲン構造が粘膜などに触れずに腸管にまで到達することを可能としたアレルゲンタンパク質であることを特徴とし、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であることを特徴とし、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の多糖であることを特徴とする、食品組成物。
  14. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、動物性アレルゲン、植物性アレルゲン、食餌性アレルゲンのうち少なくとも１種類であることを特徴とする、食品組成物。
  15. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、花粉アレルゲンまたは食餌性アレルゲンのうちいずれか１種類であることを特徴とする、食品組成物。
  16. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、花粉アレルゲンであって、前記花粉が、スギ花粉、ヒノキ花粉、ブタクサ花粉、ヨモギ花粉から選ばれるものであることを特徴とする、食品組成物。
  17. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、スギ花粉アレルゲンであることを特徴とする、食品組成物。
  18. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、請求項１４から請求項１７のうちいずれか１項に記載のアレルゲンであることを特徴とし、前記多糖が、請求項５から請求項７のうちいずれか１項に記載の多糖であって、前記修飾が、請求項２から請求項４のうちいずれか１項に記載の修飾であって、前記経口免疫寛容によるアレルギー抑制が、請求項９から請求項１２のうちいずれか１項に記載の効果であることを特徴とする、食品組成物。
  19. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、食餌性アレルゲンであって、鶏卵、大豆、ソバ、小麦、魚介類から選ばれることを特徴とする、食品組成物。
  20. 多糖修飾によって抗原構造が被覆されたアレルゲンタンパク質を有効成分とし、経口免疫寛容によるアレルギー抑制効果を有することを特徴とする、食品組成物であって、前記アレルゲンが、食餌性アレルゲンであって、鶏卵、大豆、ソバ、小麦、魚介類から選ばれることを特徴とする、請求項２から請求項１２のうちいずれか１項に記載の、食品組成物。
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