JP2006314387A - 生体組織補填材 - Google Patents

Abstract

【課題】 再生する生体組織の成長方向に合わせて薬剤放出方向および薬剤の種類を制御する。
【解決手段】 薬剤を含有する生分解性材料からなる構造体２〜４の外表面を、薬剤の通過を妨げる生体親和性材料からなる遮蔽層６によって部分的に被覆してなる生体組織補填材１を提供する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、生体組織欠損部に移植される生体組織補填材に関するものである。

従来、異なる薬剤を含浸した複数層の生分解性材料の積層構造体からなる薬剤徐放剤が知られている（例えば、特許文献１参照。）。
この特許文献１の薬剤徐放剤は、各層の構造体間の境界面全面および最外表面全面をポリ乳酸−ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）皮膜によって被覆している。

ＰＬＧＡ皮膜は生分解性材料であるため、生体内に移植されると分解され、内側の積層構造体を露出させることで、その露出した構造体に含浸されている薬剤を徐放するようになっている。
特開２００３−２１２７５６号公報

しかしながら、従来の薬剤徐放剤は、薬剤を含浸する構造体の表面全面をＰＬＧＡ皮膜によって被覆しているので、薬剤の徐放は、生体内におけるＰＬＧＡ皮膜の分解の態様に任されている。すなわち、ＰＬＧＡ皮膜が分解された領域の構造体表面から薬剤が放出され始め、分解されずに残る領域からの薬剤放出は行われない。また、ＰＬＧＡ皮膜全体が分解されたときは、構造体表面全体から全方位に向かって薬剤放出が行われることになる。しかしながら、生体組織補填材を移植する移植部位に応じて、その生体組織補填材を足場とした生体組織の最適な再生方向が存在し、その再生方向および再生順序に従って、適正な薬剤が放出されていくように制御することが望まれている。

本発明は上述した事情に鑑みてなされたものであって、再生する生体組織の成長方向に合わせて薬剤放出方向および薬剤の種類を制御することができる生体組織補填材を製造することを目的としている。

上記目的を達成するために、本発明は、以下の手段を提供する。
本発明は、薬剤を含有する生分解性材料からなる構造体の最外表面を、薬剤の通過を妨げる生体親和性材料からなる遮蔽層によって部分的に被覆してなる生体組織補填材を提供する。
本発明によれば、構造体の外表面に設けられた遮蔽層によって、構造体からの薬剤の放出が制限される。遮蔽層は、構造体の外表面を部分的に被覆しているので、被覆されていない部分から構造体に含有されている薬剤が放出される。したがって、遮蔽層によって被覆されていない領域を、薬剤を投与したい方向に向けて配置するように生体内に移植することで、薬剤を効率的に投与して、生体組織の効率的な再生を図ることができる。

上記発明においては、前記構造体が、異なる薬剤を含有する複数の構造体を積層した積層構造体からなり、前記遮蔽層が積層構造体の最外表面に部分的に配置されていることが好ましい。
このように構成することで、積層構造体の最外表面に設けられた遮蔽層によって、積層構造体からの薬剤の放出が制限される。遮蔽層は、積層構造体の最外表面を部分的に被覆しているので、被覆されていない部分から積層構造体の各層に含有されている薬剤が放出される。したがって、遮蔽層によって被覆されていない領域を、薬剤を投与したい方向に向けて配置するように生体内に移植することで、薬剤を効率的に投与して、生体組織の効率的な再生を図ることができる。

また、積層構造体を構成する各層の構造体は生分解性材料により構成されているので、生体内に移植されると、時間の経過とともに分解されていく。各構造体には異なる薬剤が含浸されているので、時間の経過とともに異なる薬剤が放出されていくことになる。生体組織が再生される際には、細胞の増殖過程、細胞の分化過程および蛋白質生成過程の順に発生するので、それぞれの過程に有効な薬剤が適時に放出されることで、より効率的な生体組織の再生を図ることができる。

上記発明においては、前記遮蔽層が、前記積層構造体の積層方向の最外表面を露出させるように配置されていることが好ましい。
このようにすることで、最外層に含有されている薬剤から順に放出することができる。

また、上記発明においては、前記積層構造体を構成する構造体が、リン酸カルシウム化合物、高分子化合物、ゲル状化合物または自家移植材のうちの少なくとも１つの材料により構成されていることとしてもよい。
また、上記発明においては、前記遮蔽層が、リン酸カルシウム化合物、金属材料、高分子化合物、ゲル状化合物または自家移植材のうちの少なくとも１つの材料により構成されていることとしてもよい。

また、上記発明においては、前記遮蔽層が、ゲル状化合物を硬化させることにより構成されていることとしてもよい。
このように構成することで、遮蔽層を術場で簡便に構成することができる。

また、上記発明においては、前記遮蔽層の外面に自家移植材が接着されていることとしてもよい。
このように構成することで、自家移植材が外面に接着された生体組織補填材を術場で簡便に構成することができる。これにより、細胞の供給が少ない移植部位でも異所性の生体組織形成を図ることができる。

また、上記発明においては、前記薬剤が、細胞の増殖、分化または蛋白質生成を促進する薬剤のいずれかであることとしてもよい。
また、前記薬剤が、最外表面側から順に、増殖を促進する薬剤、分化を促進する薬剤および蛋白質生成を促進する薬剤の順に含有されていることとしてもよい。
このようにすることで、生体組織の再生の過程で発生する、細胞の増殖過程、細胞の分化過程および蛋白質生成過程の順に、それぞれの過程に有効な薬剤を適時に放出することができ、より効率的な生体組織の再生を図ることができる。

上記発明においては、前記薬剤が、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ａｎｇ−１、Ａｎｇ−２、ＥＧＦ、ＩＬ、ＢＭＰ、ビタミンＣ、抗生剤、インスリンのいずれかであることとしてもよい。

また、上記発明においては、前記積層構造体が、球状、直方体状あるいは柱状に構成され、複数の構造体が内側から外側に向かって積層されていることとしてもよい。
このように構成することで、遮蔽層の位置により、複数方向に段階的に異なる薬剤を放出させることが可能となる。

本発明によれば、再生する生体組織の成長方向に合わせて薬剤放出方向および薬剤の種類を制御し、効率的に生体組織を再生することができるという効果を奏する。

本発明の一実施形態に係る生体組織補填材１について、図１〜図４を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材１は、図１に示されるように、全体として、直方体ブロック状に構成されており、第１の薬剤を含浸した第１の構造体２と、該第１の構造体２の表面全体を覆う第２の薬剤を含浸した第２の構造体３と、該第２の構造体３の表面全体を覆う第３の薬剤を含浸した第３の構造体４とを備える３層構造の積層構造体５と、該積層構造体５の最外表面の一部を部分的に被覆する遮蔽層６とを備えている。

第１の構造体〜第３の構造体２〜４は、例えば、リン酸カルシウム多孔体により構成されている。リン酸カルシウム多孔体によれば、内部に多数の気孔を有しているので、気孔内に十分な量の薬剤を含浸させた状態で保有することができるようになっている。
遮蔽層６は、例えば、チタンのような金属材料により構成されている。チタンのような金属材料は、生体親和性を有するので、生体組織欠損部に移植しても不都合はない。また、チタンのような金属材料からなる遮蔽層６は、該遮蔽層６を介した薬剤の透過を遮断するようになっている。

一番内側の第１の構造体２には、例えば、細胞の遊走および蛋白質の合成に効果的な第１の薬剤、例えば、ビタミンＣが含浸されている。第２の構造体３には、例えば、細胞の分化に効果的な薬剤、例えば、ＢＭＰ等が含浸されている。第３の構造体４には、例えば、細胞の増殖に効果的な薬剤、例えば、ｂＦＧＦやＰＤＧＦ等が含浸されている。

また、本実施形態に係る生体組織補填材１においては、第１の構造体２と第２の構造体３、第２の構造体3と第３の構造体４との間にこれらの構造体２〜４を区画する区画壁あるいは隔膜が設けられていない。したがって、第１の構造体２に含浸されていた第１の薬剤は、時間とともに、第２の構造体３側に拡散し、逆に、第２の構造体３に含浸されていた第２の薬剤は、第１の構造体２および第３の構造体４側に拡散し、第３の構造体４に含浸されていた第３の薬剤は、第２の構造体３側に拡散する。

その結果、第３の薬剤の濃度は、図２に示されるように、最外層の第３の構造体４から第２の構造体３に向かって積層方向に漸次減少している。また、第２の薬剤の濃度は、第３の構造体４から第２の構造体３に向かって漸次上昇し、第２の構造体３から第１の構造体２に向かって漸次減少している。さらに、第１の薬剤の濃度は、第２の構造体３から第１の構造体２に向かって漸次増大している。

本実施形態に係る生体組織補填材１は、例えば、以下の通りに製造される。
まず、図３（ａ）に示されるように、第３の薬剤を含浸させた第３の構造体４として、一面に開口する空洞部４ａを有する直方体箱状のものを用意し、その空洞部４ａ内に、第２の薬剤を含浸させた第２の構造体３を挿入する。第２の構造体３も一面に開口する空洞部３ａを有している。次いで、図３（ｂ）に示されるように、空洞部３ａ内に中実の直方体状の第１の構造体２を挿入する。

これにより、３層構造の積層構造体５が構成されるので、図３（ｃ）に示されるように、第２の構造体３および第３の構造体４の空洞部３ａ，４ａの開口を閉塞するように遮蔽層６を接着する。このようにすることで、図３（ｄ）に示されるように、本実施形態に係る生体組織補填材１が製造される。

次に、このように構成された本実施形態に係る生体組織補填材１を移植する場合について図４を参照して説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材１を、例えば、皮質骨Ｘに形成された骨欠損部Ａに補填し、皮質骨Ｘの再生を図るには、図４（ａ）に示されるように、皮質骨Ｘに形成された骨欠損部Ａに適合する大きさの生体組織補填材１を用意し、該生体組織補填材１に設けられた遮蔽層６を皮質骨Ｘ表面側に向け、遮蔽層６が設けられていない積層構造体５の表面が皮質骨Ｘおよび骨髄腔Ｙに向かうようにして、骨欠損部Ａ内に挿入する。
これにより、図４（ｂ）に示されるように、本実施形態に係る生体組織補填材１が、骨欠損部Ａ内に補填される。

この場合において、本実施形態に係る生体組織補填材１は、皮質骨Ｘの表面側に配される外表面が遮蔽層６によって被覆されているので、該遮蔽層６によって、外表面側に薬剤が拡散することが防止され、薬剤は、皮質骨Ｘに接触する表面および骨髄腔Ｙに面する表面からのみ、矢印に示されるように拡散されることになる。
したがって、本実施形態に係る生体組織補填材１によれば、皮質骨Ｘから外部に無駄に薬剤が漏出することを防止して、第１〜第３の構造体２〜４に含浸されている薬剤を効率的に皮質骨Ｘおよび骨髄腔Ｙ内に放出することができる。

また、この場合において、本実施形態に係る生体組織補填材１は、３層構造に構成され、第１〜第３の構造体２〜４に含浸されている薬剤が異なっている。したがって、生体組織補填材１が骨欠損部Ａに補填された直後は、最も外側層に配されている第３の構造体４から第３の薬剤が放出される。

第３の薬剤は、細胞の増殖を促進するｂＦＧＦ等の薬剤であるため、骨髄腔Ｙ内の間葉系幹細胞等に第３の薬剤が作用することで、その増殖が促進されることになる。そして、間葉系幹細胞は、リン酸カルシウム多孔体からなる第３の構造体４を足場として、これを吸収しながら成長し、第３の構造体４を分解する。この場合に、第３の構造体４内に含浸されている第３の薬剤は、第３の構造体４の分解吸収につれて徐放され、間葉系幹細胞の増殖を比較的長期間にわたって安定的に促進することができる。

第３の構造体４が分解されると、その内側に配置されている第２の構造体３が露出し、該第２の構造体３に含浸されている第２の薬剤が放出される。第２の薬剤は、細胞の分化を促進するＢＭＰ等の薬剤であるため、第３の構造体４を足場として増殖してきた間葉系幹細胞に作用して、該間葉系幹細胞を骨芽細胞に分化させる。この場合においても、第２の構造体３内に含浸されている第２の薬剤は、第２の構造体３の分解吸収につれて徐放され、長期にわたりその分化促進効果を維持することができる。

そして、第２の構造体３が分解されると、その内側に配置されている第１の構造体２が露出する。第１の構造体２には、蛋白質合成を促進する第１の薬剤が含浸されているので、骨欠損部内における蛋白質の合成が促進され、骨組織が再生されて、骨欠損部Ａが次第に修復されることになる。

このように、本実施形態に係る生体組織補填材１によれば、骨欠損部Ａのような生体組織欠損部に補填されて、その生体組織が再生されるまでの各過程において必要とされる薬剤をその過程の順序に合わせて徐放させることができるので、各過程を効率的に発生させて、生体組織の再生を効率的に行うことができるという利点がある。

また、本実施形態に係る生体組織補填材１によれば、第１〜第３の構造体２〜４における第１〜第３の薬剤の濃度が、第１〜第３の各構造体２〜４における境界部分において急激に変化するのではなく、複数の構造体２〜４に跨って連続的に変化する濃度分布を有しているので、細胞に作用する薬剤の効果が急激に変化することがなく、細胞にかかる負担を低減することができる。また、境界付近においては複数の薬剤が混在するので、例えば、第３の構造体４と第２の構造体３との境界付近においては、細胞の増殖と細胞の分化とが同時に行われつつ、細胞の増殖過程から細胞の分化過程へと徐々に切り替わっていくようになる。したがって、さらに効率的に生体組織の再生を図ることができる。

なお、本実施形態においては、遮蔽層６としてチタン等の金属材料からなるものを例示したが、これに代えて、例えば、フィブリン糊、血液、ＰＲＰあるいはゼラチンゲルのような液状あるいはゲル状物質を塗布し、例えば、トロンビンのような硬化剤を添加することによりゲル状物質を硬化させることにより遮蔽層６を形成することにしてもよい。硬化したゲル状物質は、吸収されるまでの期間にわたり、積層構造体５からの薬剤の放出を阻止するように機能するので、その間、遮蔽層６として用いることができる。

また、本実施形態においては、直方体状に構成した生体組織補填材１の一面のみを遮蔽層６によって被覆することとしたが、これに代えて、図５に示されるように、一方向に積層された３層の構造体３〜４からなる積層構造体５の積層方向の一面のみを残して他の面を全て遮蔽層６によって被覆することにしてもよい。このようにすることで、遮蔽層６の設けられていない一面５ａのみから薬剤を放出することができ、上記の例では、主として骨髄腔Ｙ内の間葉系幹細胞に薬剤を作用させることができる。
この場合に、遮蔽層６を、フィブリン糊により構成することで、生体組織補填材１と骨欠損部Ａ内壁との接着を遮蔽層６により行うことができ便利である。

また、上記のように構成した生体組織補填材１の外表面に設けたフィブリン糊によって、腸骨海綿骨等の自家移植片を付着させることにしてもよい。このように構成することで、細胞の供給が少ない骨欠損部Ａにおいても異所性骨化作用を生じさせ、骨欠損部Ａの早期修復を図ることができるという利点がある。

また、本実施形態においては、直方体状の生体組織補填材１を例示して説明したが、これに限定されるものではなく、図６あるいは図７に示されるように、球体状、円柱状等、補填すべき生体組織欠損部の形態に適合するように任意の形態に構成してもよい。
なお、図７（ａ）は、２重管状に積層した積層構造体５の周方向のみを全周にわたって遮蔽層６により遮蔽した生体組織補填材１である。軸方向のみに２つの構造体２，３から同時に薬剤を放出させる用途に有効である。

図７（ｂ）は、２重管状に積層した積層構造体５の周方向全周および最内層の構造体２の軸方向の両端面に遮蔽層６を配置した生体組織補填材１である。半径方向外方の構造体３から、軸方向に同時に薬剤を放出させるとともに、この構造体３が吸収された後に最内層の構造体２から薬剤を放出する用途に有効である。
また、図７（ｃ）は、半径方向内方の構造体２の軸方向の両端面のみに遮蔽層６を配置した生体組織補填材１である。最外層の構造体３から半径方向および軸方向に薬剤を放出させ、最外層の構造体３が吸収された後に、内側の構造体２から薬剤を放出させる用途に適している。

これら図７に示された種々の生体組織補填材１は、例えば、図８に示される製造装置１０により製造することができる。この製造装置１０は、外筒部材１１と、その軸方向の両端を閉塞するフランジ部材１２と、フランジ部材１２に貫通形成された２種類の動入管１３，１４とを備えている。

外筒部材１１の内側に半径方向に間隔をあけて外側の構造体３を収容し、軸方向の両端をフランジ部材１２によって閉鎖することにより、構造体３を挟んで半径方向内外に２つの空間１５，１６を形成し、これらの空間１５，１６にフランジ部材１２を貫通して連通する動入管１３，１４を通して内側の構造体２を構成する材料および遮蔽層６を構成する材料を投入するものである。図７（ａ）の場合、内側の構造体２を構成する材料および遮蔽層６を構成する材料の両方を導入する。図７（ｂ）の場合、内側の構造体２を構成する材料を導入した後に同一の動入管１３から遮蔽層６を構成する材料を導入する。図７（ｃ）の場合、内側の構造体２を構成する材料のみを動入管１３を介して導入し、外周側の遮蔽層６を構成する材料を導入しないことにより構成することができる。

また、各構造体２〜４に含浸させる薬剤としては、ｂＦＧＦ、ＢＭＰ、ビタミンＣ等に限定されるものではなく、これらの他に、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＶＥＧＦ、Ａｎｇ−１、Ａｎｇ−２、ＥＧＦ、ＩＬ、抗生剤、インスリン等を採用することとしてもよい。
また、構造体２〜４としてリン酸カルシウム多孔体を例示して説明したが、これに代えて、高分子化合物、ゲル状化合物または自家移植材等を採用してもよい。

本発明の一実施形態に係る生体組織補填材を示す縦断面図である。 図１の生体組織補填材の薬剤の濃度分布を示すグラフである。 図１の生体組織補填材の製造方法を説明する説明図である。 図１の生体組織補填材を骨欠損部に補填する場合を説明する説明図である。 図１の生体組織補填材の第１の変形例を示す縦断面図である。 図１の生体組織補填材の第２の変形例を示す一部を破断した斜視図である。 図１の生体組織補填材の第３の変形例を示す斜視図である。 図７の生体組織補填材の製造装置を示す縦断面図である。

符号の説明

１ 生体組織補填材
２〜４ 構造体
５ 積層構造体
６ 遮蔽層

Claims (11)

1. 薬剤を含有する生分解性材料からなる構造体の外表面を、薬剤の通過を妨げる生体親和性材料からなる遮蔽層によって部分的に被覆してなる生体組織補填材。
2. 前記構造体が、異なる薬剤を含有する複数の構造体を積層した積層構造体からなり、前記遮蔽層が積層構造体の最外表面に部分的に配置されている請求項１に記載の生体組織補填材。
3. 前記遮蔽層が、前記積層構造体の積層方向の最外表面を露出させるように配置されている請求項２に記載の生体組織補填材。
4. 前記積層構造体を構成する構造体が、リン酸カルシウム化合物、高分子化合物、ゲル状化合物または自家移植材のうちの少なくとも１つの材料により構成されている請求項１から請求項３のいずれかに記載の生体組織補填材。
5. 前記遮蔽層が、リン酸カルシウム化合物、金属材料、高分子化合物、ゲル状化合物または自家移植材のうちの少なくとも１つの材料により構成されている請求項１から請求項４のいずれかに記載の生体組織補填材。
6. 前記遮蔽層が、ゲル状化合物を硬化させることにより構成されている請求項１から請求項４のいずれかに記載の生体組織補填材。
7. 前記遮蔽層の外面に自家移植材が接着されている請求項１から請求項６のいずれかに記載の生体組織補填材。
8. 前記薬剤が、細胞の増殖、分化または蛋白質生成を促進する薬剤のいずれかである請求項１から請求項７のいずれかに記載の生体組織補填材。
9. 前記薬剤が、最外表面側から順に、増殖を促進する薬剤、分化を促進する薬剤および蛋白質生成を促進する薬剤の順に含有されている請求項３に記載の生体組織補填材。
10. 前記薬剤が、ＴＧＦ−β、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ａｎｇ−１、Ａｎｇ−２、ＥＧＦ、ＩＬ、ＢＭＰ、ビタミンＣ、抗生剤、インスリンのいずれかである請求項８または請求項９に記載の生体組織補填材。
11. 前記積層構造体が、球状、直方体状あるいは柱状に構成され、
    複数の構造体が内側から外側に向かって積層されている請求項１から請求項１０のいずれかに記載の生体組織補填材。

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