JP2006306806A - Method for producing isoxazole derivative or dihydroisoxazole derivative - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、イソオキサゾール誘導体又はジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法に関し、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用することにより、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法ならびに該製造方法により得られる新規なイソオキサゾール誘導体に関するものである。 The present invention relates to a method for producing an isoxazole derivative or a dihydroisoxazole derivative, and in particular, by using iron (III) chloride and NO 2 gas, a novel isoxazole derivative that is good in yield and does not discharge waste. The present invention relates to a production method and a novel isoxazole derivative obtained by the production method.
イソオキサゾール誘導体は制癌作用、抗炎症作用及び免疫調節作用など様々な薬理作用を有する化合物であることが知られている。また一方で、へテロ環であるイソオキサゾール環は還元的開環によりα，β−不飽和ケトン、β−ジケトン、β−ヒドロキシケトンおよびγ−アミルアルコールなどに変換できる有機合成上や薬学分野にとって有用な反応中間体である。そこで、このイソオキサゾール誘導体をより効率よく合成する方法を発明することは、非常に有意義なことであると期待される。 It is known that isoxazole derivatives are compounds having various pharmacological actions such as anticancer action, anti-inflammatory action and immunomodulation action. On the other hand, the isoxazole ring, which is a heterocycle, can be converted to α, β-unsaturated ketone, β-diketone, β-hydroxyketone, γ-amyl alcohol, and the like by reductive ring opening for organic synthesis and pharmaceutical fields. Useful reaction intermediate. Therefore, inventing a method for more efficiently synthesizing this isoxazole derivative is expected to be very significant.
従来、これらへテロ環の構築はケトン化合物からオキシムを経由し、ニトリルオキシドに導き、１，３−環化付加による方法に依存していた。 Conventionally, the construction of these heterocycles depends on a method by 1,3-cycloaddition from a ketone compound via oxime to nitrile oxide.
また、アルケンまたはアルキンといった炭素−炭素不飽和結合を持つ化合物に、硝酸セリウム（IV）アンモニウム（通称ＣＡＮ（IV）を、アセトン中還流条件下またはアセト
フェノン中８０℃において、作用させると、溶媒分子のニトロ化．ニトリルオキシドの生成を経由し１，３−双極子環化付加反応によりイソオキサゾール誘導体が１段階で高収率にて得られること、また、ＣＡＮ（IV)の代わりにＣＡＮ（III）とギ酸を用いても同様の
反応が進行し、副生成物の生成を抑え、さらに収率が向上することが知られている（例えば、非特許文献１、２参照。）。
しかしながら、非特許文献１、２に記載されるような硝酸セリウム（IV）アンモニウム
あるいは硝酸セリウム（III）アンモニウムを用いる合成法は、環境汚染につながる廃棄物等が排出され、廃棄物処理などコスト面で高くつき、また収率の点でも必ずしも十分ではないなど問題があった。
However, the synthesis method using cerium (IV) ammonium nitrate or cerium (III) ammonium nitrate as described in Non-Patent Documents 1 and 2 discharges wastes and the like that lead to environmental pollution, and costs such as waste treatment. However, there is a problem that the cost is high and the yield is not always sufficient.
このような状況に鑑み、本発明者らは、硝酸セリウム以外の金属塩を用いての反応の進行を見込み、様々な金属の塩を用いて検討を行った。その結果、セリウム塩に比べて安価で、副生成物の処理もしやすく環境に順応した金属である塩化鉄（III）を用いかつこれにＮＯ2ガスを併用すると同様の反応が進行することを見出した。 In view of such a situation, the present inventors anticipated the progress of the reaction using a metal salt other than cerium nitrate, and studied using various metal salts. As a result, it was found that the same reaction proceeds when iron (III) chloride, which is a metal that is cheaper than cerium salts, is easy to handle by-products, and is adapted to the environment, and is used in combination with NO 2 gas. It was.
この発明の目的は、収率よく、かつ廃棄物を排出しないイソオキサゾール誘導体の新規な製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel method for producing an isoxazole derivative with high yield and which does not discharge waste.
また、この発明の目的は、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するアルキン化合物からの新規なイソオキサゾール誘導体を提供することにある。 Another object of the present invention is to provide a novel isoxazole derivative from an alkyne compound using iron (III) chloride and NO 2 gas.
この発明は、前記課題を解決するために、イソオキサゾール誘導体の製造方法、特に、塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスを利用するイソオキサゾール誘導体の製造方法において、以下の構成を有することを特徴とするものである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present invention is characterized in that the method for producing an isoxazole derivative, particularly the method for producing an isoxazole derivative using iron (III) chloride and NO 2 gas, has the following constitution. To do.
（i）式（１） (I) Formula (1)
[式中、Ｒ1は置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族または非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基を示す。]で表される１−アルケン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ2ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させることを特徴とする、式（２） [Wherein, R 1 represents a linear or branched alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an alkoxyl group which may have a substituent, a substituent. An alkoxycarbonyl group that may have a substituent, an alkyl carboxyl group that may have a substituent, an acyl group that may have a substituent, an alkylthio group that may have a substituent, and a substituent An alkylsulfonyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, a phenoxy group which may have a substituent, an aromatic which may have a substituent, or It may have a non-aromatic heterocyclic group, an alkylamino group which may have a substituent, an alkylcyano group which may have a substituent, a nitro group which may have a substituent, or a substituent. An acyl group is shown. Wherein the 1-alkene compound represented by the formula (2) is reacted with iron (III) chloride and NO 2 gas in the presence of acetone or acetophenone.
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味であり、Ｒ2はメチル基またはフェニル基を示す。]で表されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。 [Wherein, R 1 has the same meaning as described above, and R 2 represents a methyl group or a phenyl group. ] The manufacturing method of the dihydroisoxazole derivative represented by these.
（ii）前記反応がマイクロウエーブを照射しながら行われる前項（i）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。 (Ii) The method for producing a dihydroisoxazole derivative as described in (i) above, wherein the reaction is performed while irradiating a microwave.
（iii）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−アセチルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。 (Iii) The method for producing a dihydroisoxazole derivative as described in (i) or (ii) above, wherein the dihydroisoxazole derivative is a 3-acetyldihydroisoxazole derivative.
（iv）前記ジヒドロイソオキサゾール誘導体が、３−ベンゾイルジヒドロイソオキサゾール誘導体である前項（i）または（ii）に記載されるジヒドロイソオキサゾール誘導体の製造方法。 (Iv) The method for producing a dihydroisoxazole derivative described in the above item (i) or (ii), wherein the dihydroisoxazole derivative is a 3-benzoyldihydroisoxazole derivative.
（v）式（３） (V) Formula (3)
[式中、Ｒ1は前記と同じ意味である。]で表される１−アルキン化合物と塩化鉄（III）およびＮＯ２ガスとを、アセトンまたはアセトフェノンの存在下で反応させる、式（４） [Wherein, R 1 has the same meaning as described above. Wherein the 1-alkyne compound represented by the formula (4) is reacted with iron (III) chloride and NO 2 gas in the presence of acetone or acetophenone.
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体の製造方法。 [Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the isoxazole derivative represented by this.
（vi）式（４） (Vi) Formula (4)
[式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味である。]で表されるイソオキサゾール誘導体。 [Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. The isoxazole derivative represented by this.
（vii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチルイソオキサゾール誘導体または３−ベンゾイルイソオキサゾール誘導体である前項（vi）に記載されるイソオキサゾール誘導体。 (Vii) The isoxazole derivative described in the above item (vi), wherein the isoxazole derivative is a 3-acetylisoxazole derivative or a 3-benzoylisoxazole derivative.
（viii）前記イソオキサゾール誘導体が、３−アセチル−５−プロピルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ブチルイソオキサゾール、３−アセチル−５−ペンチルイソオキサゾール３−アセチル−５−ヘキシルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−プロピルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ブチルイソオキサゾール、３−ベンゾイル−５−ペンチルイソオキサゾールまたは３−ベンゾイル−５−ヘキシルイソオキサゾールである前項（vi）または（vii）に記載されるイソオキサゾール誘導体。 (Viii) the isoxazole derivative is 3-acetyl-5-propylisoxazole, 3-acetyl-5-butylisoxazole, 3-acetyl-5-pentylisoxazole 3-acetyl-5-hexylisoxazole, 3- Described in (vi) or (vii) above, which is benzoyl-5-propylisoxazole, 3-benzoyl-5-butylisoxazole, 3-benzoyl-5-pentylisoxazole or 3-benzoyl-5-hexylisoxazole Isoxazole derivatives.
請求項１、３および４に記載される発明の構成によれば、反応において塩化鉄（III）は安価で環境に順応した金属であり処理もしやすい優れた試薬であるので、環境にやさしく、かつ、セリウム塩を用いた場合と比べて、反応時間は若干長くかかるがより収率よく目的化合物であるイソオキサゾール誘導体を得ることができる。また、ＮＯ2という環境に悪影響を与える廃棄ガスを有効に再利用できる。１段階でイソオキサゾール環の合成ができる。さらに、アセトンよりアセトフェノンを用いた場合にはより高収率で目的化合物を得られる。 According to the structure of the invention described in claims 1, 3 and 4, in the reaction, iron (III) chloride is an inexpensive and environmentally friendly metal and an excellent reagent that is easy to process. The isoxazole derivative, which is the target compound, can be obtained in a higher yield, although the reaction time is slightly longer than when the cerium salt is used. Moreover, waste gas that adversely affects the environment of NO 2 can be effectively reused. The isoxazole ring can be synthesized in one step. Furthermore, when acetophenone is used rather than acetone, the target compound can be obtained in a higher yield.
請求項２に記載される発明の構成によれば、反応中にマイクロウエーブを照射しない場合に比べて収率良く薬理作用を有する有用な新規化合物を合成することができるという効果を奏する。 According to the structure of the invention described in claim 2, it is possible to synthesize a useful novel compound having a pharmacological action with a higher yield than when the microwave is not irradiated during the reaction.
請求項５に記載される発明の構成によれば、廃棄物処理なく、高収率で目的化合物を得ることができるという効果を奏する。 According to the configuration of the invention described in claim 5, there is an effect that the target compound can be obtained in a high yield without waste treatment.
請求項６〜８に記載される発明の構成によれば、薬理作用をもつ有用な新規構造のイソオキサゾール誘導体を提供することができるという効果を奏する。 According to the configuration of the invention described in claims 6 to 8, there is an effect that it is possible to provide an isoxazole derivative having a useful novel structure having a pharmacological action.
以下、この発明の各構成要件について詳細に説明する。 Hereinafter, each component of the present invention will be described in detail.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1は、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基、置換基を有してもよいアシル基、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよいフェノキシ基、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基、置換基を有してもよいアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアルキルシアノ基、置換基を有してもよいニトロ基あるいは置換基を有してもよいアシル基などを示す。 R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention is a linear or branched alkyl which may have a substituent. Group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted alkoxyl group, optionally substituted alkoxycarbonyl group, optionally substituted alkyl carboxyl group, substituted An acyl group which may have a group, an alkylthio group which may have a substituent, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, and a substituent A naphthyl group which may have a substituent, an phenoxy group which may have a substituent, an aromatic or non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent, an alkylamino group which may have a substituent, and a substituent. Optionally substituted alkyl cyano group Indicating, for example, an acyl group which may have a good nitro group or a substituted group which may have a.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい直鎖状または分岐状のアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数３〜９のアルキル基が挙げられる。 The linear or branched which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention As the alkyl group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 3 to 9 carbon atoms is particularly preferable.
該アルキル基の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、１−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、１，１−ジエチルペンチル基、１，４−ジエチルペンチル基、１，１−ジエチルプロピル基、１，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−２．２−ジメチルプロピル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、１，１−ジメチルへキシル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、ｎ−ノニル基、１−メチルオクチル基、１−エチルヘプチル基、１，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基、１−メチルノニル基、１，１−ジメチルオクチル基、３，７−ジメチルオクチル基、ｎ−ウンデカン基、１−メチルデシル基、ｎ−ドデシル基などが挙げられる。 Specific examples of the alkyl group include methyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, iodomethyl group, bromomethyl group, ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2 -Trichloroethyl group, pentafluoroethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isoamyl group, n-hexyl group, n -Heptyl group, 1-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 5-methylhexyl group, 1-ethylpentyl group, 1,1-diethylpentyl group, 1,4-diethylpentyl group 1,1-diethylpropyl group, 1,3,3-trimethylbutyl group, 1-ethyl-2.2-dimethylpropyl group, n-octyl group, Ruheptyl group, 1-ethylhexyl group, 2-ethylhexyl group, 1-propylpentyl group, 1,1-dimethylhexyl group, 1-ethyl-1-methylpentyl group, 2,4,4-trimethylpentyl group, 1, 1,3,3-tetramethylbutyl group, n-nonyl group, 1-methyloctyl group, 1-ethylheptyl group, 1,5,5-trimethylhexyl group, n-decyl group, 1-methylnonyl group, 1, Examples include 1-dimethyloctyl group, 3,7-dimethyloctyl group, n-undecane group, 1-methyldecyl group, n-dodecyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数５および６のシクロアルキル基が挙げられる。 As the cycloalkyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Preferred are cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms, and particularly preferred are cycloalkyl groups having 5 and 6 carbon atoms.
該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、[２．２．１]ヘプチル基、[２．２．２]オクチル基などが挙げられる。 Specific examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, [2.2.1] heptyl group, [2.2.2] octyl group. Etc.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシル基が挙げられ、好ましくは炭素数２〜６のアルコキシル基が挙げられる。 As the alkoxyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Includes an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxyl group having 2 to 6 carbon atoms.
該アルコキシル基の具体例としては、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、エトキシ基、ブロモエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、プロポシキ基、３−クロロプロポシキ基、ブトキシ基、ペントキシ基などが挙げられる。 Specific examples of the alkoxyl group include methoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, dichloromethoxy group, ethoxy group, bromoethoxy group, 2-iodoethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, and propoxy group. , 3-chloropropoxy group, butoxy group, pentoxy group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１〜３のアルキルチオ基が挙げられる。 As the alkylthio group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Includes an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms.
該アルキルチオ基の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、n-ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などが挙げられる。 Specific examples of the alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, 1-methylethylthio group, n-butylthio group, 1-methylpropylthio group, 1,1-dimethylpropylthio group, 2, Examples include 2-dimethylpropylthio group, n-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, n-hexylthio group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルシアノ基としては、好ましくは炭素数０〜６のアルキルシアノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜３のアルキルシアノ基が挙げられる。 As the alkylcyano group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, An alkylcyano group having 0 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkylcyano group having 0 to 3 carbon atoms is particularly preferable.
該アルキルシアノ基の具体例としては、シアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基、ｎ-プロピルシアノ基などが挙げられる。 Specific examples of the alkyl cyano group include a cyano group, a methyl cyano group, an ethyl cyano group, and an n-propyl cyano group.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられる。 As the alkylsulfonyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Preferably, a C1-C6 alkylsulfonyl group is mentioned.
該アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ-プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基などが挙げられる。 Specific examples of the alkylsulfonyl group include methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, 1-methylethylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, 1-methylpropylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, Examples include 2-methylbutylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, 1-ethylbutylsulfonyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルコキシカルボニル基としては、好ましくは炭素数１〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。 As the alkoxycarbonyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Preferably, a C1-C7 alkoxycarbonyl group is mentioned.
該アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ-プロピキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、ｔ-ブトキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 Specific examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an isoamyloxycarbonyl group, and an n-hexyloxycarbonyl group. Can be mentioned.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアルキルカルボキシル基としては、好ましくは炭素数２〜６のアルキルカルボキシル基が挙げられる。 As the alkylcarboxyl group that may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Preferably, a C2-C6 alkyl carboxyl group is mentioned.
該アルキルカルボキシル基の具体例としては、メチルカルボキシル基、エチルカルボキシル基、ｎ-プロピルカルボキシル基、１−メチルエチルカルボキシル基、n-ブチルカルボキシル基、１−メチルプロピルカルボキシル基、ｎ−ペンチルカルボキシル基、２−メチルブチルカルボキシル基、ｎ−ヘキシルカルボキシル基、１−エチルブチルカルボキシル基などが挙げられる。 Specific examples of the alkyl carboxyl group include methyl carboxyl group, ethyl carboxyl group, n-propyl carboxyl group, 1-methylethyl carboxyl group, n-butyl carboxyl group, 1-methylpropyl carboxyl group, n-pentyl carboxyl group, Examples include 2-methylbutyl carboxyl group, n-hexyl carboxyl group, 1-ethylbutyl carboxyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェニル基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェニル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェニル基が挙げられる。 As the phenyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Includes a phenyl group having 6 to 14 carbon atoms, particularly preferably a phenyl group having 6 to 10 carbon atoms.
該フェニル基の具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｐ−エチルフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブトキシフェニル基などが挙げられる。 Specific examples of the phenyl group include a phenyl group, 1-naphthyl group, o-tolyl group, m-tolyl group, p-tolyl group, p-ethylphenyl group, p-isopropylphenyl group, pt-butylphenyl. Group, p-chlorophenyl group, p-methoxyphenyl group, p-butoxyphenyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいナフチル基としては、好ましくは炭素数１０〜１７のナフチル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数１０〜１２のナフチル基が挙げられる。 The naphthyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention is preferably Includes a naphthyl group having 10 to 17 carbon atoms, and particularly preferably a naphthyl group having 10 to 12 carbon atoms.
該ナフチル基の具体例としては、１−ナフチル基、２−ナフチル基、６−メチル−２−ナフチル基、６−クロロ−２−ナフチル基などが挙げられる。 Specific examples of the naphthyl group include 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 6-methyl-2-naphthyl group, 6-chloro-2-naphthyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいフェノキシ基としては、好ましくは炭素数６〜１４のフェノキシ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数６〜１０のフェノキシ基が挙げられる。 As the phenoxy group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Includes a phenoxy group having 6 to 14 carbon atoms, particularly preferably a phenoxy group having 6 to 10 carbon atoms.
該フェノキシ基の具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基などが挙げられる。 Specific examples of the phenoxy group include phenoxy group, 1-naphthoxy group, 2-naphthoxy group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよい芳香族あるいは非芳香族複素環基としては、好ましくは５〜７員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられ、特に好ましくは５および６員環の芳香族あるいは非芳香族複素環基が挙げられる。 Aromatic or non-aromatic which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention The heterocyclic group is preferably a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group, and particularly preferably a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group.
該芳香族あるいは非芳香族複素環基の具体例としては、１−ピロリジニル基、ピペリジニル基、モリホリニル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズチアゾリル基などが挙げられる。 Specific examples of the aromatic or non-aromatic heterocyclic group include 1-pyrrolidinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, piperazinyl group, furyl group, thienyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group , Pyrazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, benzthiazolyl group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有するアルキルアミノ基としては、好ましくは炭素数０〜１３のアルキルアミノ基が挙げられ、特に好ましくは炭素数０〜１０のアルキルアミノ基が挙げられる。 The alkylamino group having a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention is preferably a carbon number. An alkylamino group having 0 to 13 is exemplified, and an alkylamino group having 0 to 10 carbon atoms is particularly preferable.
該アルキルアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジブチルアミノ基などが挙げられる。 Specific examples of the alkylamino group include amino group, methylamino group, ethylamino group, dibutylamino group and the like.
この発明において用いることができる、１−アルケン化合物および１−アルキン化合物の前記式（１）〜式（４）中のＲ1の定義における、置換基を有してもよいアシル基としては、好ましくは炭素数２〜１３のアシル基が挙げられ、特に好ましくは炭素数２〜７のアシル基が挙げられる。 As the acyl group which may have a substituent in the definition of R 1 in the above formulas (1) to (4) of the 1-alkene compound and 1-alkyne compound that can be used in the present invention, Includes an acyl group having 2 to 13 carbon atoms, and particularly preferably an acyl group having 2 to 7 carbon atoms.
該アシル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基などが挙げられる。 Specific examples of the acyl group include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a hexanoyl group, and a benzoyl group.
前記置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのアルキル基、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、置換されていてもよいメチルチオ、置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのフェニル基、置換されていてもよい１−ピロリジル、ピペリジン、モルホリノなどの非芳香族複素環基、置換されていてもよい２−フリル、３−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ピロリル、１−イミダゾイル、１−ピラゾリルなどの芳香族複素環基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ノニルオキシなどのアルコキシ基、置換されていてもよいカルボン酸エステル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなどのアシル基、置換されていてもよいメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノなどのアミノ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシヘキシルオキシなどのヒドロキシル基、エチルチオ、シクロブチルチオ、フェニルチオ、２−ピリジンチオなどのチオール基、カルボニル、エトキシカルボニルなどのエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。 Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, nitro group, cyano group, optionally substituted methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, Alkyl groups such as pentyl, cycloalkyl groups such as optionally substituted cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, optionally substituted methylthio, optionally substituted phenyl, phenyl groups such as 1-naphthyl and 2-naphthyl , Optionally substituted non-aromatic heterocyclic groups such as 1-pyrrolidyl, piperidine and morpholino, optionally substituted 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 1-pyrrolyl, 1 -Aromatic heterocyclic groups such as imidazolyl, 1-pyrazolyl, optionally substituted methoxy, ethoxy, Roxy, butoxy, hexyloxy, nonyloxy and other alkoxy groups, optionally substituted carboxylic acid ester groups, optionally substituted alkoxycarbonyl groups, optionally substituted acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and other acyls Groups, amino groups such as methylamino, ethylamino, diethylamino, acetylamino, benzoylamino, phenylamino, etc., amino groups that may be substituted, methoxy, ethoxy, propoxy, which may be substituted, Esterification or hydroxylation of hydroxyl groups such as butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxyhexyloxy, thiol groups such as ethylthio, cyclobutylthio, phenylthio, 2-pyridinethio, carbonyl, ethoxycarbonyl, etc. Etc. de of which may be a carboxyl group.
この発明において用い得る反応温度は、基質の種類などに応じて適当に選択することができるが、好ましくは５〜３５℃であり、特に好ましくは室温である。反応温度が５℃未満でも、３５℃を越えても収率が悪化するので好ましくない。 The reaction temperature that can be used in the present invention can be appropriately selected according to the type of the substrate and the like, but is preferably 5 to 35 ° C., and particularly preferably room temperature. Even if the reaction temperature is less than 5 ° C. or exceeds 35 ° C., the yield deteriorates, which is not preferable.
反応は、任意の圧力下で行うことができる。 The reaction can be carried out under any pressure.
反応時間は、反応温度及び圧力に応じて定められるが、収率アップの点から、約２０秒間とするのが好ましい。 The reaction time is determined according to the reaction temperature and pressure, but is preferably about 20 seconds from the viewpoint of increasing the yield.
この発明において用いられる塩化鉄（III）の使用量は、基質に対して好ましくは０．５〜２．０モル当量であり、特に好ましくは基質０．５ｍｍｏｌに対して塩化鉄（III）０．５ｍｍｏｌの等モル当量である。塩化鉄（III）の使用量が基質に対して０．５モル当量未満でも、また２．０モル当量を越えても収率が悪化するので好ましくない。 The amount of iron (III) chloride used in the present invention is preferably 0.5 to 2.0 molar equivalents with respect to the substrate, and particularly preferably, iron (III) chloride is added to 0.5 mmol of the substrate. Equimolar equivalent of 5 mmol. Even if the amount of iron (III) chloride used is less than 0.5 molar equivalents or exceeds 2.0 molar equivalents, it is not preferable because the yield deteriorates.
導入するＮＯ2ガスの流量は、好ましくは０．５ｍｌ／分〜４５ｍｌ／分である。特に好ましくは約４５ｍｌ／分である。ＮＯ2ガスの流量が０．５ｍｌ／分未満でも、４５ｍｌ／分を越えても収率が悪化するので好ましくない。 The flow rate of the introduced NO 2 gas is preferably 0.5 ml / min to 45 ml / min. Particularly preferred is about 45 ml / min. Even if the flow rate of NO 2 gas is less than 0.5 ml / min or more than 45 ml / min, the yield deteriorates, which is not preferable.
この発明において反応に用い得る媒体としては、アセトン又はアセトフェノンである。 A medium that can be used in the reaction in the present invention is acetone or acetophenone.
この発明においてマイクロウエーブを用いる場合には、その出力は９０〜２５０ワット（Ｗ）であることが好ましく。また、その圧力は２〜１６バールとすることが好ましく、約１５バールとすることが特に好ましい。マイクロウエーブの出力及び圧力が上述した範囲を超えると収率が悪化するので好ましくない。 When a microwave is used in the present invention, the output is preferably 90 to 250 watts (W). The pressure is preferably 2 to 16 bar, particularly preferably about 15 bar. If the output and pressure of the microwave exceed the above-mentioned ranges, the yield is unfavorable.
以下、実施例を挙げてこの発明の実施態様をさらに具体的に説明するが、この発明はその要旨を超えない限りこの範囲に限定されるものではない。 Hereinafter, the embodiments of the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to this range unless it exceeds the gist.
なお、この発明の実施例において使用した基質および塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3とも、すべて市販されているものを用いた。 All substrates and iron (III) chloride FeCl 3 used in the examples of the present invention were commercially available.
また、この発明の生成物であるイソオキサゾール誘導体の構造ならびに物性の測定には下記の測定装置を使用した。 Moreover, the following measuring apparatus was used for the measurement of the structure and physical properties of the isoxazole derivative which is the product of the present invention.
ＩＲ：ＦＴ−ＩＲ−２３０（日本分光製）
ＮＭＲ：ＪＥＯＬＧＳＸ４００（日本電子製）
ＧＣ：島津ガスクロマトグラフＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）
ＧＣ−ＭＳ：ＧＣＭＳ−ＱＰ５０５０（島津製作所製）
ＧＣＬ：ＨＰ５８９０（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋｅｒｄ社製）
IR: FT-IR-230 (manufactured by JASCO)
NMR: JEOLGSSX400 (manufactured by JEOL)
GC: Shimadzu gas chromatograph GC-17A (manufactured by Shimadzu Corporation)
GC-MS: GCMS-QP5050 (manufactured by Shimadzu Corporation)
GCL: HP5890 (manufactured by Hewlett Packard)
＜実験方法＞
基質（０．５ｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｏｌ）をアセトン（３または４ｍｌ）中、ＮＯ2ガスを約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間導入しながら室温または還流条件下において攪拌しながら反応させる。反応終了後、ハイフロスーパーセルにより鉄を濾過、反応混合液を５０ｍｌのジエチルエーテルにて抽出した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水、蒸留水の順で洗浄した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。ここで、アセトフェノンを用いた場合には減圧蒸留にて除去した。得られた淡黄色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離・生成を行い、ＮＭＲ、ＩＲ、ＧＣ−ＭＳなどの各スペクトルを測定し構造決定を行った。
<Experiment method>
Substrate (0.5 mol), iron chloride (III) FeCl 3 (0.5 mol) in acetone (3 or 4 ml) and NO 2 gas at a flow rate of about 45 ml / min for 20 seconds at room temperature or under reflux conditions React with stirring. After completion of the reaction, iron was filtered through Hyflo Supercell, and the reaction mixture was extracted with 50 ml of diethyl ether. Then, it wash | cleaned in order of saturated sodium hydrogencarbonate, a saturated salt solution, and distilled water. The ether layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Here, when acetophenone was used, it was removed by distillation under reduced pressure. The obtained pale yellow oil was isolated and produced by silica gel chromatography, and each spectrum of NMR, IR, GC-MS, etc. was measured to determine the structure.
（実施例１〜１２）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した１−オクテンとアセトンとの反応＞
１−オクテンを基質として、アセトン中で１−オクテンと塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスとを、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量を０〜４．０モル当量変化させて反応させた。
(Examples 1-12)
<Reaction of 1-octene with acetone using iron (III) chloride FeCl 3 and NO 2 gas>
Using 1-octene as a substrate, 1-octene and iron (III) chloride FeCl 3 and NO 2 gas in acetone, and a molar equivalent of iron (III) chloride FeCl 3 to 1-octene is 0 to 4.0. The reaction was performed while changing the molar equivalent.
その結果、下記表１に示されるように、１−オクテンに対して塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3のモル当量が１．０モル当量の時ジヒドロイソオキサゾール誘導体（１ａ）の収率が高収率で得られることが分かった。 As a result, as shown in Table 1 below, the yield of dihydroisoxazole derivative (1a) was high when the molar equivalent of iron (III) chloride FeCl 3 was 1.0 molar equivalent to 1-octene. I found out that
また、アセトン中で塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用する場合の反応経路および反応機構を下記化１１に示す。 The reaction route and reaction mechanism when iron (III) FeCl 3 and NO 2 gas are used in acetone are shown in the following chemical formula (11).
（実施例１３）
＜塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3およびＮＯ2ガスを利用した下記基質２１とアセトンとの反応＞
下記基質２１（０．５ｍｍｏｌ）、塩化鉄（III）ＦｅＣｌ3（０．５ｍｍｏｌ）およびアセトン４．０ｍｌを、室温下、約４５ｍｌ／分の流量で２０秒間攪拌しながら反応させた。得られたイソオキサゾール２１ａの収率は５１％であった。
(Example 13)
<Reaction of Substrate 21 and Acetone Using Iron Chloride (III) FeCl 3 and NO 2 Gas>
The following substrate 21 (0.5 mmol), iron chloride (III) FeCl 3 (0.5 mmol) and 4.0 ml of acetone were reacted at room temperature with stirring at a flow rate of about 45 ml / min for 20 seconds. The yield of isoxazole 21a obtained was 51%.
[スペクトルデータ]
（実施例１３）において単離・精製した新規化合物（２１ａ）のスペクトルデータを以下に示す。
[Spectral data]
The spectral data of the novel compound (21a) isolated and purified in (Example 13) is shown below.
３−アセチル−５−フェニルイソオキサゾール（２１ａ）：淡黄色油状物
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５および１５９３ｃｍ-1 ．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）および０，９８−１，０２ （ｔ，３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１９２．４，１７５．４，１６２．１，９９．２，２８．６，２７．２，２０．８および１３．５ ．
Ｃｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５４［Ｍ＋Ｈ］+．
Ｅｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５３（１．４４），１３８（０．８７），１２４（０．０７），１０９（０．０６），８３（０．２１）および６７（０．７４）．
ＨＲ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ１５７．０７８８［Ｍ］+．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ8Ｈ11ＮＯ2：Ｍ，１５７．０７９０ ．
3-acetyl-5-phenylisoxazole (21a): pale yellow oil IR (KBr): 1705 and 1593 cm −1 .
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ (ppm) 6.36 (s, 1H), 2.75-2.79 (t, 2H), 2.63 (s, 3H) 1.70-1.80 (M, 2H) and 0,98-1,02 (t, 3H).
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ (ppm) 192.4, 175.4, 162.1, 99.2, 28.6, 27.2, 20.8 and 13.5.
Cl-MS: m / z 154 [M + H] + .
El-MS: m / z 153 (1.44), 138 (0.87), 124 (0.07), 109 (0.06), 83 (0.21) and 67 (0.74).
HR-MS Found: m / z 157.0788 [M] + . Calcd for C 8 H 11 NO 2 : M, 157.0790.
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