JP2006257079A - Method for producing piperidinone compound and production intermediate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピペリジノン化合物の製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、フェニル酢酸アルキルを原料にして、不安定な中間体を経由することなく３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造する方法に関する。本発明により、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体としての３−フェニル−４−ピペリジノン化合物の簡便な製造法を提供する。 The present invention relates to a method for producing a piperidinone compound and a production intermediate thereof. More specifically, the present invention relates to a method for producing a 3-phenyl-4-piperidinone compound using alkyl phenylacetate as a raw material without going through an unstable intermediate. The present invention provides a simple method for producing a 3-phenyl-4-piperidinone compound as a production intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals.
３−フェニル−４−ピペリジノン化合物としては、これまでに０．５シュウ酸塩およびフリー体としてのみ知られている。
例えば、特許文献１には、下記の反応式による合成法が記載されている。
The 3-phenyl-4-piperidinone compound is known only as 0.5 oxalate and free form so far.
For example,
この方法では、フェニル酢酸エチルを出発原料にしてシュウ酸ジエチルと反応させて得た２−オキソ−３−フェニルスクシン酸ジエチルナトリウム塩とホルムアルデヒドからアトロピン酸エチルを合成した後に、β−アラニンメチルエステルと反応させ、３−アミノ−N−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−フェニルプロピオン酸エチルを得て、さらに閉環させて３−フェニル−４−ピペリジノンをフリー体として得ている。さらに、これに、シュウ酸を加えて３−フェニル−４−ピペリジノンの０．５シュウ酸塩を得ている。
特許文献１では、さらに、β−アラニンメチルエステルの代わりにN−メチル−β−アラニンエチルエステルを用いることによって、１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノンのフリー体を油状物として得ている。
しかしながら、これらの製法の場合には、２−オキソ−３−フェニルスクシン酸ジエチルナトリウム塩およびアトロピン酸エチルが不安定な化合物であるという問題点、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物のフリー体の安定性がよくないという問題点、製造の工程数が多く操作が煩雑であるという問題点、および閉環反応の際に取り扱いが困難である水素化ナトリウムを用いているという問題点が存在した。
In this method, ethyl atropinate was synthesized from diethyl sodium 2-oxo-3-phenylsuccinate obtained by reacting ethyl phenylacetate with diethyl oxalate and formaldehyde, and then β-alanine methyl ester. To obtain ethyl 3-amino-N- (2-methoxycarbonylethyl) -2-phenylpropionate and further ring closure to obtain 3-phenyl-4-piperidinone as a free form. Furthermore, oxalic acid was added thereto to obtain 0.5 oxalate salt of 3-phenyl-4-piperidinone.
In
However, in the case of these production methods, the problem that 2-oxo-3-phenylsuccinic acid diethyl sodium salt and ethyl atropinate are unstable compounds, the free form of 3-phenyl-4-piperidinone compound, There existed a problem that stability was not good, a problem that the number of manufacturing steps was large and operation was complicated, and a problem that sodium hydride that was difficult to handle in the ring-closing reaction was used.
上記の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物からは、種々の３−フェニル−４−置換ピペリジン化合物に容易に導くことができる。
例えば、特許文献１によると、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を還元反応により３−フェニル−４−ピペリジノール化合物に変換後、フルオロベンゼン化合物と水素化ナトリウムと反応させて３−フェニル−４−フェノキシピペリジン化合物を合成し、および／または３−フェニル−４−ピペリジノール化合物とＮ−フェニルチオフタルイミドとトリ−ｎ−ブチルホスフィンとを反応させて３−フェニル−４−フェニルチオピペリジン化合物を合成している。
For example, according to
上記のごとく、公知の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造する方法の課題としては、不安定な中間体を経由しない合成経路を適用することが望ましく、また取り扱いが困難な試薬を用いない方がより望ましい。
本発明の目的は、医薬、農薬、あるいは多くの汎用化学品の製造中間体として有用な種々の３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を、効率よく製造することである。
すなわち、本発明の１つの目的は、製造法を変更することにより不安定な中間体を経由することなく、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を製造可能にすることである。
また、本発明のもう１つの目的は、取り扱いが困難である水素化ナトリウムの代替試薬を利用可能にすることである。
さらには、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を安定な塩として提供することである。
As described above, it is desirable to apply a synthetic route that does not go through an unstable intermediate as a problem of a method for producing a known 3-phenyl-4-piperidinone compound, and a method that does not use a reagent that is difficult to handle Is more desirable.
An object of the present invention is to efficiently produce various 3-phenyl-4-piperidinone compounds useful as intermediates for production of pharmaceuticals, agricultural chemicals, or many general-purpose chemicals.
That is, one object of the present invention is to make it possible to produce a 3-phenyl-4-piperidinone compound without going through an unstable intermediate by changing the production method.
Another object of the present invention is to make available an alternative reagent for sodium hydride that is difficult to handle.
Furthermore, it is to provide a 3-phenyl-4-piperidinone compound as a stable salt.
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、一つ目の課題に対しては、中間体としてエナミノ化合物を経由する合成経路を確立することにより、３−フェニル−４−ピペリジノン化合物を安定な収率および品質で製造できることを見出した。
また二つ目の課題に対しては、ナトリウムtert-ブトキシドを室温以下で反応させることで水素化ナトリウムの代替試薬として利用できることを見出した。
かかる知見に基づき、さらに検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have established a synthetic route via an enamino compound as an intermediate to solve the first problem. -It has been found that piperidinone compounds can be produced in stable yield and quality.
For the second problem, the present inventors have found that sodium tert-butoxide can be used as an alternative reagent for sodium hydride by reacting at room temperature or lower.
As a result of further investigation based on such knowledge, the present invention has been completed.
すなわち本発明は、
［１］ 式（I）：
That is, the present invention
[1] Formula (I):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物の塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩；
［２］ ３−フェニルピペリジン−４−オン塩酸塩またはｐ-トルエンスルホン酸塩の結晶；
［３］ 式（II）：
[Wherein
[2] Crystals of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride or p-toluenesulfonate;
[3] Formula (II):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式（III）：
Ｒ４−ＯＡ （III）
［式中、Ｒ４は低級アルキル基を、Ａはアルカリ金属を示す。］で表される塩基で閉環反応に付することを特徴とする
式（I）：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof is represented by the formula (III):
R4-OA (III)
[Wherein R 4 represents a lower alkyl group, and A represents an alkali metal. A ring closure reaction with a base represented by formula (I):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
［４］ 式（II）：
[Wherein
[4] Formula (II):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物のリン酸塩；
［５］ ３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルリン酸塩の結晶；
［６］ 式（IV）：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. A phosphate of a compound represented by:
[5] Crystal of 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionic acid ethyl phosphate;
[6] Formula (IV):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする
式(II)：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. A compound represented by the formula (II):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の製造法；
［７］ 式(IV)：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof;
[7] Formula (IV):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩；
［８］ 式（Ｖ）：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof;
[8] Formula (V):
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、［７］記載の化合物またはその塩の製造法；
［９］ 式(II)：
[Wherein, R2 represents an optionally substituted lower alkyl group, and R5 and R5 ′ each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof represented by formula (VI):
R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 (VI)
[Wherein,
[9] Formula (II):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が、
式（IV）：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof,
Formula (IV):
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で示される化合物またはその塩を、還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする［３］記載の製造法；
［１０］ 式(II)：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Wherein the compound or salt thereof is a compound obtained by subjecting to a reduction reaction or a salt thereof;
[10] Formula (II):
式(V)：
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させ得られた
式(IV)：
[Wherein, R2 represents an optionally substituted lower alkyl group, and R5 and R5 ′ each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof represented by formula (VI):
R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 (VI)
[Wherein,
［式中、Ｒ１は水素原子または保護基を、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付し得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、［３］記載の製造法；
［１１］ 式(V)：
[Wherein, R1 represents a hydrogen atom or a protecting group, and R2 and R3 each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. A compound obtained by subjecting a compound represented by the above formula or a salt thereof to a reduction reaction or a salt thereof;
[11] Formula (V):
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ５およびＲ５’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩が
式(VII)：
[Wherein, R2 represents an optionally substituted lower alkyl group, and R5 and R5 ′ each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. Or a salt thereof is represented by formula (VII):
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物と
式(VIII)：
Ｒ５（Ｒ５’）ＮＣＨ（ＯＲ６）ＯＲ６’ (VIII)
［式中、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６、Ｒ６’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、［８］記載の製造法；
に関する。
[Wherein, R2 represents an optionally substituted lower alkyl group. And a compound of formula (VIII):
R5 (R5 ') NCH (OR6) OR6' (VIII)
[Wherein, R5, R5 ′ and R6, R6 ′ each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. A compound obtained by reacting the compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or a salt thereof;
About.
本発明によれば、ピペリジノン化合物の製造における従来の課題を解決し、医薬、農薬などとして有用な製造中間体が効率良く得られる。また本発明により得られる化合物またはその塩は、例えばうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための化合物またはその塩の製造原料として有用である。より具体的には例えば米国特許第４,２１６,２１８号に開示されるうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための下記化合物またはその塩の製造原料として有用である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the conventional subject in manufacture of a piperidinone compound is solved, and a manufacturing intermediate useful as a pharmaceutical, an agricultural chemical, etc. is obtained efficiently. Moreover, the compound or its salt obtained by this invention is useful as a manufacturing raw material of the compound or its salt for treating and / or preventing a depression, allergy, etc., for example. More specifically, it is useful as a raw material for producing the following compounds or salts thereof for treating and / or preventing depression, allergies and the like disclosed in, for example, US Pat. No. 4,216,218.
以下、本発明の内容を詳細に説明する。 Hereinafter, the contents of the present invention will be described in detail.
本明細書において、式中のＲ１は水素原子または保護基を示す。保護基としては、置換されていてもよい低級アルキル基、アシル基または置換されていてもよいシリル基などが例示できる。 In the present specification, R1 in the formula represents a hydrogen atom or a protecting group. Examples of the protecting group include an optionally substituted lower alkyl group, an acyl group, and an optionally substituted silyl group.
上記「置換されていてもよい低級アルキル基」のうち「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル等のＣ1-6アルキル等を用いることができる。このなかでも上記低級アルキル基としてはＣ1-4アルキル基が好ましく、更にメチル、エチルであることが好ましい。 Among the above “optionally substituted lower alkyl groups”, the “lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl. , Isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, etc. C 1-6 alkyl Etc. can be used. Among these, the lower alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably methyl or ethyl.
「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)ハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、(5)ハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等）、(6)ハロゲン原子を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等） (7)Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(8)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(9)Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等）、(10)ヒドロキシ、(11)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、(12)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）、(13)メルカプト、(14)Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、(15) Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、(16)アミノ、(17)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(18)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(19)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(20)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(21)ホルミル、(22)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、(23)Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、(24)カルボキシ、(25)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(26)Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、(27)カルバモイル、(28)チオカルバモイル、(29)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、(30)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、(31)Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、(32)Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、(33)Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、(34)Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、(35)Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）、(36)ホルミルアミノ、(37)Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、(38)Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等）、(39)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、(40)Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、(41)Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）、(42)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、(43)Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、(44)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、(45)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、(46)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、(47)Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、(48)１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし７員飽和環状アミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル等）、(49)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１または２種のヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等）、 (50)オキソ等が挙げられる。該「置換されていてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」が上記「置換基」を有する場合には、上記の置換基を、低級アルキル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) nitro, (3) cyano, (4) halogen C 1-6 alkyl optionally having atoms (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl) Propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri fluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluoro hexyl, etc.), (5) optionally C 2-6 alkenyl optionally having halogen atom (e.g., vinyl, a , Isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl, 4,4,4-trifluoro-1-butenyl, etc.), (6) having a halogen atom C 2-6 alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, 3,3,3-trifluoro-1-propynyl, 4,4,4-trifluoro-1-butynyl, etc.) (7 ) C 3-6 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), (8) C 6-14 aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), (9) C 7-16 aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3 -Phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.), (10) hydroxy, (11) C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl) Oxy, hexyloxy, etc.), (12) C 6-14 aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), (13) mercapto, (14) C 1-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl) Thio, butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), (15) C 6-14 arylthio (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), (16) amino, (17) mono-C 1-6 alkylamino (eg, methylamino, ethyl) amino etc.), (18) mono--C 6-14 arylamino (e.g., phenylamino, 1-naphthylamino, 2- Fuchiruamino etc.), (19) di -C 1-6 alkylamino (e.g., dimethylamino, diethylamino, etc.), (20) di -C 6-14 arylamino (e.g., diphenylamino etc.), (21) formyl, ( 22) C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), (23) C 6-14 aryl-carbonyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), (24) carboxy, (25 ) C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), (26) C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenoxycarbonyl, etc.), (27) carbamoyl , (28) thiocarbamoyl, (29) mono -C 1-6 alkyl - carbamoyl (e.g., methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), (30) di -C -6 alkyl - carbamoyl (e.g., dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl etc.), (31) C 6-14 aryl - carbamoyl (e.g., phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl etc.), (32 ) C 1-6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), (33) C 6-14 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), (34) C 1 -6 alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.), (35) C 6-14 arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), (36) formylamino, (37 ) C 1-6 alkyl - carbonylamino Examples, acetylamino, etc.), (38) C 6-14 aryl - carbonylamino (e.g., benzoylamino, naphthoylamino etc.), (39) C 1-6 alkoxy - carbonyl amino (e.g., methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino Amino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, etc.), (40) C 1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), (41) C 6-14 arylsulfonylamino (eg, phenylsulfonyl) Amino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino, etc.), (42) C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), (43) C 6-14 aryl-carbonyloxy (eg, , Benzoyloxy, naphthylcarbonyloxy, etc.), (44 ) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), (45) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, etc.), (46) di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), (47) C 6-14 aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy, etc.), (48) In addition to one nitrogen atom and carbon atom, it may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom, 5 to 5 7-membered saturated cyclic amino (eg, pyrrolidin-1-yl, pipette Dino, piperazin-1-yl, morpholino, thiomorpholino, hexahydroazepin-1-yl, etc.), (49) 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (for example, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5- Quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [ b] thienyl, 2-benzo [b] furanyl, 3-benzo [b] furanyl, etc.), (50) oxo and the like. When the “lower alkyl group” of the “optionally substituted lower alkyl group” has the above “substituent”, 1 to 5 of the above substituents at substitutable positions of the lower alkyl group, Preferably 1 to 3 may be present, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
上記アシル基としては、例えば、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)−Ｒ’’、−ＳＯ２−Ｒ’’、−ＳＯ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ’’Ｒ’’’、−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)Ｏ−Ｒ’’、−(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ’’Ｒ’’’（Ｒ’’は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ’’’は水素原子または低級アルキル基を示す。）などが挙げられる。これらの具体例としてはエステル化もしくはアミド化されてもよいカルボキシル基、エステル化もしくはアミド化されてもよいスルホニル基などが挙げられる。 Examples of the acyl group include — (C═O) —R ″, — (C═S) —R ″, —SO 2 —R ″, —SO—R ″, — (C═O ) NR ″ R ′ ″, − (C═O) O—R ″, − (C═S) O—R ″, − (C═S) NR ″ R ′ ″ (R ″) Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and R ′ ″ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Specific examples thereof include a carboxyl group that may be esterified or amidated, and a sulfonyl group that may be esterified or amidated.
Ｒ’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。 Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by R ″ include, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group and an aryl group are used.
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ1-6アルキル基等が汎用される。 The “alkyl group” is preferably a lower alkyl group, for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. The
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ2-6アルケニル基等が汎用される。 The “alkenyl group” is preferably, for example, a lower alkenyl group, for example, C 2-6 alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl are generally used.
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ2-6アルキニル基等が汎用される。 The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group, and for example, C 2-6 alkynyl groups such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl are generally used.
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキル基等が汎用される。 The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group, for example, a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, etc.
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ6-14アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。 The “aryl group” is preferably a C 6-14 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl and 2-anthryl, and a phenyl group is generally used.
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」で例示した「置換基」等が挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が上記「置換基」を有する場合には、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。 The “substituent” that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have is the above-mentioned “lower alkyl group optionally having substituent (s)”. Examples thereof include “substituents”. When the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” has the above “substituent”, 1 to 5 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group, Preferably 1 to 3 may be present, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Ｒ’’’で示される低級アルキル基としては、Ｒ１の「置換されていてもよい低級アルキル基」で例示した低級アルキル基等が挙げられる。
Examples of the lower alkyl group represented by R ′ ″ include the lower alkyl groups exemplified in the “optionally substituted lower alkyl group” of
上記「置換されていてもよいシリル基」としては、式−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基が挙げられる。
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、上記Ｒ’’で表される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
置換されていてもよいシリル基として具体的には、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
The “optionally substituted silyl group” includes the formula —SiR 8 R 9 R 10 (wherein R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and each may be a substituted hydrocarbon group). A group represented by:
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 8 , R 9 and R 10 are the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ″ above. Can be mentioned.
Specific examples of the optionally substituted silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group.
本明細書において、式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、Ｒ１で例示した「置換されていてもよい低級アルキル基」などが挙げられる。
In the present specification, the “optionally substituted lower alkyl group” represented by
本明細書において、式中のＲ２’は、水素原子または保護基を示す。保護基としては、Ｒ１で例示した保護基が挙げられる。 In the present specification, R2 'in the formula represents a hydrogen atom or a protecting group. Examples of the protecting group include the protecting groups exemplified for R1.
本明細書において、式中のＲ４は、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）を示す。 In the present specification, R4 in the formula is a lower alkyl group (for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) Indicates.
本明細書において、式中のＡは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）を示す。
Ｒ１としては水素原子が好ましい。Ｒ２，Ｒ３としては、メチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にエチルが好ましい。Ｒ２’としては水素原子が好ましい。Ｒ４としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にtert-ブチルが好ましい。Ａとしてはナトリウムが好ましい。Ｒ５，Ｒ５’、Ｒ６，Ｒ６’としてはメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基が好ましく、特にメチルが好ましい。
In the present specification, A in the formula represents an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.).
R1 is preferably a hydrogen atom. R2, as the R3, methyl, C 1-6 alkyl groups are preferred, such as ethyl, especially ethyl is preferable. R2 ′ is preferably a hydrogen atom. R4 is preferably a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, and particularly preferably tert-butyl. A is preferably sodium. R5, R5 ′, R6, and R6 ′ are preferably C 1-6 alkyl groups such as methyl and ethyl, and methyl is particularly preferable.
次に本発明の一般的実施方法を例を用いてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Next, although the general implementation method of this invention is demonstrated more concretely using an example, this invention is not limited to these.
本発明化合物は、公知の有機化学合成方法を適宜使用することにより製造することができるが、好適には以下の本発明方法で効率的に製造することができる。 Although this invention compound can be manufactured by using a well-known organic chemical synthesis method suitably, it can manufacture efficiently with the following this invention method suitably.
[製造法] [Production method]
[工程(a-1)→(a-2)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させると化合物(a-2)を得ることが出来る。
[Process (a-1) → (a-2)]
Compound (a-2) can be obtained by reacting compound (a-1) with R5 (R5 ′) NCH (OR6) OR6 ′.
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。または本反応を無溶媒で行ってもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide, hexa Examples thereof include organic acids such as methylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, formic acid and acetic acid, and among them, the above amides are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Alternatively, this reaction may be performed without a solvent.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜50重量倍、好ましくは0〜20重量倍、特に好ましくは0〜10重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 50 times by weight, preferably 0 to 20 times by weight, particularly preferably 0 to 10 times by weight, relative to compound (a-1).
本反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。 The amount of R5 (R5 ') NCH (OR6) OR6' used in this reaction is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the starting compound (a-1).
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。 The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, more preferably 80 to 150 ° C, still more preferably 100 to 150 ° C, and still more preferably 120 to 140 ° C. The reaction time is usually about 1 to 100 hours.
[工程(a-2)→(a-3)]
化合物(a-2)をR2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させると化合物(a-3)を得ることが出来る。
[Process (a-2) → (a-3)]
Compound (a-3) can be obtained by reacting compound (a-2) with R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3.
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のアルコール類、アミド類、有機酸類、水等が好ましく、特に中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane. , Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, ethanol, 1- Alcohols such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide , Hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazoli Examples thereof include organic acids such as dinone, formic acid and acetic acid, water, and the like. Above all, the above alcohols, amides, organic acids, water and the like are preferable, and above all, the above amides are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-2)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to compound (a-2).
本反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-2)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。 The amount of R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 used in this reaction is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the raw material compound (a-2).
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and further preferably 60 to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させた後に、R2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させるとワンポットにて化合物(a-3)を得ることが出来る。
[Process (a-1) → (a-2) → (a-3)]
After reacting compound (a-1) with R5 (R5 ′) NCH (OR6) OR6 ′ and reacting with R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3, compound (a-3) is converted in one pot. Can be obtained.
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide, hexa Examples thereof include organic acids such as methylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, formic acid and acetic acid, and among them, the above amides are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to compound (a-1).
化合物(a-1)から化合物(a-2)を得る反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。 The amount of R5 (R5 ′) NCH (OR6) OR6 ′ used in the reaction for obtaining the compound (a-2) from the compound (a-1) is 1 to 10 times the mol of the starting compound (a-1). , Preferably it is 1-3 times mole. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, more preferably 80 to 150 ° C, still more preferably 100 to 150 ° C, and still more preferably 120 to 140 ° C. The reaction time is usually about 1 to 100 hours.
引き続いて、化合物(a-2)から化合物(a-3)を得る反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 Subsequently, the amount of R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 used in the reaction for obtaining the compound (a-3) from the compound (a-2) is 1 with respect to the starting compound (a-1). ˜10 times mol, preferably 1 to 3 times mol. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and further preferably 60 to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
[工程(a-3)→(a-4)]
化合物(a-3)を還元剤と反応させると化合物(a-4)を得ることが出来る。
[Process (a-3) → (a-4)]
Compound (a-4) can be obtained by reacting compound (a-3) with a reducing agent.
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のアルコール類、アミド類、有機酸類、水等が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane. , Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, ethanol, 1- Alcohols such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide , Hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazoli Examples thereof include organic acids such as dinone, formic acid and acetic acid, water and the like, and among these, the above alcohols, amides, organic acids and water are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-3)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to compound (a-3).
本反応で用いられる還元剤としては、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等が好ましく、その使用量は、原料化合物(a-3)に対して1〜20倍モル、好ましくは2〜10倍モルである。 As the reducing agent used in this reaction, sodium tetrahydroborate, sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxyhydroborate and the like are preferable, and the amount used thereof is 1 to 20 relative to the starting compound (a-3). Double mole, preferably 2 to 10 mole.
本反応で使用する溶媒と還元剤の組み合わせとしては、アミド類と有機酸類との混合溶媒と、テトラヒドロホウ酸ナトリウムあるいはトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等との組み合わせが好ましい。 As a combination of a solvent and a reducing agent used in this reaction, a combination of a mixed solvent of amides and organic acids and sodium tetrahydroborate or sodium triacetoxyhydroborate is preferable.
反応温度は通常0〜200℃、好ましくは10〜150℃であり、より好ましくは20〜100℃であり、さらに好ましくは30〜50℃である。反応時間は通常1時間から20時間程度である。 The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 150 ° C, more preferably 20 to 100 ° C, and further preferably 30 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 20 hours.
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)]
化合物(a-1)をR5(R5’)NCH(OR6)OR6'と反応させた後に、R2'(R1)NCH2CH2CO2R3と反応させ、その後に還元するとワンポットにて化合物(a-4)を得ることが出来る。
[Process (a-1) → (a-2) → (a-3) → (a-4)]
After reacting compound (a-1) with R5 (R5 ′) NCH (OR6) OR6 ′, reacting with R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3, and then reducing the compound (a -4) can be obtained.
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide, hexa Examples thereof include organic acids such as methylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, formic acid and acetic acid, and among them, the above amides are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは5〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times by weight, preferably 2 to 50 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to compound (a-1).
化合物(a-1)から化合物(a-2)を得る反応で用いられるR5(R5’)NCH(OR6)OR6'の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは50〜150℃であり、より好ましくは80〜150℃であり、さらに好ましくは100〜150℃、さらにより好ましくは120〜140℃である。反応時間は通常1時間から100時間程度である。 The amount of R5 (R5 ′) NCH (OR6) OR6 ′ used in the reaction for obtaining the compound (a-2) from the compound (a-1) is 1 to 10 times the mol of the starting compound (a-1). , Preferably it is 1-3 times mole. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 50 to 150 ° C, more preferably 80 to 150 ° C, still more preferably 100 to 150 ° C, and still more preferably 120 to 140 ° C. The reaction time is usually about 1 to 100 hours.
引き続いて、化合物(a-2)から化合物(a-3)を得る反応で用いられるR2'(R1)NCH2CH2CO2R3の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは20〜150℃であり、より好ましくは50〜100℃であり、さらに好ましくは60〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 Subsequently, the amount of R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 used in the reaction for obtaining the compound (a-3) from the compound (a-2) is 1 with respect to the starting compound (a-1). ˜10 times mol, preferably 1 to 3 times mol. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and further preferably 60 to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
さらに引き続いて、化合物(a-3)から化合物(a-4)を得る反応で用いられる還元剤としては、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等が好ましく、その使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜20倍モル、好ましくは2〜10倍モルである。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは10〜150℃であり、より好ましくは20〜100℃であり、さらに好ましくは30〜50℃である。反応時間は通常1時間から20時間程度である。 Further subsequently, as the reducing agent used in the reaction for obtaining the compound (a-4) from the compound (a-3), sodium tetrahydroborate, sodium triacetoxyhydroborate and the like are preferable, and the amount used thereof is the starting compound. It is 1 to 20 times mol, preferably 2 to 10 times mol for (a-1). The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 10 to 150 ° C, more preferably 20 to 100 ° C, and further preferably 30 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 20 hours.
[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)→(a-5)]
前記[工程(a-1)→(a-2)→(a-3)→(a-4)]の後に、りん酸塩化して化合物(a-5)を得ることが出来る。
[Process (a-1) → (a-2) → (a-3) → (a-4) → (a-5)]
After [Step (a-1) → (a-2) → (a-3) → (a-4)], the compound (a-5) can be obtained by phosphating.
りん酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のアルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used for phosphatization is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane. , Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, ethanol, 1 Alcohols such as -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl Sulfoxide, hexamethylphosphoric amide, dimethylimida Examples include organic acids such as zolidinone, formic acid, and acetic acid, water, and the like. Among them, the above esters, ethers, alcohols, and the like are preferable, and the above alcohols are particularly preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-1)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜50重量倍、特に好ましくは2〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times by weight, preferably 1 to 50 times by weight, particularly preferably 2 to 20 times by weight, relative to compound (a-1).
本反応で用いられるりん酸の使用量は、原料化合物(a-1)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。 The amount of phosphoric acid used in this reaction is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol for the raw material compound (a-1).
反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜50℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., more preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
[工程(a-4)又は(a-5)→(a-6)→(a-7)→(a-8)又は(a-9)]
化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)をＲ４―ＯＡと反応させると化合物(a-6)を経由して脱炭酸の後に化合物(a-7)を得ることが出来る。
[Step (a-4) or (a-5) → (a-6) → (a-7) → (a-8) or (a-9)]
When compound (a-4) or compound (a-5) is reacted with R4-OA, compound (a-7) can be obtained after decarboxylation via compound (a-6).
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記の芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、有機酸類、水等が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane. , Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, ethanol, 1- Alcohols such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide , Hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazoli Examples thereof include organic acids such as dinone, formic acid and acetic acid, water, and the like. Among these, the above aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, organic acids, water and the like are preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは2〜50重量倍、特に好ましくは2〜20重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times, preferably 2 to 50 times, particularly preferably 2 to 20 times the weight of the compound (a-4) or (a-5).
本反応において用いられるＲ４―ＯＡとしては、例えば、Ｃ1-6のアルコールのアルカリ金属塩、好ましくは、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド等、特に好ましくは、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドが挙げられる。 Examples of R4-OA used in this reaction include alkali metal salts of C 1-6 alcohols, preferably lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide. Lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like, particularly preferably sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide.
本反応で用いられるＲ４―ＯＡの使用量は、原料化合物(a-4)あるいは(a-5)に対して1〜20倍モル、好ましくは1.5〜10倍モルである。 The amount of R4-OA used in this reaction is 1 to 20 times mol, preferably 1.5 to 10 times mol, of the starting compound (a-4) or (a-5).
反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., more preferably 0 to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
化合物(a-7)を得た後に、塩酸塩化することにより化合物(a-8)を得ることが出来る。 Compound (a-8) can be obtained by hydrochloric acid chloride after obtaining compound (a-7).
塩酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のエステル類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used for hydrochloric acid chloride is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane. , Esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, ethanol, 1- Alcohols such as propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone, dimethyl sulfoxide , Hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazo Examples thereof include organic acids such as lydinone, formic acid and acetic acid, water, and the like. Among these, the above esters, ethers, alcohols and the like are preferable, and above all, the above esters and alcohols are particularly preferable. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜80重量倍、特に好ましくは2〜50重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times, preferably 1 to 80 times, particularly preferably 2 to 50 times the weight of compound (a-4) or compound (a-5).
本反応で用いられる塩酸は非水が好ましく、その使用量は化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜150℃、好ましくは20〜100℃であり、より好ましくは20〜80℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 The hydrochloric acid used in this reaction is preferably non-aqueous, and the amount used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (a-4) or compound (a-5). The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C, more preferably 20 to 80 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
また、化合物(a-7)を得た後に、ｐ-トルエンスルホン酸塩化することにより化合物(a-9)を得ることが出来る。 Moreover, after obtaining the compound (a-7), the compound (a-9) can be obtained by p-toluenesulfonate formation.
ｐ-トルエンスルホン酸塩化に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン炭化水素類、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ギ酸、酢酸等の有機酸類、水等が挙げられ、中でも上記のエステル類、エーテル類、アルコール類等が好ましく、特に中でも上記のエステル類、アルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The solvent used for p-toluenesulfonate formation is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, fats such as hexane, pentane and heptane. Aromatic hydrocarbons, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, aliphatic halogen hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, methanol, Alcohols such as ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone , Dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric amide Dimethylimidazolidinone, formic acid, organic acids such as acetic acid, water and the like, among which the above esters, ethers, alcohols and the like are preferable, and among them above esters, alcohols are preferred. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
本反応における溶媒の使用量は、化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して0〜100重量倍、好ましくは1〜80重量倍、特に好ましくは2〜50重量倍である。 The amount of the solvent used in this reaction is 0 to 100 times, preferably 1 to 80 times, particularly preferably 2 to 50 times the weight of compound (a-4) or compound (a-5).
本反応で用いられるｐ-トルエンスルホン酸は非水が好ましく、その使用量は化合物(a-4)あるいは化合物(a-5)に対して1〜10倍モル、好ましくは1〜3倍モルである。反応温度は通常0〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、より好ましくは0〜50℃である。反応時間は通常1時間から50時間程度である。 The p-toluenesulfonic acid used in this reaction is preferably non-aqueous, and the amount used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of compound (a-4) or compound (a-5). is there. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., more preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is usually about 1 to 50 hours.
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples.
各実施例のスキームは以下のとおりである。
実施例１
The scheme of each example is as follows.
Example 1
実施例２ Example 2
実施例３ Example 3
実施例４ Example 4
実施例５ Example 5
実施例６、実施例１０ Example 6 and Example 10
実施例７ Example 7
実施例８、実施例１１ Example 8 and Example 11
実施例９ Example 9
実施例１２ Example 12
実施例１
３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液を減圧下濃縮した。酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して橙色油状物の３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸エチル２．１８ｇを得た。
Example 1
Synthesis of ethyl 3-dimethylamino-2-phenylacrylate To 1.64 g (10 mmol) of ethyl phenylacetate was added 2 mL (15 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 10 mL of dimethylformamide. After stirring at 140 ° C. for 6 hours in the outer bath, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added and concentrated azeotropically, followed by drying under reduced pressure to obtain 2.18 g of an orange oily ethyl 3-dimethylamino-2-phenylacrylate.
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ １．１９（ｔ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）． 1 H NMR (300 MHz, in CDCl 3 ): δ 1.19 (t, 3H), 2.67 (s, 6H), 4.12 (q, 2H), 7.17-7.30 (m, 5H) 7.55 (s, 1H).
実施例２
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
３−ジメチルアミノ−２−フェニルアクリル酸２．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。外浴８０℃で１時間攪拌した後に、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。２Ｎ塩酸１０ｍＬで２回、水１０ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２．５４ｇを得た。
Example 2
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylacrylate To 2.14 g (10 mmol) of 3-dimethylamino-2-phenylacrylic acid, 2.30 g (15 mmol) of beta alanine ethyl ester hydrochloride and 20 mL of dimethylformamide was added. After stirring at 80 ° C. for 1 hour in the outer bath, 40 mL of ethyl acetate was added. Washed twice with 10 mL of 2N hydrochloric acid and twice with 10 mL of water. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added and azeotropically concentrated, and then dried under reduced pressure to obtain 2.54 g of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylacrylate as a yellow oil.
実施例３
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた。外浴８０℃で１時間攪拌した後に、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。２Ｎ塩酸１０ｍＬで２回、水１０ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２．６９ｇを得た。
Example 3
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylacrylate To 1.64 g (10 mmol) of ethyl phenylacetate was added 2 mL (15 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 10 mL of dimethylformamide. After stirring at 140 ° C. for 6 hours in the outer bath, 2.30 g (15 mmol) of beta-alanine ethyl ester hydrochloride and 10 mL of dimethylformamide were added to the reaction solution. After stirring at 80 ° C. for 1 hour in the outer bath, 40 mL of ethyl acetate was added. Washed twice with 10 mL of 2N hydrochloric acid and twice with 10 mL of water. The mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, azeotropically concentrated, and dried under reduced pressure to obtain 2.69 g of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylacrylate as a yellow oil.
実施例４
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルの合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルアクリル酸エチル２９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド-酢酸（１：１）４ｍＬを加えた。氷冷下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２２７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を発泡に注意してゆっくりと添加した。室温で1時間攪拌後、酢酸エチル１０ｍＬを加えた。氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。有機層を水５ｍＬで２回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して淡黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２８５ｍｇを得た。
Example 4
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate To 291 mg (1 mmol) of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylacrylate, dimethylformamide-acetic acid (1: 1 ) 4 mL was added. Under ice-cooling, 227 mg (6 mmol) of sodium tetrahydroborate was slowly added, taking note of foaming. After stirring at room temperature for 1 hour, 10 mL of ethyl acetate was added. Under ice-cooling, 20 mL of 2N sodium hydroxide was slowly added with attention to foaming. The organic layer was washed twice with 5 mL of water. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added and azeotropically concentrated, and then dried under reduced pressure to obtain 285 mg of light yellow oily ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate.
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3中）：δ １．１８−１．２８（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ）． 1 HNMR (300 MHz, in CDCl 3 ): δ 1.18-1.28 (m, 6H), 2.46 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.91 (dd, 1H) 3.27 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.07-4.20 (m, 4H), 7.24-7.35 (m, 5H).
実施例５
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチルの合成
フェニル酢酸エチル１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．３０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で３時間攪拌した。氷冷下、酢酸２０ｍＬを加え、テトラヒドロホウ酸ナトリウム２．２７ｇ（６０ｍｍｏｌ）を発泡に注意して２０分かけて添加した。室温で１時間攪拌後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。氷冷下、６Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。有機層を水２０ｍＬで３回洗浄した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて共沸濃縮後、減圧下乾燥して黄色油状物の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２．７２ｇを得た。
Example 5
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate To 1.64 g (10 mmol) of ethyl phenylacetate was added 2 mL (15 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 20 mL of dimethylformamide. After stirring for 6 hours at an outer bath of 140 ° C., 2.30 g (15 mmol) of beta-alanine ethyl ester hydrochloride was added to the reaction solution, followed by stirring at 80 ° C. for 3 hours. Under ice-cooling, 20 mL of acetic acid was added, and 2.27 g (60 mmol) of sodium tetrahydroborate was added over 20 minutes while paying attention to foaming. After stirring at room temperature for 1 hour, 40 mL of ethyl acetate was added. Under ice-cooling, 60 mL of 6N sodium hydroxide was slowly added while paying attention to foaming. The organic layer was washed 3 times with 20 mL of water. After concentration under reduced pressure, ethyl acetate was added and azeotropically concentrated, and then dried under reduced pressure to obtain 2.72 g of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate as a yellow oil.
実施例６
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩の合成
フェニル酢酸エチル５０ｇ（３０５ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４０ｇ（３３５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド４００ｍＬを加えた。外浴１４０℃で６時間攪拌した後に、反応液に、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩５１．５ｇ（３３５ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で２時間攪拌した。氷冷下、酢酸４００ｍＬを加え、２５℃でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム２３２．７ｇ（１．０９８ｍｏｌ）を約１５分かけて添加した。５０℃で２時間攪拌後、酢酸エチル８００ｍＬを加えた。氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム２Ｌを発泡に注意してゆっくりと添加した。分液後、有機層を水８００ｍＬで２回洗浄後濃縮した。イソプロパノール２００ｍＬに溶解した後、リン酸３０．０ｇ（３０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、イソプロパノール２５ｍＬで２回洗浄した。５０℃で６時間乾燥して白色結晶の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩６２．４ｇを得た。
Example 6
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate Phosphate 40 g (335 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 400 mL of dimethylformamide were added to 50 g (305 mmol) of ethyl phenylacetate. After stirring for 6 hours at 140 ° C. in the outer bath, 51.5 g (335 mmol) of beta-alanine ethyl ester hydrochloride was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C. in the outer bath. Under ice cooling, 400 mL of acetic acid was added, and 232.7 g (1.098 mol) of sodium triacetoxyhydroborate was added at 25 ° C. over about 15 minutes. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, 800 mL of ethyl acetate was added. Under ice-cooling, 2 L of 5N sodium hydroxide was slowly added while paying attention to foaming. After separation, the organic layer was washed twice with 800 mL of water and concentrated. After dissolving in 200 mL of isopropanol, 30.0 g (305 mmol) of phosphoric acid was added. After stirring at room temperature for 2 hours and under ice-cooling for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed twice with 25 mL of isopropanol. After drying at 50 ° C. for 6 hours, 62.4 g of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate phosphate as white crystals was obtained.
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ １．１１−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，９Ｈ）．
元素分析値：C16H26NO8P
実測値 C:48.88; H:6.58; N:3.33; P:7.61
計算値 C:49.10; H:6.70; N:3.58; P:7.91
1 HNMR (300 MHz, in DMSO-d 6 ): δ 1.11-1.21 (m, 6H), 2.74-2.85 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 3H) ), 3.39-3.46 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 4H), 4.26-4.30 (m, 1H), 7.15-7.29 (m , 9H).
Elemental analysis: C 16 H 26 NO 8 P
Found C: 48.88; H: 6.58; N: 3.33; P: 7.61
Calculated C: 49.10; H: 6.70; N: 3.58; P: 7.91
実施例７
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２０ｍＬを加えた。水素化ナトリウム（６０％）０．８２ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を加え、外浴８０℃で３時間攪拌した。反応液を氷冷後、水２０ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出後、有機層を水２０ｍＬで２回洗浄し、減圧下濃縮した。濃縮残渣に酢酸１０ｍＬ、塩酸１０ｍＬを加え、外浴１４０℃で３時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、エタノール−酢酸エチルの混液で共沸濃縮した。濃縮残渣にエタノール−酢酸エチル（１：９）５０ｍＬを加え、外浴１００℃で３０分還流した。冷却し析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル１０ｍＬで２回洗浄した。５０℃で減圧下乾燥して、白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩０．９７ｇを得た。
Example 7
Synthesis of 3-phenylpiperidin-4-
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ ２．５３（ｄ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，３Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）． 1 H NMR (300 MHz, in DMSO-d 6 ): δ 2.53 (d, 2H), 2.96-3.07 (m, 1H), 3.52 (dt, 1H), 3.62 (d, 2H), 4.23 (t, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 9.90 (brs, 2H).
実施例８
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３３０ｍＬに懸濁し、氷冷下ナトリウムtert-ブトキシド４．５ｇ（４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水４４ｍＬを添加し、８０℃で５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル４４ｍＬを添加し、抽出、水層を酢酸エチル２２ｍＬで振り戻し、有機層を合わせた。得られた茶褐色溶液を４０−５０℃で濃縮した後、エタノール２０ｍＬに溶解し４０−５０℃で濃縮乾固する操作を２回行った。濃縮残渣をエタノール６．７ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬに溶解した後、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を２．１ｍＬ（８．５ｍｍｏｌ）滴下した。８０℃で４時間加熱し、晶出した後放冷し、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル ５ｍＬで２回洗浄した。６時間真空乾燥を行い、微黄色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩０．７８ｇを得た。
Example 8
Synthesis of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride 3.3 g (8.5 mmol) of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate was suspended in 330 mL of tetrahydrofuran and cooled with ice. Sodium tert-butoxide 4.5 g (46.8 mmol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, and then stirred at room temperature for 3 hours. 44 mL of water was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours and then cooled. 44 mL of ethyl acetate was added, extracted, the aqueous layer was shaken back with 22 mL of ethyl acetate, and the organic layers were combined. After the obtained brown solution was concentrated at 40-50 ° C, the operation of dissolving in 20 mL of ethanol and concentrating to dryness at 40-50 ° C was performed twice. The concentrated residue was dissolved in 6.7 mL of ethanol and 30 mL of ethyl acetate, and 2.1 mL (8.5 mmol) of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added dropwise at room temperature. The mixture was heated at 80 ° C. for 4 hours, crystallized, allowed to cool, and stirred for 1 hour under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed twice with 5 mL of ethyl acetate. Vacuum drying was performed for 6 hours to obtain 0.78 g of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride as slightly yellow crystals.
実施例９
３−フェニルピペリジン−４−オン ｐ-トルエンスルホン酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁、氷冷下ナトリウムtert-ブトキシド４．１ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水４０ｍＬを添加し、８０℃で５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル３０ｍＬを添加し抽出、水層を酢酸エチル２０ｍＬで振り戻し、有機層を合わせて濃縮した。得られた茶褐色油状物を酢酸エチル３０ｍＬに溶解した後、室温でパラトルエンスルホン酸一水和物１．４６ｇ（７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌、晶出した。常温で１時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル５ｍＬで２回洗浄した。５０℃で６時間真空乾燥を行い、図１の粉末Ｘ線回折図(CuKα1, 40KV, 40mA)に示すような白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン ｐ-トルエンスルホン酸塩１．２ｇを得た。
Example 9
Synthesis of 3-phenylpiperidin-4-one p-toluenesulfonate 3 g (7.67 mmol) of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate was suspended in 20 mL of tetrahydrofuran, ice Under cooling, 4.1 g (42.2 mmol) of sodium tert-butoxide was added. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling, and then stirred at room temperature for 3 hours. Water (40 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours and then cooled. 30 mL of ethyl acetate was added for extraction, the aqueous layer was shaken back with 20 mL of ethyl acetate, and the organic layers were combined and concentrated. The obtained brown oil was dissolved in 30 mL of ethyl acetate, and 1.46 g (7.67 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate was added at room temperature, followed by stirring and crystallization. After stirring at room temperature for 1 hour and ice-cooling for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed twice with 5 mL of ethyl acetate. After vacuum drying at 50 ° C. for 6 hours, 1.2 g of white crystalline 3-phenylpiperidin-4-one p-toluenesulfonate as shown in the powder X-ray diffraction pattern (CuKα1, 40 KV, 40 mA) of FIG. Obtained.
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）：δ ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
元素分析値：C18H21NO4S・1/3H2O
実測値 C:61.25; H:6.15; N:3.73; S:9.11
計算値 C:61.17; H:6.18; N:3.96; S:9.07
1 HNMR (300 MHz, in DMSO-d 6 ): δ 2.29 (s, 3H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 1H), 3. 43-3.67 (m, 3H), 4.05-4.11 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 9.20 (brs, 2H).
Elemental analysis: C 18 H 21 NO 4 S / 1 / 3H 2 O
Found C: 61.25; H: 6.15; N: 3.73; S: 9.11
Calculated C: 61.17; H: 6.18; N: 3.96; S: 9.07
実施例１０
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩の合成
フェニル酢酸エチル２．５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド２０ｍＬを加えた。反応容器を１３０℃付近まで加熱し６００〜７００ｍｍHgに減圧し還流するまで調整した後に、液体を留去しながら６時間反応した（１時間ごとに留去した液体と同体積のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応溶液に追加した）。反応終了後、溶媒の留去が見られなくなるまで減圧濃縮した残渣に反応液に、ジメチルホルムアミド２０ｍＬを加え再び溶媒の留去が見られなくなるまで減圧濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、ベータアラニンエチルエステル塩酸塩２．６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。２０〜３０℃に冷却し、酢酸２０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、０〜１０℃でトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム１１．６ｇ（５４．７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間攪拌後、酢酸エチル４０ｍＬを加えた。氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを発泡に注意してゆっくりと添加した。分液後、有機層を水４０ｍＬで２回洗浄し、濃縮した。イソプロパノール１０ｍＬに溶解した後、リン酸１．９４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。種晶を添加して室温で２時間、氷冷下１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取しイソプロパノール２．５ｍＬで２回洗浄した。６０℃で８時間以上乾燥して図２の粉末Ｘ線回折図（CuKα1, 40KV, 40mA）に示すような白色結晶の３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩３．７ｇを得た。
Example 10
Synthesis of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate Phosphate 2.5 g (15.2 mmol) of ethyl phenylacetate 4 g (33.5 mmol) of dimethylformamide dimethylacetal and 20 mL of dimethylformamide added. The reaction vessel was heated to around 130 ° C., adjusted to 600 to 700 mmHg and refluxed, and then reacted for 6 hours while distilling off the liquid (dimethylformamide dimethylacetal having the same volume as the liquid distilled off every 1 hour. Added to the reaction solution). After completion of the reaction, 20 mL of dimethylformamide was added to the reaction solution, which was concentrated under reduced pressure until no solvent was distilled off, and concentrated again under reduced pressure until no further solvent was distilled off. The residue was dissolved in 20 mL of dimethylformamide, 2.6 g (16.8 mmol) of beta alanine ethyl ester hydrochloride was added, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to 20 to 30 ° C., 20 mL of acetic acid was added, and 11.6 g (54.7 mmol) of sodium triacetoxyhydroborate was added at 0 to 10 ° C. in a nitrogen atmosphere. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, 40 mL of ethyl acetate was added. Under ice-cooling, 100 mL of 5N sodium hydroxide was slowly added with attention to foaming. After separation, the organic layer was washed twice with 40 mL of water and concentrated. After dissolving in 10 mL of isopropanol, 1.94 g (16.7 mmol) of phosphoric acid was added. After seed crystals were added and stirred at room temperature for 2 hours and ice-cooled for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed twice with 2.5 mL of isopropanol. Ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate in white crystals as shown in the powder X-ray diffraction pattern (CuKα1, 40 KV, 40 mA) of FIG. 2 after drying at 60 ° C. for 8 hours or more 3.7 g of salt was obtained.
実施例１１
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩４．６ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３１ｍＬに懸濁し、０〜１０℃でナトリウムtert-ブトキシド６．２ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を添加した。同温で３０分攪拌後、室温で３時間攪拌した。水６２ｍＬを添加し、６３℃で反応が終了するまで５時間攪拌後冷却した。酢酸エチル４６ｍＬを添加し、抽出、水層を酢酸エチル３１ｍＬで振り戻し、有機層を合わせた。得られた茶褐色溶液を減圧濃縮した後、エタノール２５ｍＬに溶解し、濃縮乾固する操作を２回行った。濃縮残渣をエタノール２．５ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬに溶解した後、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を２．９ｍＬ滴下した。７５℃で４時間加熱し晶出した後放冷し、５℃付近で１時間攪拌した後、析出結晶を減圧下濾取し、酢酸エチル １４ｍＬで洗浄した。６０℃で８時間以上真空乾燥を行い、図３の粉末Ｘ線回折図（CuKα1, 40KV, 40mA）に示すような微黄色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩１．２ｇを得た。
Example 11
Synthesis of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride 4.6 g (11.8 mmol) of ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate was suspended in 31 mL of tetrahydrofuran, and 0-10 Sodium tert-butoxide 6.2 g (64.7 mmol) was added at ° C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 62 mL of water was added, and the mixture was stirred for 5 hours and cooled at 63 ° C. until the reaction was completed. 46 mL of ethyl acetate was added, extracted, the aqueous layer was shaken back with 31 mL of ethyl acetate, and the organic layers were combined. The resulting brown solution was concentrated under reduced pressure, then dissolved in 25 mL of ethanol, and concentrated and dried twice. The concentrated residue was dissolved in 2.5 mL of ethanol and 20 mL of ethyl acetate, and 2.9 mL of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added dropwise at room temperature. The mixture was heated at 75 ° C. for 4 hours to crystallize, allowed to cool, and stirred at about 5 ° C. for 1 hour, and then the precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure and washed with 14 mL of ethyl acetate. Vacuum drying at 60 ° C. for 8 hours or more gave 1.2 g of slightly yellow crystalline 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride as shown in the powder X-ray diffraction pattern (CuKα1, 40KV, 40 mA) of FIG. .
実施例１２
３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩の合成
３−（２−エトキシカルボニルエチルアミノ）−２−フェニルプロピオン酸エチル りん酸塩２６０．０ｇ（０．６６４ｍｏｌ）を水２０８０ｍＬに室温で溶解した。トルエン１０４０ｍＬを加え、室温で攪拌しながら炭酸水素ナトリウム１９５．２ｇ（２．３２ｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で１０分間攪拌後、トルエン層と水層に分液した。トルエン層を水５２０ｍＬで２回洗浄した。トルエン層を減圧濃縮し、濃縮物にトルエン５２０ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。更に濃縮残渣にトルエン２６０ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。
濃縮物をテトラヒドロフラン５８０ｍＬに溶解し、氷冷下で攪拌しながらナトリウム tert-ブトキシド ９５．７ｇ（０．９９６ｍｏｌ）を、内温を８℃以下に保ちながら分割添加した。氷冷下で２時間攪拌後、反応液に酢酸１８０ｍＬを徐々に添加した。更に濃塩酸３６０ｍＬ及び水１４４ｍＬを加え、内温が９８〜１００℃になるまで反応液中からテトラヒドロフランを常圧下で加熱留去した。反応液を加熱還流下（内温９８〜１００℃）で３時間攪拌後、室温まで冷却した。
反応液に水８５０ｍＬ及び酢酸エチル８５０ｍＬを加え、３０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液のｐＨを１０（±０．５）に調節した。有機層（酢酸エチル層(1)）と水層に分液し、水層を酢酸エチル８５０ｍＬで抽出し、有機層（酢酸エチル層(2)）と水層に分液した。更に水層を酢酸エチル４３０ｍＬで抽出し、有機層（酢酸エチル層(3)）と水層に分液した。有機層（酢酸エチル層(1)＋(2)＋(3)）を一緒にした後、活性炭７ｇを加え、室温で２０分間攪拌し、活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮した。濃縮物にエタノール２００ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル１８３ｍＬ及びエタノール１８３ｍＬを加え、室温で攪拌しながら、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液１８３ｍＬを滴下した。室温で一晩攪拌し、氷冷下で１時間攪拌熟成した。析出した結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル２００ｍＬ×２で洗浄した。減圧乾燥後、淡黄白色結晶の３−フェニルピペリジン−４−オン 塩酸塩１０９．４５ｇを得た（収率７７．９％）。
Example 12
Synthesis of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride Ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethylamino) -2-phenylpropionate 260.0 g (0.664 mol) of phosphate was dissolved in 2080 mL of water at room temperature. Toluene 1040 mL was added, and sodium bicarbonate 195.2 g (2.32 mol) was gradually added while stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, the solution was separated into a toluene layer and an aqueous layer. The toluene layer was washed twice with 520 mL of water. The toluene layer was concentrated under reduced pressure, 520 mL of toluene was added to the concentrate, and the mixture was again concentrated under reduced pressure. Furthermore, 260 mL of toluene was added to the concentrated residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure.
The concentrate was dissolved in 580 mL of tetrahydrofuran, and 95.7 g (0.996 mol) of sodium tert-butoxide was added in portions while maintaining the internal temperature at 8 ° C. or lower while stirring under ice cooling. After stirring for 2 hours under ice cooling, 180 mL of acetic acid was gradually added to the reaction solution. Further, 360 mL of concentrated hydrochloric acid and 144 mL of water were added, and tetrahydrofuran was distilled off from the reaction solution by heating under normal pressure until the internal temperature reached 98-100 ° C. The reaction mixture was stirred for 3 hours under reflux with heating (inner temperature 98-100 ° C.), and then cooled to room temperature.
850 mL of water and 850 mL of ethyl acetate were added to the reaction solution, and the pH of the reaction solution was adjusted to 10 (± 0.5) using a 30% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer (ethyl acetate layer (1)) and the aqueous layer were separated, the aqueous layer was extracted with 850 mL of ethyl acetate, and the organic layer (ethyl acetate layer (2)) and the aqueous layer were separated. Further, the aqueous layer was extracted with 430 mL of ethyl acetate and separated into an organic layer (ethyl acetate layer (3)) and an aqueous layer. After combining the organic layers (ethyl acetate layer (1) + (2) + (3)), 7 g of activated carbon was added and stirred at room temperature for 20 minutes. The activated carbon was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol 200mL was added to the concentrate, and it concentrated under reduced pressure again. Ethyl acetate 183 mL and ethanol 183 mL were added to the concentrated residue, and 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution 183 mL was added dropwise with stirring at room temperature. The mixture was stirred overnight at room temperature and aged for 1 hour under ice-cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, and the crystals were washed with 200 mL of ethyl acetate. After drying under reduced pressure, 109.45 g of 3-phenylpiperidin-4-one hydrochloride as pale yellowish white crystals was obtained (yield 77.9%).
上述したように、本発明の製造法で得られる化合物またはその塩は、例えばうつ病、アレルギー等を治療及び又は予防するための化合物またはその塩の製造原料として有用である。 As described above, the compound or salt thereof obtained by the production method of the present invention is useful as a raw material for producing a compound or salt thereof for treating and / or preventing, for example, depression and allergy.
Claims (11)
式（III）：
Ｒ４−ＯＡ （III）
［式中、Ｒ４は低級アルキル基を、Ａはアルカリ金属を示す。］で表される塩基で閉環反応に付することを特徴とする
式（I）：
R4-OA (III)
[Wherein R 4 represents a lower alkyl group, and A represents an alkali metal. A ring closure reaction with a base represented by formula (I):
式(II)：
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、請求項７記載の化合物またはその塩の製造法。 Formula (V):
R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 (VI)
[Wherein, R 1 and R 2 ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R 3 represents an optionally substituted lower alkyl group. The method for producing a compound or a salt thereof according to claim 7, wherein the compound or a salt thereof is reacted.
式（IV）：
Formula (IV):
式(V)：
式(VI)：
Ｒ２’（Ｒ１）ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３ (VI)
［式中、Ｒ１およびＲ２’はそれぞれ同一または異なって水素原子または保護基を、Ｒ３は置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩と反応させ得られた
式(IV)：
R2 ′ (R1) NCH 2 CH 2 CO 2 R3 (VI)
[Wherein, R 1 and R 2 ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protecting group, and R 3 represents an optionally substituted lower alkyl group. A compound represented by the formula (IV):
式(VII)：
式(VIII)：
Ｒ５（Ｒ５’）ＮＣＨ（ＯＲ６）ＯＲ６’ (VIII)
［式中、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６、Ｒ６’はそれぞれ同一または異なって置換されていてもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させて得られた化合物またはその塩であることを特徴とする、請求項８記載の製造法。 Formula (V):
R5 (R5 ') NCH (OR6) OR6' (VIII)
[Wherein, R5, R5 ′ and R6, R6 ′ each represent the same or different lower alkyl group which may be substituted. 9. The production method according to claim 8, wherein the compound is a compound obtained by reacting a compound represented by the formula:
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