JP2006063035A - New method for esterifying carboxylic acids - Google Patents

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Hironori Takahata
廣紀 高畑
Kimikazu Watanabe
公和 渡辺
Yukako Saito
有香子 斉藤
Shuichi Ouchi
秀一 大内
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Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an environment-conscious esterification method having conventional esterification function of a carboxylic acid and excellent atom economy. <P>SOLUTION: The method for esterifying a carboxylic acid comprises bringing a carboxylic acid into contact with an alcohol and ditertiary butyl carbonate (Boc<SB>2</SB>O) in the presence of a catalytic amount of 1-tertiary-butoxy-2-tertiary-butoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline (BBDI) represented by formula (1) or isoquinoline. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、カルボン酸類の新規なエステル化方法に関する。   The present invention relates to a novel esterification method for carboxylic acids.

カルボン酸類のエステル化は、有機合成化学において基本重要反応の一つであり、これまでも種々のエステル化方法が知られていた。しかしながら、古典的なエステル化方法は、酸性、若しくは塩基性条件下で行われるのが通常であり、不安定な官能基を有する化合物や光学活性化合物などの基質（カルボン酸類、アルコール類）には適用できないことが多かった。いずれも当量のカルボン酸類とアルコール類から中性に近い条件でエステル化を進行させるために、これまでにも種々の脱水縮合剤が提案されてきた。   Esterification of carboxylic acids is one of the fundamental important reactions in organic synthetic chemistry, and various esterification methods have been known so far. However, the classic esterification method is usually carried out under acidic or basic conditions, and for substrates (carboxylic acids, alcohols) such as compounds having unstable functional groups and optically active compounds. It was often not applicable. In any case, various dehydration condensing agents have been proposed so far in order to advance esterification from an equivalent amount of carboxylic acid and alcohol under conditions close to neutrality.

例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は、よく知られた脱水縮合剤であり、種々のエステル化、およびアミド化に用いられている。しかしながら、縮合反応後に当モルのジシクロヘキシル尿素が副生することから、反応生成物からの目的物の単離、および経済性、環境面で問題があった。また、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）は簡便に使用できる縮合剤であるが、やはり当モルの使用が条件であり、イミダゾールの副生が避けられなかった。一方、Zacharieらは、新規な縮合剤として１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを提案しているが、この化合物を脱水縮合剤としてエステル化を行った場合、遊離するエタノールにより、望ましくないエチルエステルが副生し、これを避けるためには基質としてのアルコール類を大過剰に用いる必要があった（非特許文献１）。   For example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is a well-known dehydrating condensing agent and is used for various esterifications and amidation. However, since an equimolar amount of dicyclohexylurea is by-produced after the condensation reaction, there has been a problem in isolation of the target product from the reaction product, economy, and environmental aspects. In addition, carbonyldiimidazole (CDI) is a condensing agent that can be used conveniently. However, the use of an equimolar amount is a condition, and the by-product of imidazole cannot be avoided. On the other hand, Zacharie et al. Have proposed 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline as a novel condensing agent. When this compound is esterified as a dehydrating condensing agent, ethanol is liberated. As a result, undesired ethyl ester was by-produced, and in order to avoid this, it was necessary to use a large excess of alcohol as a substrate (Non-patent Document 1).

本発明者らは、既に新規なターシャリブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）化剤として、新規な化合物である、１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）が有用であることを見い出していた（非特許文献２）。   As a novel tertiary butyloxycarbonyl (Boc) agent, the present inventors have already identified a novel compound, 1-tertiarybutoxy-2-tertiarybutoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline (BBDI). It was found useful (Non-patent Document 2).

さらに、本発明者らはZacharieらの提案した新規縮合剤の欠点を克服すべく鋭意検討を進めた結果、ＢＢＤＩがアミノ基および水酸基のＢｏｃ化のみならず、中性条件下でカルボン酸類のカルボキシル基のＢｏｃ化にも適用可能であることを見い出した。すなわち、カルボン酸のＢｏｃ化体は、カルボン酸と炭酸エステルとの混合酸無水物であり、カルボン酸の活性化体とみなせる。本発明者らはさらに検討を進め、ＢＢＤＩをエステル化反応系に適用した場合、上記活性化体を経由して円滑にエステル化が進行し、所望のエステル化体が高収率で得られることを見い出した。この場合、カルボン酸を活性化しているＢｏｃ基と遊離するターシャリ−ブタノールの立体的かさ高さのためにターシャリブチルエステル化体の副生は抑えられ、Zacharieらの提案した縮合剤の欠点は克服されたのである。
J.Org.Chem.,60,7072(1995) Org.Lett.,4,585(2002) Furthermore, as a result of diligent investigations to overcome the disadvantages of the novel condensing agent proposed by Zacharie et al., The present inventors have found that BBDI has not only Boc-modified amino groups and hydroxyl groups, but also carboxylates of carboxylic acids under neutral conditions. It was found that the present invention can also be applied to Boc conversion of groups. That is, the Boc form of carboxylic acid is a mixed acid anhydride of carboxylic acid and carbonate, and can be regarded as an activated form of carboxylic acid. The present inventors have further studied, and when BBDI is applied to an esterification reaction system, the esterification smoothly proceeds via the activated body, and a desired esterified body can be obtained in a high yield. I found out. In this case, the by-product of the tertiary butyl ester is suppressed due to the steric bulk of the Boc group activating the carboxylic acid and the liberated tertiary-butanol, and the disadvantage of the condensing agent proposed by Zacharie et al. It was overcome.
J. Org. Chem., 60, 7072 (1995) Org.Lett., 4,585 (2002)

本発明者らは、新規な縮合剤であるＢＢＤＩがエステル化反応に有用であることは既に見い出していた。しかしながら、従来法はＢＢＤＩをカルボン酸類に対して当モル量以上使用しており、当モル以上のイソキノリンの副生が避けられない。近年、有機合成プロセスは環境調和型を指向しており、アトムエコノミーの点からも問題があった。
そこで、本発明は、このような事情に鑑みて為されたもので、その目的とするところは、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することにある。 The inventors have already found that BBDI, which is a novel condensing agent, is useful for the esterification reaction. However, the conventional method uses BBDI in an equimolar amount or more with respect to carboxylic acids, and the by-product of isoquinoline in an equimolar amount or more cannot be avoided. In recent years, organic synthesis processes have been oriented toward environmental harmony, and there has been a problem in terms of atom economy.
Therefore, the present invention has been made in view of such circumstances, and its object is to provide an environment-friendly ester having a conventional carboxylic acid esterification function and excellent in atom economy. It is to provide a conversion method.

本発明者らは、ＢＢＤＩ、若しくはイソキノリンを触媒量で用いて鋭意検討を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記式（１）で表される１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン（ＢＢＤＩ）、若しくはイソキノリンの触媒量の存在下に、カルボン酸類、アルコール類、およびジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）を接触させることを特徴とするカルボン酸類のエステル化方法を提供する。

Figure 2006063035
The present inventors have intensively studied using BBDI or isoquinoline in a catalytic amount, and completed the present invention.
That is, the present invention provides carboxylic acids in the presence of a catalytic amount of 1-tertiarybutoxy-2-tertiarybutoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline (BBDI) or isoquinoline represented by the following formula (1). A method of esterifying a carboxylic acid, characterized by contacting an alcohol, and ditertiary butyl dicarbonate (Boc 2 O).
Figure 2006063035

本発明によれば、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することができる。本発明のエステル化方法は、特にアミノ酸のエステル化に最適である。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it has an esterification function of the conventional carboxylic acid, and can provide the environmentally friendly esterification method excellent in the atom economy. The esterification method of the present invention is particularly suitable for the esterification of amino acids.

次に発明を実施するための最良の形態を挙げて本発明を詳細に説明する。
本発明者らは、ＢＢＤＩを縮合剤に用いてカルボン酸類（Ｒ1ＣＯＯＨ）をアルコール類（Ｒ2ＯＨ）でエステル化する際の反応機構を詳細に検討した結果、下記推定反応式に示すように、縮合反応後にはイソキノリンが副生すること、該イソキノリンとジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）の反応が極めて迅速に進行し、ＢＢＤＩが生成することを見い出した。これは、Ｂｏｃ2Ｏの存在下でＢＢＤＩ若しくはイソキノリンを触媒的に使用することでエステル化反応が可能であることを示唆しており、カルボン酸類（Ｒ1ＣＯＯＨ）とＢＢＤＩの反応による活性化体が生成し、および引き続き生じる活性化体とアルコール類（Ｒ2ＯＨ）の反応の総括の反応速度に対して、触媒のターンオーバー（回転数）が確保できれば、ＢＢＤＩを量論的に使用する従来法と同様なエステル化が生じるものと推定した。 Next, the present invention will be described in detail with reference to the best mode for carrying out the invention.
As a result of detailed examination of the reaction mechanism in the esterification of carboxylic acids (R 1 COOH) with alcohols (R 2 OH) using BBDI as a condensing agent, the present inventors have shown in the following estimated reaction formula: In addition, it was found that isoquinoline was by-produced after the condensation reaction, and that the reaction between the isoquinoline and ditertiary butyl dicarbonate (Boc 2 O) proceeded very rapidly to produce BBDI. This suggests that an esterification reaction is possible by catalytically using BBDI or isoquinoline in the presence of Boc 2 O, and an activated product obtained by reacting a carboxylic acid (R 1 COOH) with BBDI. If the turnover (rotation speed) of the catalyst can be ensured with respect to the overall reaction rate of the reaction between the activated product and the alcohols (R 2 OH) that is generated subsequently, BBDI is used quantitatively. It was estimated that esterification similar to the method would occur.

Figure 2006063035
Figure 2006063035

本発明の方法は、従来公知のいずれのカルボン酸のエステル化にも有用であり、エステル化されるカルボン酸類は特に限定されないが、本発明の方法は、従来のエステル化では、エステル化時に変質する畏れがあるカルボン酸類やアルコール類を用いるエステル化や、エステル化時にラセミ化などにより光学活性が失われやすいカルボン酸類のエステル化に好適に用いることができる。   The method of the present invention is useful for esterification of any conventionally known carboxylic acid, and the carboxylic acids to be esterified are not particularly limited. However, the method of the present invention is not modified during esterification in the conventional esterification. Therefore, it can be suitably used for esterification using carboxylic acids and alcohols that can be removed, and esterification of carboxylic acids that easily lose optical activity due to racemization during esterification.

本発明の方法が特に有効であるカルボン酸類としては、アミノ酸類が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、プロリン、メチオニンなどが挙げられる。これらのアミノ酸はエステル化時にそのアミノ基が変質されないように、アミノ基を保護した後にエステル化を行なうことが好ましい。アミノ基の保護基としては、例えば、ターシャリブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、および（９−フルオレニル）メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基などが挙げられる。   Examples of carboxylic acids for which the method of the present invention is particularly effective include amino acids. Examples of amino acids include alanine, phenylalanine, leucine, proline, methionine, and the like. These amino acids are preferably esterified after the amino group is protected so that the amino group is not altered during esterification. Examples of the amino-protecting group include a tertiary butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a (9-fluorenyl) methoxycarbonyl (Fmoc) group.

本発明の方法でエステル化に用いるアルコール類としては、アルコール性水酸基またはフェノール性水酸基を有する化合物であり、従来公知の飽和若しくは不飽和の脂肪族アルコール、置換若しくは無置換のフェノール、および置換若しくは無置換のアラルキルアルコールなどが挙げられる。特に好ましいアルコールとしては、例えば、アリルアルコール、メチルアルコール、エチルアルコール、フェノール、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。これらのアルコール類の使用量はカルボン酸類に対して１．０当量モル以上であり、大過剰に用いることもできるが、経済性を考慮すると１．０から１．５当量モルが好ましい。従って本発明の方法ではアルコール類を大過剰に使用する必要はなく、アルコールの回収は殆ど不要である。   The alcohol used for esterification in the method of the present invention is a compound having an alcoholic hydroxyl group or a phenolic hydroxyl group, a conventionally known saturated or unsaturated aliphatic alcohol, substituted or unsubstituted phenol, and substituted or unsubstituted. Examples thereof include substituted aralkyl alcohols. Particularly preferred alcohols include allyl alcohol, methyl alcohol, ethyl alcohol, phenol, p-methoxyphenol, benzyl alcohol and the like. The amount of these alcohols to be used is 1.0 equivalent mol or more with respect to the carboxylic acid and can be used in a large excess, but 1.0 to 1.5 equivalent mol is preferable in consideration of economy. Therefore, in the method of the present invention, it is not necessary to use a large excess of alcohol, and almost no alcohol recovery is required.

本発明は、上記カルボン酸類と上記アルコール類とを用いるエステル化において、触媒としてＢＢＤＩ、若しくはイソキノリンを使用する点およびそれらの使用量に特徴を有する。用いる触媒の使用量は、エステル化反応においてその速度が維持できる量を選択できる。好ましい使用量は、使用するカルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルであり、さらに好ましくは０．１当量である。ジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）の使用量は、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルであり、好ましくは１．０から１．１当量モルである。 The present invention is characterized in that BBDI or isoquinoline is used as a catalyst in the esterification using the carboxylic acid and the alcohol, and the amount of use thereof. The amount of the catalyst used can be selected such that the rate can be maintained in the esterification reaction. The preferred amount used is 0.01 to 0.1 equivalent mole, more preferably 0.1 equivalent, relative to the carboxylic acid used. The amount of ditertiary butyl dicarbonate (Boc 2 O) used is 1.0 to 1.5 equivalent moles, preferably 1.0 to 1.1 equivalent moles relative to the carboxylic acids.

上記エステル化反応は、触媒量の有機塩基の存在下に行うことも可能であり、その使用量はカルボン酸類に対して、０．０１当量モルから０．１当量モルが好ましく、０．１当量モルの使用がより好ましい。有機塩基としては、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）が好適に用いられる。   The esterification reaction can also be carried out in the presence of a catalytic amount of an organic base, and the amount used is preferably 0.01 equivalent mol to 0.1 equivalent mol, preferably 0.1 equivalent mol, relative to the carboxylic acid. The use of moles is more preferred. For example, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) is preferably used as the organic base.

さらに、本発明のエステル化反応は、溶媒なしでも有機溶媒の存在下でも行うことが可能である。有機溶媒は、基質であるカルボン酸類、アルコール類、および触媒であるＢＢＤＩなどの溶解性を考慮して種々選択できる。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングルコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの種々のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルイミダゾリジノン、ヘキサメチルホスホンアミドなどの非プロトン性極性溶媒が使用でき、ジオキサン、ジクロロメタンは反応性、経済性、および反応混合物の後処理の容易さから好適な溶媒である。   Furthermore, the esterification reaction of the present invention can be performed without a solvent or in the presence of an organic solvent. Various organic solvents can be selected in consideration of the solubility of carboxylic acids as substrates, alcohols, and BBDI as a catalyst. For example, various ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tertiary butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, propylene glycol dimethyl ether, propylene glycol diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, chlorobenzene Aprotic polar solvents such as halogenated hydrocarbons such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylimidazolidinone, hexamethylphosphonamide can be used, and dioxane, dichloromethane are reactive, economical, and workup of the reaction mixture Therefore, it is a suitable solvent.

本発明のエステル化反応は、ほぼ中性条件下、穏和な条件で進行することから、不安定な官能基を有するカルボン酸類やアルコール類を基質として選択した場合に、その有用性が顕著に発揮できる。従来のエステル化の場合、特に光学活性な化合物を基質として使用するエステル化反応では、光学純度の低下が懸念されるが、本発明のエステル化反応はラセミ化が殆ど観測されない利点がある。   Since the esterification reaction of the present invention proceeds under mild conditions under almost neutral conditions, its usefulness is remarkably exhibited when carboxylic acids and alcohols having unstable functional groups are selected as substrates. it can. In the case of conventional esterification, particularly in an esterification reaction using an optically active compound as a substrate, there is a concern about a decrease in optical purity, but the esterification reaction of the present invention has an advantage that almost no racemization is observed.

本発明のエステル化反応は、０℃から使用する溶媒の常圧における沸点の温度範囲で実施できるが、通常は室温でも十分に進行する。反応の進行は薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、およびガスクロマトグラフィーなどで追跡でき、基質の減少或いは消滅、および目的とするエステル類の生成量によって反応の終点を決定できる。   The esterification reaction of the present invention can be carried out in the temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used at normal pressure, but usually proceeds sufficiently even at room temperature. The progress of the reaction can be followed by thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, gas chromatography and the like, and the end point of the reaction can be determined by the decrease or disappearance of the substrate and the amount of the desired ester produced.

反応終了後の目的とするエステル化体の取り出しは、常法により可能である。例えば、反応混合物中に残存している触媒量のＢＢＤＩはクエンチしてイソキノリンに変換し、弱酸性水性条件で抽出して除去し、有機相に溶解しているエステル化体を結晶化、蒸留、或いはクロマトグラフィーなどの通常の手段で単離できる。   The target esterified product can be taken out after the reaction by a conventional method. For example, the catalytic amount of BBDI remaining in the reaction mixture is quenched and converted to isoquinoline, extracted and removed under weakly acidic aqueous conditions, and the esterified product dissolved in the organic phase is crystallized, distilled, Alternatively, it can be isolated by usual means such as chromatography.

本発明は、触媒量の縮合剤の存在下、ほぼ当量のアルコール類を用いて穏和な条件で反応が進行し、特に、不安定、かつ立体障害の大きいＮ−保護アミノ酸類への適用が可能であることから、新規かつ有用なカルボン酸のエステル化方法である。   The present invention allows the reaction to proceed under mild conditions using an equivalent amount of alcohols in the presence of a catalytic amount of a condensing agent, and is particularly applicable to unstable and highly sterically hindered N-protected amino acids. Therefore, this is a new and useful carboxylic acid esterification method.

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
（実施例１）
１００ｍｌの４つ口フラスコにジオキサン２０ｍｌ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（出発物質ｓ１）３．０ｇ（０．０１ｍｏｌ）、アリルアルコール０．７０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）、ＢＢＤＩ０．３０ｇ（０．００１ｍｏｌ）を仕込んで攪拌混合した。室温でジターシャリブチルジカーボネート（Ｂｏｃ2Ｏ）２．４０ｇ（０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で２４時間かき混ぜた。反応混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを４に調整した後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。抽出相を濃縮して、目的とするＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアリルエステル（生成物ｐ１）２．０ｇ（収率：５７％）を得た。反応式を以下に示す（ｓの番号は出発物質を、ｐの番号は生成物を示す。以下同じ）。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Example 1
In a 100 ml four-necked flask, dioxane 20 ml, N- (benzyloxycarbonyl) -L-phenylalanine (starting material s1) 3.0 g (0.01 mol), allyl alcohol 0.70 g (0.012 mol), BBDI 0.30 g ( 0.001 mol) was charged and mixed with stirring. Ditertiary butyl dicarbonate (Boc 2 O) (2.40 g, 0.011 mol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 4 by adding 1N hydrochloric acid, and then extracted twice with 50 ml of dichloromethane. The extracted phase was concentrated to obtain 2.0 g (yield: 57%) of the target N- (benzyloxycarbonyl) -L-phenylalanine allyl ester (product p1). The reaction formula is shown below (the number of s represents the starting material, the number of p represents the product, and so on).

Figure 2006063035
Figure 2006063035

（実施例２〜５）
実施例１と同様に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（ｓ１）とアリルアルコールとのエステル化反応を表１に記載の条件で行ない表１に示す結果を得た。なお、実施例３および実施例５では、塩基触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）０．００１ｍｏｌを用いた。実施例１の内容も表１に示した。

Figure 2006063035
(Examples 2 to 5)
In the same manner as in Example 1, esterification reaction of N- (benzyloxycarbonyl) -L-phenylalanine (s1) and allyl alcohol was performed under the conditions described in Table 1, and the results shown in Table 1 were obtained. In Example 3 and Example 5, 0.001 mol of 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) was used as the base catalyst. The contents of Example 1 are also shown in Table 1.
Figure 2006063035

（実施例６〜１２）
実施例１と同様に、種々のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸類とアリルアルコールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に下記表２に記載の条件でエステル化反応を行い、表２の結果を得た。反応式を以下に示す（実施例６〜９の反応式は実施例１に同じ）。 (Examples 6 to 12)
As in Example 1, various N- (benzyloxycarbonyl) -L-amino acids and allyl alcohol were selected as substrates, and a catalytic amount (0.001 mol) of 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) was present. The esterification reaction was performed under the conditions described in Table 2 below, and the results in Table 2 were obtained. The reaction formula is shown below (reaction formulas of Examples 6 to 9 are the same as in Example 1).

Figure 2006063035
Figure 2006063035

Figure 2006063035
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（実施例１３〜１９）
実施例１と同様に、種々のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アミノ酸類と、アルコール類としてメチルアルコール、エチルアルコール、フェノール、ｐ−メトキシフェノール、ベンジルアルコールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）のＤＭＡＰの存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温で２４時間を要してエステル化反応を実施し、表３の結果を得た。反応式を以下に示す。 (Examples 13 to 19)
In the same manner as in Example 1, various N- (benzyloxycarbonyl) -L-amino acids and methyl alcohol, ethyl alcohol, phenol, p-methoxyphenol, and benzyl alcohol were selected as substrates as the alcohol, and a catalytic amount ( The esterification reaction was carried out in the presence of 0.001 mol) of DMAP in a dichloromethane solvent at room temperature for 24 hours, and the results shown in Table 3 were obtained. The reaction formula is shown below.

Figure 2006063035
Figure 2006063035

Figure 2006063035
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（実施例２０〜２８）
実施例１と同様に、種々の立体障害の大きいＮ−保護−Ｌ−アミノ酸類と、アルコール類としてアリルアルコール、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシフェノールを基質として選択し、触媒量（０．００１ｍｏｌ）のＤＭＡＰの存在下、ジクロロメタン溶媒中、室温で２４時間を要してエステル化反応を実施し、表４の結果を得た。 (Examples 20 to 28)
In the same manner as in Example 1, N-protected-L-amino acids having various steric hindrances and allyl alcohol, benzyl alcohol and p-methoxyphenol as substrates were selected as substrates, and a catalytic amount (0.001 mol) of The esterification reaction was carried out in the presence of DMAP in a dichloromethane solvent at room temperature for 24 hours, and the results shown in Table 4 were obtained.

Figure 2006063035
Figure 2006063035

Figure 2006063035
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Figure 2006063035
以上の表１〜４から明らかなように、本発明のエステル化方法は、温和な条件で高収率で進行し、特に塩基触媒を併用すると収率が顕著に向上する。
Figure 2006063035
As apparent from Tables 1 to 4 above, the esterification method of the present invention proceeds at a high yield under mild conditions, and the yield is significantly improved when a base catalyst is used in combination.

以上の通り、本発明によれば、従来のカルボン酸のエステル化機能を有し、かつアトムエコノミーに優れた、環境調和型のエステル化方法を提供することができる。本発明のエステル化方法は、特にアミノ酸のエステル化に最適である。   As described above, according to the present invention, it is possible to provide an environmentally friendly esterification method having a conventional esterification function of a carboxylic acid and excellent in atom economy. The esterification method of the present invention is particularly suitable for the esterification of amino acids.

Claims (13)

下記式（１）で表される１−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン、若しくはイソキノリンの触媒量の存在下に、カルボン酸類、アルコール類、およびジターシャリブチルジカーボネートを接触させることを特徴とするカルボン酸類のエステル化方法。
Figure 2006063035
In the presence of a catalytic amount of 1-tertiarybutoxy-2-tertiarybutoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline or isoquinoline represented by the following formula (1), carboxylic acids, alcohols, and ditertiarybutyldi A method for esterifying a carboxylic acid, which comprises contacting carbonate.
Figure 2006063035
 １−ターシャリブトキシ−２−ターシャリブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリン、若しくはイソキノリンの触媒量が、使用するカルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。   The catalytic amount of 1-tertiarybutoxy-2-tertiarybutoxycarbonyl-1,2-dihydroisoquinoline, or isoquinoline is 0.01 to 0.1 equivalent mole relative to the carboxylic acid used. Esterification method. ジターシャリブチルジカーボネートの使用量が、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, wherein the amount of ditertiary butyl dicarbonate used is 1.0 to 1.5 equivalent moles relative to the carboxylic acids. アルコール類の使用量が、カルボン酸類に対して１．０から１．５当量モルである請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, wherein the amount of alcohol used is 1.0 to 1.5 equivalent moles relative to the carboxylic acid. 触媒量の有機塩基の存在下に行う請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, which is carried out in the presence of a catalytic amount of an organic base. 有機塩基の触媒量が、カルボン酸類に対して０．０１から０．１当量モルである請求項５に記載のエステル化方法。   6. The esterification method according to claim 5, wherein the catalytic amount of the organic base is 0.01 to 0.1 equivalent moles relative to the carboxylic acid. 有機塩基が、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである請求項５または６に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 5 or 6, wherein the organic base is 4- (dimethylamino) pyridine. 反応を有機溶媒の存在下に行う請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of an organic solvent. 有機溶媒が、ジクロロメタン、若しくはジオキサンである請求項８に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 8, wherein the organic solvent is dichloromethane or dioxane. カルボン酸類が、アミノ基の保護されたＮ−保護アミノ酸である請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, wherein the carboxylic acid is an amino-protected N-protected amino acid. アミノ酸が、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、プロリン、およびメチオニンから選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 10, wherein the amino acid is at least one selected from alanine, phenylalanine, leucine, proline, and methionine. アミノ基の保護基が、ターシャリブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、および（９−フルオレニル）メトキシカルボニル基から選ばれる少なくとも１種である請求項１０に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 10, wherein the amino-protecting group is at least one selected from a tertiary butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a (9-fluorenyl) methoxycarbonyl group. アルコール類が、飽和若しくは不飽和の脂肪族アルコール、置換若しくは無置換のフェノール、および置換若しくは無置換のアラルキルアルコールから選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載のエステル化方法。   The esterification method according to claim 1, wherein the alcohol is at least one selected from a saturated or unsaturated aliphatic alcohol, a substituted or unsubstituted phenol, and a substituted or unsubstituted aralkyl alcohol.
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