JP2006015255A - Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method - Google Patents
Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006015255A JP2006015255A JP2004195902A JP2004195902A JP2006015255A JP 2006015255 A JP2006015255 A JP 2006015255A JP 2004195902 A JP2004195902 A JP 2004195902A JP 2004195902 A JP2004195902 A JP 2004195902A JP 2006015255 A JP2006015255 A JP 2006015255A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acylation catalyst
- secondary alcohol
- bonded
- optical resolution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims abstract description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 di-substituted amino group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000000421 1,2-aminoalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000361 Poly(styrene)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000179 1,2-aminoalcohols Chemical class 0.000 description 2
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHCMJKIWFLSKRW-UONOGXRCSA-N [(1r,2s)-2-hydroxycyclohexyl] 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)O[C@H]1[C@@H](O)CCCC1 HHCMJKIWFLSKRW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1N1CCCCC1 QFDISQIDKZUABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOZBNMMELVBICG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 UOZBNMMELVBICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 0 C*(CS)=CC(CNC)N* Chemical compound C*(CS)=CC(CNC)N* 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNFZEMZVABKRU-VHSXEESVSA-N O[C@H]1CCCC[C@H]1OC(=O)N1CCCC1 Chemical compound O[C@H]1CCCC[C@H]1OC(=O)N1CCCC1 PKNFZEMZVABKRU-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- SCOPKQSBJIPFQD-JGVFFNPUSA-N [(1R,2S)-2-hydroxycyclohexyl] N,N-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)O[C@@H]1CCCC[C@@H]1O SCOPKQSBJIPFQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CUQBGVGNLIXIRK-KGLIPLIRSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]-[(1R,2S)-2-hydroxycyclohexyl]methanone Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=C1)C(=O)[C@@H]2CCCC[C@@H]2O CUQBGVGNLIXIRK-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012011 nucleophilic catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
Description
本発明は、ラセミの２級アルコールを光学分割する際に用いられる不斉アシル化触媒、及びこの不斉アシル化触媒を用いたラセミの２級アルコールの光学分割方法に関する。 The present invention relates to an asymmetric acylation catalyst used for optical resolution of a racemic secondary alcohol and a method for optical resolution of a racemic secondary alcohol using the asymmetric acylation catalyst.
従来より、光学活性アルコールは、医農薬や食品化学などの分野で重要な有機中間体として用いられている。このため、このような光学活性アルコールを効率よく入手し得る手法の開発が有機合成化学における重要なテーマとなっている。その手法の一つとして、ラセミアルコールを速度論的光学分割により光学活性アルコールを得る手法が知られている。これまでは、ラセミアルコールの速度論的光学分割には、リパーゼやエステラーゼのような酵素を用いることが多かったが、近年、酵素によらず人工的に合成した化合物を用いる試みがなされている。例えば、４−ジアルキルアミノピリジン骨格やＮ−アルキルイミダゾール骨格を有するキラルな不斉アシル化触媒を合成し、この不斉アシル化触媒とアキラルな酸無水物とを用いてラセミアルコールの不斉アシル化を行うことにより、ラセミアルコールを酵素によらずに速度論的に光学分割することが、非特許文献１，２に報告されている。
しかしながら、これまでに知られているキラルな不斉アシル化触媒は、例えばペプチド触媒のように複雑な構造を持つものであったり容易に合成できないものであったりしたため、比較的シンプルな構造でありながらラセミアルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒の開発が望まれていた。 However, the chiral asymmetric acylation catalyst known so far has a relatively simple structure because it has a complicated structure such as a peptide catalyst or cannot be easily synthesized. However, development of an asymmetric acylation catalyst capable of acylating racemic alcohol with high enantioselectivity has been desired.
本発明はこのような課題に鑑みなされたものであり、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒を提供することを目的の一つとする。また、この不斉アシル化触媒を用いてラセミの２級アルコールを高選択的に光学分割することのできる光学分割方法を提供することを目的の一つとする。 The present invention has been made in view of such problems, and provides an asymmetric acylation catalyst capable of acylating a racemic secondary alcohol with high enantioselectivity while having a relatively simple structure. One of the purposes. Another object of the present invention is to provide an optical resolution method capable of optically resolving a racemic secondary alcohol using this asymmetric acylation catalyst.
上述した課題を解決するために、本発明者は、ヒスチジン由来の不斉アシル化触媒によるラセミの２級アルコールの光学分割手法について鋭意研究を行った結果、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にアシル化することのできる不斉アシル化触媒を見いだし、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventor has conducted intensive research on an optical resolution method for a racemic secondary alcohol using an asymmetric acylation catalyst derived from histidine. The present inventors have found an asymmetric acylation catalyst capable of acylating a secondary alcohol with high enantioselectivity and completed the present invention.
即ち、本発明の不斉アシル化触媒は、ラセミの２級アルコールを光学分割する際に用いられる不斉アシル化触媒であって、下記一般式（１）で表されるものである。
本発明の不斉アシル化触媒によれば、ヒスチジンから誘導することができる比較的シンプルな構造でありながら、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを高選択的にエステル化することができる。ここで、本発明の不斉アシル化触媒は、イミダゾールの３位のＮが酸無水物を求核攻撃してその酸のカルボニル炭素と結合すると考えられる。つまり、イミダゾールの３位のＮが触媒活性部位と考えられる。また、本発明のアシル化触媒は、このイミダゾールの３位のＮから適度な位置に不斉炭素（式（１）の＊印の炭素）を有している。このため、式（１）において、Ｒ2にアリール基を導入し、Ａに三置換シロキシ基、二置換アミノ基又はアシロキシ基のいずれかを導入することにより、触媒活性部位での不斉反応場が構築され、ラセミの２級アルコールの高選択的なアシル化が実現されるものと考えられる。 According to the asymmetric acylation catalyst of the present invention, the enantiomer secondary alcohol of one of the racemic secondary alcohols is converted with an acid derived from an acid anhydride, while having a relatively simple structure that can be derived from histidine. Highly selective esterification is possible. Here, in the asymmetric acylation catalyst of the present invention, it is considered that N at the 3-position of imidazole nucleophilically attacks the acid anhydride and binds to the carbonyl carbon of the acid. That is, N at the 3-position of imidazole is considered to be a catalytically active site. Further, the acylation catalyst of the present invention has an asymmetric carbon (a carbon marked with * in formula (1)) at an appropriate position from N at the 3-position of the imidazole. Therefore, in Formula (1), an aryl group is introduced into R 2 , and any one of a tri-substituted siloxy group, a di-substituted amino group, and an acyloxy group is introduced into A, whereby an asymmetric reaction field at the catalytically active site. Thus, it is considered that highly selective acylation of racemic secondary alcohol is realized.
式（１）のＲ1の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基などの脂肪族、脂環族の飽和又は不飽和の炭化水素基；フェニル基、ｏ−，ｍ−又はｐ−トリル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−キシリル基、ナフチル基などの単環又は多環の芳香族炭化水素基；さらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基をもつこれらの炭化水素基などが挙げられる。このうち、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基が好ましい。 Examples of the hydrocarbon group represented by R 1 in the formula (1) include aliphatic, alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon groups such as alkyl groups, alkenyl groups, cycloalkyl groups, and cycloalkenyl groups; phenyl groups, o-, m- or p-tolyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-xylyl group, naphthyl group or the like A polycyclic aromatic hydrocarbon group; carbons having a substituent such as an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, and a halogen atom A hydrogen group etc. are mentioned. Among these, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable, and a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group or t-butyl group is particularly preferable.
式（１）のＲ2のアリール基は、置換基を有するアリール基であってもよいし置換基を有さないアリール基であってもよい。また、このアリール基は、単環式であってもよいし多環式であってもよい。例えば、フェニル基やナフチル基のほか、これらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。具体的には、２−，３−又は４−メチルフェニル基、２−，３−又は４−エチルフェニル基、２−，３−又は４−ｎ−プロピルフェニル基、２−，３−又は４−イソプロピルフェニル基、２−，３−又は４−ｎ−ブチルフェニル基、２−，３−又は４−イソブチルフェニル基、２−，３−又は４−ｔ−ブチルフェニル基などのアルキルフェニル基；２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジメチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジエチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｎ−プロピルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジイソプロピルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｎ−ブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジイソブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ｓ−ブチルフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル基などのジアルキルフェニル基；２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−，又は３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリエチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｎ−プロピルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリイソプロピルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｎ−ブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリイソブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｓ−ブチルフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリ−ｔ−ブチルフェニル基などのトリアルキルフェニル基；２−，３−又は４−クロロフェニル基、２−，３−又は４−ブロモフェニル基などのモノハロゲノフェニル基；２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジクロロフェニル基、２，３−，２，４−，２，５−，２，６−，３，４−又は３，５−ジブロモフェニル基などのジハロゲノフェニル基；２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル基、２，３，４−，２，３，５−，２，３，６−，２，４，５−，２，４，６−又は３，４，５−トリブロモフェニル基などのトリハロゲノフェニル基などが挙げられる。このうち、２，４，６位に置換基を有するフェニル基が好ましく、このときの置換基は、２つ以上が同じであってもよいしそれぞれが異なっていてもよく、例えば、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の中から選ぶことができるが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基等の分岐を有するアルキル基が好ましい。つまり、Ｒ2のアリール基としては、２，４，６−トリイソプロピルフェニル基、２，４，６−トリイソブチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｓ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル基、２，４，６−トリイソペンチルフェニル基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル基などが好ましい。 The aryl group represented by R 2 in the formula (1) may be an aryl group having a substituent or an aryl group having no substituent. The aryl group may be monocyclic or polycyclic. For example, in addition to a phenyl group or a naphthyl group, one or more substituents such as an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, and a halogen atom You may have. Specifically, 2-, 3- or 4-methylphenyl group, 2-, 3- or 4-ethylphenyl group, 2-, 3- or 4-n-propylphenyl group, 2-, 3- or 4 An alkylphenyl group such as an isopropylphenyl group, 2-, 3- or 4-n-butylphenyl group, 2-, 3- or 4-isobutylphenyl group, 2-, 3- or 4-t-butylphenyl group; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dimethylphenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- or 3,5-diethylphenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di-n-propyl Phenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-diisopropylphenyl group, 2,3-, 2,4-, , 5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di-n-butylphenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 Or 3,5-diisobutylphenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-s-butylphenyl group, 2,3-, 2 , 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di-t-butylphenyl group; 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, or 3,4,5-trimethylphenyl group, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3 6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-triethylphenyl group, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2, 4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-tri-n-propylpheny 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-triisopropylphenyl group, 2, 3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-tri-n-butylphenyl group, 2,3 , 4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-triisobutylphenyl group, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-tri-s-butylphenyl group, 2,3,4,2 , 3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- or 3,4,5-tri-t-butylphenyl group; 2-, Such as 3- or 4-chlorophenyl group, 2-, 3- or 4-bromophenyl group Monohalogenophenyl group; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl group, 2,3-, 2,4-, 2,5 Dihalogenophenyl groups such as-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl groups; 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4 , 5-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl group, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2 , 4,6- or 3,4,5-tribromophenyl group and the like. Among these, a phenyl group having a substituent at the 2, 4, 6 positions is preferable, and at this time, two or more of the substituents may be the same or different from each other. For example, an alkyl group, An alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, etc. can be selected, but an isopropyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, t A branched alkyl group such as a butyl group, an isopentyl group, or a t-pentyl group is preferred. That is, as the aryl group of R 2 , 2,4,6-triisopropylphenyl group, 2,4,6-triisobutylphenyl group, 2,4,6-tri-s-butylphenyl group, 2,4,6, A 6-tri-t-butylphenyl group, a 2,4,6-triisopentylphenyl group, a 2,4,6-tri-t-butylphenyl group and the like are preferable.
式（１）のＡは三置換シロキシ基であってもよい。この三置換シロキシ基のうちケイ素に結合した三つの置換基は、少なくとも一つがアリール基であることが好ましい。ここで、アリール基は、置換基（例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するアリール基であってもよいし置換基を有さないアリール基であってもよい。また、このアリール基は、単環式であってもよいし多環式であってもよい。例えば、フェニル基やナフチル基のほか、これらにアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。あるいは、三置換シロキシ基のうちケイ素に結合した三つの置換基は、少なくとも一つが分岐を有するアルキル基であることが好ましい。ここで、分岐を有するアルキル基は、分岐を有する炭素数１〜１０（好ましくは炭素数１〜５）のアルキル基であってもよい。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などのほか、これらにアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等の置換基を１以上有するものであってもよい。 A in formula (1) may be a trisubstituted siloxy group. Of the three substituted siloxy groups, at least one of the three substituents bonded to silicon is preferably an aryl group. Here, the aryl group is an aryl group having one or more substituents (for example, alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, acyloxy group, nitro group, cyano group, halogen atom, etc.). Or an aryl group having no substituent. The aryl group may be monocyclic or polycyclic. For example, in addition to a phenyl group or a naphthyl group, one or more substituents such as an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, and a halogen atom You may have. Alternatively, it is preferable that at least one of the three substituents bonded to silicon among the trisubstituted siloxy groups is a branched alkyl group. Here, the branched alkyl group may be a branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably having 1 to 5 carbon atoms). For example, in addition to isopropyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, t-pentyl group, etc., alkoxy group, alkoxycarbonyl group, acyloxy group, nitro group, cyano group, halogen atom, etc. It may have one or more substituents.
三置換シロキシ基としては、具体的には、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基、トリ−ｎ−プロピルシロキシ基、トリイソプロピルシロキシ基、トリ−ｎ−ブチルシロキシ基、トリイソブチルシロキシ基、トリ−ｓ−ブチルシロキシ基、トリ−ｔ−ブチルシロキシ基、トリイソペンチルシロキシ基、トリ−ｔ−ペンチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ基、ジ−ｔ−ブチルフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ペンチルシロキシ基、ジ−ｔ−ペンチルフェニルシロキシ基などが挙げられ、このうちトリ−ｔ−ブチルシロキシ基、トリ−ｔ−ペンチルシロキシ基、トリフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ブチルシロキシ基、ジ−ｔ−ブチルフェニルシロキシ基、ジフェニル−ｔ−ペンチルシロキシ基、ジ−ｔ−ペンチルフェニルシロキシ基が好ましい。 Specific examples of the trisubstituted siloxy group include trimethylsiloxy group, triethylsiloxy group, tri-n-propylsiloxy group, triisopropylsiloxy group, tri-n-butylsiloxy group, triisobutylsiloxy group, tri-s- Butylsiloxy group, tri-t-butylsiloxy group, triisopentylsiloxy group, tri-t-pentylsiloxy group, triphenylsiloxy group, diphenyl-t-butylsiloxy group, di-t-butylphenylsiloxy group, diphenyl- t-pentylsiloxy group, di-t-pentylphenylsiloxy group and the like, among which tri-t-butylsiloxy group, tri-t-pentylsiloxy group, triphenylsiloxy group, diphenyl-t-butylsiloxy group, Di-t-butylphenylsiloxy group, diphenyl-t-pent Siloxy group, di -t- pentylphenyl siloxy group.
また、三置換シロキシ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。 In the trisubstituted siloxy group, at least one substituent may be a polymer. In this case, after completion of the asymmetric acylation reaction, the solid asymmetric acylation catalyst can be recovered by filtration or the like and reused for the next asymmetric acylation reaction. The polymer is not particularly limited as long as it does not affect the asymmetric acylation reaction, and examples thereof include polystyrene resins and polyethylene glycol resins.
式（１）のＡは二置換アミノ基であってもよい。窒素に結合した二つの置換基は、両方とも同じアルキル基であってもよいし、それぞれ異なるアルキル基であってもよいし、二つが結合して炭素鎖を形成していてもよい。ここで、アルキル基は、置換基（例えばアルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するアルキル基であってもよいし、置換基を有さないアルキル基であってもよい。また、アルキル基は、分岐を有していてもよいし、分岐を有さない直鎖であってもよい。なお、炭素数は１〜１０であることが好ましい。このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などが挙げられる。また、二つの置換基が結合して炭素鎖を形成する場合には含窒素複素環を形成することになるが、この含窒素複素環としてはピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる。 A in formula (1) may be a disubstituted amino group. The two substituents bonded to nitrogen may both be the same alkyl group, may be different alkyl groups, or may be bonded to form a carbon chain. Here, the alkyl group is an alkyl group having one or more substituents (for example, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, acyloxy group, nitro group, cyano group, halogen atom, etc.) Alternatively, it may be an alkyl group having no substituent. Further, the alkyl group may have a branch or a straight chain having no branch. In addition, it is preferable that carbon number is 1-10. Examples of such an alkyl group include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, Examples include t-pentyl group. In addition, when two substituents are bonded to form a carbon chain, a nitrogen-containing heterocycle is formed. Examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine and piperidine.
また、二置換アミノ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。 Further, the disubstituted amino group may be a polymer in which at least one substituent is present. In this case, after completion of the asymmetric acylation reaction, the solid asymmetric acylation catalyst can be recovered by filtration or the like and reused for the next asymmetric acylation reaction. The polymer is not particularly limited as long as it does not affect the asymmetric acylation reaction, and examples thereof include polystyrene resins and polyethylene glycol resins.
式（１）のＡはアシロキシ基であってもよい。このアシロキシ基には、カルボニル炭素に分岐を有するアルキル基、脂環式炭化水素基、アリール基又はアリールアルキル基が結合していてもよく、これらの基は、さらに置換基（例えばアルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有していてもよい。このようなアシロキシ基としては、例えば、カルボニル炭素にイソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔ−ペンチル基などの分岐を有するアルキル基が結合したもの；カルボニル炭素にシクロペンチル基、シクロヘプチル基、アダマンチル基などの脂環式炭化水素基が結合したもの；カルボニル炭素にフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などのアリール基が結合したもの；カルボニル炭素にジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基などのアリールアルキル基が結合したものなどが挙げられる。 A in the formula (1) may be an acyloxy group. The acyloxy group may be bonded to an alkyl group having a branch on the carbonyl carbon, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, or an arylalkyl group, and these groups may further have a substituent (for example, an alkenyl group, a cycloalkyl group, An alkyl group, an aryl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, etc.). Examples of such an acyloxy group include those in which a branched alkyl group such as isopropyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, t-pentyl group is bonded to carbonyl carbon; To which an alicyclic hydrocarbon group such as a cyclopentyl group, cycloheptyl group or adamantyl group is bonded; an aryl group such as a phenyl group, tolyl group, xylyl group or naphthyl group is bonded to a carbonyl carbon; Examples include those in which an arylalkyl group such as a methyl group or a triphenylmethyl group is bonded.
また、アシロキシ基は、少なくとも一つの置換基がポリマーであってもよい。この場合、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができる。ポリマーとしては、不斉アシル化反応に影響を与えないものであれば特に限定されないが、例えば、ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール樹脂などが挙げられる。 In the acyloxy group, at least one substituent may be a polymer. In this case, after completion of the asymmetric acylation reaction, the solid asymmetric acylation catalyst can be recovered by filtration or the like and reused for the next asymmetric acylation reaction. The polymer is not particularly limited as long as it does not affect the asymmetric acylation reaction, and examples thereof include polystyrene resins and polyethylene glycol resins.
本発明の不斉アシル化触媒によるラセミアルコールの光学分割方法は、次のようにして行う。即ち、ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５等量の酸無水物と、上述した不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う。この光学分割方法によれば、ヒスチジンから誘導される比較的シンプルな構造の不斉アシル化触媒を用いることにより、酸無水物由来の酸によりラセミの２級アルコールを高エナンチオ選択的にエステル化して光学分割することができる。 The method for optical resolution of racemic alcohol using the asymmetric acylation catalyst of the present invention is carried out as follows. That is, by reacting a racemic secondary alcohol, a substantially 0.5 equivalent of an acid anhydride with respect to the racemic secondary alcohol, and the above-mentioned asymmetric acylation catalyst in a nonpolar solvent. Then, the enantiomeric secondary alcohol is selectively esterified with an acid derived from an acid anhydride to carry out optical resolution. According to this optical resolution method, by using an asymmetric acylation catalyst having a relatively simple structure derived from histidine, a racemic secondary alcohol can be highly enantioselectively esterified with an acid derived from an acid anhydride. It can be optically split.
また、不斉アシル化触媒の式（１）におけるＡが三置換シロキシ基のケイ素にポリマーが結合したもの、二置換アミノ基の窒素にポリマーが結合したもの、又はアシロキシ基のカルボニル炭素にポリマーが結合したものである場合、次のようにして光学分割を行うこともできる。即ち、
（ａ）ラセミの２級アルコールと、該ラセミの２級アルコールに対して実質的に０．５等量の酸無水物と、請求項９に記載の不斉アシル化触媒とを非極性溶媒中で反応させることにより、前記酸無水物由来の酸により前記ラセミの２級アルコールのうち一方のエナンチオマーの２級アルコールを選択的にエステル化して光学分割を行う工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）の終了後反応混合液から前記不斉アシル化触媒を回収する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）で回収した不斉アシル化触媒を再利用して前記工程（ａ）と同様の光学分割を行う工程と、
を含むようにする。
In the asymmetric acylation catalyst, in formula (1), A is a polymer bonded to silicon of a trisubstituted siloxy group, a polymer bonded to nitrogen of a disubstituted amino group, or a polymer to the carbonyl carbon of an acyloxy group. If they are combined, the optical division can be performed as follows. That is,
(A) A racemic secondary alcohol, an acid anhydride substantially equivalent to 0.5 equivalents of the racemic secondary alcohol, and the asymmetric acylation catalyst according to claim 9 in a nonpolar solvent The step of optically resolving by selectively esterifying the secondary alcohol of one enantiomer of the racemic secondary alcohol with the acid derived from the acid anhydride,
(B) recovering the asymmetric acylation catalyst from the reaction mixture after completion of the step (a);
(C) reusing the asymmetric acylation catalyst recovered in the step (b) and performing optical resolution similar to the step (a);
To include.
この場合、工程（ａ）を終えたあと工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）、……というように工程（ｂ），（ｃ）を繰り返し実行してもよい。この光学分割方法によれば、不斉アシル化反応の終了後に固形の不斉アシル化触媒をろ過等により回収し、次の不斉アシル化反応に再利用することができるため、経済的に優れている。 In this case, after step (a) is completed, step (b), step (c), step (b), step (c),... Good. According to this optical resolution method, the solid asymmetric acylation catalyst can be recovered by filtration or the like after completion of the asymmetric acylation reaction, and can be reused for the next asymmetric acylation reaction. ing.
本発明の光学分割方法では、基質であるラセミの２級アルコールとして、１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にカルボニル基が結合したものや、１，２−アミノアルコールであってアミノ基の窒素にカルボニル基が結合したものや、２-ヒドロキシカルボン酸または３-ヒドキシカルボン酸であってカルボン酸部位がエステル結合またはアミド結合したもの等を採用することができる。１，２−ジオールや１，２−アミノアルコール、２−ヒドロキシカルボン酸及び３−ヒドロキシカルボン酸は、基本骨格が脂環式炭化水素であってもよいし鎖状炭化水素であってもよい。 In the optical resolution method of the present invention, as a racemic secondary alcohol as a substrate, 1,2-diol having a carbonyl group bonded to oxygen of one hydroxyl group, or 1,2-aminoalcohol having amino A group in which a carbonyl group is bonded to the nitrogen of the group, a 2-hydroxycarboxylic acid or 3-hydroxycarboxylic acid in which a carboxylic acid moiety is bonded to an ester bond or an amide bond can be employed. The basic skeleton of 1,2-diol, 1,2-aminoalcohol, 2-hydroxycarboxylic acid and 3-hydroxycarboxylic acid may be an alicyclic hydrocarbon or a chain hydrocarbon.
ラセミの２級アルコールは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素にベンゾイル基が結合しているものが好ましい。このベンゾイル基は、置換基（例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子等）を１以上有するベンゾイル基であってもよいし、置換基を有さないベンゾイル基であってもよい。置換基を有するベンゾイル基としては、例えば、ｏ−位及び／又はｐ−位に電子供与基を有するベンゾイル基が好ましく、例えばｐ−アルコキシベンゾイル基やｐ−ジアルキルアミノベンゾイル基などが挙げられる。あるいは、シス−１，２−ジオールであって一方の水酸基の酸素に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ3Ｒ4（Ｒ3，Ｒ4は同じであっても異なっていてもよいアルキル基、又は互いに結合して炭素鎖を形成する）が結合しているものが好ましい。このとき、−ＮＲ3Ｒ4としては、ジメチルアミノ（−ＮＭｅ2）、ジエチルアミノ（−ＮＥｔ2）、エチルメチルアミノ（−ＮＥｔＭｅ）、ジ−ｎ−プロピルアミノ（−Ｎ−ｎＰｒ2）、ジイソプロピルアミノ（−Ｎ−ｉＰｒ2）、ピロリジル（−Ｎ［（ＣＨ2）4］）、ピペリジル（−Ｎ［（ＣＨ2）5］）などが好ましく、ピロリジルが特に好ましい。 The racemic secondary alcohol is preferably cis-1,2-diol in which a benzoyl group is bonded to oxygen of one hydroxyl group. This benzoyl group is a benzoyl group having one or more substituents (for example, alkyl group, alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, acyloxy group, nitro group, cyano group, halogen atom, etc.). It may be a benzoyl group having no substituent. As the benzoyl group having a substituent, for example, a benzoyl group having an electron donating group at the o-position and / or p-position is preferable, and examples thereof include a p-alkoxybenzoyl group and a p-dialkylaminobenzoyl group. Alternatively, it is cis-1,2-diol, and —C (═O) NR 3 R 4 (wherein R 3 and R 4 may be the same or different from each other) may be the same or different from each other. Those bonded to form a carbon chain are preferable. At this time, as —NR 3 R 4 , dimethylamino (—NMe 2 ), diethylamino (—NEt 2 ), ethylmethylamino (—NEtMe), di-n-propylamino (—NnPr 2 ), diisopropylamino (-N-iPr 2), pyrrolidyl (-N [(CH 2) 4 ]), is preferably piperidyl (-N [(CH 2) 5 ]), pyrrolidyl are particularly preferred.
本発明の光学分割方法で使用する不斉化アシル触媒の量は、特に限定されないが、例えば、基質であるラセミの２級アルコールに対して０．１〜１０．０モル％が好ましく、１．０〜５．０モル％がより好ましい。 The amount of the asymmetric acyl catalyst used in the optical resolution method of the present invention is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 10.0 mol% with respect to the racemic secondary alcohol as a substrate, for example. 0 to 5.0 mol% is more preferable.
本発明の光学分割方法で使用する酸無水物としては、特に限定されないが、例えば、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物などが挙げられ、このうちイソ酪酸無水物が好ましい。この酸無水物の使用量は、基質であるラセミの２級アルコールには２種類のエナンチオマーが存在し、その一方のエナンチオマーのみこの酸無水物由来の酸でエステル化することを考慮すれば、基質に対して実質的に０．５当量用いればよいことになる。なお、反応進行に伴って生成する酸無水物由来の酸を中和するための塩基を反応系内に入れておくことが好ましい。この塩基としては求核性を有しない有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）が好ましい。 The acid anhydride used in the optical resolution method of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include acetic acid anhydride, propionic acid anhydride, butyric acid anhydride, isobutyric acid anhydride, etc., among which isobutyric acid anhydride Is preferred. The amount of the acid anhydride used is determined based on the fact that there are two types of enantiomers in the racemic secondary alcohol as a substrate, and that one of the enantiomers is esterified with an acid derived from this acid anhydride. Substantially 0.5 equivalents may be used. In addition, it is preferable to put in the reaction system a base for neutralizing an acid derived from an acid anhydride generated as the reaction proceeds. This base is preferably an organic base having no nucleophilicity (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.).
本発明の光学分割方法で使用する非極性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、四塩化炭素などの四ハロゲン化炭素又はこれらのうちの２種以上を混合した溶媒などが挙げられる。ここでは、芳香族炭化水素や四ハロゲン化炭素が好ましく、四ハロゲン化炭素がより好ましい。 Nonpolar solvents used in the optical resolution method of the present invention include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as pentane and hexane, carbon tetrahalides such as carbon tetrachloride, or the like. And a solvent in which two or more of the above are mixed. Here, aromatic hydrocarbons and carbon tetrahalides are preferable, and carbon tetrahalides are more preferable.
本発明の光学分割方法の反応温度は、・２０℃〜４０℃で行うことが好ましく、０℃〜２５℃で行うことがより好ましい。反応時間は、反応基質濃度や温度等の反応条件によっても異なるが、通常は数分から数日である。反応の進行具合は、ＴＬＣやＨＰＬＣで追跡することができる。反応終了後の後処理は、酸無水物によるエステル化反応の通常の後処理を採用することができる。例えば、まず酸を加えることによりエステル化反応を停止させ、続いて酢酸エチル等の適切な有機溶媒を用いて抽出操作を行うことにより目的物（ラセミの２級アルコールのうちエステル化された一方のエナンチオマーとエステル化されなかったもう一方のエナンチオマー）を有機相に移す。そして、有機相を重曹水や無水硫酸ナトリウムなどで乾燥し減圧濃縮したあとカラムを通すことによりエステル化された一方のエナンチオマーとエステル化されなかったもう一方のエナンチオマーを分離する。 The reaction temperature of the optical resolution method of the present invention is preferably 20 ° C to 40 ° C, more preferably 0 ° C to 25 ° C. The reaction time varies depending on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate and the temperature, but is usually from several minutes to several days. The progress of the reaction can be followed by TLC or HPLC. As the post-treatment after completion of the reaction, the usual post-treatment of esterification reaction with an acid anhydride can be adopted. For example, the esterification reaction is first stopped by adding an acid, followed by an extraction operation using an appropriate organic solvent such as ethyl acetate, to thereby obtain the target product (one of the esterified racemic secondary alcohols). The enantiomer and the other non-esterified enantiomer) are transferred to the organic phase. Then, the organic phase is dried with sodium bicarbonate water or anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then passed through a column to separate one enantiomer esterified and the other non-esterified enantiomer.
本発明の不斉アシル化触媒によれば、比較的シンプルな構造でありながらラセミの２級アルコールを高選択的に光学分割することができる。 According to the asymmetric acylation catalyst of the present invention, a racemic secondary alcohol can be optically resolved with high selectivity while having a relatively simple structure.
［合成例１］Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールの合成
キラル求核触媒の基本骨格となるＮ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールを、既存の合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８９，ｖｏｌ３０，ｐ２１４５−２１４８）にならって合成した。まず、光学活性な天然物のＬ−ヒスチジンをメタノール中で塩化チオニル存在下、１２時間還流することによりＬ−ヒスチジンのカルボン酸をメチルエステルにした。続いて、クロロホルム中で塩化ベンゾイルとトリエチルアミンの存在下、０℃で３時間反応させることによりアミノ酸部分の窒素にベンゾイル基を導入してアミドにすると共にイミダゾールの３位の窒素にもベンゾイル基を導入した。その後、精製することなくニトロメタン溶媒中でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムと１５時間室温反応させることによりイミダゾールの１位の窒素にメチル基を導入したあと、系中に水を加えてイミダゾールの３位の窒素上のベンゾイル基を加水分解し、更に水素化リチウムアルミニウムによりメチルエステルをアルコールに還元し、最後に塩酸によりアミドを加水分解することにより、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールを高収率で合成した。
[Synthesis Example 1] Synthesis of N (π) -methyl-L-histidinol N (π) -methyl-L-histidinol, which is a basic skeleton of a chiral nucleophilic catalyst, was synthesized by an existing synthesis method (Tetrahedron Lett. 1989, vol30, p2145-2148) and synthesized. First, the optically active natural product L-histidine was refluxed in methanol in the presence of thionyl chloride for 12 hours to convert the carboxylic acid of L-histidine into a methyl ester. Subsequently, by reacting in chloroform in the presence of benzoyl chloride and triethylamine for 3 hours at 0 ° C., a benzoyl group is introduced into the amino acid portion nitrogen to form an amide and a benzoyl group is also introduced into the 3-position nitrogen of imidazole. did. Then, after purifying with methyl trimethyloxonium tetrafluoroborate for 15 hours at room temperature in a nitromethane solvent without purification, a methyl group was introduced into the 1st nitrogen of imidazole, and then water was added to the system to add 3rd position of imidazole. N (π) -methyl-L-histidinol was obtained in a high yield by hydrolyzing the benzoyl group on the nitrogen of the catalyst, further reducing the methyl ester to alcohol with lithium aluminum hydride, and finally hydrolyzing the amide with hydrochloric acid. Synthesized at a rate.
［合成例２］ラセミアルコールの速度論的光学分割
溶媒（２．５ｍＬ）にラセミアルコール（０．２５ｍｍｏｌ）と不斉アシル化触媒（０．０１２５ｍｍｏｌ）を加えた混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）とイソ酪酸無水物（２０．７ｍＬ，０．１２５ｍＬ）を加えた。その後、所定の反応温度で所定の反応時間だけ攪拌した後、０．１Ｍ塩酸水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。更に、有機相（酢酸エチル相）を飽和重曹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。回収された未反応のアルコールとアシル化生成物のｅｅ（％）はキラルカラムによるＨＰＬＣ分析により決定した。アルコールからアシル化体への変換率Ｃ及びＳ値（ｋfast／ｋslow）はＫａｇａｎらの方法（Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１９８８，ｖｏｌ１８，ｐ２４９）によって次のように算出した。変換率Ｃ（％）＝［回収アルコールのｅｅ］／［回収アルコールのｅｅ＋アシル化体のｅｅ］，Ｓ＝［ｌｎ（１−Ｃ）（１−回収アルコールのｅｅ）］／［ｌｎ（１−Ｃ）（１＋回収アルコールのｅｅ）］。
[Synthesis Example 2] Kinetic optical resolution of racemic alcohol To a mixture of racemic alcohol (0.25 mmol) and asymmetric acylation catalyst (0.0125 mmol) in a solvent (2.5 mL), N, N-diisopropyl Ethylamine (21.8 mL, 0.125 mmol) and isobutyric anhydride (20.7 mL, 0.125 mL) were added. Then, after stirring for a predetermined reaction time at a predetermined reaction temperature, the reaction was stopped with a 0.1 M aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. Furthermore, the organic phase (ethyl acetate phase) was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The recovered unreacted alcohol and acyl product ee (%) were determined by HPLC analysis on a chiral column. Conversion rate C and S value (k fast / k slow ) from alcohol to acylated product were calculated as follows by the method of Kagan et al. (Top. Stereochem., 1988, vol 18, p249). Conversion C (%) = [ee of recovered alcohol] / [ee of recovered alcohol + ee of acylated product], S = [ln (1-C) (1-ee of recovered alcohol)] / [ln (1- C) (1 + ee of recovered alcohol)].
［１］各種触媒によるラセミアルコールの速度論的光学分割（実験例１〜１１）
［実験例１］
Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールから、（１Ｓ）−Ｎ−［１−ジメチルアミノメチル−２−（３’−メチル−３’Ｈ−イミダゾル−４’−イル）エチル］−ｐ−トルエンスルホンアミド（表１における実験例１の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノール（６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（合成例１参照）のピリジン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物を酢酸エチルで薄めた。この有機相を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。続いて、得られた粗生成物をジメチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液に溶かし、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチル−メタノールの混合溶液で展開することにより精製した。４７％収率；白色固体；［α］D 20＝１６９．０（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d １．８５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝ ５．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝ ９．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝ ９．０，１６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝ ８．２，２Ｈ），７．３７ （ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚ３３７．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、ラセミアルコールである（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイルオキシ］−２−シクロヘキサノールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。
[1] Kinetic optical resolution of racemic alcohol with various catalysts (Experimental Examples 1 to 11)
[Experimental Example 1]
From N (π) -methyl-L-histidinol, (1S) -N- [1-dimethylaminomethyl-2- (3′-methyl-3′H-imidazol-4′-yl) ethyl] -p-toluene A sulfonamide (asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 1 in Table 1) was synthesized. First, p-toluenesulfonyl chloride (477 mg, 2.5 mmol) was added to a pyridine (5 mL) solution of N (π) -methyl-L-histidinol (620 mg, 1 mmol) (see Synthesis Example 1) and stirred at room temperature for 5 hours. did. Thereafter, the solvent was removed under reduced pressure, and the remaining crude product was diluted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Subsequently, the obtained crude product was dissolved in a solution of dimethylamine in THF (2M, 5 mL, 10 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. Then, the solvent was removed under reduced pressure, and the remaining crude product was purified by developing with a mixed solution of ethyl acetate-methanol using column chromatography (trade name Cromatorex NH-DM1020, manufactured by Fuji Silysia Chemical). 47% yield; white solid; [α] D 20 = 169.0 (c = 0.1, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 1.85 (s, 3H), 2.14 (Dd, J = 5.3, 12.5 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 9.2, 12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 9.0, 16.1 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.50 (brs, 1H), 7.72 (s) , 1H), 7.32 (d, J = 8.2, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H); MS (FAB +) [M + H] + m / z 337. Using the asymmetric acylation catalyst thus obtained, the kinetic optical resolution of (±) -cis-1- [p- (dimethylamino) benzoyloxy] -2-cyclohexanol, which is a racemic alcohol, was performed. It carried out according to the synthesis example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. The results are shown in Table 1.
なお、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）での光学分割後のエステルの保持時間ｔRは９．４ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、１２．１ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であり、アルコールの保持時間ｔRは２６．９ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、５５．５ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であった。 The retention time t R of the ester after optical resolution on HPLC (manufactured by Daicel Chemical Industries, trade name Daicel Chiralcel OD-H, hexane: 2-propanol = 20: 1, flow rate 1.0 mL / min) is 9.4 min ( (1R, 2S), minor), 12.1 min ((1S, 2R), major), and the alcohol retention time t R is 26.9 min ((1R, 2S), minor), 55.5 min ((1S , 2R), major).
［実験例２，４〜７］
実験例１のｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホニルクロリドを用いて、表１における実験例２，４，５の不斉アシル化触媒を合成した。また、実験例１のｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いると共に、ジメチルアミンの代わりにピロリジン、ビピペリジンを用いて、表１における実験例６，７の不斉アシル化触媒を合成した。そして、これらの不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。これらの結果も表１に示す。
[Experimental Examples 2, 4-7]
Asymmetric acylation of Experimental Examples 2, 4, and 5 in Table 1 using 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride, bromobenzenesulfonyl chloride, and naphthalenesulfonyl chloride instead of p-toluenesulfonyl chloride of Experimental Example 1 A catalyst was synthesized. In addition, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride was used in place of p-toluenesulfonyl chloride in Experimental Example 1, and pyrrolidine and bipiperidine were used in place of dimethylamine. A homogeneous acylation catalyst was synthesized. Then, using these asymmetric acylation catalysts, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed in the same manner as in Synthetic Example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. These results are also shown in Table 1.
［実験例３］
Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノールから、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールを合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｌ−ヒスチジノール（６２１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）（合成例１参照）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１．６７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に昇温した後、５時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してピリジンを除き、酢酸エチルで薄めた。この有機相（酢酸エチル相）を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチルで展開することにより精製した。白色固体（８３８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率５０％）：［α］D 20 ＝２０．４（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ１．２４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ），１．２５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚ４２２．
[Experiment 3]
N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol was synthesized from N (π) -methyl-L-histidinol. First, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride (1.67 g, 5) was added to a solution of N (π) -methyl-L-histidinol (621 mg, 4.0 mmol) (see Synthesis Example 1) in pyridine (20 mL). 0.5 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove pyridine and diluted with ethyl acetate. The organic phase (ethyl acetate phase) was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by developing with ethyl acetate using column chromatography (manufactured by Fuji Silysia Chemical, trade name Cromatorex NH-DM1020). White solid (838 mg, 2.0 mmol, yield 50%): [α] D 20 = 20.4 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.248 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 1.255 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.75-3.02 (m, 3H), 3.42-3.52 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.13 (septet, J = 6.9 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7. 16 (s, 2H), 7.27 (s, 1H); MS (FAB +) [M + H] + m / z 422.
次に、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールから、（１’Ｓ）−Ｎ−［１’−ジメチルアミノメチル−２’−（３”−メチル−３”Ｈ−イミダゾル−４”−イル）エチル］−２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアミド（表１における実験例３の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（８４３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物を酢酸エチルで薄めた。この有機相（酢酸エチル相）を水と塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。続いて、得られた粗生成物をジメチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ，５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）溶液に溶かし、室温で５時間攪拌した。その後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いてヘキサン−酢酸エチルの１：１混合溶液で展開することにより精製した。２５％収率；白色固体；［α］D 20 ＝６７．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝ ６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝ ２．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４０−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１８ （ｓ ２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ ｍ／ｚ４４９．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。 Next, from N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol, (1 ′S) -N- [1′-dimethylaminomethyl-2 '-(3 "-Methyl-3" H-imidazol-4 "-yl) ethyl] -2,4,6-triisopropylbenzenesulfonamide (asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 3 in Table 1) was synthesized. First, p-toluenesulfonyl chloride (477 mg) was added to a solution of N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol (843 mg, 2 mmol) in pyridine (5 mL). 2.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and then the solvent was removed under reduced pressure, and the remaining crude product was diluted with ethyl acetate, and the organic phase (ethyl acetate phase) was washed with water and brine. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was dissolved in a solution of dimethylamine in THF (2M, 5 mL, 10 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. Thereafter, the solvent was removed under reduced pressure, and the remaining crude product was purified by developing with a 1: 1 mixed solution of hexane-ethyl acetate using column chromatography (trade name Cromatorex NH-DM1020, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.). 25% yield; white solid; [α] D 20 = 67.8 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d1.24 (d, J = 6.9 Hz) , 6H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.88 (s, 6H), 2.19 (d, J = 6.9 Hz, 2 ), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 2.7, 15.3 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.68. (S, 3H), 4.15 (septet, J = 6.9 Hz, 2H), 5.45 (brs, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (s2H), 7.39. MS (FAB +) [M + H] + m / z 449. Using the asymmetric acylation catalyst thus obtained, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was synthesized. In this case, toluene was used as the solvent in Synthesis Example 2, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours, and the results are shown in Table 1.
［実験例８］
Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノールから、（Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシロキシ）−３−（３’−メチル−３’Ｈ−イミダゾル−４’−イル）−２−（２”，４”，６”−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアミノ）プロパン（表１における実験例８の不斉アシル化触媒）を合成した。まず、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（４０１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃でｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３０４μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１６３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し６時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いてヘキサン−酢酸エチル１：１混合溶液で展開することにより精製した。白色固体（６１５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，９８％収率）：［α］D 20＝４．８（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d １．０５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−５．１５（ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚ６６０．このようにして得られた不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表１に示す。
[Experimental Example 8]
From N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol, (S) -1- (t-butyldiphenylsiloxy) -3- (3′- Methyl-3′H-imidazol-4′-yl) -2- (2 ″, 4 ″, 6 ″ -triisopropylbenzenesulfonylamino) propane (asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 8 in Table 1) was synthesized. First, DMF of N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol (401 mg, 0.95 mmol) (see the first part of Experimental Example 7) ( 5 mL) solution was added t-butylchlorodiphenylsilane (304 μL, 1.17 mmol) and imidazole (163 mg, 2.4 mmol) at 0 ° C. After warming to room temperature and stirring for 6 hours, The solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude product, which was developed with a 1: 1 mixed solution of hexane-ethyl acetate using column chromatography (trade name Cromatorex NH-DM1020, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd.). White solid (615 mg, 0.93 mmol, 98% yield): [α] D 20 = 4.8 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 1 .05 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.80-3.02 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.61 (brs, 3H), 4.10 (septet, J = 6.9 Hz, 2H), 4 .95-5.15 (br, 1H), 6.48 (s, 1 H), 7.08 (s, 2H), 7.26-7.44 (m, 8H), 7.52-7.68 (m, 5H); MS (FAB +) [M + H] + m / z 660. Using the asymmetric acylation catalyst thus obtained, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed according to Synthesis Example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as a solvent. The reaction temperature was room temperature, the reaction time was 3 hours, and the results are shown in Table 1.
［実験例９］
Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（４２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に０℃でイソ酪酸クロリド（１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０１μｌ，１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、６時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、残った粗生成物をカラムクロマトグラフィ（富士シリシア化学製、商品名Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０）を用いて酢酸エチル−メタノールの混合溶液で展開することにより精製し、表１における実験例９の不斉アシル化触媒を得た。２９％収率；白色固体；［α］D 20＝１５．２（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d ０．９９（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，１８Ｈ），２．１８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝ ８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８４ （ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝ ６．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝ ４．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚ４９２．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。
[Experimental Example 9]
In a solution of N (π) -methyl-N (α)-(2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol (422 mg, 1 mmol) (see the first part of Experimental Example 7) in chloroform (10 mL), 0 was added. Isobutyric acid chloride (1 mmol) and triethylamine (101 μl, 1 mmol) were added at ° C. The reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 6 hours, and then the solvent was removed under reduced pressure. The remaining crude product was subjected to ethyl acetate-methanol using column chromatography (trade name Cromatorex NH-DM1020, manufactured by Fuji Silysia Chemical). Purification by developing with a mixed solution yielded the asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 9 in Table 1. 29% yield; white solid; [α] D 20 = 15.2 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 0.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.26 (m, 18H), 2.18 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 2.84- 2.95 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 8.0, 15.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 6.5, 11.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.7, 11.3 Hz, 1H), 4.17 (septet, J = 6.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (s, 1H); MS FAB +) [M + H] + m / z492. Then, using this asymmetric acylation catalyst, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed in the same manner as in Synthetic Example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. The results are also shown in Table 1.
［実験例１０］
実験例９のイソ酪酸クロリドの代わりに１−アダマンタンカルボン酸クロリドを用いることにより、表１における実験例１０の不斉アシル化触媒を得た。５９％収率；白色固体；［α］D 20＝２０．６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d １．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝ １２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝ ２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｂｒｓ，３Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ ３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝ ４．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝ ４．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚ５８４．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。
[Experimental Example 10]
By using 1-adamantanecarboxylic acid chloride in place of the isobutyric acid chloride of Experimental Example 9, the asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 10 in Table 1 was obtained. 59% yield; white solid; [α] D 20 = 20.6 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 1.27 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 1.65 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1 .82 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.99 (brs, 3H), 2.84-3.02 (m 3H), 3.60 (s, 3H), 3.72-3. 82 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 4.5, 11.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 4.8, 11.4 Hz, 1H), 4.14 (septet , J = 6.6 Hz, 2H), 5.79 (brs, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.35 (s, 1H); MS ( FAB +) [M + H] + m / z 584. Then, using this asymmetric acylation catalyst, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed in the same manner as in Synthetic Example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. The results are also shown in Table 1.
［実験例１１］
実験例９のイソ酪酸クロリドの代わりにトリフェニル酢酸クロリドを用いることにより、表１における実験例１１の不斉アシル化触媒を得た。２１％収率；白色固体；［α］D 20＝４．３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） d １．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１６（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝ ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１８Ｈ）； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）［Ｍ＋Ｈ］+ｍ／ｚｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ42Ｈ50Ｎ3Ｏ4Ｓ６９２．３５２２，ｏｂｓｄ６９２．３５３５．そして、この不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒としてトルエンを使用し、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。この結果も表１に示す。
[Experimental Example 11]
By using triphenylacetic acid chloride instead of the isobutyric acid chloride of Experimental Example 9, the asymmetric acylation catalyst of Experimental Example 11 in Table 1 was obtained. 21% yield; white solid; [α] D 20 = 4.3 (c = 1.0, CHCl 3 ); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 12H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.90 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34 ( s, 3H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.96-4.16 (m, 5H), 5.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.42 ( s, 1H), 7.10-7.40 (m , 18H); HRMS (FAB +) [M + H] + m / zcalcd for C 42 H 50 N 3 O 4 S692.3522, obsd692.3535. Then, using this asymmetric acylation catalyst, the same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed in the same manner as in Synthetic Example 2. Here, in Synthesis Example 2, toluene was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. The results are also shown in Table 1.
表１から明らかなように、実験例１〜１１の各種不斉アシル化触媒によれば、いずれもラセミアルコールを高いエナンチオ選択性でもって光学分割することができることがわかった。なかでも、実験例８の不斉アシル化触媒は一段と高いエナンチオ選択性が得られることがわかった（Ｓ値＝２３．９）。 As is clear from Table 1, it was found that according to the various asymmetric acylation catalysts of Experimental Examples 1 to 11, racemic alcohol can be optically resolved with high enantioselectivity. In particular, it was found that the enantioselectivity of Experimental Example 8 was higher (S value = 23.9).
［２］ラセミアルコールの速度論的光学分割における溶媒効果（実験例１２〜１６）
［実験例１２〜１６］
溶媒として、実験例１２ではアセトニトリル、実験例１３ではテトラヒドロフラン、実験例１４ではジクロロメタン、実験例１５ではトルエン、実験例１６では四塩化炭素を使用し、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて、実験例１と同じラセミアルコールの速度論的光学分割を合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。その結果を表２に示す。表２の実験例１２〜１６から明らかなように、溶媒としてはトルエン、四塩化炭素が好ましいことがわかった。
[2] Solvent effect in kinetic optical resolution of racemic alcohol (Experimental Examples 12 to 16)
[Experimental Examples 12 to 16]
As solvents, acetonitrile was used in Experimental Example 12, tetrahydrofuran was used in Experimental Example 13, dichloromethane was used in Experimental Example 14, toluene was used in Experimental Example 15, and carbon tetrachloride was used in Experimental Example 16, and the asymmetric acylation catalyst synthesized in Experimental Example 8 was used. The same kinetic optical resolution of the racemic alcohol as in Experimental Example 1 was performed according to Synthesis Example 2. Here, in Synthesis Example 2, the reaction temperature was room temperature and the reaction time was 3 hours. The results are shown in Table 2. As apparent from Experimental Examples 12 to 16 in Table 2, it was found that toluene and carbon tetrachloride are preferable as the solvent.
［３］各種ラセミアルコールの速度論的光学分割（実験例１６〜１９，２０〜２７）
［実験例１６〜１９］
実験例１６では（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイルオキシ］−２−シクロヘキサノール、実験例１７及び実験例１８では（±）−シス−１−ジメチルカルバモイルオキシ−２−シクロヘキサノール、実験例１９では（±）−シス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキサノキシカルボニル）ピロリジンの速度論的光学分割を、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、溶媒として四塩化炭素を用い、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。但し、実験例１８，１９では反応温度を０℃、反応時間を３時間とした。その結果を表２に示す。表２の実験例１６〜１９から明らかなように、シス−ジオール型の片方のアルコールにジメチルアミノベンゾイルを付加したラセミアルコール（実験例１６）に比べて、シス−ジオール型の片方のアルコールにカルバモイルを付加したラセミアルコール（実験例１７〜１９）の方が、より高いエナンチオ選択性が得られた。とりわけ、速度論的光学分割のＳ値は劇的に向上した。また、Ｓ値は反応温度が室温の場合よりも０度の方が高い値を示した（実験例１７，１８）。
[3] Kinetic optical resolution of various racemic alcohols (Experimental Examples 16-19, 20-27)
[Experimental Examples 16 to 19]
In Experimental Example 16, (±) -cis-1- [p- (dimethylamino) benzoyloxy] -2-cyclohexanol, and in Experimental Examples 17 and 18, (±) -cis-1-dimethylcarbamoyloxy-2- Cyclohexanol, in Experimental Example 19, the kinetic optical resolution of (±) -cis-N- (2-hydroxycyclohexanoxycarbonyl) pyrrolidine was synthesized using the asymmetric acylation catalyst synthesized in Experimental Example 8, respectively. I went after 2. Here, in Synthesis Example 2, carbon tetrachloride was used as the solvent, the reaction temperature was room temperature, and the reaction time was 3 hours. However, in Experimental Examples 18 and 19, the reaction temperature was 0 ° C. and the reaction time was 3 hours. The results are shown in Table 2. As is apparent from Experimental Examples 16 to 19 in Table 2, carbamoyl was added to one cis-diol type alcohol as compared to racemic alcohol obtained by adding dimethylaminobenzoyl to one cis-diol type alcohol (Experimental Example 16). The higher enantioselectivity was obtained with the racemic alcohol added with (Experimental Examples 17 to 19). In particular, the S value of the kinetic resolution was dramatically improved. The S value was higher at 0 degree than when the reaction temperature was room temperature (Experimental Examples 17 and 18).
なお、実験例１７，１８において、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝４０：１、流量０．２５ｍＬ／ｍｉｎ）でのエステルの保持時間ｔRは５７．８ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）、６１．０ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）であった。アルコールについてはＨＰＬＣのかわりにＧＣ（カラムを東京化成工業製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ γ・ＴＡ；カラム温度１１０度、インジェクション温度１４０度、Ｎ2（８０Ｐａ））を用いて分析し、その保持時間ｔRは２９．４ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍｉｎｏｒ）、３１．６ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍａｊｏｒ）であった。 In Experimental Examples 17 and 18, the retention time t R of ester in HPLC (manufactured by Daicel Chemical Industries, trade name: Daicel Chiralpack AD-H, hexane: 2-propanol = 40: 1, flow rate: 0.25 mL / min) is 57. 8 min ((1S, 2R), major) and 61.0 min ((1R, 2S), minor). Alcohol was analyzed using GC (Chiraldex γ • TA manufactured by Tokyo Chemical Industry; column temperature 110 ° C., injection temperature 140 ° C., N 2 (80 Pa)) instead of HPLC, and the retention time t R was 29. 4 min ((1S, 2R), minor) and 31.6 min ((1R, 2S), major).
また、実験例１９において、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＳ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量０．５ｍＬ／ｍｉｎ）でのエステルの保持時間ｔRは１３．５ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍｉｎｏｒ）、１４．５ｍｉｎ（（１Ｓ，２Ｒ），ｍａｊｏｒ）であり、ＨＰＬＣ（ダイセル化学製、商品名Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ−Ｈ，ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ）でのアルコールの保持時間ｔRは２２．３ｍｉｎ（（１Ｒ，２Ｓ），ｍａｊｏｒ）、２４．６（（１Ｓ，２Ｒ），ｍｉｎｏｒ）であった。 In Experimental Example 19, the retention time t R of the ester by HPLC (manufactured by Daicel Chemical Industries, trade name Daicel Chiralpack AS-H, hexane: 2-propanol = 20: 1, flow rate 0.5 mL / min) is 13.5 min. ((1R, 2S), minor), 14.5 min ((1S, 2R), major), HPLC (manufactured by Daicel Chemical Industries, trade name Daicel Chiralpack AD-H, hexane: 2-propanol = 20: 1, flow rate The retention time t R of alcohol at 1.0 mL / min was 22.3 min ((1R, 2S), major) and 24.6 ((1S, 2R), minor).
［実験例２０〜２７］
表３に示した各種ラセミアルコールの速度論的光学分割を、それぞれ実験例８で合成した不斉アシル化触媒を用いて合成例２にならって行った。ここでは、合成例２において、反応温度を室温、反応時間を３時間とした。また、溶媒は、実験例２３ではクロロホルムを２．５ｍＬ使用し、実験例２７ではクロロホルム２．２５ｍＬと四塩化炭素１．２５ｍＬの混合溶媒を使用し、その他の実験例ではトルエンを２ｍＬ使用した。その結果を表３に示す。表３から明らかなように、環状１，２−ジオールの誘導体（実験例２０，２１）のみならず非環状１，２−ジオールの誘導体（実験例２２）であっても、高いエナンチオ選択性が得られ、Ｓ値は２０以上という高い値を示した。また、アミノアルコールの誘導体やヒドロキシカルボン酸の誘導体についても、好ましい結果が得られた（実験例２３〜２７）。
[Experimental Examples 20 to 27]
The kinetic optical resolution of various racemic alcohols shown in Table 3 was carried out according to Synthesis Example 2 using the asymmetric acylation catalyst synthesized in Experimental Example 8, respectively. Here, in Synthesis Example 2, the reaction temperature was room temperature and the reaction time was 3 hours. In addition, 2.5 mL of chloroform was used in Experimental Example 23, a mixed solvent of 2.25 mL of chloroform and 1.25 mL of carbon tetrachloride was used in Experimental Example 27, and 2 mL of toluene was used in the other Experimental Examples. The results are shown in Table 3. As is clear from Table 3, not only the cyclic 1,2-diol derivative (Experimental Examples 20 and 21) but also the acyclic 1,2-diol derivative (Experimental Example 22) has high enantioselectivity. The S value was as high as 20 or more. In addition, preferable results were obtained for amino alcohol derivatives and hydroxycarboxylic acid derivatives (Experimental Examples 23 to 27).
なお、表３のエステル及びアルコールの欄にはＨＰＬＣでの保持時間ｔR（ｍｉｎ）を併せて示した。この保持時間ｔRは、実験例２０〜２２ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝２０：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２３ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝９：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２４ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝５：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２５ではＨＰＬＣのかわりにＧＣ（カラムを東京化成工業製Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ γ・ＴＡ；カラム温度１２０度、インジェクション温度１５０度、Ｎ2（１００Ｐａ））を用いて分析し、その保持時間ｔRを示した。また、実験例２６ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈとし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝２０：１とし、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎとした。また、実験例２７ではカラムをダイセル化学製Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２本）とし、展開溶媒をヘキサン：２−プロパノール＝５：１とし、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎとした。 In the column of ester and alcohol in Table 3, the retention time t R (min) in HPLC is also shown. In Experimental Examples 20 to 22, the retention time t R was Daicel Chiralpak OD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, the developing solvent was hexane: 2-propanol = 20: 1, and the flow rate was 1.0 mL / min. In Experimental Example 23, the column was Daicel Chiralpak AD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, the developing solvent was hexane: 2-propanol = 9: 1, and the flow rate was 1.0 mL / min. In Experimental Example 24, the column was Daicel Chiralpak AD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, the developing solvent was hexane: 2-propanol = 5: 1, and the flow rate was 1.0 mL / min. In Experimental Example 25, GC was used instead of HPLC (column was Chiraldex γ · TA manufactured by Tokyo Chemical Industry; column temperature 120 °, injection temperature 150 °, N 2 (100 Pa)), and the retention time t R showed that. In Experimental Example 26, the column was Daicel Chiralpak AD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, the developing solvent was hexane: 2-propanol = 20: 1, and the flow rate was 1.0 mL / min. In Experimental Example 27, the column was Daicel Chiralpak AD-H (two) manufactured by Daicel Chemical Industries, the developing solvent was hexane: 2-propanol = 5: 1, and the flow rate was 0.5 mL / min.
［４］ポリスチレン担持型触媒の再利用（実験例２８）
ポリスチレン担持型触媒を次のようにして合成した。まず、（４−メトキシフェニル）ジイソプロピルシリルプロピルポリスチレン（２１２ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，１．４０ｍｍｏｌ−Ｓｉ／ｇ，５０−１００メッシュ，１％ジビニルベンゼン含有スチレンの重合体をマトリックスとして使用）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社製）をＳｃｈｒｅｉｂｅｒらの方法（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｖｏｌ３，ｐ３１２）に従い、４％トリフルオロメタンスルホン酸のジクロロメタン溶液でシリルトリフラート樹脂に変換した。次に、窒素雰囲気下、シリルトリフラート樹脂に２，６−ルチジン（２８０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ，８当量／Ｓｉ）を加え１５分間攪拌した後、Ｎ（π）−メチル−Ｎ（α）−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル）−Ｌ−ヒスチジノール（２５３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）（実験例７の前段部分参照）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液を加えた。室温で１０時間攪拌した後、溶媒を除去し、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ，ＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＨ，ＤＭＦ，ＴＨＦの順で洗浄し、表４に示すポリスチレン担持型触媒を得た。減圧乾燥して得られた樹脂の量が２７８ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ，０．８２４ｍｍｏｌイミダゾール／ｇ）であったことから、７７％の担持率であったことがわかる。
[4] Reuse of polystyrene-supported catalyst (Experimental Example 28)
A polystyrene-supported catalyst was synthesized as follows. First, (4-methoxyphenyl) diisopropylsilylpropyl polystyrene (212 mg, 0.297 mmol, 1.40 mmol-Si / g, 50-100 mesh, 1% divinylbenzene-containing styrene polymer is used as a matrix) (manufactured by Novabiochem) ) Was converted to a silyl triflate resin with 4% trifluoromethanesulfonic acid in dichloromethane according to the method of Schreiber et al. (J. Comb. Chem., 2001, vol 3, p312). Next, 2,6-lutidine (280 mL, 2.40 mmol, 8 equivalents / Si) was added to the silyl triflate resin in a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred for 15 minutes, and then N (π) -methyl-N (α)-(2 , 4,6-triisopropylbenzenesulfonyl) -L-histidinol (253 mg, 0.600 mmol) (see the first part of Experimental Example 7) in dichloromethane (0.6 mL) was added. After stirring at room temperature for 10 hours, the solvent was removed and washed in the order of dichloromethane, THF, THF / i-Pr 2 EtN, THF / i-PrOH, DMF, and THF to obtain polystyrene-supported catalysts shown in Table 4. It was. Since the amount of the resin obtained by drying under reduced pressure was 278 mg (0.229 mmol, 0.824 mmol imidazole / g), it was found that the loading was 77%.
続いて、ポリスチレン担持型触媒を用いるラセミアルコールの速度論的分割及び触媒の回収・再利用を行った。まず、（±）−シス−１−［ｐ−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−２−シクロヘキサノール（６５．８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とポリスチレン担持型触媒（１５．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ，０．８２４ｍｍｏｌ／ｇ）のトルエン混合液（２．５ｍＬ）に、ｉ−Ｐｒ2ＥｔＮ（２１．８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）とイソ酪酸無水物（２０．７ｍＬ，０．１２５ ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。ポリスチレン担持型触媒はろ過によって回収し、トルエンで洗浄した。こうして、この触媒を６回繰り返し用いて同じ反応を行った。その結果を表４に示す。この表４から明らかなように、回収・再利用による触媒活性及びエナンチオ選択性の低下は認められなかった。 Subsequently, kinetic resolution of racemic alcohol using a polystyrene-supported catalyst and recovery / reuse of the catalyst were performed. First, (±) -cis-1- [p- (dimethylamino) benzoyl] -2-cyclohexanol (65.8 mg, 0.25 mmol) and a polystyrene-supported catalyst (15.2 mg, 0.0125 mmol, 0.824 mmol) / G) in a toluene mixture (2.5 mL) and i-Pr 2 EtN (21.8 mL, 0.125 mmol) and isobutyric anhydride (20.7 mL, 0.125 mmol) were added and stirred at room temperature for 6 hours. did. The polystyrene supported catalyst was recovered by filtration and washed with toluene. Thus, the same reaction was carried out by repeatedly using this catalyst 6 times. The results are shown in Table 4. As is apparent from Table 4, the catalytic activity and enantioselectivity were not reduced by recovery / reuse.
なお、本発明は上述した実験例に何ら限定されることはなく、本発明の技術的範囲に属する限り種々の態様で実施し得ることはいうまでもない。 The present invention is not limited to the experimental examples described above, and it goes without saying that the present invention can be implemented in various modes as long as it belongs to the technical scope of the present invention.
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬の中間体として利用される種々の光学活性な２級アルコールを合成する際に利用することができる。 The present invention can be used mainly in the pharmaceutical and chemical industries, and can be used, for example, when synthesizing various optically active secondary alcohols used as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
Claims (16)
下記一般式（１）で表される不斉アシル化触媒。
An asymmetric acylation catalyst represented by the following general formula (1).
（ｂ）前記工程（ａ）の終了後反応混合液から前記不斉アシル化触媒を回収する工程と、
（ｃ）前記工程（ｂ）で回収した不斉アシル化触媒を再利用して前記工程（ａ）と同様の光学分割を行う工程と、
を含む、光学分割方法。 (A) A racemic secondary alcohol, an acid anhydride substantially equivalent to 0.5 equivalents of the racemic secondary alcohol, and the asymmetric acylation catalyst according to claim 9 in a nonpolar solvent. A step of optically resolving by selectively esterifying a secondary alcohol of one enantiomer of the racemic secondary alcohol with an acid derived from the acid anhydride by reacting;
(B) recovering the asymmetric acylation catalyst from the reaction mixture after completion of the step (a);
(C) reusing the asymmetric acylation catalyst recovered in the step (b) and performing optical resolution similar to the step (a);
An optical resolution method.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004195902A JP4521531B2 (en) | 2004-07-01 | 2004-07-01 | Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004195902A JP4521531B2 (en) | 2004-07-01 | 2004-07-01 | Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006015255A true JP2006015255A (en) | 2006-01-19 |
| JP4521531B2 JP4521531B2 (en) | 2010-08-11 |
Family
ID=35789965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004195902A Expired - Fee Related JP4521531B2 (en) | 2004-07-01 | 2004-07-01 | Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4521531B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006123020A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Peptidomimetics selective for the somatostatin receptor subtypes 1 and/or 4 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08245552A (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | Diaminocarboxylic acid derivative and its production |
| JPH11222458A (en) * | 1997-11-11 | 1999-08-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Selective collection of optical isomer |
| JP2000327659A (en) * | 1999-03-15 | 2000-11-28 | Mitsubishi Chemicals Corp | Preparation of optically active pyridylalcohol |
-
2004
- 2004-07-01 JP JP2004195902A patent/JP4521531B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08245552A (en) * | 1995-03-08 | 1996-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | Diaminocarboxylic acid derivative and its production |
| JPH11222458A (en) * | 1997-11-11 | 1999-08-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Selective collection of optical isomer |
| JP2000327659A (en) * | 1999-03-15 | 2000-11-28 | Mitsubishi Chemicals Corp | Preparation of optically active pyridylalcohol |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006123020A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Peptidomimetics selective for the somatostatin receptor subtypes 1 and/or 4 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4521531B2 (en) | 2010-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nakadai et al. | Diversity-based strategy for discovery of environmentally benign organocatalyst: diamine–protonic acid catalysts for asymmetric direct aldol reaction | |
| Liu et al. | Iridium-catalyzed asymmetric allylic substitutions | |
| Baer et al. | Sequential and Modular Synthesis of Chiral 1, 3-Diols with Two Stereogenic Centers: Access to All Four Stereoisomers by Combination of Organo-and Biocatalysis Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9355-9358. | |
| Wei et al. | New highly enantioselective thiourea-based bifunctional organocatalysts for nitro-Michael addition reactions | |
| Schinnerl et al. | New bis (oxazoline) ligands with secondary binding sites for the asymmetric cyclopropanation of furans | |
| Ito et al. | Efficient Preparation of New Rhodium‐and Iridium‐[Bis (oxazolinyl)‐3, 5‐dimethylphenyl] Complexes by C H Bond Activation: Applications in Asymmetric Synthesis | |
| Soloshonok et al. | Gold (I)-catalyzed asymmetric aldol reactions of fluorinated benzaldehydes with an α-isocyanoacetamide | |
| Christoffers et al. | New Auxiliaries for Copper‐Catalyzed Asymmetric Michael Reactions: Generation of Quaternary Stereocenters at Room Temperature | |
| Chen et al. | Tris (oxazoline)/copper-catalyzed coupling of alkynes with nitrones: a highly enantioselective access to β-lactams | |
| Mita et al. | One‐Step Synthesis of Racemic α‐Amino Acids from Aldehydes, Amine Components, and Gaseous CO2 by the Aid of a Bismetal Reagent | |
| Tilliet et al. | Polymer‐bound pyridine‐bis (oxazoline). Preparation through click chemistry and evaluation in asymmetric catalysis | |
| Ku et al. | Asymmetric synthesis of α, β-epoxysulfones via phase-transfer catalytic Darzens reaction | |
| Tomooka et al. | Enantioselective [1, 2] Wittig rearrangement using an external chiral ligand | |
| Chelouan et al. | DMAP‐Catalysed Sulfinylation of Diacetone‐D‐Glucose: Improved Method for the Synthesis of Enantiopure tert‐Butyl Sulfoxides and tert‐Butanesulfinamides | |
| JP5417560B2 (en) | Method for producing optically active carboxylic acid ester | |
| Thorat et al. | Organocatalyzed Baylis–Hillman reaction: an enantioselective approach | |
| JP4521531B2 (en) | Asymmetric acylation catalyst and optical resolution method | |
| Mitsuda et al. | Kinetic resolution of vic-amino alcohols catalyzed by a chiral Cu (II) complex | |
| JP3159661B2 (en) | Method for producing optically active alcohols | |
| JP2011068587A (en) | New aminoalcohol derivative salt, asymmetric organic molecule catalyst having aminoalcohol derivative salt structure and method for producing optically active compound with the asymmetric organic molecule catalyst | |
| JP2015172024A (en) | Chiral bicyclic diene ligand having hydrogen bond formation amide group | |
| JP4860509B2 (en) | Method for producing optically active hydrazino keto ester compound | |
| Garcia Ruano et al. | Use of lithiated chiral o-sulfinylbenzyl carbanions for the one-pot building of linear fragments containing up to four connected stereocenters | |
| Lee et al. | Enantioselective conjugate radical addition to α′-phenylsulfonyl enones | |
| Samanta et al. | Organocatalyzed nitroaldol reaction of α-ketophosphonates and nitromethane revisited |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20040706 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070528 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070528 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100112 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100406 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100421 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4521531 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130604 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |