JP2006001892A - Method for producing 3,7(9)-dihydro-1h-purine-2,6-dithione compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン及び／又は３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン、並びにこれらの化合物の類縁体（以下、「３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物」という。）を、工業的に有利に製造する方法に関する。 The present invention relates to 3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dithione and / or 3,9-dihydro-1H-purine-2,6-dithione, and analogs of these compounds (hereinafter referred to as “3 , 7 (9) -Dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound ”).
３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物は、核酸の構成成分であるアデニンやグアニン等に代表される様々なプリン誘導体の製造中間体として重要な化合物である。
従来、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法としては、（ａ）キサンチンから製造する方法（非特許文献１）、（ｂ）４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾールに二硫化炭素を作用させて製造する方法（特許文献１，２）等が知られている。
The 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound is an important compound as an intermediate for the production of various purine derivatives typified by adenine and guanine, which are constituents of nucleic acids.
Conventionally, as a method for producing a 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound, (a) a method for producing xanthine (Non-patent Document 1), (b) 4 (5)- Methods for producing amino-5 (4) -cyanoimidazole by reacting carbon disulfide (Patent Documents 1 and 2) are known.
しかしながら、（ａ）の方法は、出発原料として高価なキサンチンを用いる方法であり（ｂ）の方法は、二硫化炭素を大過剰用いる必要があり、また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等のような高価な溶媒を使用するため、いずれの方法も製造コスト面で問題があった。 However, the method (a) is a method using expensive xanthine as a starting material, and the method (b) needs to use a large excess of carbon disulfide, and N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Therefore, any method has a problem in terms of production cost.
本発明はかかる従来技術の問題に鑑みてなされたものであり、核酸の構成成分であるグアニンやアデニン等の製造中間体等として有用な、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、より低コストで収率よく製造する方法を提供することを課題とする。 The present invention has been made in view of such problems of the prior art, and is useful as a production intermediate for guanine, adenine and the like, which are constituents of nucleic acids, and is useful for 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2. It is an object of the present invention to provide a method for producing a 1,6-dithione compound at a lower cost and with a higher yield.
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、青酸の４量体であるジアミノマレオニトリルから容易に得られる４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール、及びこの化合物のＮ−置換体を出発原料とし、このものにキサントゲン酸塩又はキサントゲン酸エステルを反応させることにより、目的とする３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を収率よく製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
かくして本発明の第１によれば、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole easily obtained from diaminomaleonitrile, which is a tetramer of hydrocyanic acid, and of this compound Using the N-substituted product as a starting material and reacting this with xanthate or xanthate, the desired 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound is obtained in a yield. The inventors have found that they can be manufactured well, and have completed the present invention.
Thus, according to the first of the invention, the formula (IIa) or (IIb)
（式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示される化合物と、式（ＩＩＩ） (Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent) Formula (III)
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又はアルカリ金属原子を表し、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表し、ｎはＭの原子価を表す。）で示される化合物とを、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） (Wherein, R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkali metal atom having 1 to 10 carbon atoms, M represents an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom, n represents represents. A valence of M) in A compound of formula (Ia) or (Ib), characterized in that it is reacted in a polar solvent
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法が提供される。
本発明の第２によれば、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
(Wherein R 1 and R 2 represent the same meaning as described above).
According to a second of the invention, the formula (IIa) or (IIb)
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、二硫化炭素、及び式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるアルコール類とを、無機塩基の存在下、極性溶媒中で反応させることを特徴とする、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） (Wherein R 1 and R 2 represent the same meaning as described above), carbon disulfide, and formula (IV): R 4 OH (wherein R 4 is a hydrogen atom or a carbon number of 1). Or an alcohol represented by formula (Ia) or (Ib), wherein the alcohol represented by formula (Ia) or (Ib) is reacted in the presence of an inorganic base in a polar solvent.
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物の製造方法が提供される。 (Wherein R 1 and R 2 represent the same meaning as described above).
本発明の製造方法によれば、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、低コストで収率よく製造することができる。 According to the production method of the present invention, a 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound can be produced at a low cost and in a high yield.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物の製造方法であって、その第１は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、極性溶媒中で反応させるものであり、第２は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で示される化合物と、二硫化炭素、及び式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨ（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）で表されるアルコール類とを、無機塩基の存在下、極性溶媒中で反応させるものである。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention is a method for producing a 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound represented by the formula (Ia) or (Ib), the first of which is the formula (I The compound represented by IIa) or (IIb) is reacted with the compound represented by the formula (III) in a polar solvent, and the second is represented by the formula (IIa) or (IIb). Compound, carbon disulfide, and an alcohol represented by formula (IV): R 4 OH (wherein R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms), an inorganic base The reaction is carried out in a polar solvent in the presence.
前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。 In the formulas (IIa) and (IIb), R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. .
前記Ｒ１、Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基のアルキル基の炭素数は特に制約されないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１０である。 Although carbon number of the alkyl group of the alkyl group which may have the substituent of said R < 1 >, R < 2 > is not restrict | limited, Usually, it is 1-20, Preferably it is 1-10.
前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、本発明における化学反応に対して不活性な基であれば特に制限されない。例えば、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；フェニル基、４−メチルフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジ置換アミノ基；等が挙げられる。 The substituent for the alkyl group which may have the substituent is not particularly limited as long as it is a group inert to the chemical reaction in the present invention. For example, alkoxy groups such as methoxy group and ethoxy group; alkylthio groups such as methylthio group and ethylthio group; phenyl groups optionally having substituents such as phenyl group and 4-methylphenyl group; dimethylamino group and diethylamino group And the like, and the like.
前記置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等のアルキル基；メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基等のアルコキシ基で置換されたアルキル基；メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基等のアルキルチオ基で置換されたアルキル基；ベンジル基、２−フェニルエチル基等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換されたアルキル基；ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基等のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基；等が挙げられる。 Specific examples of the alkyl group which may have a substituent include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n- An alkyl group such as an octyl group; an alkyl group substituted with an alkoxy group such as a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group or a 2-methoxyethyl group; an alkylthio group such as a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group or a 2-methylthioethyl group; A substituted alkyl group; an alkyl group substituted with an optionally substituted phenyl group such as a benzyl group or a 2-phenylethyl group; a dialkylamino group such as a dimethylaminomethyl group or a 2-dimethylaminoethyl group; And the like. And the like.
前記置換基を有していてもよいアリール基のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；トリフルオロメチル基等のハロアルキル基；ニトロ基；等が挙げられる。またアリール基は、芳香環の任意の位置に、同一又は相異なる２個以上の置換基を有していてもよい。
Examples of the aryl group of the aryl group that may have a substituent include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
The substituent of the aryl group which may have the substituent is not particularly limited, but examples thereof include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom and bromine atom; alkyl groups such as methyl group and ethyl group; methoxy group And alkoxy groups such as ethoxy groups; alkylthio groups such as methylthio groups and ethylthio groups; haloalkyl groups such as trifluoromethyl groups; nitro groups; The aryl group may have two or more substituents which are the same or different at any position of the aromatic ring.
前記置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メチルチオメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ニトロフェニル基等の置換基を有していてもよいフェニル基；１−ナフチル基、２−メチル−１−ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、６−メトキシ−１−ナフチル基等の置換基を有していてもよい１−ナフチル基；２−ナフチル基、１−メチル−２−ナフチル基、４−クロロ−２−ナフチル基、６−フルオロ−２−ナフチル基等の置換基を有していてもよい２−ナフチル基；等が挙げられる。 Specific examples of the aryl group which may have a substituent include a phenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4,6-trimethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 4- Phenyl group optionally having substituents such as methylthiomethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-nitrophenyl group; 1-naphthyl group, 2-methyl-1-naphthyl group, 4-chloro- 1-naphthyl group optionally having a substituent such as 1-naphthyl group, 6-methoxy-1-naphthyl group; 2-naphthyl group, 1-methyl-2-naphthyl group, 4-chloro-2-naphthyl group Group, a 2-naphthyl group which may have a substituent such as a 6-fluoro-2-naphthyl group; and the like.
これらの中でも、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中で表される化合物としては、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）中、Ｒ１、Ｒ２が水素原子またはアルキル基である化合物が好ましく、Ｒ１、Ｒ２がともに水素原子である化合物が特に好ましい。 Among these, the compound represented by the formulas (IIa) and (IIb) is preferably a compound in which R 1 or R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group in the formulas (IIa) and (IIb). A compound in which R 1 and R 2 are both hydrogen atoms is particularly preferable.
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物は、５−アミノ−４−シアノイミダゾール（５−アミノ−１（３）Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル）（Ｖ）とハロゲン化アルキル（Ｒ１−Ｘ）とを、炭酸カリウム等の塩基の存在下に反応させることにより得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．，２３（３），７３７（１９８６）等参照）。 The compounds represented by the formulas (IIa) and (IIb) include 5-amino-4-cyanoimidazole (5-amino-1 (3) H-imidazole-4-carbonitrile) (V) and alkyl halide (R 1- X) can be obtained in the presence of a base such as potassium carbonate (see J. Heterocyl. Chem., 23 (3), 737 (1986), etc.).
（上記反応式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。）
また、式（ＩＩａ）で表される化合物は、ジアミノマレオニトリル（ＶＩ）を出発原料とする公知の方法で製造することができる（下記反応式参照）。
(In the above reaction formula, R 1 and R 2 represent the same meaning as described above, and X represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)
The compound represented by the formula (IIa) can be produced by a known method using diaminomaleonitrile (VI) as a starting material (see the following reaction formula).
（上記反応式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表し、Ｒはメチル基、エチル基等のアルキル基を表す。） (In the above reaction formula, R 1 and R 2 represent the same meaning as described above, and R represents an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.)
すなわち、先ず、式（ＶＩ）で表されるジアミノマレオニトリルに、オルトギ酸エステル等のオルトエステル（ＣＲ２（ＯＲ）３）を反応させて、式（ＶＩＩ）で表されるイミノエーテル化合物を得る。次いで、このものに、式：Ｒ１ＮＨ２（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で表される１級アミン化合物を反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表されるアミジン化合物を得る。さらに、得られたアミジン化合物を水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、式（ＩＩａ）で表される５−アミノ−４−シアノイミダゾール化合物（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル化合物）を得ることができる。 That is, first, the diaminomaleonitrile represented by the formula (VI) is reacted with an ortho ester (CR 2 (OR) 3 ) such as an orthoformate to obtain an imino ether compound represented by the formula (VII). . Next, this is reacted with a primary amine compound represented by the formula: R 1 NH 2 (where R 1 represents the same meaning as described above) to obtain an amidine compound represented by the formula (VIII). . Further, the obtained amidine compound is treated with a base such as sodium hydroxide to give a 5-amino-4-cyanoimidazole compound (5-amino-1H-imidazole-4-carbonitrile represented by the formula (IIa). Compound).
前記式（ＩＩａ）で表される化合物の具体例としては、５−アミノ−４−シアノイミダゾール；５−アミノ−４−シアノ−１−メチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−プロピルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−イソプロピルイミダゾール、５−アミノ−１−ブチル−４−シアノイミダゾール、５−アミノ−１−ｔ−ブチル−４−シアノ−イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−ペンチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−ヘキシルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−ｎ−オクチルイミダゾール、 Specific examples of the compound represented by the formula (IIa) include 5-amino-4-cyanoimidazole; 5-amino-4-cyano-1-methylimidazole, and 5-amino-4-cyano-1-ethylimidazole. 5-amino-4-cyano-1-propylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-isopropylimidazole, 5-amino-1-butyl-4-cyanoimidazole, 5-amino-1-t-butyl- 4-cyano-imidazole, 5-amino-4-cyano-1-n-pentylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-n-hexylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-n-octylimidazole ,
５−アミノ−４−シアノ−１−メトキシメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エトキシメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−メチルチオエチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチルチオメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メチルチオエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−ジメチルアミノメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）イミダゾール、
５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾール、
５−アミノ−４−シアノ−１−フェニルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（４−クロロフェニル）イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾール、
5-amino-4-cyano-1-methoxymethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-ethoxymethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1- (2-methoxyethyl) imidazole,
5-amino-4-cyano-1-methylthioethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-ethylthiomethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1- (2-methylthioethyl) imidazole,
5-amino-4-cyano-1-dimethylaminomethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1- (2-dimethylaminoethyl) imidazole,
5-amino-1-benzyl-4-cyano-imidazole, 5-amino-4-cyano-1- (2-phenylethyl) imidazole,
5-amino-4-cyano-1-phenylimidazole, 5-amino-4-cyano-1- (4-chlorophenyl) imidazole, 5-amino-4-cyano-1- (2,4-dimethylphenyl) imidazole,
５−アミノ−４−シアノ−２−メチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−エチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−プロピルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１，２−ジメチルイミダゾール、５−アミノ−４−シアノ−１−エチル−２−メチルイミダゾール等が挙げられる。 5-amino-4-cyano-2-methylimidazole, 5-amino-4-cyano-2-ethylimidazole, 5-amino-4-cyano-2-propylimidazole, 5-amino-4-cyano-2-phenyl Imidazole, 5-amino-4-cyano-2- (4-methylphenyl) imidazole, 5-amino-4-cyano-1,2-dimethylimidazole, 5-amino-4-cyano-1-ethyl-2-methyl Examples include imidazole.
前記式（ＩＩｂ）で表される化合物の具体例としては、４−アミノ−５−シアノ−１−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−プロピルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−イソプロピルイミダゾール、４−アミノ−１−ブチル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−１−ｔ−ブチル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−ペンチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−ヘキシルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−ｎ−オクチルイミダゾール、 Specific examples of the compound represented by the formula (IIb) include 4-amino-5-cyano-1-methylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-ethylimidazole, 4-amino-5-cyano- 1-propylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-isopropylimidazole, 4-amino-1-butyl-5-cyanoimidazole, 4-amino-1-t-butyl-5-cyanoimidazole, 4-amino- 5-cyano-1-n-pentylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-n-hexylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-n-octylimidazole,
４−アミノ−５−シアノ−１−メトキシメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エトキシメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−メトキシエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−メチルチオエチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチルチオメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−メチルチオエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−ジメチルアミノメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）イミダゾール、
４−アミノ−１−ベンジル−５−シアノイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾール、
４−アミノ−５−シアノ−１−フェニルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（４−クロロフェニル）イミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）イミダゾール、
4-amino-5-cyano-1-methoxymethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-ethoxymethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1- (2-methoxyethyl) imidazole,
4-amino-5-cyano-1-methylthioethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-ethylthiomethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1- (2-methylthioethyl) imidazole,
4-amino-5-cyano-1-dimethylaminomethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1- (2-dimethylaminoethyl) imidazole,
4-amino-1-benzyl-5-cyanoimidazole, 4-amino-5-cyano-1- (2-phenylethyl) imidazole,
4-amino-5-cyano-1-phenylimidazole, 4-amino-5-cyano-1- (4-chlorophenyl) imidazole, 4-amino-5-cyano-1- (2,4-dimethylphenyl) imidazole,
４−アミノ−５−シアノ−２−メチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−エチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−プロピルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−フェニルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１，２−ジメチルイミダゾール、４−アミノ−５−シアノ−１−エチル−２−メチルイミダゾール等が挙げられる。 4-amino-5-cyano-2-methylimidazole, 4-amino-5-cyano-2-ethylimidazole, 4-amino-5-cyano-2-propylimidazole, 4-amino-5-cyano-2-phenyl Imidazole, 4-amino-5-cyano-2- (4-methylphenyl) imidazole, 4-amino-5-cyano-1,2-dimethylimidazole, 4-amino-5-cyano-1-ethyl-2-methyl Examples include imidazole.
本発明の第１に用いる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、キサントゲン酸塩又はキサントゲン酸エステルである。
式（ＩＩＩ）中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、アルカリ金属原子を表し、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表し、ｎはＭの原子価を表す。
The compound represented by the formula (III) used in the first aspect of the present invention is a xanthate or a xanthate.
In formula (III), R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkali metal atom, M represents an alkali metal atom or an alkaline earth metal atom, and n represents the valence of M.
前記Ｒ３の炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms of R 3 include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, An n-hexyl group, an n-heptyl group, an n-octyl group, etc. are mentioned.
アルカリ金属原子としては、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられる。
前記Ｍのアルカリ金属原子としては、前記Ｒ３のアルカリ金属原子と同様のものが挙げられる。前記Ｍのアルカリ土類金属原子としては、ベリリウム原子、マグネシウム原子、カルシウム原子等が挙げられる。
Examples of the alkali metal atom include a lithium atom, a sodium atom, and a potassium atom.
Examples of the alkali metal atoms of the M, the same as the alkali metal atom of said R 3 may be mentioned. Examples of the alkaline earth metal atom of M include a beryllium atom, a magnesium atom, and a calcium atom.
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、下記に示す公知の方法により製造することができる。 The compound represented by the formula (III) can be produced, for example, by a known method shown below.
（式中、Ｒ３、Ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
具体的には、二硫化炭素、Ｒ３ＯＨで表される化合物、及びＭ（ＯＨ）ｎで表される化合物を室温で攪拌することにより製造することができる。
(In the formula, R 3 , M and n represent the same meaning as described above.)
Specifically, it can be produced by stirring carbon disulfide, a compound represented by R 3 OH, and a compound represented by M (OH) n at room temperature.
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例としては、メチルキサントゲン酸リチウム、メチルキサントゲン酸ナトリウム、メチルキサントゲン酸カリウム、メチルキサントゲン酸マグネシウム、メチルキサントゲン酸カルシウム、エチルキサントゲン酸リチウム、エチルキサントゲン酸ナトリウム、エチルキサントゲン酸カリウム、エチルキサントゲン酸マグネシウム、エチルキサントゲン酸カルシウム、プロピルキサントゲン酸リチウム、プロピルキサントゲン酸ナトリウム、プロピルキサントゲン酸カリウム、プロピルキサントゲン酸マグネシウム、プロピルキサントゲン酸カルシウム、イソプロピルキサントゲン酸リチウム、イソプロピルキサントゲン酸ナトリウム、イソプロピルキサントゲン酸カリウム、イソプロピルキサントゲン酸マグネシウム、イソプロピルキサントゲン酸カルシウム等が挙げられる。 Specific examples of the compound represented by the formula (III) include lithium methylxanthate, sodium methylxanthate, potassium methylxanthate, magnesium methylxanthate, calcium methylxanthate, lithium ethylxanthate, sodium ethylxanthate. , Potassium ethyl xanthate, magnesium ethyl xanthate, calcium ethyl xanthate, lithium propyl xanthate, sodium propyl xanthate, potassium propyl xanthate, magnesium propyl xanthate, calcium propyl xanthate, lithium isopropyl xanthate, sodium isopropyl xanthate , Potassium isopropylxanthate, isopropylxanthogen Magnesium, isopropyl xanthate calcium, and the like.
また、溶媒として水を用い、過剰量の式：Ｍ（ＯＨ）ｎで表される化合物を用いる場合には、ジチオ炭酸二リチウム、ジチオ炭酸二ナトリウム、ジチオ炭酸二カリウム、ジチオ炭酸ベリリウム、ジチオ炭酸マグネシウム、ジチオ炭酸カルシウム等を得ることができ、これらの化合物も本発明に用いることができる。 In addition, when water is used as a solvent and an excessive amount of a compound represented by the formula: M (OH) n is used, dilithium dithiocarbonate, disodium dithiocarbonate, dipotassium dithiocarbonate, beryllium dithiocarbonate, dithiocarbonate Magnesium, calcium dithiocarbonate and the like can be obtained, and these compounds can also be used in the present invention.
これらのうち、入手容易性及び取り扱い性の観点から、炭素数１〜３のアルキル基置換キサントゲン酸塩が好ましく、メチルキサントゲン酸塩及びエチルキサントゲン酸塩がより好ましく、メチルキサントゲン酸カリウム及びエチルキサントゲン酸カリウムが特に好ましい。 Of these, from the viewpoints of availability and handling, alkyl group-substituted xanthates having 1 to 3 carbon atoms are preferable, methyl xanthates and ethyl xanthates are more preferable, potassium methyl xanthates and ethyl xanthates. Potassium is particularly preferred.
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物に対し、１〜３モル当量、好ましくは１．５〜２．０モル当量である。この範囲で式（ＩＩＩ）で表される化合物を使用することにより、収率よく目的物を得ることができる。 The amount of the compound represented by the formula (III) is 1 to 3 molar equivalents, preferably 1.5 to 2.0 molar equivalents, relative to the compounds represented by the formulas (IIa) and (IIb). By using the compound represented by the formula (III) within this range, the target product can be obtained with good yield.
本発明に用いる極性溶媒は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物や式（ＩＩＩ）で表される化合物を溶解し、反応に不活性なものであれば特に制限されない。例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。これらのうち、コストの点から、水又は炭素数１〜３のアルコール類が好ましく、水又はメタノールがより好ましい。 The polar solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it dissolves the compounds represented by formulas (IIa) and (IIb) and the compound represented by formula (III) and is inert to the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; nitriles such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxide such as dimethyl sulfoxide And ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane. Among these, from the point of cost, water or C1-C3 alcohol is preferable and water or methanol is more preferable.
反応は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物、並びに式（ＩＩＩ）で表される化合物の極性溶媒溶液を加熱攪拌することにより行うことができる。 The reaction can be performed by heating and stirring the compounds represented by formulas (IIa) and (IIb) and the polar solvent solution of the compound represented by formula (III).
前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応温度は、通常は室温から極性溶媒の還流温度であるが、反応を速やかに行う点から、４０℃から溶媒の還流温度が好ましい。 The reaction temperature between the compound represented by the formula (IIa) or (IIb) and the compound represented by the formula (III) is usually from room temperature to the reflux temperature of the polar solvent. From 40 ° C. to the reflux temperature of the solvent is preferred.
反応時間は原料の反応性や反応条件に応じて適宜選択すればよいが、通常１時間から数日間、好ましくは５〜１５時間である。反応の終了は、例えば、反応液をサンプリングして、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー等の公知の分析手段により確認することができる。 The reaction time may be appropriately selected according to the reactivity of the raw materials and reaction conditions, but is usually 1 hour to several days, preferably 5 to 15 hours. The completion of the reaction can be confirmed, for example, by sampling the reaction solution and using a known analysis means such as thin layer chromatography, gas chromatography, liquid chromatography or the like.
また、本発明においては、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に代えて、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を使用することもできる。
すなわち、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を反応させることにより、反応系内において、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を生成させ、このものを、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と反応させることにより、目的とする式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。
In the present invention, carbon disulfide, a compound represented by the formula (IV): R 4 OH, and an inorganic base can be used instead of the compound represented by the formula (III).
That is, by reacting carbon disulfide with a compound represented by the formula (IV): R 4 OH and an inorganic base, a compound represented by the formula (III) is produced in the reaction system, Can be reacted with a compound represented by the formula (IIa) or (IIb) to produce the target compound represented by the formula (Ia) or (Ib).
前記式（ＩＶ）中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ３として例示したものと同じものが挙げられる。式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物としては、水又は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数１〜３のアルコールが好ましく、水がより好ましい。水又は炭素数１〜３のアルコール類を用いる場合には、反応溶媒を兼ねて用いることができる。 In the formula (IV), R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms are the same as those exemplified as R 3 . The compound represented by the formula (IV): R 4 OH is preferably water or an alcohol having 1 to 3 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, or 2-propanol, and more preferably water. When water or an alcohol having 1 to 3 carbon atoms is used, it can also be used as a reaction solvent.
用いる無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；等が挙げられる。これらのうち、製造コスト等の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。 Examples of the inorganic base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; Of these, sodium hydroxide is preferable from the viewpoint of production cost and the like.
二硫化炭素の使用量は、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１．５〜５モルである。この範囲で二硫化炭素を使用することにより、収率よく目的物を得ることができる。 The amount of carbon disulfide to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1.5 to 5 mol, per 1 mol of the compounds represented by the formulas (IIa) and (IIb). By using carbon disulfide within this range, the target product can be obtained with good yield.
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に代えて、二硫化炭素と式（ＩＶ）：Ｒ４ＯＨで表される化合物、及び無機塩基を使用した場合において、反応温度、反応時間は、前記式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物とを反応させる方法における場合と同様である。 In the case where carbon disulfide, a compound represented by the formula (IV): R 4 OH, and an inorganic base are used instead of the compound represented by the formula (III), the reaction temperature and reaction time are the same as those in the above formula. This is the same as in the method of reacting the compound represented by (IIa) or (IIb) with the compound represented by formula (III).
いずれの場合においても、反応終了後、反応混合物に酸を添加して、反応液を中和することにより、目的とする前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を単離することができる。 In any case, after completion of the reaction, an acid is added to the reaction mixture to neutralize the reaction solution, whereby the target 3, 7 (9) represented by the above formula (Ia) or (Ib) is obtained. -Dihydro-1H-purine-2,6-dithione compounds can be isolated.
中和処理に用いる酸としては特に制限されず、硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸；等が挙げられる。 The acid used for the neutralization treatment is not particularly limited, and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid; organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; etc. Is mentioned.
目的物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ−スペクトル、マススペクトル等の公知の分析手段により確認することができる。 The structure of the target product can be confirmed by known analysis means such as 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR-spectrum, and mass spectrum.
本発明によれば、式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）で表される３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物を、より低コストで（すなわち、工業的に有利に）、効率よく製造することができる。 According to the present invention, the 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound represented by formula (Ia) and / or (Ib) can be produced at a lower cost (ie, industrial Advantageous) and can be produced efficiently.
本発明の製造方法によれば、前記式（ＩＩａ）で表される化合物を出発原料とする場合には式（Ｉａ）で表される化合物を、前記式（ＩＩｂ）で表される化合物を出発原料とする場合には式（Ｉｂ）で表される化合物をそれぞれ得ることができる。なお、前記式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）において、Ｒ１が水素原子である場合には、式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩｂ）で表される化合物とは互いに互変異性体である。式（Ｉａ）で表される化合物と式（Ｉｂ）で表される化合物の場合も同様である。 According to the production method of the present invention, when the compound represented by the formula (IIa) is used as a starting material, the compound represented by the formula (Ia) is started with the compound represented by the formula (IIb). When used as a raw material, the compound represented by the formula (Ib) can be obtained. In the formulas (IIa) and (IIb), when R 1 is a hydrogen atom, the compound represented by the formula (IIa) and the compound represented by the formula (IIb) are tautomers. It is. The same applies to the compound represented by the formula (Ia) and the compound represented by the formula (Ib).
本発明の製造方法により得られる３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン化合物は、核酸の構成成分であるアデニンやグアニン等に代表される様々なプリン誘導体の製造中間体として有用である。 The 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione compound obtained by the production method of the present invention is an intermediate for the production of various purine derivatives typified by adenine and guanine, which are constituents of nucleic acids. Useful as a body.
実施例１Example 1
２００ｍｌの四つ口フラスコに、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）１０．８１ｇ（０．１００ｍｏｌ）、市販のエチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−１）２４．０５ｇ（０．１５０ｍｏｌ）及び水１００ｍｌを加え、１０時間加熱還流した。この反応液を室温まで冷却し、水４００ｍｌを加えた。この溶液に濃塩酸１５．６３ｇを水１００ｍｌに希釈した溶液をゆっくりと滴下して中和したところ、結晶が析出してきたので、これを濾取した。濾取した結晶を水１００ｍｌで洗浄した後、温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオンの結晶１７．９８ｇを得た（収率９７．６％）。
実施例２
In a 200 ml four-necked flask, 10.81 g (0.100 mol) of 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole (II-1), 24.05 g of commercially available potassium ethylxanthate (III-1) (0.150 mol) and 100 ml of water were added and heated to reflux for 10 hours. The reaction was cooled to room temperature and 400 ml of water was added. When a solution obtained by diluting 15.63 g of concentrated hydrochloric acid in 100 ml of water was slowly dropped into this solution and neutralized, crystals were precipitated, and this was collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with 100 ml of water and then dried with warm air to obtain 17.98 g of 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione crystals (yield 97.6%). ).
Example 2
５００ｍｌの四つ口フラスコに、メタノール３００ｍｌ及び８５％水酸化カリウム１９．８０ｇ（０．３００ｍｏｌ）を加え、水酸化カリウムを溶解させた。この溶液に二硫化炭素２７．４０ｇ（０．３６０ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌しメチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液を得た。 To a 500 ml four-necked flask, 300 ml of methanol and 19.80 g (0.300 mol) of 85% potassium hydroxide were added to dissolve potassium hydroxide. To this solution, 27.40 g (0.360 mol) of carbon disulfide was added and stirred at room temperature for 1.5 hours to obtain a solution of potassium methylxanthate (III-2).
上記で得た、メチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール化合物（ＩＩ−１）２１．６２ｇ（０．２００ｍｏｌ）を加え、１０時間加熱還流した。加熱還流後、スラリー状態の反応液を５℃まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオンのカリウム塩（Ｉ−２）４１．７３ｇを得た（収率９３．８％）。
実施例３
21.62 g (0.200 mol) of 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole compound (II-1) was added to the solution of potassium methylxanthate (III-2) obtained above. Heated to reflux for hours. After heating to reflux, the reaction solution in a slurry state was cooled to 5 ° C. and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 50 ml of methanol. The obtained crystals were dried in warm air to obtain 41.73 g of 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione potassium salt (I-2) (yield 93.8%). .
Example 3
１リットルの四つ口フラスコにメタノール４５０ｍｌ及び８５％水酸化カリウム２９．７０ｇ（０．４５０ｍｏｌ）を加え、水酸化カリウムを溶解させた。この水酸化カリウム溶液に二硫化炭素４５．７０ｇ（０．６００ｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌し、メチルキサントゲン酸カリウム（ＩＩＩ−２）の溶液を得た。 450 ml of methanol and 29.70 g (0.450 mol) of 85% potassium hydroxide were added to a 1 liter four-necked flask to dissolve potassium hydroxide. To this potassium hydroxide solution, 45.70 g (0.600 mol) of carbon disulfide was added and stirred at room temperature for 1.5 hours to obtain a solution of potassium methylxanthate (III-2).
上記で得た溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）３２．４３ｇ（０．３００ｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応終了後、反応液に濃塩酸４６．９０ｇを滴下して中和し、水５００ｍｌを加えた後に加熱してメタノールを留去した。メタノール留去後の反応液を室温まで冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水６０ｍｌで洗浄した後に温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン（Ｉ−１）の結晶５４．４６ｇを得た（収率９８．５％）。
実施例４
4 (5) -Amino-5 (4) -cyanoimidazole (II-1) 32.43 g (0.300 mol) was added to the solution obtained above, and the mixture was heated to reflux for 12 hours. After completion of the reaction, 46.90 g of concentrated hydrochloric acid was added dropwise to the reaction solution to neutralize it, 500 ml of water was added and then heated to distill off methanol. The reaction liquid after methanol was distilled off was cooled to room temperature and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 60 ml of water and then dried with warm air to obtain 54.46 g of 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione (I-1) crystals. (Yield 98.5%).
Example 4
５０ｍｌのナスフラスコに、２５％水酸化ナトリウム水溶液３．２０ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び水１０ｍｌを入れて混合した。この水酸化ナトリウム水溶液に、４（５）−アミノ−５（４）−シアノイミダゾール（ＩＩ−１）１．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素３．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、５５〜６０℃で７時間加熱還流した。加熱還流後、反応液を室温まで冷却し、水２０ｍｌを加えた。この溶液に濃塩酸２．０８ｇをゆっくりと滴下して中和したところ、結晶が析出したので、これを濾取した。濾取した結晶を水１０ｍｌで洗浄した後に温風乾燥し、３，７（９）−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジチオン（Ｉ−１）の結晶１．７８ｇを得た（収率９６．６％）。 In a 50 ml eggplant flask, 3.20 g (20 mmol) of 25% aqueous sodium hydroxide solution and 10 ml of water were added and mixed. To this aqueous sodium hydroxide solution was added 1.08 g (10 mmol) of 4 (5) -amino-5 (4) -cyanoimidazole (II-1) and 3.81 g (50 mmol) of carbon disulfide at 55-60 ° C. The mixture was heated to reflux for 7 hours. After heating to reflux, the reaction mixture was cooled to room temperature and 20 ml of water was added. When 2.08 g of concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise to the solution for neutralization, crystals were precipitated, and this was collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with 10 ml of water and then dried with warm air to obtain 1.78 g of 3,7 (9) -dihydro-1H-purine-2,6-dithione (I-1) crystals (yield) 96.6%).
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