JP2005529106A - 鎮痛剤としてのデバゼピドの使用 - Google Patents

Abstract

鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを投与するステップを含む、鎮痛療法を必要としている患者を治療する方法が記載されている。鎮痛薬として有効な医薬品を製造する際のデバゼピドの使用も記載されている。

Description

本発明は、新規治療法と医薬品の新規使用に関する。

国際特許出願番号国際公開公報第９９／１８９６７号は、鎮痛量のオピオイドとオピオイド増強量のＣＣＫアンタゴニストを含む、慢性および神経因性疼痛を治療するための製薬学的組成物を記載している。国際公開公報第‘９６７号は、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストおよびＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）アンタゴニスト両方の使用を記載しているが、一般にＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）アンタゴニストが好ましいことが記載されている。さらに、国際公開公報第’９６７号の２ページ、６〜８行はＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）−アンタゴニストが好適である場合もあるが、比較的高用量においてのみであることを記載している。

記載されている具体的なＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストの１つは、３ｓ−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであるデバゼピドである。

Ｘｕは、「Ｐａｉｎ １９９４、５６：２７１−２７７」において、ラットにおいてモデルとして形成した異痛症と呼ばれる特殊な種類の疼痛に対する薬理学的な介入の影響を記載している。異痛症は、通常では疼痛を起こさないような刺激による疼痛および刺激した領域以外に生じる疼痛をいう。それは言及されている疼痛と同義語ではない。異痛症は、接触、暖かさまたは涼しさのような通常では痛みを生じない刺激が疼痛として知覚される（臨床的）症状である。

Ｘｕは、オピオイドが存在しない場合にＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）アンタゴニストに反応する、異痛症と推測される特殊な疼痛反応を報告した。特にこの反応はオピオイド受容体アンタゴニスト、ナロキサンによって回復されるので、これは内因性オピオイドによって媒介されると考えられた。しかし、重要なことに、Ｘｕが観察した疼痛反応はＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アンタゴニストに反応しなかった。

国際特許出願番号国際公開公報第９９／１８９６７号は、デバゼピド（Ｄｅｖａｃａｄｅ（登録商標））などのＣＣＫアンタゴニスト、オピオイドおよびグリセリド誘導体有機相を含む二相性担体を含む製薬学的組成物を記載している。ＣＣＫアンタゴニストの使用は、ＣＣＫ受容体を遮断することによって、患者におけるオピオイド耐性の形成を回復または防止し、オピオイドの鎮痛作用を増強することを目的としている。

しかし、臨床検討において、本発明者らは、患者によっては、オピオイド療法を完全に排除することができることを驚くべきことに見出した。これらの患者は、デバゼピドのみを投与した結果疼痛軽減を経験した。従って、単にオピオイド療法の補助剤としてではなく、単独の鎮痛療法としてデバゼピドを使用することができることは本発明の新規態様である。

従って、本発明によると、本発明者らは、鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを投与するステップを含む鎮痛療法を必要としている患者を治療する方法を提供する。

特に、本発明者らは、患者が、神経因性疼痛を治療または軽減するために鎮痛療法を必要としていることを特徴とする上記の治療方法を提供する。

本発明の目的は、デバゼピド単独を使用して治療する方法を提供することであるが、本発明の方法は、従来既知の鎮痛療法と関連させてデバゼピドを投与するステップを含んでもよい。このような療法には、例えば、従来既知のオピオイドを含んでもよい。しかし、本発明のこの態様において、デバゼピドが特異的な鎮痛治療作用を有することが理解されるべきである。

本発明のさらに別の特徴によると、本発明者らは、治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を投与するステップと、鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを別個、同時または逐次的に投与するステップとを含む鎮痛を必要としている患者を治療する方法を提供する。

本発明のこの態様において、種々のオピオイドを使用してもよい。従って、オピオイドは、効果的な鎮痛薬であるもの、特に比較的高用量または漸増量を投与する必要があるものから選択することができる。例として、モルヒネまたは硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩などの塩、またはメペリジン、ブトルファノールもしくはペンタゾシン、またはモルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メタジノール、メタドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルフィノン）、フェナドキソン、フェノゾシン、レミフェンタニル、トラマドールなどの他の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬またはこれらのいずれかの塩が挙げられる。ナロキソンもオピオイドの定義に含まれる。記載することができる特に好ましい鎮痛薬はヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネ、例えば、硫酸モルヒネおよびフェンタニルである。本発明の好ましい実施態様において、鎮痛薬はモルヒネまたは硫酸モルヒネである。さらに別の好ましい実施態様において、オピオイドはフェンタニルまたはその塩である。

本発明の方法において、デバゼピドおよび／またはオピオイドは、本質的に従来既知の任意の方法を使用して投与することができる。従って、このような方法には、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋肉内／皮下投与、吸入および経皮パッチによる投与が挙げられるが、これらに限定されないと思われる。デバゼピドおよび／またはオピオイドを静脈内投与する場合には、例えば、静脈内ボーラスまたは静脈内持続注入としてであってもよい。デバゼピドおよび／またはオピオイドを皮下投与する場合には、例えば、皮下注入によってであってもよい。好ましくは、オピオイドおよび／またはデバゼピドは静脈内または経口投与する。経口投与が特に好ましい。さらに別の好ましい実施態様において、オピオイドは経皮パッチによって投与することができる。経皮パッチを使用する場合には、好ましいオピオイドはフェンタニルまたはその塩である。

好ましくは、オピオイドおよびデバゼピドは同じ投与様式を使用して投与する。従って、例えば、オピオイドを静脈内投与する場合には、デバゼピドも静脈内投与する。同様に、オピオイドを経口投与する場合には、デバゼピドも経口投与する。しかし、オピオイドを経口投与し、デバゼピドを静脈内投与することまたは逆も本発明の範囲内である。

本発明の方法において、有効量のオピオイドをデバゼピドと併用して投与するステップを含む鎮痛療法を患者に開始することができる。治療が有効になったら、オピオイドの用量を低下することができ、最終的にはゼロにすることができ、例えば、デバゼピドが単独療法となる。

さらに別の実施態様において、患者がデバゼピド単独治療、例えば、鎮痛薬として有効な量のデバゼピドによる治療を受けているとき疼痛発作が生じたら、追加の用量のオピオイドを必要に応じて投与することができる。

本発明のさらに別の態様によると、本発明者らは、鎮痛薬として有効な医薬品を製造する際のデバゼピドの使用を提供している。

本発明のこの使用において、デバゼピドは鎮痛治療作用を有することが理解されるべきである。本発明者らは、医薬品が神経因性疼痛の治療または軽減に有効である上記の使用を特に提供している。

本発明の好ましい実施態様において、本発明の使用は、医薬品の単独の作用成分としてのデバゼピドの使用を含む。

従って、本発明の方法において、デバゼピドの１日量は、特に患者の体重、投与方法等に応じて変わってもよい。癌患者などの重篤な疾患を患っている患者において、患者の体重は非常に少ない場合があり、従ってデバゼピドの用量は結果として少量になることがある。従って、デバゼピドの１日量は最高０．７ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。好ましくはデバゼピドの１日量は２５μｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であってもよく、さらに好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与では、デバゼピドの１日量は０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であってもよく、好ましくは０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。静脈内投与では、デバゼピドの用量は、好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明の方法において、投与するオピオイド鎮痛薬の用量は、特にオピオイド鎮痛薬の性質、患者の体重、投与方法等に応じて変わってもよい。従って、例えば、モルヒネなどのオピオイドの用量は１日５〜２０００ｍｇであってもよい。記載することができる特定の用量は１日１０〜２４０ｍｇである。モルヒネの１日量は５〜１００ｍｇであってもよく、または場合によっては最高５００ｍｇであってもよい。

本発明の方法に使用する組成物がフィラーを含む場合には、組成物は、一般に上記の比でデバゼピドと界面活性剤を含み、組成物の残りがフィラーで形成される。

本発明の好ましい実施態様は、上記の組成物をカプセルに充填する方法を含む。従来既知の任意の材料をカプセルに使用することができるが、好ましい材料はゼラチンである。

従って、例えば、本発明の一実施態様において、組成物は、例えば、１５０ｍｇ±５重量％または３００ｍｇ±５重量％のフィラーを用いてカプセル製剤に形成することができる。好ましい実施態様において、カプセル製剤は１．２５ｍｇのデバゼピドおよび１４８．７５ｍｇのフィラーまたは他の賦形剤、例えば、トウモロコシデンプンを含んでもよい。さらに別の好ましい実施態様において、カプセル製剤は２．５ｍｇのデバゼピドおよび２９７．５ｍｇのフィラーまたは他の賦形剤、例えば、トウモロコシデンプンを含んでもよい。

従って、このようなフィラーは、ラクトース、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、スプレードライラクトース、デンプン加水分解物、直接圧縮が可能なデンプン、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロール系材料、イコデキストリン、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびデキストロースからなる群から選択することができる。好ましいフィラーは、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンである。

本発明の組成物がフィラーを含む場合には、デバゼピドおよびフィラー粒子のサイズは同じであってもまたは異なってもよい。しかし、好ましい実施態様において、デバゼピドおよびフィラー粒子のサイズは異なる。好ましくは、デバゼピドおよび／またはフィラーは、例えば、製粉することによって小さい粒子サイズであってもよい。

本発明の方法に使用するデバゼピドはＳエナンチオマーであり、好ましくは不純物として存在することがあるＲエナンチオマーのレベル１．５％ｗ／ｗ以下であるＳエナンチオマーである。

本発明は、ここで、例示のみを目的として、添付の図面を参照して例示する。

臨床評価試験
試験プログラムは、１．２５ｍｇデバゼピド、５．０ｍｇデバゼピドまたはプラセボの単回投与からなる二重盲検、ダブルダミー、無作為クロスオーバー試験を含んだ。試験に参加した患者は神経因性要素の疼痛を有しており、通常の安定量の強力オピオイドを服用していた。検討終了後、治験責任医師の評価により、試験への参加により恩恵を得た患者は、６ヶ月の期間にわたるデバゼピド治療を継続して受けることに同意するチャンスが与えられた。

試験デザイン
この継続検討は、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇおよび５ｍｇの１日２回投与のデバゼピドの多施設共同非盲検試験であった。

試験の目的
この試験の主要な目的は、神経因性疼痛患者の疼痛および疼痛軽減の記述および視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）評価を比較することであった。

方法
以前の無作為臨床試験の終了時に、患者に１．２５ｍｇデバゼピドを１日２回最初の１週間投与した。この最初の１週間の期間が終了した後、デバゼピドの用量を再検討し、適宜２．５ｍｇ１日２回に増量し、その後適宜５．０ｍｇ１日２回に増量した。デバゼピド治療を最長６ヶ月間継続した。

試験中、患者は、治験責任医師が処方した用量の安定な通常用量のオピオイド療法を維持する必要があった。

試験の評価
患者は、１週間目、２週間目（用量増量）の来院時およびその後は毎月の来院時に評価した。

最初の８週間は毎週、その後は毎月、患者は、ＶＡＳおよび記述式疼痛質問表を使用して疼痛および全体的な疼痛軽減を記録した。質問表は毎月の来院時に担当医に返却した。

来院時ごとに、治験責任医師は安全性および患者の疼痛軽減を評価し、用量を再検討し、デバゼピド治療を継続すべきかどうかを決定した。

結果
１７人の患者を選択して、継続試験の対象にすることによってデバゼピド治療を継続し、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５．０ｍｇ１日２回のデバゼピドを最長２６週間投与した。

これらの患者のうち、１０人の患者がデバゼピドによって長期疼痛軽減（５〜２６週間）を達成したと思われた。治験責任医師が処方した用量の安定な通常の用量のオピオイドによる維持の必要性にもかかわらず、数人の患者はオピオイドの１日量を顕著に低下またはゼロに減らした。

図１のグラフは、５ヶ月間のデバゼピドの投与によって達成されうるオピオイド（モルヒネ）用量の低下を例示する。患者は１日あたり５０ｍｇのモルヒネから開始した。

図２は、作用が弱いオピオイド、ジヒドロコデインによる傾向を例示する。患者は１日１２０ｍｇのジヒドロコデインから開始した。

それぞれの用量のデバゼピドおよびオピオイド（モルヒネ）を所定の期間にわたって比較したグラフである。 それぞれの用量のデバゼピドおよびオピオイド（ジヒドロコデイン）を所定の期間にわたって比較したグラフである。

Claims (85)

1. 鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを投与するステップを含む鎮痛療法を必要としている患者を治療する方法。
2. 患者が、神経因性疼痛を治療または軽減するために鎮痛療法を必要としていることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. デバゼピドを静脈内投与するステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
4. デバゼピドを経口投与するステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を投与するステップと、鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを別個に、同時にまたは逐次的に投与するステップとを含む鎮痛療法を必要としている患者を治療する方法。
6. オピオイドが、モルヒネまたは硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩などの塩、またはメペリジン、ブトルファノールもしくはペンタゾシン、またはモルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メタプジノール、メサドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルフィノン）、フェナドキソン、フェノゾシン、レミフェンタニル、トラマドールなどの他の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬またはこれらのいずれかの塩、または上記化合物の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項５記載の方法。
7. オピオイドがナロキサンであることを特徴とする請求項５記載の方法。
8. 鎮痛剤が、ヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネおよびフェンタニルまたはこれらのいずれかの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
9. オピオイドがフェンタニルまたはその塩であることを特徴とする請求項８記載の方法。
10. オピオイドが、モルヒネおよび硫酸モルヒネからなる群から選択されることを特徴とする請求項８記載の方法。
11. 治療がオピオイドおよびデバゼピド初回鎮痛用量を含むことを特徴とする請求項５記載の方法。
12. 治療が、
    （ｉ）オピオイドおよびデバゼピドの初回鎮痛用量と、
    （ｉｉ）デバゼピドだけの次回以降の用量
    を含むことを特徴とする請求項１１記載の方法。
13. 追加の用量のオピオイドを投与することによって一部の疼痛発作を治療することができることを特徴とする請求項５または１２記載の方法。
14. 治療が、
    （ｉ）デバゼピドだけの初回鎮痛用量と、
    （ｉｉ）オピオイドおよびデバゼピド次回以降の鎮痛用量
    を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
15. デバゼピドおよび／またはオピオイドを送達する方法が、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋肉内／皮下投与、吸入および経皮パッチによる投与からなる群から選択される請求項１または５のどちらか記載の方法。
16. オピオイドおよびデバゼピドを、同じ投与様式を使用して投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
17. デバゼピドおよび／またはオピオイドを静脈内投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
18. 静脈内投与が静脈内ボーラスまたは静脈内持続注入によることを特徴とする請求項１７記載の方法。
19. デバゼピドおよび／またはオピオイドを皮下投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
20. 皮下投与が皮下注入としてであることを特徴とする請求項１９記載の方法。
21. デバゼピドおよび／またはオピオイドを経口することを特徴とする請求項１５記載の方法。
22. デバゼピドを経口投与することを特徴とする請求項１２記載の方法。
23. オピオイドを静脈内投与し、デバゼピドを静脈内投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。
24. オピオイドを経口投与し、デバゼピドを経口投与することを特徴とする請求項２１記載の方法。
25. オピオイドを静脈内投与または経口投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
26. 組成物がデバゼピドおよび界面活性剤を含み、組成物の残りをフィラーで調製する請求項２５記載の方法。
27. 組成物をカプセルに充填することを特徴とする請求項１または２６記載の方法。
28. カプセルがゼラチンカプセルであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
29. オピオイドを経皮パッチで投与することを特徴とする請求項１５記載の方法。
30. オピオイドがフェンタニルまたはその塩であることを特徴とする請求項２９記載の方法。
31. デバゼピドの１日用量が最高０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項１または５記載の方法。
32. デバゼピドの１日用量が２５μｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項３１記載の方法。
33. デバゼピドの１日用量が５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３２記載の方法。
34. デバゼピドの用量が経口用量であることを特徴とする請求項３１記載の方法。
35. 経口投与用のデバゼピドの１日用量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項３４記載の方法。
36. デバゼピドを経口投与し、デバゼピドの１日用量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項３４記載の方法。
37. デバゼピドを静脈内投与し、デバゼピドの１日用量が５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
38. オピオイドの１日用量が１日５〜２０００ｍｇであることを特徴とする請求項５記載の方法。
39. オピオイドの用量が１日１０〜２４０ｍｇであることを特徴とする請求項３８記載の方法。
40. オピオイドの１日用量が１日５〜１００ｍｇであることを特徴とする請求項３８記載の方法。
41. 本発明の方法に使用するデバゼピドが実質的にＳエナンチオマーであることを特徴とする請求項１または５記載の方法。
42. 不純物として存在する可能性のあるＲエナンチオマーのレベルが１．５％ｗ／ｗ以下であることを特徴とする請求項４１記載の方法。
43. 鎮痛薬として有効な医薬品を製造する際のデバゼピドの使用。
44. 医薬品が神経因性疼痛を治療または軽減する際に有効であることを特徴とする請求項３１記載の使用。
45. 本発明の方法が、デバゼピドを静脈内投与するステップを含むことを特徴とする請求項４３記載の使用。
46. 本発明の方法が、デバゼピドを経口投与するステップを含むことを特徴とする請求項４３記載の使用。
47. 治療的に有効な量のオピオイド鎮痛薬を投与するステップと、鎮痛薬として有効な量のデバゼピドを別個、同時または逐次的に投与するステップとを含む鎮痛療法を必要としている患者の治療の使用。
48. オピオイドが、モルヒネまたは硫酸塩、塩化物もしくは塩酸塩などの塩、またはメペリジン、ブトルファノールもしくはペンタゾシン、またはモルヒネ−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルヒネ、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルヒネ）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メタプジノール、メサドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルホン（ジヒドロヒドロキシモルフィノン）、フェナドキソン、フェノゾシン、レミフェンタニル、トラマドールなどの他の１，４−ヒドロキシモルヒナンオピオイド鎮痛薬、またはこれらのいずれかの塩、または上記化合物の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項４７記載の使用。
49. オピオイドがナロキソンであることを特徴とする請求項４８記載の使用。
50. 鎮痛剤が、ヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネおよびフェンタニルまたはこれらのいずれかの塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項４８記載の使用。
51. オピオイドがフェンタニルまたはその塩であることを特徴とする請求項５０記載の使用。
52. オピオイドが、モルヒネおよび硫酸モルヒネからなる群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の使用。
53. 治療がオピオイドおよびデバゼピド初回鎮痛用量を含むことを特徴とする請求項４７に記載の使用。
54. 治療が、
    （ｉ）オピオイドおよびデバゼピドの初回鎮痛用量と、
    （ｉｉ）デバゼピドだけの次回以降の用量
    を含むことを特徴とする請求項５３記載の使用。
55. 追加の用量のオピオイドを投与することによって一部の疼痛発作を治療することができることを特徴とする請求項４７または５４記載の使用。
56. 治療が、
    （ｉ）デバゼピドだけの初回鎮痛用量と、
    （ｉｉ）オピオイドおよびデバゼピド次回以降の鎮痛用量
    を含むことを特徴とする請求項４３１記載の使用。
57. デバゼピドおよび／またはオピオイドを送達する方法が、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋肉内／皮下投与、吸入および経皮パッチによる投与からなる群から選択されることを特徴とする請求項４３または４７記載の使用。
58. オピオイドおよびデバゼピドを、同じ投与様式を使用して投与することを特徴とする請求項５７記載の使用。
59. デバゼピドおよび／またはオピオイドを静脈内投与することを特徴とする請求項５７記載の使用。
60. 静脈内投与が静脈内１回大量投与または静脈内持続注入によることを特徴とする請求項５９記載の使用。
61. デバゼピドおよび／またはオピオイドを皮下投与することを特徴とする請求項５７記載の使用。
62. 皮下投与が皮下注入としてであることを特徴とする請求項６１記載の使用。
63. デバゼピドおよび／またはオピオイドを経口することを特徴とする請求項５７記載の使用。
64. デバゼピドを経口投与することを特徴とする請求項５４記載の使用。
65. オピオイドを静脈内投与し、デバゼピドを静脈内投与することを特徴とする請求項５９記載の使用。
66. オピオイドを経口投与し、デバゼピドを経口投与することを特徴とする請求項６３記載の使用。
67. オピオイドを静脈内投与または経口投与することを特徴とする請求項５７記載の使用。
68. 組成物がデバゼピドおよび界面活性剤を含み、組成物の残りをフィラーで調製する請求項６７記載の使用。
69. 組成物をカプセルに充填することを特徴とする請求項４３または６８記載の使用。
70. カプセルがゼラチンカプセルであることを特徴とする請求項６９記載の使用。
71. オピオイドを経皮パッチで投与することを特徴とする請求項５７記載の使用。
72. オピオイドがフェンタニルまたはその塩であることを特徴とする請求項７１記載の使用。
73. デバゼピドの１日用量が最高０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項４３または４７記載の使用。
74. デバゼピドの１日用量が２５μｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項７３記載の使用。
75. デバゼピドの１日用量が５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項７４記載の使用。
76. デバゼピドの用量が経口用量であることを特徴とする請求項７３記載の使用。
77. 経口投与様のデバゼピドの１日用量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項７６記載の使用。
78. デバゼピドを経口投与し、デバゼピドの１日用量が０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項７６記載の使用。
79. デバゼピドを静脈内投与し、デバゼピドの１日用量が５０μｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求項５９記載の使用。
80. オピオイドの１日用量が１日５〜２０００ｍｇであることを特徴とする請求項４７記載の使用。
81. オピオイドの用量が１日１０〜２４０ｍｇであることを特徴とする請求項８０記載の使用。
82. オピオイドの１日用量が１日５〜１００ｍｇであることを特徴とする請求項８０記載の使用。
83. 本発明の方法に使用するデバゼピドが実質的にＳエナンチオマーであることを特徴とする請求項４３または４７４いずれかに記載の使用。
84. 不純物として存在する可能性のあるＲエナンチオマーのレベルが１．５％ｗ／ｗ以下であることを特徴とする請求項８３記載の使用。
85. 実質的に添付の実施例を参照して記載されている方法または使用。