JP2005523116A - 生物学的に活性なポリマーケーシングを有する埋込み型医療装置 - Google Patents

Abstract

埋込み型医療装置は、ペースメーカーリードのような医療ユニットと、医療ユニットを少なくとも部分的に封入するケーシングとを有する。ケーシングは、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、フルオロポリマー及びポリオレフィン又はシリコーンゴムのような基材ポリマーで形成される。ケーシングは、基材ポリマーに共有結合した生物学的活性物質を有する。生物学的活性物質は、界面活性末端基として基材ポリマーに結合することができる。代替的な構成としては、生物学的活性物質が基材ポリマーの主鎖に結合していてもよい。更に代替的な構成としては、生物学的活性物質が表面改質性末端基に結合しており、この末端基が基材ポリマーに結合していてもよい。適当な生物学的活性物質の実例は、微生物ペプチド剤、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩である。

Description

患者の体内に長期にわたって埋め込まれる埋込み型医療装置（ＩＭＤ）を用いて多くの疾患を治療することが一般的になっている。かかる医療装置の例としては、ペースメーカー、心細動除去器、薬物送達装置、並びに神経、筋肉及び他の組織を刺激する電気刺激器がある。

如何に予防措置を講じても、埋め込まれた医療装置の細菌コロニー形成は依然として重大問題となっている。例えばペースメーカーリード（pacemaker leads）の場合には、リードの約１０％が故障するか又は感染して、除去を要すると考えられている。ペースメーカーリードを除去する手術の約２７％で、除去の理由が感染である。長期的に利用されるペースメーカーリードを中心とする感染が生じて、死亡を含めた重大な問題を招く可能性がある。文献によれば、感染を確実に治療するためには可能な限り感染した装置を除去しなければならないことがその殆どで示される。

最初に感染予防を行うことは好ましい代替的方法である。しかしながら、ペースメーカーリードに抗微生物性コーティングを用いることは幾つかの理由で成功していない。１つ目の理由は、患者によっては幾つかの抗微生物剤に対して重大な反応を現わす場合があることである。もう１つの理由は、リードを中心とした感染は典型的には、主として侵襲的再処置の後に慢性的に生ずることである。即ち、一般に埋込み型医療装置（ＩＭＤ）又は具体的にはペースメーカーリードが埋め込まれるときには、感染率は極めて低い。しかしながら、ＩＭＤを後に調節する又は取り換えるときに感染率は著しく上昇する。例えば、ペースメーカーを最初に埋め込んだときに、リードの感染率はゼロに近い。

繊維組織の皮膜内部に位置しているペースメーカーパルス発生器を交換する侵襲的再処置を行う場合には、リードでの感染及び皮膜周囲での感染の可能性が高まる。殆どの抗微生物性コーティングが薬物の溶出を伴うとすれば、コーティングは必要とされる遥か以前に無効になる。

銀イオンの利用は殺菌性であるものとして推奨される。しかしながら、銀は治癒過程を阻害するものとも見られており、結果として例えば処置した弁縫合環の周囲で血液の漏れが生じるため、不評を得た。装置を中心とした感染を防ぐ又は抑える実効的な長期的手段はまだ記載されていない。従って、本発明の１つの可能な目的は、埋め込まれた医療装置を中心とした感染を防ぐ又は軽減することにある。この目的及び他の目的は、改良された埋込み型医療装置を提供することにより達成される。

この埋込み型医療装置は、ペースメーカーリードのような医療ユニットと、医療ユニットを少なくとも部分的に封入するケーシングとを有する。ケーシングは、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、フルオロポリマー、ポリオレフィン又はシリコーンゴムのような基材ポリマーで形成される。ケーシングは、基材ポリマーの内部又は表面に共有結合した生物学的活性物質を有する。生物学的活性物質は、表面改質性末端基（surface modifying end group、ＳＭＥ）として基材ポリマーに結合することができる。

別の構成としては、生物学的活性物質が基材ポリマーの主鎖に結合していてもよい。更に別の構成としては、生物学的活性物質が表面改質性末端基に結合し、この末端基が基材ポリマーに結合していてもよい。適当な生物学的活性物質の実例は、微生物ペプチド剤、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩である。

本発明の上述の目的及び利点並びに他の目的及び利点は、好適実施形態についての以下の説明を添付図面と共に参照することにより更に明らかにまた容易に理解されよう。埋込み型医療装置（ＩＭＤ）での感染を抑える１つの方法は、ＩＭＤの表面での微生物の付着を防ぐものである。微生物ペプチド剤、キノロン薬（例えばシプロフロキサシン、ノルフロキサシン等）と共に合成されるもののような抗微生物剤、ゲンタマイアシン若しくはジスロマックスのような抗生物質、ＢＡＳＦ販売のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）商標のＰＥ−ＥＯブロック共重合体のような生体適合性界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、脂肪酸、又は脂肪酸塩のような生物学的活性物質によって表面の化学的性質が変化させられるか又は改質されると、バクテリアのＩＭＤの表面への付着が阻止される。

ここでの提案として、界面活性剤、アスピリン若しくはイブプロフィンのようなサリチル酸（非ステロイド系抗炎症剤）、脂肪酸塩（カチオン）、又は含アミンシリコーンのような幾つかの付着抑制表面改質性末端基を用いて、徐脈リード、頻脈リード及び神経学的リードに用いられるポリウレタン及びシリコーンゴムの各ポリマーを改質することができ、急性でも慢性でも、またパルス発生器を交換した何年後でもバクテリアの付着を抑える。かかる薬剤はまた、瘢痕組織の癒着を防止して長期間後の取り外しを容易にすることについて大きな利点を有し得る。また、ここでの提案として、抗微生物剤は、この薬剤が（表面改質性末端（「ＳＭＥ」）として）装置表面に共有結合する場合には、感染し易い個々人の免疫応答を誘発しないで済む。

本発明者は、埋込み型医療装置用のポリマーコーティングを提案しており、このポリマーコーティングは生物学的活性物質を含んでいる。図１は、本発明の一態様による医療用リードの側面断面図である。リードは、コーティング４によって表面の少なくとも一部を被覆される細長いリード本体２を含んでいる。リードは、ＳＭＥポリマーで全体として製造され得る絶縁材を有するか、又は絶縁材にコーティングとして塗工されるＳＭＥポリマーを有し得ることを銘記されたい。コーティング４は、生物学的活性物質を有するポリマーで形成される。議論の目的でリードを示すが、カテーテル、ステント及び薬物送達装置等の表面を含めて他のＩＭＤの表面を用いてよいことを理解されたい。

コーティング４はポリマー材料で形成されており、以下このことについて述べる。コーティングはＩＭＤのケーシングとして形成されていてよい。代替的には、ＩＭＤは、ポリマー材料又は非ポリマー材料で形成される外殻を有していてよい。この場合には、コーティングは外殻の上に形成することができる。

コーティングがＩＭＤを完全に封入している必要はない。コーティングは、感染が起こりやすい位置の表面のみに形成されていてもよいし、又は患者とＩＭＤとの界面接触を必要としない表面のみに形成されていてもよい。例えば、ペースメーカーリードの電極は、コーティングでは封入できない場合が多い。

ポリマー材料としては、生物学的活性物質を結合させた基材ポリマーがある。多くの異なるポリマーを基材ポリマーとして用いることができる。例えば、シリコーンゴム、フルオロポリマー、エポキシ、ポリアミド、ポリイミド、ポリオレフィン、ポリウレタン、並びにポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネートポリウレタン及びシリコーンポリウレタン等のようなポリウレタン共重合体を用いることができる。

生物学的活性物質を基材ポリマーに結合させる少なくとも３つの方法がある。第１の方法では、生物学的活性物質を表面改質性末端基として基材ポリマーに結合させることができる。第２の方法では、生物学的活性物質を基材ポリマーの主鎖に結合させることができる。第３の方法では、生物学的活性物質を異なる表面改質性末端基に結合し、この末端基を基材ポリマーに結合させることができる。

生物学的活性物質を表面改質性末端基として基材ポリマーに結合させる第１の方法については、１９９６年１２月３１日にＷａｒｄ等に付与された米国特許第５，８９５，５６３号が、生体材料に用いられる基材ポリマーに界面活性末端基を結合させる方法を開示している。基材ポリマーは直鎖状であってよい。界面活性末端基は基材ポリマーに共有結合していてよい。Ｗａｒｄ等は、界面活性末端基を用いて、この共有結合した界面活性末端基を含まないこと以外では同等であるポリマーの表面張力又は界面張力と少なくとも１ｄｙｎｅ／ｃｍだけ異なる表面張力又は界面張力を達成している。Ward等の方法を用いて、生物学的活性物質を表面改質性末端基として基材ポリマーに結合させることができる。

生物学的活性物質を表面改質性末端基として基材ポリマーに直接的に結合させる場合には、生物学的活性物質は恒久的に（共有結合で）基材ポリマーに固定される。後述するように、感染を示す幾つかの生物学的条件の生起時に生物学的活性物質が放出されるように生物学的活性物質を基材ポリマーに結合させることも可能である。

生物学的活性物質を基材ポリマーに結合させる第２の方法は、基材ポリマーの主鎖に生物学的活性物質を結合させるものである。このことを実行し得る多くの異なる方法がある。例えば、ＡＤＭＥＴ化学を用いて生物学的活性物質をポリマーにグラフト結合又は分岐結合させることができる。

ＡＤＭＥＴ化学は、Macromolecules、第３４号、第７９２０頁〜７９２２頁（２００１年）のWagener等の「Chiral Polyolefins Bearing Amino Acids」、及びMacromolecules、第３４号、第６８４５頁〜６８４９頁（２００１年）のWagener等の「Perfect Comb ADMET Grafted Copolymers」に記載される。ＡＤＭＥＴ化学は、ポリマー主鎖の内部に二重結合を必要とする。表面改質剤は二重結合に結合する。また、オレフィンメタセシス化学を用いて表面改質剤をポリマーの主鎖に結合させることもできる。この方法は、モリブデン、タングステン、レニウム、ルテニウム及びこれらの合金を含めた触媒を用いる。オレフィンメタセシス化学は、例えばLichtenhan等の米国特許第５，９３９，５７６号に記載される。

ＡＤＭＥＴ化学を用いて生物学的活性物質を基材ポリマーの主鎖に結合させることができる。例えば、界面活性剤及び脂肪酸塩のような幾つかの生物学的活性物質はカチオンである。脂肪酸塩がその塩で結合する場合には、カチオン官能性をもはや有しない。従って、脂肪酸塩のような生物学的活性物質は、この態様で結合する場合には望ましい生物学的特性を失う可能性がある。このため、カチオン官能性を保存しながらＡＤＭＥＴ化学を用いて脂肪酸塩を結合させると望ましいであろう。この場合には基材ポリマーが二重結合を有していなければならない。このことは、適当なポリマー合成によって保証される。生物学的活性物質を基材ポリマーの主鎖に結合させる他の方法は、例えばスルホネート官能性又はアミン官能性を用いる。

生物学的活性物質を基材ポリマーに結合させる第３の方法は、生物学的活性物質を表面改質性末端基に結合し、この末端基が基材ポリマーに結合することによるものである。表面改質性末端基は、米国特許第５，８９５，５６３号に記載される方法論に従って結合する。生物学的活性物質を表面改質性末端基に結合させる複数の方法が存在する。表面改質性末端基は、その終端部の末端基が生物学的活性物質の官能性に合致しており、且つ表面改質性末端基が生物学的活性物質と融合することを可能にするように選択することができる。

表面改質性末端基が二重結合を有する限りにおいて、ＡＤＭＥＴ化学を用いて生物学的活性物質を表面改質性末端基に結合させることができる。即ち、ＡＤＭＥＴ化学は二重結合を壊してこの点に生物学的活性物質を結合させる。リノール酸及びリノール酸は、二重結合を有するＳＭＥ基の２つの例である。このように、リノール酸及びリノレン酸は両方とも生物学的活性物質を保持するのに用いることができる。結合はまた、例えばスルホネート官能性又はアミン官能性を通じて行うこともできる。

ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）は、生物学的活性物質を保持するのに特に有用であり得る表面改質性末端基である。ＰＥＯは、細胞炎症が存在する場合（ＩＭＤがマクロファージによって攻撃されるとき）には酸化によって基材ポリマーを断つ。ＰＥＯが放出されると、生物学的活性物質が感染まで送達される。尚、１よりも多い異なる生物学的活性物質を表面改質性末端基に結合させることも望ましかろう。例えば、ジホスホネート生物学的活性物質及び抗微生物性生物学的活性物質を有するポリウレタン心臓弁を製造することができる。

ジホスホン酸カルシウム及びジホスホン酸ナトリウムの局所的徐放を用いた生物補綴心臓弁での石灰化の阻害が報告される。しかしながら、全身的に放出されるホスホネートは、全体的な成長、骨の発育及びカルシウム代謝に悪影響を及ぼす可能性がある。エタンヒドロキシジホスホネートを生物補綴心臓弁の内部で難溶性Ｃａ^２＋塩として固定すると、副作用を生ずるには不十分な薬物量では石灰化が阻害される。しかしながら、心膜組織からのホスホネートの急速な時間依存性流出が、長期間後の心臓弁交換における有用性を制限していた。ＳＭＥとしてのジホスホネート、又はＰＥＯ、炭化水素、シリコーン若しくはフルオロカーボン等のようなＳＭＥに結合したジホスホネートの利用によって、シリコーンゴム製のペースメーカーリードの石化を制御して、長期間後の取り出し易さを強化する。

ジホスホネートのもう１つの用途は心臓弁にある。明確に述べると、ポリマー心臓弁は、血栓症のため用いられてこなかった。プラスチック心臓弁は、石化及び感染に遭遇する可能性がある。リーフレット型心臓弁が、ジホスホネートをポリウレタンに結合させたポリウレタンで製造されたとすると、石化は問題とならない。本発明の好適実施形態及び実例を具体的に参照しながら本発明を詳細に説明したが、本発明の精神及び範囲内に属する変形及び改変を施し得ることが理解されよう。

表面改質性末端基を有するポリマーから製造される絶縁材を備えた医療用リードの断面側面図である。

Claims (22)

1. 医療ユニットと、該医療ユニットを少なくとも部分的に封入し、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、フルオロポリマー、ポリオレフィン、エポキシ及びシリコーンゴムから成る群から選択される基材ポリマーで形成されるケーシングと、を含む埋込み型医療装置であって、
   前記ケーシングは、前記基材ポリマーに共有結合したポリエチレンオキシド表面改質性末端基を有し、
   前記ケーシングは、前記表面改質性末端基に結合した生物学的活性物質を有し、該生物学的活性物質が、微生物ペプチド剤、抗微生物剤、抗生物質、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群から選択される埋込み型医療装置。
2. 医療ユニットと、該医療ユニットを少なくとも部分的に封入し、基材ポリマー、及び該基材ポリマーに界面活性末端基として結合する生物学的改質剤で形成されるケーシングと、を含む埋込み型医療装置。
3. 前記生物学的活性物質は、微生物ペプチド剤、抗微生物剤、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群から選択される、請求項２に記載の埋込み型医療装置。
4. 前記医療ユニットはペースメーカーリードである、請求項２に記載の埋込み型医療装置。
5. 前記基材ポリマーは、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、エポキシ、フルオロポリマー、ポリオレフィン及びシリコーンゴムから成る群から選択される、請求項２に記載の埋込み型医療装置。
6. 前記医療ユニットは外面を有する外殻を含み、前記ケーシングは前記外殻の前記外面に形成される、請求項２に記載の埋込み型医療装置。
7. 少なくとも２種の異なる生物学的活性物質が前記基材ポリマーに結合する、請求項２に記載の埋込み型医療装置。
8. 医療ユニットと、該医療ユニットを少なくとも部分的に封入し、基材ポリマー、及び該基材ポリマーの主鎖に結合す生物学的活性物質で形成されるケーシングと、を含む埋込み型医療装置。
9. 前記生物学的活性物質は、微生物ペプチド剤、抗微生物剤、抗生物質、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群から選択される、請求項８に記載の埋込み型医療装置。
10. 前記医療ユニットはペースメーカーリードである、請求項８に記載の埋込み型医療装置。
11. 前記基材ポリマーは、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、フルオロポリマー、ポリオレフィン、エポキシ及びシリコーンゴムから成る群から選択される、請求項８に記載の埋込み型医療装置。
12. 前記医療ユニットは外面を有する外殻を含み、前記ケーシングは前記外殻の前記外面に形成される、請求項８に記載の埋込み型医療装置。
13. 少なくとも２種の異なる生物学的活性物質が前記基材ポリマーの前記主鎖に結合する、請求項８に記載の埋込み型医療装置。
14. 医療ユニットと、該医療ユニットを少なくとも部分的に封入し、表面改質性末端基を有する基材ポリマーで形成されており、前記表面改質性末端基に結合した生物学的改質剤を有するケーシングと、を含む埋込み型医療装置。
15. 前記生物学的活性物質は、微生物ペプチド剤、抗微生物剤、抗生物質、界面活性剤、非ステロイド系抗炎症剤、カチオン、含アミンオルガノシリコーン、ジホスホネート、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群から選択される、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
16. 前記医療ユニットはペースメーカーリードである、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
17. 前記基材ポリマーは、ポリウレタン、ポリウレタン共重合体、フルオロポリマー、ポリオレフィン、エポキシ及びシリコーンゴムから成る群から選択される、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
18. 前記医療ユニットは外面を有する外殻を含み、前記ケーシングは前記外殻の前記外面に形成される、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
19. 前記表面改質性末端基はフルオロポリマー及び脂肪酸から成る群から選択される、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
20. 前記表面改質性末端基はオレイン酸及びリノール酸から成る群から選択される、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
21. 前記表面改質性末端基はポリエチレンオキシドである、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。
22. 少なくとも２種の異なる生物学的活性物質が前記表面改質性末端基に結合する、請求項１４に記載の埋込み型医療装置。

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