JP2005517645A - ポドフィロトキシン - Google Patents
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Abstract
Description
Bは以下の化学式(II)によって示される:
nは0〜6の整数であり、
Zは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ポリエチレングリコール、および以下の化学式(III)によって示される化合物を含む群から選択されるポリヒドロキシアルキル基であり、
あるいは、Zは、ジオキソラン基であり、
あるいは、Zは、哺乳類レセプタの標的部位(targetting moieties)、抗体、ステロイド、トランスフェリン、腫瘍細胞関連レセプター発見機能(tumor cellassociated receptor finding function)を有するペプチドおよびタンパク質を含む群から選択される。
あるいは、化学式(V)によって示される化合物をホスゲンあるいはトリクロロメチルクロロフォーメート(trichloromethylchloroformate)と反応させ、4’−フェノールクロロフォーメート(4’-phenol chloroformate)中間生成物を生成し、
次いで前記4’−フェノールクロロフォーメート中間生成物をアルコールあるいは化学式ZYHのチオールと反応させ、対応するカーボネートあるいはチオカーボネートを生成する、しかるに、Y=OもしくはSであり、Zは上記と同様に定義される、
あるいは、前記4’−フェノールクロロフォーメート中間生成物を化学式HNR”Zのアミンと反応させ、対応するカーバメートを生成する、しかるに、R”およびZは上記と同様に定義される。
(実施例1)
材料:2,3-ビス(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルフォフェニル)-5-[(フェニルアミノ)カルボニル]-2H-テトラゾリウム水酸化物(XTT)(2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-[(phenylamino)carbonyl]-2H-tetrazoliumhydroxide)、VP-16, ソルケタール(solketal)、有機溶媒、および電子捕獲剤(phenazine methosulfate (PMS))をSigma-Aldrich社(Deisenhofen, Germany)から得た。細胞培養試薬、制限酵素、その他の分子生物学用試薬は、LifeTechnologies社(Karlsruhe, Germany)から得た。
白血病および癌細胞株に対するProVP-16 IおよびIIの活性度:これらの2つのプロエトポシドの細胞毒性に関する試験を、XTT生体染色抗増殖性評価法(XTT vital stain antiproliferation assay)を用いて腫瘍細胞群のパネルに対して行った(図3A)。試験に用いたヒト腫瘍細胞群のほとんどにおいて、両方のプロエトポシドとも親化合物よりも十分に活性であった。すなわち、SW480大腸癌で1000倍低いIC50値, HT-29大腸癌、ADR5000 卵巣癌およびHL-60 pre B−細胞白血病で100-1000低いIC50値, HeLa子宮頸癌, A2780卵巣癌, K562慢性骨髄性白血病,Jurkat T−細胞白血病、および SK-N-SH神経芽細胞腫で10-100倍低いIC50値、およびMolt-3 T−細胞白血病、RehおよびNalm-6 pre B−細胞白血病、VCR100 T−細胞性リンパ芽球性白血病およびCEM T−細胞性リンパ芽球性白血病細胞で2-10倍低いIC50値であった。NXS2マウス神経芽細胞腫(図3A)、 CHO中国ハムスター卵巣、およびHammsヒト大腸癌細胞の3つの細胞群は、エトポシドとプロエトポシドに等しく良好に反応した。また、MDR-1発現の増幅を伴ったドキソルビシン耐性ADR5000およびビンクリスチン耐性VCR100の2つの細胞群は、無耐性親細胞群A2780およびCEMにおいてよりも、これらのプロエトポシドのより高い細胞毒性が見込まれることを示した。
(実施例3)
多剤耐性細胞におけるProVP-16 I および IIの効果:ProVP-16 IおよびIIが、自然の過程によるMDR発現細胞群においてVP-16よりもさらに効果的であるという所見に基づいて(図3)、これらのプロドラッグが生体外における人工的なMDRを克服可能かどうかに論点が向けられた。この目的のため、MDR-1ネガティブ細胞群Molt-3を使用して耐性サブクローンMOVP-3を生成した(図4A)。MOVP-3細胞におけるMDR-1 mRNA発現をRT-PCRによって調べ(図4A)、細胞表面におけるMDR-1蛋白発現の増加をUIC2モノクローナル抗体を用いてFACS-解析により明らかにした。Bax およびBcl-2に加えてMRP,LRP, トポイソメラーゼI, IIαおよびIiβを調べた拡張遺伝子発現解析は、Molt-3に対してMOVP-3細胞における薬剤耐性を説明する唯一の差はMDR-1の発現であることを明らかにした(データを表示しない)。これは、MOVP-3のIC50値が2x10-6 Mで、Molt-3細胞のIC50値が2x10-8 Mでエトポシドに対する100倍耐性を示したsublineの機能解析によってさらに確認された(図4B)。しかしながら、MOVP-3は、ProVP16IおよびIIへの感受性を十分に維持しており、両プロドラッグのIC50値が2x10-8 Mであり、親Molt-3細胞と薬剤耐性MOVP-3細胞の間でプロエトポシド仲介細胞毒性に有意な差異は認められなかった。同様の結果は、エトポシド、ドキソルビシン、パクリタキセルおよびビンブラスチンに対する耐性を生じたpMDR-IRESpuro (Molt-3/MDR-1)を使用してMDR-1 cDNAで安定トランスフェクションを施したMolt-3細胞においても得られた(データは表示されない)。また、Molt-3/MDR-1細胞は、ProVP-16 IおよびIIに対する十分な感受性を有した。エンプティーベクター(pIRESpuro)あるいはGFP含有ベクターで安定トランスフェクトされたコントロールは、試験したいかなる薬剤にも耐性を示さなかった。
(実施例4)
多剤耐性T−細胞白血病異種移植モデルにおけるProVP-16 I および IIの生体内毒性および有効性:ProVP-16 IおよびII間には差がないことを示した体外所見に基づいて、ProVP-16 IIをその高い水溶性を理由に生体内実験用として選択した。まず、ProVP-16IIの全身毒性について、VP-16およびProVP-16II(図6A)を腹腔内投与したA/Jマウス(n=6)により調べた。20mg/kgのVP-16を投与されたすべてのマウスは、10%の平均体重減少をともなって生存した。一方、60 mg/kgのVP-16で治療したマウスの5/6は>20%の体重減少を示した。これらの結果は、ProVP-16 IIで得た結果とは極めて対照的であった。すなわち、20および60 mg/kgのProVP-16 IIの投与は、いずれの実験群においても死を伴うことなくうまく受け入れられた。60 mg/kgのProVP-16 IIを投与したマウスのみに一時的に<10%の体重減少がみられたが、20 mg/kgのPro VP-16 IIの投与では平均体重が安定に維持された。このように、<20%の体重減少によって定義される最大許容投与量は、VP-16において20 mg/kg、ProVP-16IIにおいて60 mg/kgであり、プロドラッグ設計によって全身毒性を少なくとも1/3に減らせることを示している。
Claims (19)
- 以下の化学式(I)によって示されるポドフィロトキシン
Bは以下の化学式(II)によって示される:
nは0〜6の整数であり、
Zは、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ペンタエリスリトール、ポリエチレングリコール、および以下の化学式(III)によって示される化合物を含む群から選択されるポリヒドロキシアルキル基であり、
あるいは、Zは、ジオキソラン基であり、
あるいは、Zは、哺乳類レセプタの標的部位(targetting moieties)、抗体、ステロイド、トランスフェリン、腫瘍細胞関連レセプター発見機能(tumor cellassociated receptor finding function)を有するペプチドおよびタンパク質を含む群から選択される。 - 上記ジオキソラン基は、2, 2-ジアルキル-1,3-ジオキソランを含む群から選択され、2位置での各アルキルは、無置換および置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルを含む群から独立に選択されることを特徴とする請求項1に記載のポドフィロトキシン。
- Zは、哺乳類膜表面レセプタあるいは哺乳類核内レセプタの標的部位であり、あるいはZは、抗体、ステロイド、トランスフェリン、腫瘍細胞関連レセプター結合機能(tumor cell associated receptor binding function)を有するペプチドあるいはタンパク質であることを特徴とする請求項1乃至2に記載のポドフィロトキシン。
- Zは、ステロイド、成長因子レセプター阻害タンパク質、模倣性非ペプチド(non-peptide mimetics)およびペプチドを含む群から選択されることを特徴とする請求項3に記載のポドフィロトキシン。
- R1がHであり、R2はメチルもしくはチエニルであることを特徴とする請求項5に記載のポドフィロトキシン。
- XがOであり、YがOであることを特徴とする先行する請求項のいずれかに記載のポドフィロトキシン。
- XがOであり、YがSであることを特徴とする請求項1乃至6のいずれかに記載のポドフィロトキシン。
- XがOであり、YがNHであることを特徴とする請求項1乃至6のいずれかに記載のポドフィロトキシン。
- 以下の工程を特徴とする請求項1乃至13のいずれかに記載のポドフィロトキシンの調製方法:
Aが先行する請求項のいずれかと同様に定義される以下の化学式(V)によって示される化合物を
あるいは、化学式(V)によって示される化合物をホスゲンあるいはトリクロロメチルクロロフォーメート(trichloromethylchloroformate)と反応させ、4’−フェノールクロロフォーメート(4’-phenol chloroformate)中間生成物を生成し、
次いで前記4’−フェノールクロロフォーメート中間生成物をアルコールあるいは化学式ZYHのチオールと反応させ、対応するカーボネートあるいはチオカーボネートを生成する、しかるに、Y=OもしくはSであり、Zは先行する請求項と同様に定義される、
あるいは、前記4’−フェノールクロロフォーメート中間生成物を化学式HNR”Zのアミンと反応させ、対応するカーバメートを生成する、しかるに、R”およびZは先行する請求項と同様に定義される。 - 化学式(V)によって示される化合物を、p−ニトロフェニルソケタールカーボネート(p-nitrophenyl soketalcarbonate)、ソケタールクロロフォーメート(soketalchloroformate)、およびPEG−クロロフォーメート(PEG-chloroformate)を含む群から選択される化合物と反応させることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 請求項14および15のいずれかによって得られる生産物を加水分解することを特徴とする請求項1乃至13のいずれかに記載のポドフィロトキシンの調製方法。
- 請求項1乃至13のいずれかに記載のポドフィロトキシンを含む医薬組成物(Pharmaceutical composition)、あるいは請求項14乃至16のいずれかに基づいて調製されたポドフィロトキシンを含む医薬組成物、および医薬的に許容できるキャリアー(pharmaceuticallyacceptable carrier)。
- 請求項1乃至13のいずれかに記載のポドフィロトキシンの使用、あるいは請求項14乃至16のいずれかに基づいて調製されたポドフィロトキシンの使用、あるいは細胞増多症(cell proliferative disorders)の治療薬の製造のための請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 幼児期、青年期、あるいは成人期において細胞増多症である場合における請求項18に記載の使用。
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