JP2005515805A - 二方弁及び動的自動調節式流れチャンネルを備えた浸透圧式送出装置 - Google Patents

Abstract

【課題】 動的二方弁及び可変形状の自動調節式流体流れチャンネルを持つ埋め込み型浸透圧駆動式送出装置を提供する。
【解決手段】 物質送出装置内の圧力が上昇すると流体チャンネルが狭くなり、これにより流れを制限する。バルブは、非常に高い圧力では、最大流体流れを超えることがないように、オリフィス即ち送出端を閉止し、又は漏洩路を最小にするように、設計され得る。ゼロ圧力又は非常に低い圧力では、バルブは、有用物質リザーバ端を完全に閉止し、外部流体が侵入しないように有用物質配合物を隔離し、これによって有用物質配合物内への外部流体の拡散を最小にする。

Description

本発明は、浸透圧により制御される埋め込み型送出装置に関し、更に詳細には、逆拡散及び浸透圧駆動式送出装置の流体送出速度を調整するための小型二方弁及び動的自動調節式流れチャンネルを持つ送出装置に関する。

医学及び獣医学の領域における薬剤等の有用物質の制御された送出は、埋め込み型浸透圧式送出装置等の埋め込み型送出装置を含む様々な方法で行われてきた。浸透圧式送出装置は、投与期間と呼ばれる長期間に亘って有用物質を送出する上で信頼性が非常に高い。一般に、浸透圧式送出装置は、流体を外部環境から吸収し、制御された量の有用物質を送出装置から放出することによって作動する。

様々な種類の送出装置の代表的例が、米国特許第３，９８７，７９０号、米国特許第４，８６５，８４５号、米国特許第５，０５９，４２３号、米国特許第５，１１２，６１４号、米国特許第５，１３７，７２７号、米国特許第５，２１３，８０９号、米国特許第５，２３４，６９２号、米国特許第５，２３４，６９３号、米国特許第５，３０８，３４８号、米国特許第５，４１３，５７２号、米国特許第５，５４０，６６５号、米国特許第５，７２８，３９６号、米国特許第５，９８５，３０５号、及び米国特許第５，２２１，２７８号に開示されている。これらの特許を参照したことにより、これらの特許に開示された内容は本明細書中に含まれたものとする。以上の特許は全て、概して、何らかの種類のカプセルを含む。これらのカプセルは、水をカプセル内部に選択的に通す壁、又は壁部分（例えば半透膜）を備えている。カプセル内に収容された水吸引剤によって水を吸収することにより、カプセル内に浸透圧が発生し、これによりカプセル内の有用物質を放出する。別の態様では、水吸引剤は、患者に送出される有用物質であってもよい。しかしながら、多くの場合において、特に水をカプセルに引き込む性能のため、別の物質が使用される。
米国特許第３，９８７，７９０号 米国特許第４，８６５，８４５号 米国特許第５，０５９，４２３号 米国特許第５，１１２，６１４号 米国特許第５，１３７，７２７号 米国特許第５，２１３，８０９号 米国特許第５，２３４，６９２号 米国特許第５，２３４，６９３号 米国特許第５，３０８，３４８号 米国特許第５，４１３，５７２号 米国特許第５，５４０，６６５号 米国特許第５，７２８，３９６号 米国特許第５，９８５，３０５号 米国特許第５，２２１，２７８号 別の浸透性物質を使用する場合、この浸透性物質はカプセル内でピストン等の移動自在の分割部材によって有用物質から分離され得る。カプセルの構造は、浸透性物質が水を取り込んで膨張するときにカプセル自体が膨張しないように、一般に堅固なものである。浸透性物質が膨張するとき、浸透性物質は、移動自在の分割壁を移動させ、有用物質をオリフィス即ちカプセルの出口通路を通して排出する。有用物質は、出口通路を通って、水がカプセルの半透壁を通して浸透性物質に取り込まれるのと同じ容積速度で排出される。

幾つかの周知の埋め込み型送出装置では、カプセルのオリフィス即ち出口通路は開放したままであるので、有用物質の排出を妨げることができない。このため、有用物質と患者の周囲組織中の水との間が直接的に流体連通する。かくして、有用物質リザーバ内への水の逆拡散が生じてしまう。水の逆拡散を減少するための一つの方法は、オリフィス即ち出口通路を長くし、これを直線状又は螺旋状といった様々な形状にすることである。

他の周知の埋め込み型送出装置では、カプセルのオリフィス即ち出口通路を伸縮自在の又は弾性の部材又はバンドで覆い、有用物質リザーバ内への水の逆拡散を減少させる。伸縮自在の又は弾性のバンドは、閾値圧力を超えると、有用物質の放出を許容する。伸縮自在の又は弾性の部材又はバンドは、装置内の圧力が閾値圧力以下であるときに、オリフィスを閉鎖する。しかしながら、これらの種類の装置では、温度及び／又は内外の圧力の変化に対して装置が調整されるときに発生する圧力の制御は、ほとんど又は全くなされない。

更に他の周知の埋め込み型送出装置では、オリフィス又は出口通路の少なくとも一部を、有用物質リザーバ内への水の逆拡散を減少するように作用する伸縮自在又は弾性材料で形成する。この伸縮自在又は弾性材料は、装置が閾値圧力に達したときに変形し、有用物質の排出を許容する。伸縮自在のオリフィス材料は、装置の内圧が閾値圧力以下である場合に、閉鎖状態となる。しかしながら、これらの種類の装置では、温度及び／又は内外圧力に対して装置が調整されるときに発生する圧力の制御は、ほとんど又は全くなされない。

一般的には、浸透圧送出装置は、浸透性物質を膨張させて有用物質を送出即ち排出するのに、速度制限膜（半透膜としても周知である）を横切る間質体液の流れを使用する。埋め込み直後の期間中、この間質液は、有用物質送出チャンネル（オリフィス又は出口通路としても周知である）を介して有用物質内にも拡散してしまう。このような拡散は、有用物質配合物の制御されない希釈をもたらしてしまうため、望ましくない。

オリフィス又は出口通路を覆うことなく逆拡散を制限し、又は無くそうとするこれらの周知の設計には、有用物質室内への流体の逆拡散を阻止し又は妨げるために比較的長い拡散経路が必要とされるという制限があった。これらの周知の設計の長いオリフィス、拡散経路、又は出口チャンネルは、プラスチックに複雑で詳細な型成形を施すことによって、又は金属に高度の許容差の表面を機械加工で形成することによって形成されていた。これらの方法は製造に費用がかかり、比較的大きな容積を占有し、インプラントのサイズを大きくしてしまう。

周知の埋め込み型送出装置の別の欠点は、これらの装置が、埋め込み型送出装置に有用物質を一時的に高い速度又は低い速度で送出させる温度及び内圧の変化を補償しないということである。代表的には、埋め込み型浸透圧駆動式送出装置は、患者に埋め込まれる前に室温（約２０℃乃至２２℃）で貯蔵される。装置は、埋め込み後、数時間内に患者（約３７℃）と実質的に等温となる。この温度上昇は、埋め込み型装置内の有用物質配合物を膨張させ、これによりシステムを加圧し、短い持続時間に亘って有用物質を急速に送出してしまう。これは、始動時「噴出」と呼ばれる。代表的には、この噴出に続き、短期間の（代表的には１日未満乃至５日で終了する）幾分低い物質送出が行われ、この期間中、浸透圧がピストンの摩擦と等しい程度まで増大する。埋め込み型装置の内圧が上昇すると、有用物質送出速度が、定常状態になるまで上昇する。浸透圧送出装置の目的が、所定濃度の有用物質を一定速度で送出することであるため、送出における始動時「噴出」及びこれに続く「遅れ」は望ましくない。

埋め込み型浸透圧駆動式有用物質送出装置の別の特徴は、外部圧力又は温度の変化（例えば、スキューバダイビング、温浴、又は乗船中の温度変化）が加わることにより、有用物質送出の水準に一時的なピークが生じるということである。

従来の設計でも、インプラントの構成要素のうちの一つ又はそれ以上を破損したり外したりしてしまうほど高い圧力を、埋め込み型浸透圧式送出装置内に発生させることは可能である。構成要素が破損したり外れたりする可能性を低くするため、従来の設計では、リザーバの壁に溝を形成し、及び／又は半透膜にリブを設け、又は装置の構成要素が所定位置から外れて移動すると開放する穴を装置の壁に形成している。こうした方法は、部品の設計に合わせて追加の機械加工を必要とするため、装置の費用を追加する。

従って、本発明の目的は、浸透圧によって生じる内圧がバネ力に打ち勝つのに十分高くなることによってバルブを開放し、物質を制御下で放出するまで、バネ負荷されたバルブによって有用物質を閉じ込めることによって始動時「噴出」を最小にすることである。本発明の別の目的は、初期物質「噴出」をなくすことによって、有用物質の送出における始動後「遅れ」を最小にし又はなくすことである。更に、始動時「噴出」及び始動後「遅れ」を最小にすることにより、周知の埋め込み型物質送出装置よりも大幅に早く、所望の定常性能に達することができる。

本発明の別の目的は、比較的安価な方法で、比較的大型の又は長いオリフィス、拡散経路、又は出口チャンネルを用いずに、逆拡散をなくすことである。
本発明の追加の目的は、比較的高価で複雑な流体流れバイパス通路を用いずに、装置内に発生する全浸透圧を封じ込めることができる埋め込み型浸透圧式送出装置を提供することである。

本発明によれば、哺乳動物（特に人間）に使用するための埋め込み型医薬品送出装置は、不透過性外層を持つカプセルを含む。このカプセルは有用物質送出端及び流体取込み端を有する。これらの端は互いに離間しているが、必ずしも前記カプセルの両端に配置されていなくてもよい。更に、カプセルは、有用物質を収容したリザーバ、このリザーバを浸透圧式駆動部から分離する維持の分割部材、及び浸透圧式駆動部を含む。送出装置は、カプセル内の圧力が所定の高圧以上である場合にカプセルからの有用物質の流出を実質的に阻止し、カプセル内の圧力が所定の低圧以下である場合に有用物質送出端を通る流体のカプセル内への流入を実質的に阻止する、有用物質送出端を通る有用物質の流れを制御するための手段を含む。しかしながら、有用物質は、カプセル内の圧力が所定の低圧と所定の高圧との間にある場合、有用物質送出端を通ってカプセルから流出できる。

本発明の別の特徴によれば、加圧有用物質送出装置からの有用物質の流れを動的に調節するための装置は、下ポート及び上ポートを持つ中空本体を含む。装置は、流れを制御するための手段に有用物質が作用する圧力が所定の低圧以下である場合に中空本体を通る間質液の流れを制御するための手段を更に含む。本装置は、装置内の圧力が所定の高圧以上である場合に装置から流出する有用物質を制御するための手段を更に含む。有用物質は、装置内の圧力が所定の低圧と所定の高圧との間にある場合、装置からの流出が実質的に許容される。

本発明の更に別の特徴によれば、埋め込み型物質送出装置からの有用物質の送出を可変的に制御する方法は、有用物質送出端及び流体取込み端、有用物質を収容する物質リザーバ、及び流体吸引剤を収容する取込みリザーバ、及び物質リザーバ及び取込みリザーバとの間で移動自在の分割部材を持つカプセルを提供する工程を含む。有用物質リザーバ及び取込みリザーバは、夫々、有用物質送出端及び流体取込み端と隣接して位置決めされている。本方法は、更に、カプセル内の圧力が所定の低圧以下である場合に流体が実質的にカプセルに流入しないようにし、カプセル内の圧力が所定の高圧以上である場合に有用物質が実質的にカプセルに流入しないようにする工程を含む。本方法は、更に、圧力が所定の低圧と所定の高圧との間である場合にカプセルからの有用物質の流出を可変的に制御する工程を含む。

本発明の他の特徴によれば、埋め込み型浸透圧駆動式送出装置からの有用物質の送出を可変的に制御する方法は、流体圧力を有用物質リザーバから加えることによってバルブ組立体の移動自在の閉鎖部材を下ポートに対して変位させ、閉鎖部材と下ポートとの間に開口部を形成する工程を含む。本方法は、更に、有用物質リザーバからの圧力の上昇によって開口部の大きさを大きくし、有用物質を有用物質リザーバから下ポート及びバルブ組立体に通すことができるようにする工程を含む。本方法は、更に、バルブ組立体を通る有用物質の流れを、有用物質が移動自在の閉鎖部材に加える圧力と正比例するように、圧力が所定の最大圧力に近付くまで可変的に制御する工程を含む。最大圧力に達したとき、有用物質の流れは圧力の増大に従って更に制限される。

本発明は、バネ負荷されたバルブを始動期間中に閉止し、システムが十分に加圧されて有用物質が十分な速度で圧送されるまでの間、有用物質と間質液との間の流体連通を効果的に阻止することによって、始動相中の逆拡散を実質的に阻止し、有用物質リザーバ内へ体液が拡散しないようにするという利点を提供する。

本発明は更に、埋め込み型浸透圧駆動式送出装置で逆拡散が起こらないようにするための比較的長いオリフィス、拡散経路、又は出口チャンネルを必要でなくするという利点を提供する。

更に、本発明は、比較的高価で複雑な流体流れバイパス経路を必要とせずに全システム浸透圧に耐えることができ且つこの浸透圧を封じ込めることができる、高度に有効な任意の有用物質に関して特に重要な配慮がなされた、埋め込み型浸透圧駆動式送出装置を提供する。

更に、本発明は、別の流体バイパス経路に対する必要及び経費をなくす。

本発明は、埋め込み型浸透圧駆動式有用物質送出装置出口の流体流れの調節に使用するための圧力作動式二方弁及び自動調節式流れチャンネルに関する。二方弁及び自動調節式流れチャンネルの構成要素は、有用物質リザーバ内の圧力が所定の低圧以下である場合に間質液の通過を実質的に阻止し、かつ有用物質リザーバ内の圧力が所定の高圧以上である場合に有用物質の通過を阻止するように設計されている。これは、有用物質リザーバ内の圧力が所定の低圧以下又は所定の高圧以上のいずれかの場合に流体流れチャンネルを狭くすることによって行われる。非常に高い圧力では、バルブは、オリフィス端のところを閉鎖するように設計でき、又は最大流体流れを決して越えないように最小の漏洩経路を提供できる。ゼロ圧力又は非常に低い圧力では、バルブは完全に閉鎖状態となるか或いは有用物質リザーバ端に最小漏洩経路を提供し、これによって、配合物を外部流体の侵入から実質的に遮断し、外部流体が有用物質配合物内に拡散しないようにする。様々な別個の構成要素（例えば、逃がし弁、制流子、逆止弁）でこれらの性能上の重要事項を得ることができる場合には、本発明は、単一の簡単な低価格の機構で所望の全ての性能を併せ持つ。

送出装置に作用する外部からの圧力や温度の変化等の外因を調節したり無くしたりすることを期待することは実際的ではないが、本発明は、装置が有用物質を分配し続ける全体圧力を大幅に上昇させることにより、こうした外因の悪影響を最小にする。装置に高圧で有用物質を圧送又は送出させることにより、圧送即ち送出速度の全体としての変動は小さくなる。例えば、０．６９４８５ｋＰａ（０．１０ｐｓｉ）の公称圧力で送出する装置に対する０．０６８９５ｋＰａ（０．０１ｐｓｉ）の圧力上昇による悪影響は、２０．６８４１ｋＰａ（３ｐｓｉ）で送出する装置に対する０．６９４８５ｋＰａ（０．１０ｐｓｉ）の増大よるものよりも、かなり大きい（１０％対３％）。

図１は、カプセル２を持つ埋め込み型浸透圧駆動式有用物質送出装置１を示す。カプセル２は不透過性外層を有し、有用物質リザーバ５０及び浸透性物質リザーバ５２を含む。有用物質送出装置１は、更に、好ましくは、有用物質リザーバ５０と浸透性物質リザーバ５２との間に配置された移動自在のピストン５４を含む。流体透過性膜５６が有用物質送出装置１の流体取込み端１６に設けられている。流体透過性膜５６は、カプセル２に進入する流体の量を適切に制御できる所定形状の任意の適当な膜であってもよいし膜の組み合わせであってもよい。更に、膜５６は、カプセル２内の組成物がカプセルから外に出ないように選択しなければならない。バルブ組立体１０がカプセルの有用物質送出端１４に設けられている。

カプセル２は、使用中に加えられる応力の作用で有用物質内容物を放出できるように、漏れたり、割れたり、壊れたり、歪んだりしない十分な強度を持つものでなければならず、かつ不透過性のものである。詳細には、リザーバ５２内の水膨潤性浸透性物質が発生する最大浸透圧に耐えるように設計されていなければならない。カプセル２は、化学的に不活性であり且つ生体親和性でなければならない。即ち有用物質配合物並びに身体に関して非反応性でなければならない。適当な材料には、一般的には、非反応性ポリマー又は生体親和性金属又は合金が含まれる。ポリマーには、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン−ターポリマー等のアクリロニトリルポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、コポリマータートルフルオロエチレン、及びヘキサフルオロプロピレン等のハロゲン化ポリマー、ポリイミド、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル−アクリル樹脂コポリマー、ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、ポリスチレン、等が含まれる。リザーバの形成で有用な組成物の透湿度は、薬学会誌の第２９巻第１６３４頁乃至第１６３７頁（１９７０年）、治研新薬−英国−化学誌の第４５巻第２２９６頁乃至第２３０６頁（１９５３年）、材料工学誌の第５巻第３８頁乃至第４５頁（１９７２年）、ＡＳＴＭ規格の第８．０２巻第２０８頁乃至第２１１頁及び第５８４頁乃至第５８７頁（１９８４年）、及び治研新薬及び英国化学誌の第４９巻第１９３３頁乃至第１９３６頁（１９５７年）に報告されている。ポリマーは、オハイオ州クリーブランドのＣＲＣプレス社即ちクレベランド・ラバー社のスコット及びロフの一般ポリマー便覧で周知である。本発明で有用な金属材料には、ステンレス鋼、チタニウム、プラチナ、タンタル、金、及びこれらの合金、並びに金メッキした鉄合金、プラチナメッキした鉄合金、コバルト−クロム合金、及びチタニウムナイトライドでコーティングしたステンレス鋼が含まれる。大きさが重要な多くの用途について、チタニウム、又はチタニウムを６０％以上、多くの場合で８５％以上含むチタニウム合金でできたリザーバが特に好ましい。

浸透性物質リザーバ５２は任意の適当な浸透性物質を含んでいてもよい。これらの物質には、不揮発性水溶性浸透性物質、水との接触時に膨潤するオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）、又はこれらの二つの混合物が含まれるが、これらに限定されない。例示のオスマゲン又はオスモポリマーは、例えば、米国特許第５，４１３，５７２号及び米国特許第６，２７０，７８７号に記載されている。これらの特許に触れたことにより、これらの特許に開示された内容は本明細書中に含まれたものとする。適当な潤滑剤、バインダー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムやポリアクリレートナトリウム等の粘度調整剤を含む塩化ナトリウム等の浸透性物質は、様々な形態で形成できる。タブレット形態の塩化ナトリウムが、例えば、米国特許第５，７２８，３９６号に記載された好ましい水膨潤性物質である。同特許に触れたことにより、この特許に開示された内容は本明細書中に含まれたものとする。浸透性物質は、０ｋＰａ乃至３５８５２．４４ｋＰａ（０ｐｓｉ乃至５２００ｐｓｉ）を発生できなければならない。

流体透過性膜５６の材料は、半透性であり且つ濡れた状態でリザーバと形状が一致でき、リザーバの剛性表面と水密シールを形成する材料である。半透膜は、流体環境に配置されて水和したときに膨張し、膜及びリザーバの適用表面間にシールが形成される。膜が形成されたポリマー材料は、圧送速度及び装置の形体に基づいて様々に形成できる。これらの材料には、可塑化したセルロース材料、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等の高性能のポリメチルメタクリレート、及びポリウレタン及びポリアミド等のエラストマー材料、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー、熱可塑性コポリエステル、等が含まれるが、これらに限定されない。この他の半透性組成物は、米国特許第５，４１３，５７２号及び米国特許第６，２７０，７８７号に記載されている。これらの特許に触れたことにより、これらの特許に開示された内容は本明細書中に含まれたものとする。

移動自在の分割部材５４は、水膨潤性物質を有用物質配合物から遮断する任意の形状であってもよく、これにはシート及びピストンが含まれるがこれらに限定されない。移動自在の分割部材は、チャンバ５２内の水膨潤性物質をチャンバ５０内の有用物質配合物から遮断し、カプセル２内の圧力の作用で密封状態で移動できなければならない。移動自在の分割部材５４は、好ましくは、カプセル２よりもジュロメータ強度が低い材料でできており、変形してカプセル内部にフィットし、カプセル２と流体密圧縮シールを形成する。移動自在の分割部材即ちピストンを形成する材料は、好ましくは、不透過性のエラストマー材料であり、ポリプロピレン、ＥＰＤＭ、シリコーンゴム、ブチルゴム等のゴム、フルオロエラストマー、ペルフルオロエラストマー、及び可塑化したポリ塩化ビニル等の熱可塑性エラストマー、ポリウレタン、サントプレン、Ｃ−フレックス（Ｃ−フレックス（Ｃ−ｆｌｅｘ）は登録商標である）ＴＰＥ、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン−コポリマー（コンソリデーテッド・ポリマー．テクノロジー社）、等が含まれるがこれらに限定されない。移動自在の分割部材は、圧縮負荷を加えた設計であってもよい。

本発明の埋め込み型物質送出装置は、様々な有用物質を送出する上で有用である。これらの物質には、薬物学的に有効なペプチド、蛋白質、遺伝子及び遺伝子製品、他の遺伝子治療薬、及び他の小分子が含まれるがこれらに限定されない。ポリペプチドには、成長ホルモン、ソマトトロピン類似体、ソマトメディン−Ｃ、性腺刺激性放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ロイプロイド、ナファレリン、ゴセレリン等のＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨ作用物質及び拮抗物質、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、コルヒチン、絨毛性性腺刺激ホルモン等の性腺刺激ホルモン、オキシトシン、オクトレオチド）、ソマトトロピン及びアミノ酸、バソプレッシン、副腎皮質刺激性ホルモン、表皮成長因子、黄体刺激ホルモン、ソマトスタチン、ソマトトロピン及び蛋白質、コシントロピン、リプレシン、チロトロフィン放出ホルモン等のポリペプチド、スロイド刺激ホルモン、セクレチン、パンクレオチミン、エンケファリン、グルカゴン、体内から血流によって分配される内分泌物質、等が含まれるがこれらに限定されない。送出できるこの他の物質には、α１抗トリプシン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、及び他の凝固因子、インシュリン及び他のペプチドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、及び他の下垂体ホルモン、α、β、及びγを含むがこれらに限定されないインターフェロン、エリスロポイエチン、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、インシュリン様成長因子１等の成長因子、プラズミノゲン賦活体ＣＤ４、ｄＤＡＶＰ、インターロイキン１受容体拮抗物質、腫瘍壊死因子、膵臓酵素、ラクターゼ、サイトカイン、インターロイキン２、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍抑制蛋白質、細胞毒性蛋白質、及び組み換え抗体及び抗体断片、等が含まれる。

上述の物質は、血友病及び他の血液疾患、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、セレブロシド欠乏症やアデノシンデアミナーゼ欠乏症等の遺伝性疾患、高血圧、敗血症性ショック、多発性硬化症、バセドウ病、全身紅斑性狼瘡、及び慢性関節リウマチ等の自己免疫性疾患、ショック及び衰弱障害、嚢胞性線維症、ラクトース不耐、クローン病、炎症性腸疾患、胃腸及び他の癌等を含むがこれらに限定されない様々な症状の治療について有用である。

有用物質は、棚で又は冷蔵状態で長期間に亘って貯蔵可能であり、並びに埋め込み型送出装置で貯蔵できる流動性のある配合物が製造されるように、無水溶液又は水溶液、懸濁液、又は医薬品として受け入れられたビヒクル即ちキャリヤとの錯体であってもよい。配合物には、医薬品として受け入れられるキャリヤ及び追加の不活性成分が含まれる。有用物質は、帯電していない分子、分子錯体又は医薬品として受け入れられる塩の構成要素等の様々な形態であってもよい。更に、身体のｐＨで容易に水和する物質（例えばプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、エーテル、エステル、アミド等）の簡単な誘導体、酵素、等を使用できる。

バルブ本体３０及び３２は、好ましくは、チタニウム、鋼、及びこれらの合金、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を含む熱可塑性プラスチック、液晶ポリマー（ＬＣＰ）、等で形成されている。更に好ましくは、バルブ本体３０及び３２は、液晶ポリマーで形成されている。

バネ２４は、好ましくは、ステンレス鋼を含むバネ鋼又はベリリウム／銅、又は射出成形ポリマー又はプラスチックで形成されている。バネ材料は、寸法性を提供しなければならず、同時に製造してバルブに挿入できるワイヤ細さを有する。更に好ましくは、バネ２４は、細ワイヤバネについてはステンレス鋼でできており、太ワイヤバネについては適当なプラスチックでできている。バネ２４の輪郭は、円形、矩形、又は任意の他の適当な形状であってもよい。バネ２４は、リザーバ５０から上ポート２２を通る流体通路を提供する。

ステム４６及びガイドポスト４８は、バルブ本体３０及び３２と同じ材料で形成されていてもよいし、フルオロエラストマー、ペルフルオロエラストマー、Ｃ−フレックス（Ｃ−フレックス（Ｃ−ｆｌｅｘ）は登録商標である）又はサントプレン（サントプレン（Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ）は登録商標である）等の熱可塑性エラストマー等のエラストマー材料、硬質プラスチック等で形成されていてもよい。ステム４６及びガイドポスト４８は、好ましくは、熱可塑性エラストマー、又はペルフルオロエラストマー、又は硬質プラスチックで形成されている。

作動では、流体がカプセル２の外側から膜５６を通ってカプセルに入る。流体の幾分かはリザーバ５２内の浸透性物質によって吸収され、これによって浸透性物質を膨潤させる。浸透性物質が膨潤するとき、その容積の増大によりピストン５４で有用物質リザーバ５０内に収容された有用物質を押し、バルブ組立体１０を通して患者の体内に分配する。しかしながら、有用物質は、カプセル２内の圧力が所定の低圧以上である場合にだけ、バルブ組立体１０を通して分配される。バルブ組立体１０の機構を図１乃至図５を参照して以下に詳細に説明する。

図１及び図２でわかるように、バルブ組立体１０は、相互連結された複数の流体チャンバ６０及び７０を持つバルブ本体１２を含む。バルブ組立体の高さの計測値直径の計測値よりも大きくなければならない。換言すると、バルブ組立体の高さの幅に対する比は、１／１よりも大きくなければならない。バルブ組立体の高さの幅に対する比は、１／５以下でなければならない。好ましくは、バルブ組立体の高さの幅に対する比は、１／１乃至１／２である。バルブ組立体の直径は、好ましくは、約１ｍｍ乃至約１０ｍｍであり、更に好ましくは約３ｍｍ乃至約６ｍｍである。バルブ組立体の高さは、好ましくは、約５ｍｍ乃至約１０ｍｍである。

バルブ本体１２は、好ましくは、二つの同じ半部３０及び３２を含む。バルブ組立体１０は、下ポート２０及び上ポート２２を更に含む。下側流体室６０は、下ポート２０と隣接してこのポートと流体連通状態で位置決めされる。上側流体室７０は、上ポート２２と下側流体室６０との間にこれらと流体連通して位置決めされる。

下側流体室６０は、截頭円錐形形状の第１表面６２及び円筒形形状の第２表面６４を含む。第１表面６２の最も下の部分の直径は、下ポート２０の直径よりも小さい。第１表面６２の最も上の部分の直径は、第２表面６４の直径と実質的に同じである。下側流体室６０は、更に、第２表面６４に対して実質的に垂直な第３表面６６を含む。

第３表面６６と上側流体室７０との交差部に形成された通路７４が、上下の流体チャンバ間に設けられている。上ポート２２の直径は、上側流体室７０の直径よりもかなり小さく、かくして頂面７２（この表面もまた、６４に対して実質的に垂直である）がこれらの間に形成される。

図２に示すように、バルブ組立体１０は移動自在の閉鎖部材４０を含み、この閉鎖部材４０は、円筒形シール４４、及び細長い円筒形ステム４６（図２のｂに更に明瞭に示す）及び案内ポスト４８に取り付けられた截頭円錐体４２を含む。ステム４６は、バネ２４よりも僅かに小径である。案内ポスト４８の直径は、上ポート２２の直径よりも僅かに小さい。移動自在の閉鎖部材４０は、更に、実質的に平らな上面９０を含む。閉鎖部材４０及び円筒形ステム４６は、単一の部材として好ましくは型成形によって製造されていてもよいし、別々に製造して任意の周知の方法で取り付けられていてもよい。更に、ステム４６は、閉鎖部材４０の上面９０に設けられたねじ山を備えた開口部と螺合するように形成されたねじ山を備えた端部を持つように製造されていてもよい。

移動自在の閉鎖部材４０は、第１表面６２と実質的に隣接した最も下の位置から、第３表面６６と実質的に隣接した最も上の位置まで移動できる。閉鎖部材４０の截頭円錐体４２は、閉鎖部材が最も下の位置にあるとき、第１表面６２と実質的にぴったりと適合するように形成されている。更に、閉鎖部材４０の上面９０もまた、閉鎖部材が最も上の位置にあるときに下側流体室６０の第３表面６６を実質的に覆うように形成されている。移動自在の閉鎖部材４０が上述の位置のいずれかにあるとき、有用物質リザーバ５０からバルブ組立体１２を通る有用物質の流れが実質的に妨げられる。

バネ２４が円筒形ステム４６の周囲に及び頂面７２と上面９０との間に設けられている。バネ２４は、好ましくは、螺旋状圧縮バネであり、これを図１に示す。しかしながら、任意の他の適当なバネを螺旋状圧縮バネの代わりに使用してもよいということは理解されるべきである。

貯蔵中又はポンプの初期始動中に起こるものと考えられる圧力ゼロ又は低圧（例えば３．４４７ｋＰａ乃至６８．９４７ｋＰａ（０．５ｐｓｉ乃至１０ｐｓｉ））の状態では、バネ２４は、バルブ組立体１２のいずれかの方向での流体流れを実質的に阻止する位置に閉鎖部材４０を維持する。円筒形シール４４により下ポート２０を横切る流体流れをなくし、有用物質リザーバ５０内に収容された任意の有用物質と、埋め込まれた場合に上ポート２２のところにある間質液との間の流体連通を実質的になくす。更に、図２でわかるように、移動自在の閉鎖部材４０は、下ポート２２のところにシールを維持したまま、軸線方向変位に亘って或る程度移動するように設計されている。これは、円筒形シール４４の高さが下ポート２０の高さよりも大きいために生じる。この特徴により、バルブ組立体１０は大量の配合物を収容でき、その結果、埋め込んだとき、多くの装置で起こる始動時噴出を生じることなく熱膨張する。

バルブ１０を閉鎖位置（図２及び図４参照）又は開放位置（図３参照）のいずれかに置くのに必要な圧力は、例えば、有用物質配合物の粘度、システムからの有用物質配合物の所望の送出速度、バネ２４のバネ定数、バネ２４がバルブ１０内で占有する容積の全て又は一部で決まる。

低圧から高圧まで（バルブの閉鎖状態から開放状態まで）の圧力範囲は非常に狭い必要があるが、６．８９５ｋＰａ乃至１３７８９．４ｋＰａ（約０．１ｐｓｉ乃至２０００ｐｓｉ）の範囲内のどこでもよい。好ましくは、範囲は、約３．４４７ｋＰａ乃至約６８９．４７ｋＰａ（約０．５ｐｓｉ乃至約１００ｐｓｉ）である。

バルブ組立体１０は、螺旋状圧縮バネ２４を移動自在の閉鎖部材４０の円筒形ステム４６上に位置決めすることによって製造される。組立体１０は二つのバルブ本体半部３０と３２との間に実質的に捕捉され、截頭円錐体４２及び円筒形シール４４は、下側流体室６０の第１面６２及び下ポート２０と夫々係合するように配向される。結果的に得られた組立体は、バネ２４に圧縮負荷を加え、截頭円錐体４２を押圧して下側流体室６０の第１面６２に対してシールする。従って、バルブ組立体１０は、流体流れに対し、通常は、下ポート２０のところで閉鎖されている。本体半部３０及び３２は当該技術分野で周知の多くの方法のうちの任意の方法によって互いにシールできる。例えば、接着剤、超音波溶接、又は機械的かみ合いを使用して互いにシールできる。

図３は、通常の作動で下ポート２０での流体圧力が最小値（例えば３４．４７３５ｋＰａ（５ｐｓｉ））を越えたときのバルブの作動を示す。この場合、移動自在の閉鎖部材４０は、上ポート２２に向かって軸線方向上方に変位し、下ポート２０のところに開口部を形成し、有用物質を物質リザーバ５０から下ポート２０を通して、次いで続いて流体チャンバ６０及び７０を通して圧送し、最後に上ポート２２から出すことができる。開口部の断面積及びかくして流体流れは、圧力が所定の最大値に近付き始めるまで流体によって移動自在の閉鎖部材４０に加えられる圧力と正比例する。この場合、バルブの作動は、閉鎖部材４０の上面９０が下側流体室６０の第３面６６に近付くときに逆転する。

バネ２４は、上側流体室７０を通る螺旋状流体流路を画成する。バネ２４は、流れる物質により移動自在の閉鎖部材４０が上方に押圧されるときに圧縮される。従って、有用物質リザーバ５０及びチャンバ６０内の圧力が上昇すると、下ポート２０が更に大きく開放すると同時に流体流路が徐々に狭幅になり、かくして更に制限的になる。通常の流れにより、対抗するバネ力及び流体圧力を均衡させるのに対し、低い流体流れは、代表的には圧縮バネ２４によって完全に妨げられ、下ポート２０を移動自在の閉鎖部材４０によって閉鎖する。他方、高い流体流れは、代表的には、移動自在の閉鎖部材４０の上面が開口部７４を実質的に閉鎖することによって実質的に妨げられる。バネ２４の圧縮により、下側流体室６０と上ポート２２との間の流路を減少する。

図４は、最大圧力（例えば約１３７．８９４ｋＰａ（約２０ｐｓｉ））に達したときのバルブの状態を示す。移動自在の閉鎖部材４０は、図４では、その最も上の位置に駆動されており、移動自在の部材が下側流体室６０の第３面６６に押し付けられている。これにより、移動自在の閉鎖部材４０の移動を制限し、下側流体室６０と上側流体室７０との間の流体連通を閉鎖し、又は好ましい実施例では、移動自在の閉鎖部材４０の周囲に設けられた小さな流体バイパスチャンネルにより、移動自在の閉鎖部材４０の周囲の流体流れを所定の最小量に制限する。圧力が解放されたとき、上面６６での流体経路の断面積が増大し、これによって流体流れを再び増大できる。このようにして流体流れを連続的に調節し、これ以外の場合には最適以下となる圧力及び温度の変化を補償する。

以上の詳細な説明は、本発明の特定の実施例に関する。しかしながら、広範な材料、製造技術、及び変形例を容易に達成できるということは以上の開示から明らかである。本発明の一つの別の実施例は、移動自在の閉鎖部材４０を通る小孔又は移動自在の閉鎖部材４０の一方の縁部に形成されたノッチのいずれかによって形成できる別の小さな流体バイパスチャンネルを含む。

一例として、図５は本発明の別の好ましい実施例を示す。この実施例では、バルブ組立体８０をシリコン微小構造として形成でき、又は熱可塑性樹脂で型成形できる。図５でわかるように、バルブ組立体８０は、上文中に説明した圧縮バネの代わりに片持ち梁式のバネアーム８２と一体成形された単一のチャンバを持つバルブ本体８１を含む。片持ち梁式のバネアームは、金属（バルブ本体３０及び３２について上文中に説明した金属）で形成されていてもよいし、熱可塑性樹脂で形成されていてもよい。更に、移動自在の閉鎖部材８６は偏球形態であり、片持ち梁式のバネアーム８２の自由端に取り付けられている。移動自在の閉鎖部材８６は、金属又は合金（バルブ本体３０及び３２について上文中に説明した金属又は合金）で形成されていてもよいし、熱可塑性樹脂で形成されていてもよいし、エラストマーで形成されていてもよい。この実施例の上下のポートは、圧力が所定圧力よりも低い、又は高いいずれかの場合に移動自在の閉鎖部材８６が上ポート又は下ポートの垂直部材を閉止する限り、同じ直径でなくてよい。しかしながら、閉鎖部材８６についてこの他の形状を使用することもできる。潜在的利点の一つは、この実施例が、組立体及び別個の構成要素でなく、一体構造を提供するということである。更に別の利点は、全体の大きさが極めて小さいということである。

更に、特に浸透圧駆動式物質送出装置への適用を上文中に説明したが、本発明は任意の加圧流体送出装置に適用できるということは明らかである。
上述の例示の実施例は、全ての点に関し、本発明を例示するものであって、限定するものではない。かくして、当業者は、本明細書中の説明から本発明に様々な変更を加えることができ、詳細な実施を行うことができる。

二方弁及び通常状態で動的に自動調節する流れチャンネルを含む浸透圧式物質送出装置の側断面図である。 二方弁及び動的に自動調節する流れチャンネルを含む、閉鎖部材が軸線方向に変位している浸透圧式物質送出装置の上部の側断面図である。 細長い円筒形ステム４８を示す、図２のａに示すバルブの断面図である。 二方弁及び動的に自動調節する流れチャンネルを含む、閉鎖部材が図２に示すよりも大きく軸線方向に変位している、浸透圧式物質送出装置の上部の側断面図である。 二方弁及び動的に自動調節する流れチャンネルを含む、上チャンバが実質的に閉止された浸透圧式物質送出装置の上部の側断面図である。 本発明の第２実施例による、二方弁及び動的に自動調節する流れチャンネルの側断面図である。

符号の説明

１ 埋め込み型浸透圧駆動式有用物質送出装置
２ カプセル
１０ バルブ組立体
１４ 有用物質送出端
１６ 流体取込み端
５０ 有用物質リザーバ
５２ 浸透性物質リザーバ
５４ ピストン
５６ 流体透過性膜

Claims (29)

1. 埋め込み型浸透圧式物質送出装置において、
   不透過性外層を持つカプセルを有し、
   前記カプセルの両端に、有用物質送出端と流体取込み端とを備え、
   前記有用物質送出端を通る流体の流れを制御するための手段を有し、
   前記制御手段は、前記カプセル内の圧力が所定の低圧以下である場合及び所定の高圧以上である場合には、前記流体の流れを実質的に禁止する一方、前記カプセル内の圧力が前記所定の低圧と前記所定の高圧の間である場合には、前記流体の流れを実質的に許容する物質送出装置。
2. 前記制御手段は、中空のバルブ本体を備え、前記中空のバルブ本体は、両端のポートと、前記中空のバルブ本体内に配置された閉鎖部材及びバネとを有し、前記バネは、前記カプセル内の圧力が前記所定の低圧以下である場合に、前記閉鎖部材を前記ポートの一方を実質的に閉止する位置に保持し、前記カプセル内の圧力が所定の高圧以上である場合に、前記閉鎖部材を上側のポートを実質的に閉止する位置に保持するようにした請求項１に記載の物質送出装置。
3. 前記ポートは、前記閉鎖部材の対応する表面に対して合致する形状に形成されている請求項２に記載の物質送出装置。
4. 前記閉鎖部材は、円筒形の上部と、截頭円錐形の中央部と、前記上部よりも小径の円筒形の下部とを備えた請求項２に記載の物質送出装置。
5. 前記バルブ本体は、上側流体室及び下側流体室を備え、前記ポートは、上ポート及び下ポートを含み、前記下ポートは前記下側流体室と前記有用物質のリザーバとの間に配置され、前記上ポートは前記上側流体室に隣接して配置されている請求項２に記載の物質送出装置。
6. 前記下側流体室は、截頭円錐形の下部分と、円筒形の上部分とを備え、
   前記下側流体室の前記上部分は、前記上側流体室よりも大きな径を有し、
   前記下側流体室は、前記下側流体室の前記上部分と前記上側流体室との間に形成された実質的に平らな上面を備え、
   前記閉鎖部材は、前記下側流体室内に収容され、
   前記閉鎖部材の前記中央部は、前記下側流体室の前記下部分にぴったり嵌合する形状に形成され、
   前記閉鎖部材の前記下部は、前記下ポートにぴったり嵌合し、前記下部を実質的にシールする形状に形成され、
   前記閉鎖部材は、前記下側流体室の前記上部分よりも小径且つ前記上側流体室よりも大径の実質的に平らな上面を備え、この結果、前記閉鎖部材が前記下側流体室の前記上面に当接したとき、前記閉鎖部材の前記上面が、前記上側流体室と前記下側流体室間の流体連通を実質的に遮断できるようにした請求項５に記載の物質送出装置。
7. 前記バネは、前記上ポートと前記上側流体室との間に位置する壁に当接して配置された圧縮バネであり、前記バネは、前記圧力が前記所定の低圧以下である場合に、前記閉鎖部材を前記下側流体室の前記下部に当接した状態に保持するように前記閉鎖部材に力を加える請求項５に記載の物質送出装置。
8. 前記圧力が前記所定の高圧以上であるとき、前記閉鎖部材は、前記上ポートと前記下側流体室との間の流体連通を実質的に遮断する請求項５に記載の物質送出装置。
9. 前記圧力が所定の低圧と前記所定の高圧との間にあるとき、前記閉鎖部材は、実質的に前記上下のポート間の位置に維持される請求項５に記載の物質送出装置。
10. 前記所定の低圧は、約３．４４７ｋＰａから約６８．９４７ｋＰａ（約０．５ｐｓｉから約１０ｐｓｉ）の範囲内にある請求項１に記載の物質送出装置。
11. 前記所定の高圧は、約６８．９４７ｋＰａから約１３７８９．４ｋＰａ約（約１０ｐｓｉから約２０００ｐｓｉ）の範囲内にある請求項１に記載の物質送出装置。
12. 前記バネは、二つの端部を持つ片持ち梁式バネアームであり、前記端部の一方は、前記中空のバルブ本体の内面に取り付けられ、前記閉鎖部材は、前記バネアームの他端に連結された球形部材である請求項２に記載の物質送出装置。
13. 前記中空のバルブ本体は、シリコンの微小構造体である請求項１２に記載の物質送出装置。
14. 加圧流体送出システムからの流体の流れを動的に調節する装置において、
    下ポート及び上ポートを持つ中空のバルブ本体と、
    前記中空本体を通る流体流れを制御する制御手段と
    を備え、
    前記制御手段は、前記装置に作用する前記流体の圧力が所定の低圧以下である場合と前記流体の圧力が所定の高圧以上である場合には、前記流体流れを実質的に禁止し、前記流体の圧力が前記所定の低圧と前記所定の高圧との間にある場合には、前記流体流れを実質的に許容する装置。
15. 前記中空のバルブ本体は、閉鎖部材と、前記中空のバルブ本体内に配置されたバネとを備え、前記バネは、前記装置に作用する前記流体の圧力が前記所定の低圧以下又は所定の高圧以上である場合、前記閉鎖部材を前記ポートの一方を実質的に閉止する所定位置に保持する請求項１４に記載の装置。
16. 前記閉鎖部材は、円筒形の上部と、截頭円錐形の中央部と、前記上部よりも小径の円筒形の下部とを備える請求項１５に記載の装置。
17. 前記バルブ本体は、上側流体室及び下側流体室を備え、前記ポートは、上ポート及び下ポートを含み、前記下ポートは前記下側流体室に隣接して配置され、前記上ポートは前記上側流体室に隣接して配置されている請求項１５に記載の装置。
18. 前記下側流体室は、截頭円錐形の下部分と、円筒形の上部分とを備え、
    前記上側流体室は、円筒形形状を有し、
    前記下側流体室の前記上部分は、前記上側流体室よりも大径であり、
    前記下側流体室は、前記下側流体室の前記上部分と前記上側流体室との間に形成された実質的に平らな上面を有し、
    前記閉鎖部材は、前記下側流体室内に収容され、
    前記閉鎖部材の前記中央部は、前記下側流体室の前記下部分にぴったり嵌合する形状にに形成され、
    前記閉鎖部材の前記下部は、前記下ポートにぴったり嵌合して、前記下ポートを実質的にシールする形状に形成され、
    前記閉鎖部材は、前記下側流体室の前記上部分よりも小径且つ前記上側流体室よりも大径の実質的に平らな上面を備え、この結果、前記閉鎖部材が前記下側流体室の前記上面に当接したとき、前記閉鎖部材の前記上面が、前記上側流体室と前記下側流体室間の流体連通を実質的に遮断できるようにした請求項１７に記載の装置。
19. 前記バネは、前記上ポートと前記上側流体室との間に位置する壁に当接して配置された圧縮バネであり、前記バネは、前記流体の圧力が前記所定の低圧以下である場合に、前記閉鎖部材を前記下側流体室の前記下部に当接した状態に保持するように、前記閉鎖部材に力を加える請求項１７に記載の装置。
20. 前記流体の圧力が前記所定の高圧以上であるとき、前記閉鎖部材は、前記上ポートと前記下側流体室との間の流体連通を実質的に遮断する請求項１７に記載の装置。
21. 前記流体の圧力が前記所定の低圧と前記所定の高圧との間であるとき、前記閉鎖部材は、実質的に前記上ポートと前記下ポート間の位置に維持される請求項１７に記載の装置。
22. 前記バネは、二つの端部を持つ片持ち梁式バネアームであり、前記端部の一方は前記中空本体の内面に取り付けられ、前記閉鎖部材は、前記バネアームの他端に連結された球形部材である請求項１５に記載の装置。
23. 前記中空のバルブ本体は、シリコンの微小構造体である請求項２２に記載の装置。
24. 埋め込み型浸透圧式物質送出装置からの有用物質の送出を可変的に制御する方法において、
    物質送出端及び流体取込み端と、前記物質送出端に隣接して配置され有用物質を収容する物質リザーバと、前記流体取込み端に隣接して配置され流体吸引剤を収容する取込みリザーバとを備えたカプセルを用意する工程と、
    前記圧力が前記所定の低圧と前記所定の高圧との間である場合に、前記有用物質が前記カプセルから実質的に流出しないようにする工程と
    を含む方法。
25. 前記所定の低圧は、約３．４４７ｋＰａから約６８．９４７ｋＰａ（約０．５ｐｓｉから約１０ｐｓｉ）の範囲内にあり、前記所定の高圧は、約６８．９４７ｋＰａから約１３７８９．４ｋＰａ（約１０ｐｓｉから約２０００ｐｓｉ）の範囲内にある請求項２４に記載の方法。
26. 前記有用物質の流れは閉鎖部材及びバネによって可変的に制御され、前記バネは、前記圧力が前記所定の低圧以下である場合及び前記所定の高圧以上である場合、前記有用物質の流れを実質的に禁止する位置に前記閉鎖部材を保持する請求項２４に記載の方法。
27. 埋め込み型浸透圧式物質送出装置からの有用物質の送出を可変的に制御する方法において、
    バルブ組立体の移動式閉鎖部材を、物質送出装置から流体圧力を加えることにより、下ポートに対して変位させ、前記閉鎖部材と前記下ポートとの間に開口部を形成する工程と、
    前記物質送出装置からの圧力を増大させることにより、前記開口部の大きさを大きくする工程と、
    前記物質送出装置からの物質が前記下ポート及び前記バルブ組立体を通って流通させる工程と、
    前記バルブ組立体を通る前記物質の流れを可変的に制御し、圧力が所定の最大圧力に達するまで上昇して前記物質流れが更に制限されるまでの間、物質の流れが前記移動式閉鎖部材に流体から加えられる圧力と比例するようにする工程と
    を含む方法。
28. 前記所定の低圧は約３４．４７３５ｋＰａ（約５ｐｓｉ）であり、前記所定の高圧は約１３７．８９４ｋＰａ（約２０ｐｓｉ）である請求項２７に記載の方法。
29. 前記閉鎖部材は、バネを備えた前記バルブ組立体に取り付けられ、前記バネは、前記所定の低圧以下である場合及び前記所定の高圧が前記所定の高圧以上である場合に、前記有用物質の流れを実質的に禁止する所定位置に前記閉鎖部材を保持する請求項２７に記載の方法。

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