JP2005515164A - ベンゾキノンアンサマイシン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、「Geldanamycin Analogs」と題された、米国特許仮出願番号60/310,079(2001年8月6日出願)および各々「Recombinant Geldanamycin Polyketide Synthase Genes」と題された、米国特許仮出願番号60/389,255(2002年6月14日出願);同60/393,929(2002年7月3日)(Atty.登録番号30097.02)に対する優先権を主張する。上記の文献は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一部、NIH助成金番号R43CA96262−01の下で作成された。合衆国政府は、本発明において特定の権利を有し得る。
多くの潜在的な抗癌化合物の臨床的有用性は、非標的細胞に対する所望されない毒性により制限される。薬物の所望されない毒性は、代表的に、標的組織または作用機構のいずれかにおける、特異性の欠如に起因する。薬物標的が正常な組織および罹患した組織に存在する場合、正常な組織および罹患した組織が、薬物により影響され得る。薬物はまた、複数の毒性機構を有し得、その一方は、罹患した細胞に特異的であり、そして他方は、非特異的である。いずれの例においても、しばしば、正常な組織および罹患した組織に対する薬物の作用において、用量依存的な差異が存在し、罹患した組織に対する効果は、正常な組織に対する効果より低い濃度で観察される。従って、抗癌治療の主要な作用は、薬物が治療的有効であり、正常な組織に対する最小限の効果を有する投与量を決定することである。
本発明は、所望されない細胞増殖または増殖亢進により特徴付けられる疾患または状態の処置における、化合物、それらの調製のための方法、およびそれらの中間体、ならびにそれらの化合物の使用のための方法を提供する。
本発明は、所望されない細胞増殖亢進により特徴付けられる疾患または状態の処置における使用のための、化合物、それらの中間体、およびそれらの化合物の使用のための方法を提供する。
クライアントタンパク質 機能
ステロイドホルモンレセプター
グルココルチコイドレセプター リガンド−媒介性遺伝子転写
エストロゲンレセプター リガンド−媒介性遺伝子転写
アンドロゲンレセプター リガンド−媒介性遺伝子転写
プロゲステロンレセプター リガンド−媒介性遺伝子転写
プロテインキナーゼ
c−SRC、v−SRC シグナル伝達
LCK T細胞発生および機能
WEE1 細胞周期制御(G2)
MYT1 細胞周期制御(G2)
ErbB2(Her−2) シグナル伝達
EGFR(ErbB1) シグナル伝達
FPS/FES 細胞増殖
c−RAF−1、v−RAF−1 MAPKシグナル伝達
MEK MAPKシグナル伝達
カゼインキナーゼ2 多面性キナーゼ
CDK4 細胞周期制御(G1)
AKT(PKB) PI3キナーゼシグナル伝達
デスドメインキナーゼ RIP TNF媒介性壊死
Bcr−ABL 骨髄性白血病病因
PIM−1 サイトカイン媒介性増殖
MOK MAPKシグナル伝達
Polo−1キナーゼ(PLK) 細胞周期制御(G2/M)
フォーカルアドヒージョンキナーゼ(FAK) アクチンベース細胞運動
c−MET HGF/SF−MET運動性シグナル伝達
eIF2キナーゼ 転写調節
他のクライアントタンパク質
変異体p53 細胞周期チェックポイントタンパク質変異体
B型肝炎逆転写酵素 ウイルス転写
hTERT(テロメラーゼサブユニット) 細胞死、老化
三量体Gタンパク質のβγサブユニット シグナル変換
内皮NOS NO合成
カルシニュリン Ca2+依存性シグナル伝達
チューブリン 微小管形成
HIF−1α 低酸素誘導性新脈管形成
網膜芽腫タンパク質 細胞周期制御(G1/S)
腫瘍壊死因子レセプター1 TNF媒介性アポトーシス
嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子 イオンチャネル/嚢胞性線維症
免疫グロブリン鎖 免疫応答
ファンコーニ貧血タンパク質 造血
アポタンパク質B アテローム硬化症
アリール炭化水素レセプター 遺伝子転写
SV40 T抗原 ウイルスオンコジーン
本発明の1つの局面において、ゲルダナマイシン(geldanamycin)アナログは、以下:
(17−アルキルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンの調製)
17−アルキルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンを調製するための基本手順は、以下のとおりである。ゲルダナマイシンアナログ(25mmol)を、不活性雰囲気下で350mLの無水CH2Cl2に懸濁する。10mLのCH2Cl2中のアルキルアミン(50mmol)の溶液を、滴下する。1時間後、この混合物を、エバポレートして乾燥させ、そしてその残渣を、50mLのクロロホルム中に溶解し、そして600mLのヘキサンを添加することによって沈殿させる。濾過および減圧乾燥して生成物を得る。この生成物をNMRおよびLC/MSによって特徴づける。この方法に従って調製される化合物としては、以下が挙げられる。
17−アリルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−ブチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(シクロプロピル)メチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−シクロブチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−フェニルシクロプロピル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−フルオロエチル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2,2−ジフルオロエチル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−アゼチジニル−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(4−(ジメチルアミノ)ブチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(3−ジメチルアミノ)−2−プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−ジメチルアミノ)−1−プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(N−エチルピロリジン−2−yl)メチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(1−ピラジニル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(N−メチルピロリジン−2−イル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(3−(ジエチルアミノ)プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(3−(4−モルホリノ)プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(4−イミダゾリル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(l−メチル−4−イミダゾリル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(l−メチル−5−イミダゾリル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(4−ピリジル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(1−ヒドロキシメチル)プロピルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−ジオキソラン−1−イル)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(3,3−ジメトキシプロピル)アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;
17−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン;および
17−(N−メチル 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシン
(実施例2)
(11−O−アリル−17−アルキルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンの調製)
11−O−アリル−17−アルキルアミノ−17−デスメトキシ−ゲルダナマイシンを調製するための基本手順は、以下のとおりである。17−アルキルアミノ−17−デスメトキシ−ゲルダナマイシンアナログ(10mmol)、アリル−tert−ブチルカーボネート(14mmol)、酢酸パラジウム(0.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.67mmol)を、不活性雰囲気下で60mLの、新しく蒸留した、空気を含まないテトラヒドロフランに溶解する。この混合物を、16時間還流して加熱し、そして薄層クロマトグラフィーによってモニタリングする。完了時に、溶媒を減圧で除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離する。
(11,17−連結−17−アミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンの調製)
11,17−連結−17−アミノ−17−デスメトキシ−ゲルダナマイシンを調製するための基本手順は、以下のとおりである。11−O−アリル−17−アルキルアミノゲルダナマイシンアナログ(10mmol)、およびベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロリド(5mmol)を、不活性雰囲気下で250mLの無水CH2Cl2に溶解し、そしてこの反応物を、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングする。24時間後、この反応物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
(SKBr3細胞におけるゲルダナマイシンアナログと細胞創傷性薬剤との相互作用)
SKBr3細胞株およびH358細胞株は、American Type Culture Collection(Manassas、VA)から購入した。細胞を、10% ウシ胎仔血清を有するMcCoy’5A培地中で維持した。17−AAGおよび17−DMAGを、DMSO中に10mMで溶解し、そして−20℃で保存した。
CI=[D]1/[Dx]1+[D]2/[Dx]2
ここで、[D]1および[D]2は、組合せて、アッセイにおいてx%の応答を提供する、第1の薬物および第2の薬物の個々の濃度を表し、そして[Dx]1および[Dx]2は、単独で用いた場合、アッセイにおいてx%の応答を提供する、第1の薬物および第2の薬物の個々の濃度を表す。この式に従って、CI=1は、組合せにおける2つの薬剤の単一相加効果を示し、それに対して、CI<1は、相乗作用を示し、そしてCI>1は、2つの薬物の間の拮抗作用を示す。
(ATドメイン置換による28−デスメチルゲルダナマイシンの生成)
ゲルダナマイシンPKS遺伝子のモジュール1におけるアシルトランスフェラーゼドメインの、2−メチルマロニル−CoAの代わりにマロニル−CoAに特異的なATドメインとの置換は、28−デスメチル−ゲルダナマイシンを形成する。このドメイン置換は、選択可能な抗生物質耐性遺伝子の助けを借りたゲルダナマイシン生成株への相同組換えによって、異種のPKS遺伝子(例えば、ラパマイシン、チロシンまたはFK520 PKS遺伝子など)からゲルダナマイシンPKS遺伝子座にマロニル−CoA特異的アシルトランスフェラーゼドメインを導入し、次いで野生型アシルトランスフェラーゼドメインが、マロニル−CoA特異的なドメインで置換される二重交差現象から生じる組換体を単離することによって作製される。モジュール1のATドメインは、配列番号1のおよそヌクレオチド1626〜2670にコードされている。この配列情報は、米国特許第6,399,789号;米国特許第6,403,775号;および米国特許第5,962,290号に記載される方法とともに、当業者が、モジュール1のネイティブATドメインをマロニル−CoA特異性を有するATドメインで置換する組換ベクターを構築することを、可能とする。マロニル−CoA特異性を有するATドメインの適切な例は、以下に見出され得る:ラパマイシンPKS遺伝子(モジュール2、モジュール5、モジュール8、モジュール9、モジュール11、モジュール12およびモジュール14)(米国特許第6,399,789号に記載)、ならびにチロシンPKS遺伝子(モジュール3およびモジュール7)(米国特許第5,876,991号に記載);スピラマイシン遺伝子(モジュール1〜3およびモジュール7)(米国特許第5,945,320号に記載);FK520遺伝子(モジュール3およびモジュール10)(WO 00/20601に記載);ピクロマイシン遺伝子(モジュール2)(WO 99/61599に記載);ナルボマイシン遺伝子(モジュール2)(米国特許第6,303,767号に記載);アベルメクチン遺伝子(モジュール2)など。上記文書の各々は、参考として本明細書中に援用される。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じたハイブリッドPKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、28−デスメチル−ゲルダナマイシンを提供する。
(部位指定変異誘発による28−デスメチルゲルダナマイシンの作製)
ゲルダナマイシンPKS遺伝子のモジュール1中のアシルトランスフェラーゼドメインを、Reevesら、「Alteration of the substrate specificity of a modular polyketide synthase acyltranserase domain through site−directed mutagenesis」Biochemistry 2001,40:15464−15470、および米国特許出願番号60/310,730,表題「Alteration of the substrate specificity of a modular PKS AT domain」(参考として本明細書中で援用される)に記載される方法に従って変異誘発する。配列番号1中の2194位〜2205位のヌクレオチド配列TAC−GCC−TCC−CAC(配列番号4)でコードされるアミノ酸配列Tyr−Ala−Ser−His(配列番号3)を、当業者に公知の方法を用いて変異誘発し、例えば、上記で引用したReevesらの参考文献に記載されるように、CAC−GCC−TTC−CAC(配列番号6)へのヌクレオチド配列の変異誘発により、変異アミノ酸配列His−Ala−Phe−His(配列番号5)を生じる。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成を遺伝子と一緒に、生じた変異誘発PKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、28−デスメチル−ゲルダナマイシンを提供する。
(還元的ドメインスワップによる4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシゲルダナマイシンの産生)
DHドメインおよびKRドメインの両方を有する、モジュール6の還元カセットのコード配列を、KRドメインのみを有する還元カセットのコード配列で置換する。この還元カセットは、ATドメインの終端(配列番号2のおよそ2805位のヌクレオチド)と、ACPドメインの開始部分(配列番号2のおよそ6028位のヌクレオチド)との間の配列中に含まれる。この配列情報は、米国特許第6,399,789号;米国特許第6,403,775号;および米国特許第5,962,290号に記載される方法とともに、当業者が、モジュール6のネイティブ還元カセットを、KRドメインのみをコードするカセットで置換する組換ベクターを構築することを、可能とする。KRドメインのみをコードするカセットの適切な例は、米国特許第6,399,789号に記載されるようにエリスロマイシンPKS遺伝子およびラパマイシンPKS遺伝子で見出され得る。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じたハイブリッドPKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンを提供する。
(部位指定変異誘発による4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシゲルダナマイシンの産生)
野生型ドメインの部位特異的変異誘発による、ゲルダナマイシンPKS遺伝子のモジュール6におけるデヒドラターゼドメインの不活性化は、4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシゲルダナマイシンを生じる。モジュール6のDHドメインは、配列番号2のおよそヌクレオチド2805〜4276にコードされている。2つの特定の配列が、DHドメインの変異不活性化の標的となり得る。1つの実施形態において、DHペプチドモチーフHis−Val−Ile−Ser−Gly−Ala−Val−Leu−Val−Pro(配列番号7)をコードするDNA配列(配列番号2のヌクレオチド2956〜2985)を、1番目の位置にヒスチジン以外のアミノ酸配列を有するペプチドを産生するように突然変異させる。ヒスチジンをコードするCACコドンを、例えば、配列番号8に例示するように、グルタミンをコードするCAAまたはCAGに変異させる。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じた変異誘発PKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンを提供する。
(欠失による4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシゲルダナマイシンの産生)
ATドメインの終端(配列番号2のおよそ2805位のヌクレオチド)とKRドメインの開始部分(配列番号2のおよそ5212位のヌクレオチド)との間のモジュール6中のヌクレオチド配列の一部を欠失させ、4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンの生成のための、改変PKSを提供する。配列番号2のおよそ2805位と3270位との間のヌクレオチド配列を、ATドメインとKRドメインとの間のおよそ465アミノ酸のリンカー領域を切除するように欠失させる。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じた改変PKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、4,5−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンを提供する。
(還元的ドメインスワップによる15−ヒドロキシゲルダナマイシンの産生)
モジュール1中の還元カセットは、ATドメインの終端(配列番号1のおよそ2670位のヌクレオチド)とACPドメインの開始部分(配列番号1のおよそ5895位のヌクレオチド)との間の配列にコードされる。この配列情報は、米国特許第6,399,789号;米国特許第6,403,775号;および米国特許第5,962,290号に記載される方法とともに、当業者が、モジュール1のネイティブ還元カセットを、KRドメインのみをコードするカセットで置換する組換ベクターを構築することを、可能とする。KRドメインのみをコードするカセットの適切な例は、米国特許第6,399,789号に記載されるようにエリスロマイシンPKS遺伝子およびラパマイシンPKS遺伝子で見出され得る。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じたハイブリッドPKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、15−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンを提供する。
(部位指定変異誘発による15−ヒドロキシゲルダナマイシンの産生)
野生型ドメインの部位特異的変異誘発による、ゲルダナマイシンPKS遺伝子のモジュール1におけるデヒドラターゼドメインの不活性化は、15−ヒドロキシゲルダナマイシンを生じる。モジュール1のDHドメインは、配列番号1のおよそヌクレオチド2670〜4140にコードされている。2つの特定の配列が、DHドメインの変異不活性化の標的となり得る。1つの実施形態において、DHペプチドモチーフHis−Ala−Val−Ser−Gly−Thr−Val−Leu−Leu−Pro(配列番号9)をコードするDNA配列(配列番号1のヌクレオチド2821〜2850)を、1番目の位置にヒスチジン以外のアミノ酸を有するペプチドを産生するように変異させる。ヒスチジンをコードするCACコドンを、例えば、配列番号10に例示するように、グルタミンをコードするCAAまたはCAGに変異させる。ネイティブ株がゲルダナマイシンを産生する条件下での、残存するゲルダナマイシン生合成遺伝子と一緒に、生じた変異誘発PKSを含む宿主細胞の発酵、続く培養液の抽出および精製は、15−ヒドロキシ−ゲルダナマイシンを提供する。
(8,9−エポキシ−8,9−ジヒドロゲルダナマイシン)
ジクロロメタン(5mL)中のゲルダナマイシン(120mg、0.21mmol)の溶液に、85% 3−クロロペルオキシ安息香酸(93mg、0.42mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した後、TLCは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして次いで、硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸水溶液、およびブラインで洗浄した。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、30mgの8,9−エポキシ−8,9−ジヒドロゲルダナマイシンを、黄色固形物として得た。この化合物を、NMRおよびMS分光測定により特徴付けした。
(8,9−エポキシ−17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−8,9−ジヒドロ−17−デメチオキシゲルダナマイシン(demethyoxygeldanamycin))
1,2−ジクロロメタン(2mL)中の8,9−エポキシ−8,9−ジヒドロゲルダナマイシン(20mg、0.035mmol)の溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(10μL、0.09mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸水溶液、およびブラインで連続して洗浄することによってワークアップした。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。その粗製生成物を、C−18カラムを用いたHPLCで精製し、10mgの8,9−エポキシ−17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−8,9−ジヒドロ−17−デメトキシゲルダナマイシンを、紫色固形物として得た。この化合物を、NMRおよびMS分光測定により特徴付けした。
(17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−17−デメチオキシゲルダナマイシン)
1,2−ジクロロメタン(4mL)中のゲルダナマイシン(60mg、0.1mmol)溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン(22μL、0.2mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応物を、酢酸エチルで希釈し、そして重炭酸水溶液およびブラインで、連続して洗浄した。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、59mgの17−[2−(ジメチルアミノ)−エチルアミノ]−17−デメチオキシゲルダナマイシンを、紫色固形物として得た。この化合物を、NMRおよびMS分光測定により特徴付けした。
(17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−11−オキソ−17−デメチオキシゲルダナマイシン)
クロロホルム(5mL)中の17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−17−デメチオキシゲルダナマイシン(50mg、0.08mmol)の溶液に、Dess−Martinピリオジネート(208mg、0.49mmol)を添加した。この混合物を、1時間加熱して、還流した。この反応混合物を、酢酸エチル中に希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸水溶液およびブラインで、連続して洗浄した。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。その粗製生成物を、C−18カラムを用いたHPLCで精製し、26mgの17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−11−オキソ−17−デメチオキシゲルダナマイシンを、紫色固形物として得た。この化合物を、NMRおよびMS分光測定により特徴付けした。
(17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−11−オキソ−17−デメチオキシゲルダナマイシン−11−オキシム)
エタノール(4mL)中の17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−11−オキソ−17−デメチオキシ(demethyoxy)−ゲルダナマイシン(30mg、0.049mmol)の溶液に、トリエチルアミン(60μL、0.43mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(30mg、0.4mmol)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した後、TLCは、反応の完了を示した。エタノールをエバポレートした後、残渣をクロロホルムおよび水の中に溶解した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。その粗製生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10mgの17−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]−11−オキソ−17−デメチオキシゲルダナマイシン−11−オキシムを、紫色固形物として得た。この化合物を、NMRおよびMS分光測定により特徴付けした。
Claims (20)
- 以下の式
ここでR1は、MeO、(CH2)3NまたはR9−NHであり、ここでR9は、H、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルケニル、置換または非置換C1〜C6アルキニル、置換または非置換C3〜C6シクロアルキル、ピペリジニル、N−アルキルピペリジニル、ヘキサヒドロピラニル、フルフリル、テトラヒドロフルフリル、ピロリジニル、N−アルキルピロリジニル、ピペラジニルアミノ、N−アルキルピペラジニル、モルホリニル、N−アルキルアジリジニルメチル、(1−アザビシクロ[1.3.0]ヘキシ−1−イル)エチル、2−(N−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−5−イミダゾリル)エチル、2−(4−ピリジル)エチルおよび3−(4−モルホリノ)−1−プロピルからなる群から選択されるか、またはR6は、Hであり、そしてR1およびR5は、一緒になって式NH−Z−Oの基を形成し、ここでZは、1〜6個の炭素原子および0〜2個の窒素原子から構成されるリンカーであり、ここでOは、R5の位置で結合され;
R2は、H、ハロゲン、OR10、NHR10、SR10、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR10は、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルケニル、置換または非置換C1〜C6アルキニルおよび置換または非置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、H、OHまたはOMeであり;
R4は、HまたはMeであり;
R5は、OHまたはO−C(=O)−CH2NH2であり、そしてR6は、Hであるか、またはR5およびR6は一緒になって=Oまたは=N−OR11を形成し、ここでR11は、H、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルケニル、置換または非置換C1〜C6アルキニル、置換または非置換C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R7はHであり、そしてR8はHまたはOHであるか、またはR7およびR8は一緒になって結合を形成し;そしてXはOまたは結合であり、ただし、R3がHであり、R4がMeである場合、R7はHであり、そしてR8はHであるか、またはR7およびR8は一緒になって結合を形成し、R6はHでありそしてR1およびR5は一緒になって式NH−Z−Oの基を形成し、ここで、Zは、1〜6個の炭素原子および0〜2個の窒素原子から構成されるリンカーであり、ここでOは、R5の位置で結合されるか、またはR1は、(CH2)3NまたはR9−NHであり、ここでR9は、ピペリジニル、N−アルキルピペリジニル、ヘキサヒドロピラニル、フルフリル、テトラヒドロフルフリル、ピロリジニル、N−アルキルピロリジニル、ピペラジニルアミノ、N−アルキルピペラジニル、モルホリニル、N−アルキルアジリジニルメチル、(1−アザビシクロ[1.3.0]ヘキシ−1−イル)エチル、2−(N−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−5−イミダゾリル)エチル、2−(4−ピリジル)エチルおよび3−(4−モルホリノ)−1−プロピルからなる群から選択され;そしてここでR3はHであり、そしてR4がMeであり、R7がHである場合、そしてR8はOHである、
化合物。 - 請求項1の化合物であって、
ここでR1は(CH2)3NまたはR9−NHであり、ここでR9はピペリジニル、N−アルキルピペリジニル、ヘキサヒドロピラニル、フルフリル、テトラヒドロフルフリル、ピロリジニル、N−アルキルピロリジニル、ピペラジニルアミノ、N−アルキルピペラジニル、モルホリニル、N−アルキルアジリジニルメチル、(1−アザビシクロ[1.3.0]ヘキシ−1−イル)エチル、2−(N−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル、2−(4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−4−イミダゾリル)エチル、2−(1−メチル−5−イミダゾリル)エチル、2−(4−ピリジル)エチルおよび3−(4−モルホリノ)−1−プロピルからなる群から選択され;
R2は、H、ハロゲン、OR10、NHR10、SR10、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでR10は、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルケニル、置換または非置換C1〜C6アルキニルおよび置換または非置換C3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R3は、H、OHまたはOMeであり;
R4は、HまたはMeであり;
R5は、OHまたはO−C(=O)−CH2NH2であり、そしてR6は、Hであるか、またはR5およびR6は一緒になって=Oまたは=N−OR11を形成し、ここでR11は、H、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルケニル、置換または非置換C1〜C6アルキニル、置換または非置換C3〜C6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R7はHであり、そしてR8はHまたはOHであるか、またはR7およびR8は一緒になって結合を形成し;そして
XはOまたは結合である、
化合物。 - R3がOHまたはOMeである、請求項1に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1に記載の化合物。
- R7がHであり、そしてR8がOHである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、ここでR1およびR5は、一緒になって式NH−Z−Oの基を形成し、ここでZは、1〜6個の炭素原子および0〜2個の窒素原子から構成されるリンカーであり、ここでOは、R5の位置で結合される、
化合物。 - 所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態の処置において使用するための、薬学的組成物であって、請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を罹患する被験体において、所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、治療的有効量の請求項7に記載の組成物を該被験体に投与する工程を包含する、
方法。 - 前記疾患が癌である、請求項8に記載の方法。
- 所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を罹患する被験体において、所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、該方法は以下の工程:
(a)該被験体に実質的に毒性以下の用量のHsp90クライアントタンパク質インヒビターを投与する工程;
(b)実質的に有効な応答の発生を可能にするのに十分な時間待つ工程;
(c)該被験体に相乗作用の用量のベンゾキノンアンサマイシンを投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記Hsp90クライアントタンパク質キナーゼインヒビターがタンパク質キナーゼインヒビターである、請求項10に記載の方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記タンパク質キナーゼインヒビターが、キナゾリン、フェニルアミノ−ピリジン、ピラゾロ−ピリジン、ピロロ−ピリジン、インドール、オキシンドール、ベンジリデンマロノニトリル、フラボン、スタウロスポリン、抗体およびリボソームタンパク質キナーゼインヒビターからなる群から選択される、
方法。 - 請求項11に記載の方法であって、前記タンパク質インヒビターが、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン、2−(2−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−8[(3S,4R)−3−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]フェニル]ベンズアミノ、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンモノヒドロクロリドおよび3−[(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンからなる群から選択される、
方法。 - 請求項10に記載の方法であって、前記ベンゾキノリンアンサマイシンが、請求項1に記載の化合物、17−アリルアミノ−17−デスメトキシ−ゲルダナマイシンおよび17−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンからなる群から選択される、
方法。 - 所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を罹患する被験体において、所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、該方法は以下の工程:
(a)該被験体に相乗作用の用量のベンゾキノンアンサマイシンを投与する工程;
(b)実質的に有効な応答の発生を可能にするのに十分な時間待つ工程;
(c)該被験体に毒性以下の用量のHsp90クライアントタンパク質インヒビターを投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記Hsp90クライアントタンパク質インヒビターが微小管安定剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記微小管安定剤が、パクリタキセル、エポチロン(epothilone)、ディスコーダモリド(discodermolide)およびロウリマリド(laulimalide)からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ベンゾキノリンアンサマイシンが、請求項1に記載の化合物、17−アリルアミノ−17−デスメトキシ−ゲルダナマイシンおよび17−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ−17−デスメトキシゲルダナマイシンからなる群から選択される、
方法。 - 所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を罹患する被験体において、所望でない細胞増殖または過剰増殖によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、請求項7に記載の組成物と5−フルオロウラシル、メトトレキセート、ビンブラスチン、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、イフォスファミド、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびドキソルビシンからなる群から選択される細胞傷害性薬物とを組み合わせて、該被験体に投与する工程を包含する、
方法。 - 請求項10〜請求項15のいずれか1項に記載の方法であって、前記毒性以下の用量は、前記Hsp90クライアントタンパク質インヒビターの最大の耐量と最大の2分の1の耐量との間であり、そして前記相乗作用の用量は、前記ベンゾキノンアンサマイシンの最大の耐量である、
方法。
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