JP2005511760A

JP2005511760A - 新規な化合物

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Publication number: JP2005511760A
Application number: JP2003552211A
Authority: JP
Inventors: サラ・キング; サイモン・ティーグ; ヤーフェン・シュー; ブリト−マーリー・スヴァーン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-04-28
Also published as: US20050075334A1; AU2002359165A8; AU2002359165A1; WO2003051277A2; WO2003051277A3; TW200410687A; EP1458712A2; UY27593A1; SE0104331D0

Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＡは、式（Ｉ）におけるとおりに定義される］の新規化合物、その製造方法およびそこで製造される新規中間体、上記の治療上活性な化合物を含有する医薬組成物、および治療、殊に哺乳類におけるｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）に媒介される状態、特にアルツハイマー病の治療における上記活性化合物の使用に関する。

Description

本発明は、遊離塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式（Ｉ）の新規化合物、上記化合物を含有する医薬製剤および治療における上記化合物の使用に関する。本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の製造方法およびその製造において使用する新規中間体に関する。

細胞は、その環境に応答し、そしてその環境によって調節される。細胞表面受容体は、細胞が細胞外のシグナルからの情報を受ける最も重要な手段の一つである。これらの受容体は、細胞内へ情報を伝達し、そこでそれは、重複する生化学的経路の活性化または抑制によって伝播される。プロテインキナーゼおよびホスファターゼは、それらが情報を多数のエフェクター分子にカスケードさせることならびにシグナルを増幅させることを可能にするので、このような細胞内シグナル経路の重要な成分である。しばしば経路の複合配列は、与えられた受容体によって活性化されて、協調細胞応答を起こす。正常状態および疾患状態におけるこれらの経路の分析は、かなり研究され、そして異常または機能不全性細胞内シグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）が多くの疾患状態の病理に寄与することは、現在完全に受容されている。

ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路は、多くの細胞表面受容体のかみ合いによって活性化される。これらの経路の一つ、ＪＮＫ経路（経路の重要な酵素の一つ、ｃ−ｊｕｎＮ−末端キナーゼまたはＪＮＫの名をとって命名された）は、ストレスまたはプロ（ｐｒｏ）−炎症性サイトカインによって特異的に活性化される。活性化因子には、ＬＰＳ、サイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１（ＩＬ１）、浸透圧ショック、化学的ストレスおよびＵＶ照射がある（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．ＴｒｅｎｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ．７：３５３−３６１１９９７）。ＪＮＫ経路の標的には、ｃ−ｊｕｎおよびＡＴＦ−２のような（但し排他的ではない）多数の転写因子が包含される（Ｗｈｉｔｍａｒｓｈ，Ａ．およびＤａｖｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７４：５８９−６０７
１９９８）。これらの転写因子は、ホモおよびヘテロ二量体として多くの遺伝子のプロモーター中のＡＰ−１およびＡＰ−１様部位と結合して、新しい遺伝子発現を生じる（Ｋａｒｉｎ，Ｍ．外、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９：２４０−２４６１９９７）。遺伝子発現への正の効果が常にＪＮＫ活性化の結果として得られるわけではない。Ｔ細胞においては、ＮＦＡＴｃ１のカルシニューリン標的ドメインは、転写因子の核集積を遮断するＪＮＫ活性のための部位を含有する。（Ｃｈｏｗ，Ｃ外ＭｏｌＣｅｌｌ．Ｂｉｏｌ., ２０：５２２７−５２３４２０００）。

３つの異なる遺伝子；ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３は、ＪＮＫファミリーの酵素をコードしている。これらの遺伝子の選択的なスプライシング形は、１０の別個のアイソフォーム；ＪＮＫ１について４、ＪＮＫ２について４およびＪＮＫ３について２を生じることができる（Ｇｕｐｔａ，Ｓ．外ＥＭＢＯＪ．１５：２７６０−２７７０１９９６）。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、ヒトの組織において普遍的に発現され、一方ＪＮＫ３は、脳、心臓および精巣において選択的に発現される（Ｄｏｎｇ，Ｃ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ２７０：１−４１９９８）。ＪＮＫ１のキナーゼ活性は、酵素の活性化ループ中の２つの重要な残基、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５のリン酸化によって増大する。もしどちらかの残基が孤立してリン酸化されるならば減少した活性が見られるけれども、完全な活性化は両方の残基でのリン酸化に依存する（ＦｌｅｍｉｎｇＹ．外Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ., ３５２：１４５１−５４，２０００）。Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ活性化モチーフは、すべてのＪＮＫアイソフォームにおいて保存され、そして関連するＭＡＰキナーゼ、ｐ３８の活性化ループにおいて見られるＴｈｒ−Ｘ−ＴｙｒモチーフおよびＥｒｋ１およびＥｒｋ２におけるＴｈｒ−Ｙ−Ｔｙｒと相同である。ｐ３８の場合には、活性化ループのリン酸化は、ＡＴＰ結合ポケットを露出しているタンパク質におけるコンホメーション変化を引き起こす。この活性化法は、ＪＮＫについては確認されなかったけれども、同様のプロセスが起こると考えられる。

現在までのところ、２つの関連する酵素、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７のみがＪＮＫをリン酸化することができることが公知である。ＭＫＫ４（ＪＮＫＫ１としても公知である）は、またＴｈｒ１８３をリン酸化することもできるけれども、優先的にＴｙｒ１８５をリン酸化する（Ｌａｗｌｅｒ，Ｓ．外ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ８：１３８７−１３９０１９９８）。インビトロでは、ＭＫＫ４はまた、これがインビボで起こるかどうかは確実ではないけれども、ｐ３８をリン酸化することもできる（文献参照）。これと対照的に、ＭＫＫ７（ＪＮＫＫ２としても公知である）は、Ｔｈｒ１８３をリン酸化することができるだけである（Ｌａｗｌｅｒ，Ｓ．外ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ８：１３８７−１３９０１９９８）。ＭＫＫ７に対する他の標的はまだ発見されておらず、それはＪＮＫ特異的活性化因子であると思われる。ＭＥＫＫ１、ＭＥＫＫ２、ＴＡＫ１、ＭＬＫを包含する多くのＭＡＰＫＫＫは、ＭＫＫ４またはＭＫＫ７のどちらかの活性化によってＪＮＫを活性化することができることが報告された。ＪＮＫシグナル伝達の選択性は、おそらく骨格タンパク質の使用によって促進されるシグナル伝達成分の特異的相互作用によって達成される。一つのこのような骨格タンパク質、ＪＮＫ相互作用タンパク質１（ＪＩＰ−１）は、ＪＮＫ１、ＭＫＫ７およびＭＬＫを選択的に合わせる（Ｙａｓｕｄａ，Ｊ．外Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９：７２４５−７２５４１９９９）。

ＪＮＫ１、２および３は、単独および組み合わせの両方で、マウスにおいて優性ネガティブ形のキナーゼの遺伝子欠失および／またはトランスジェニック発現の両者によって選択的にノックアウトされた（Ｄｏｎｇ，Ｃ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ２８２：２０９２−２０９５１９９８；Ｙａｎｇ，Ｄ．外Ｉｍｍｕｎｉｔｙ９：５７５−５８５１９９８；Ｄｏｎｇ，Ｃ.，外Ｎａｔｕｒｅ４０５：９１−９４２０００；Ｙａｎｇ，Ｄ．外Ｎａｔｕｒｅ３８９：８６５−８７０１９９７）。ＪＮＫ３遺伝子の標的とした破壊を有するマウスは正常に発育し、そして興奮毒（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｎ）に誘発されるニューロンのアポプト−シスから保護される。この発見は、ＪＮＫ３の特異的阻害剤がアルツハイマー病および発作のような細胞死によって特徴づけられる神経障害の治療において有効であることができることを示唆する。ＪＮＫ１または２のいずれかにおいて破壊されたマウスもまた正常に発育する。どちらかの型のマウスからの末梢Ｔ細胞は、活性化されてＩＬ２を作ることができるが、しかしどちらの場合にもＴｈ１細胞発生において欠損がある。ＪＮＫ１−／−マウスの場合には、これはガンマインターフェロン（Ｔｈ１細胞の分化のために必須の鍵となるサイトカイン）を作ることができないためである。これと対照的に、ＪＮＫ２−／−マウスは、インターフェロンガンマを産生するが、しかしサイトカインに応答することができない。Ｔ細胞生物学における同様の欠損（正常にＩＬ２を産生するがＴｈ１細胞分化を遮断する）は、ＭＫＫ７遺伝子において破壊されたＴ細胞において見られ、Ｔ細胞分化におけるＪＮＫ経路についてのこの役割を確立する（Ｄｏｎｇ，Ｃ.，外Ｎａｔｕｒｅ４０５：９１−９４２０００）。ＭＫＫ４−／−マウスは、Ｔ細胞活性化におけるさらに深い欠損を有し、ＩＬ２の産生において遮断される（Ｎｉｓｈｉｎａ，Ｈ．外Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：９４１−９５３１９９７）。しかしながら、ＪＮＫ−／−マウスにおいて見られる表現型にかんがみて、これはＭＫＫ４のその他の役割の破壊のためであることができる。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２の両方において破壊されたマウスは、子宮内で死亡し、発育におけるＪＮＫ酵素の重要な役割を示す。しかしながら、二重ノックアウトマウスからのＴ細胞は、ＭＫＫ７を欠くＴ細胞に似ている。これらのデータは、Ｔ細胞生物学におけるＪＮＫ経路についての重要な役割を確立する。

ＪＮＫ経路の活性化は、多くの疾患設定において証明され、ＪＮＫ活性の特異的阻害により有効な治療法を提供することができることを示唆した。神経疾患におけるＪＮＫについての役割に対する強い確認は、上で論議したとおり、ＪＮＫ３欠損マウスから得られた。慢性関節リウマチをもつ患者の関節から分離した滑膜線維芽細胞は、本質的に活性化されたＪＮＫ活性を有し、いずれの付加的な刺激もなしにＭＭＰを産生する。これらはまた、増大したさらにそれ以上のＭＭＰ発現のためのＴＮＦαまたはＩＬ１のようなプロ（ｐｒｏ）−炎症刺激にも強く応答する（Ｈａｎ，Ｚ外ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：１２４−１３０１９９９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．外Ａｒｔｈ.＆Ｒｈｅｕｍ．４０：９１９−９２６１９９７）。ＭＭＰ発現はまた、ＪＮＫ酵素活性の阻害剤によって遮断することもできる。この同じ阻害剤は、マウスにおいて実験的に誘発された関節炎における関節破壊を遮断して（Ｈａｎ，Ｚ外Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：７３−８１２００１）、選択的な式（Ｉ）の化合物の使用がヒトの疾患において利益になることができることを強力に支持するであろう。多くのＭＭＰ遺伝子がその上流のプロモーター領域においてＡＰ−１要素の制御下にあるので、この保護効果はＭＭＰ遺伝子発現における遮断のためであると思われる。事実、誘導性のＭＭＰ３、９および１３の発現は、ＪＮＫおよびＡＰ−１の活性化によって調節されることが示された（Ｇｕｍ，Ｒ外Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１４：１４８１−１４９３１９９７）。

ＪＮＫはまた、細胞のアポプト−シスにも大きな役割を演じる（ＤａｖｉｓＲＪ．Ｃｅｌｌ．１０３：２３９−２５２２０００）。ＪＮＫは、シトクロムＣに媒介される経路によるＵ.Ｖに誘導されるアポプト−シスに対して必須である（Ｔｏｕｒｎｉｅｒ，Ｃ．外Ｓｃｉｅｎｃｅ２８８：８７０−８７４２０００）。虚血および再潅流と一緒になった虚血ならびに制限血流自体は、ＪＮＫの活性化を伴うことが示された。細胞死は、細胞内にトランスフェクトされた優性ネガティブ形のＪＮＫで予防することができて、ストレスに誘発されるアポプト−シスを特徴とする状態におけるＪＮＫについての潜在的有用性を立証する。

ＪＮＫ経路の活性化は、多くのヒトの腫瘍および形質転換細胞株において観察された（ＤａｖｉｓＲＪ．Ｃｅｌｌ．１０３：２３９−２５２２０００）。事実、ＪＮＫの主要な標的の一つであるｃ−ｊｕｎは、元来癌遺伝子として確認され、この経路の潜在力が調節されない細胞増殖に関係することを示した。ＪＮＫはまた、ｐ５３のリン酸化をも調節し、こうして細胞周期の進行を調節する（ＣｈｅｎＴ．外Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ１５：２１５−２２６１９９６）。そのためＪＮＫの阻害は、いくつかのヒトの癌において有用であることができる。

現今の知識に基づいて、ＪＮＫシグナル伝達、特にＪＮＫ３は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷ならびに虚血および出血性発作のようなアポプト−シスによって起こる神経変性疾患の分野に関係づけられた。
こうしてＪＮＫ活性化に関連する種々の状態を治療する際に有用なＪＮＫ特異的阻害剤に対する高度のまだ満たされていない医学的要求がある。

本発明の目的は、ＪＮＫに関する阻害効果ならびに良好な生物学的利用能を有する化合物を提供することである。

本発明は、塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式（Ｉ）

｛式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＨＣＨＲ⁶、ＣＣＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ_1-6アルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁴は、水素、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＮＨＲ⁸であり；
Ｒ⁵は、水素、ＣＯＲ⁹、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＨＲ⁷、Ｒ⁷であるか、または
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−または７−員ラクタム環を形成し；
Ｒ⁶は、独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルＯＨおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁷は、ＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ⁸は、ＣＯＲ¹⁴、または（ＣＨ₂）_nＱ［ここでｎは、１、２または３であり、そしてＱは、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子（その少なくとも１個は、Ｎでなくてはならない）を含有する５−、６−または７−員飽和複素環であるが、但しＱがＮを通して結合していない複素環であるとき、ｎは、１であることだけができる］であり；

Ｒ⁹は、ヒドロキシ、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環で置換されていることができるＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素および場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから選択され；
Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択されるか、またはＲ¹²およびＲ¹³は、一緒になって独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環を形成し、そしてこの環は、場合により独立してヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルキルＯＨから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択され；
Ａは、場合により、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のＣ＝Ｏ基を含有していてもよい５−または６−員飽和または５−または６−員芳香環であり、そしてこの環は、場合により独立してＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯＣ_1-6アルキル、ＣＯ₂ＨおよびＣＨＯから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物を提供する。

本発明の一態様は、
Ｒ²が水素、ハロゲン、ＣＮ、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ⁵が水素、ＣＯＲ⁹、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹⁰であるか、または
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−または７−員ラクタム環を形成し；
Ｒ⁶が独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁹がヒドロキシまたはＯＣ_1-6アルキルであり；そして
Ｒ¹²およびＲ¹³が独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明のもう一つの態様においては、Ｒ¹は、水素、ＣＮ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ⁷（ここでＲ⁷は、フリルまたはフェニルである）である。
本発明のさらに別の態様においては、Ｒ²は、水素またはクロロである。
本発明のさらにもう一つの態様においては、Ｒ³は、水素である。
本発明のもう一つの態様においては、Ｒ⁴は、水素、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＮＨＲ⁸（ここでＲ⁸は、ＣＨ₂−ピロリジンである）である。
本発明のさらにもう一つの態様においては、Ｒ⁴は、ＮＨＲ⁸（ここでＲ⁸は、ＣＨ₂−ピペリジンである）である。

本発明の一つの態様においては、Ｒ⁵は、水素またはＣＯＲ⁹（ここでＲ⁹はヒドロキシである）である。
本発明のもう一つの態様においては、Ｒ⁵は、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＨＲ⁷またはＲ⁷である。
本発明の一つの態様においては、Ｒ⁷は、場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキル、およびＮ−ジＣ_1-6アルキルのようなＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である。

本発明のさらに別の態様においては、Ｒ⁷は、ＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である。
本発明のさらに別の態様においては、Ｒ⁷は、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨおよびＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨを包含する。
本発明のもう一つの態様においては、Ｒ⁷は、フリル、ピペリジニル、フェニルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである。
適当な５−または６−員複素環の例には、テトラゾリル、チエニル、フリルまたはピペリジニルがある。
本発明のさらにもう一つの態様においては、Ａは、場合により、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のＣ＝Ｏ基を含有してもよい、５−または６−員飽和または５−または６−員芳香環である。

本発明の一つの態様においては、基Ａは、それが結合しているフェニル基と一緒になって、下記の基：

［ここでＲ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりである］
を包含する二環式基を形成する。

本発明の一つの態様は、基Ａが、それが結合しているフェニル基と一緒になって式（Ａ）または（Ｂ）：

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりである］
の二環式基を形成する式（Ｉ）の化合物に関する。

本発明のもう一つの態様は、塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン、
２−（４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−イルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン、
５−アミノ−８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−｛［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−キノリノン、
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フラミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、

７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−｛［５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−（｛５−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝チオ）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル、
７−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−
２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、

７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（４−モルホリン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［３−ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン二塩酸塩、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−４−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、および
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
である化合物に関連する。

本発明はさらに、塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式（Ｉ）

（式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷またはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁴は、水素、ＮＨ₂またはＮＯ₂であり；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁷は、場合により独立してヒドロキシから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり；
Ａは、独立してＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−員芳香環であり；そしてこの環は、場合により独立してＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯＣ_1-6アルキルおよびＣＨＯから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物を提供する。

Ａ上の置換基は、同一であるかまたは異なっていることができて、環Ａのいずれかの適当な炭素または窒素原子に結合していることができる。本発明の態様においては、基Ａは、それが結合しているフェニル基と一緒になって、下記の基：

（ここでＲ²⁰は、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＯ₂ＨまたはＣＨＯである）
を包含する二環式基を形成する。

本発明の一つの態様は、二環式基（Ｃ）

［ここでＲ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＲ²⁰は、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＯ₂ＨまたはＣＨＯである］に関する。

本発明はさらに、塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン、
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
５−クロロ−２−［（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン、
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン、
４−アミノ−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、および
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
である化合物に関する。

本発明の一つの態様は、
Ｒ¹が水素、ＣＨＣＨＲ⁶、ＣＣＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ²が水素、ハロゲン、ＣＮ、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ³が水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁴が水素、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＮＨＲ⁸であり；
Ｒ⁵が水素、ＣＯＲ⁹、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹⁰であるか、または
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−または７−員ラクタム環を形成し；
Ｒ⁶が独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２ま
たは３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁷が場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷がフェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ⁸がＣＯＲ¹⁴または(ＣＨ₂)_nＱ［ここでｎは、１、２または３であり、そしてＱは、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子（その少なくとも１個は、Ｎでなくてはならない）を含有する５−、６−または７−員飽和複素環であるが、但しＱがＮを通して結合していない複素環であるとき、ｎは、１であることだけができる］であり；

Ｒ⁹がヒドロキシまたはＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が、独立して水素および場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルから選択され；
Ｒ¹²およびＲ¹³が独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択され；
Ｒ¹⁴が水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶が独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択され；
Ａが、場合によりＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよく、さらに場合により１個またはそれ以上のＣ＝Ｏ基を含有してもよい、５−または６−員飽和または芳香環であり、そしてこの環は、場合により独立してＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯＣ_1-6アルキルおよびＣＨＯから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

本明細書の文脈においては、他に指示しないかぎり、アルキル基は単独であっても別の基の一部としてであっても、直鎖または分枝鎖であることができる。

用語“Ｃ_1-6アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素を意味する。上記アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖および分枝鎖状ペンチルおよびヘキシルがあるが、これらに限定はされない。

本明細書中では、他に説明しないかぎり、用語“ＣＨＣＨ”はアルケニル基を指す。用語“アルケニル”は、直鎖および分枝鎖状アルケニル基を包含するが、２−ブテニルのような個々のアルケニル基への言及は、直鎖バージョンのみに特定的である。他に説明しないかぎり、用語“アルケニル”は有利には２ないし５個の炭素原子、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する鎖を指す。こうして、用語“ＣＨＣＨＲ⁶”は、Ｒ⁶で置換されたアルケニル基を指す。

本明細書中では、他に説明しないかぎり、用語“ＣＣ”はアルキニル基を指す。用語“アルキニル”は、直鎖および分枝鎖状アルキニル基を包含するが、２−ブチニルのような個々のアルキニル基への言及は、直鎖バージョンのみに特定的である。他に説明しないかぎり、用語“アルキニル”は有利には２ないし５個の炭素原子、好ましくは３ないし４個の炭素原子を有する鎖を指す。こうして、用語“ＣＣＲ⁶”は、Ｒ⁶で置換されたアルキニル基を指す。

用語“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を包含する。
用語“複素環”は、１または２個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３−ないし１０−員、芳香族、非芳香族部分または完全飽和炭化水素基を意味する。上記複素環の例としては、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルがあるが、これらに限定はされない。

特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性形で存在することができる。本発明が式（Ｉ）の化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を包含するその混合物を包含することは、理解されるであろう。
本発明は、式（Ｉ）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性形に関する。

本発明は、本明細書中で前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用ならびにその塩に関する。医薬組成物において使用するための塩は、薬学的に受容できる塩であるが、しかしその他の塩は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に受容できる塩の製造において有用であることができる。適当な本発明の化合物の薬学的に受容できる塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機または有機酸付加塩である。さらに、適当な本発明の化合物の薬学的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
本発明はまた、塩が薬学的に受容できる塩である式（Ｉ）の化合物にも関する。

医学的使用
驚くべきことに、遊離塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての本発明の化合物がＪＮＫを阻害するために十分に適することが見出された。したがって、本発明の化合物は、ＪＮＫに媒介される状態の治療において有用であることが期待され、すなわち本化合物は、そのような治療の必要なヒトを包含する哺乳類においてＪＮＫの阻害効果を生じるために使用することができる。
本明細書中で使用するとき、用語“ＪＮＫに媒介される状態”は、ＪＮＫが役割を演じることが公知であるいずれかの疾患またはその他の有害な状態を意味する。そのような状態には、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再潅流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態があるが、これらに限定はされない。

本発明の化合物によって治療または予防することができる炎症性疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群があるが、これらに限定はされない。
本発明の化合物によって治療または予防することができる自己免疫疾患には、腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および移植臓器対個体反応疾患があるが、これらに限定はされない。
本発明の化合物によって治療または予防することができる破壊性骨障害には、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫−関連骨障害があるが、これらに限定はされない。
本発明の化合物によって治療または予防することができる増殖性疾患には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＴＬＶ−１に媒介される腫瘍形成があるが、これらに限定はされない。

本発明の化合物によって治療または予防することができる脈管形成障害には、充実性腫瘍、眼の新生血管形成および小児血管腫があるが、これらに限定はされない。本発明の化合物によって治療または予防することができる感染症には、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢があるが、これらに限定はされない。本発明の化合物によって治療または
予防することができるウィルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を包含する）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎があるが、これらに限定はされない。
本発明の化合物によって治療または予防することができる神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷、虚血性および出血性発作、脳虚血および、外傷性損傷、急性低酸素症、虚血またはグルタメート神経毒性によって引き起こされることができるアポプト−シスによって起こる神経変性疾患のような神経変性疾患、があるが、これらに限定はされない。

“ＪＮＫに媒介される状態”にはまた、発作における虚血／再潅流、心臓発作、心筋虚血、器官低酸素症、脈管過形成、心臓肥大、肝臓虚血、肝疾患、うっ血性心不全、Ｔ細胞活性化によって引き起こされるもののような病的免疫反応およびトロンビンに誘発される血小板凝集も包含される。
さらに、本発明の化合物は、誘発性前炎症性タンパク質の発現を阻害することができるであろう。そのため、本発明の化合物によって治療または予防することができるその他の“ＪＮＫに媒介される状態”には、浮腫、無痛覚、発熱、および神経筋痛、頭痛、癌痛、歯痛および関節炎痛のような疼痛がある。

本発明の一つの態様は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷ならびに虚血性および出血性発作から成る群から選択されるＪＮＫに媒介される状態の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。好ましい本発明の態様においては、状態はアルツハイマー病である。
本発明はまた、ＪＮＫに媒介される状態および本明細書中で前に言及したいずれかの他の状態の治療用の薬剤の製造における、本明細書中で前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

本発明はさらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷または出血性発作の治療用の薬剤の製造における、本明細書中で前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、アルツハイマー病の治療用の薬剤の製造における、本明細書中で前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
もう一つの態様に従えば、本発明は、治療の必要な患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＪＮＫに媒介される状態および本明細書中で前に言及したいずれかの他の状態の治療法を提供する。

本明細書の文脈において、用語“療法（ｔｈｅｒａｐｙ）”および“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”はまた、そうでないとの特定の指示がないかぎり、“予防”をも包含する。用語“治療する（ｔｒｅａｔ）”、“治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）”および“治療上（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）”は、それに応じて解釈されるべきである。
用語“患者”は、本明細書中で使用するとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
本明細書中では、他に説明しないかぎり、用語“阻害剤”は、いずれかの手段で部分的にまたは完全に、リガンドによる反応を生じさせる形質導入経路を遮断する化合物を意味する。
用語“状態”は、他に説明しないかぎり、ＪＮＫ活性に関連するいずれかの障害および疾患を意味する。

非医学的使用
その治療薬における使用に加えて、遊離塩基、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物はまた、新規な治療薬の探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ
、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＪＮＫ関連活性の阻害剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。

医薬組成物
本発明は、治療に使用するための本明細書中で前に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその製剤用塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、頬腔内に、膣内に、または埋込みレザバーによって、投与することができる。本明細書中で使用するときの用語“非経口的”には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射および注入技術が包含される。好ましくは、本組成物は、経口的、腹腔内または静脈内投与される。

本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を包含する（但しこれらに限定はされない）いずれかの経口的に受容できる投与形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用するキャリヤーとしては、ラクトースおよびコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた、加えることができる。有用な希釈剤の例には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチがある。経口使用のために水性懸濁液を必要とするときは、活性成分を乳化剤および沈殿防止剤と合わせることができる。所望ならば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、加えることができる。
一般に、上記組成物は、薬学的に受容できる添加剤、希釈剤および／または不活性キャリヤーを使用して通常の方法で製造することができる。

単一投与形を製造するためにキャリヤー物質と合わせることができるＪＮＫ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化するであろう。好ましくは、本組成物は、０.０１〜１００mg／kg体重／日の間の用量の阻害剤を投与することができるように製剤化すべきである。いずれかの特定の患者に対する特定の用量および治療養生法が、使用する特定の化合物の活性、年令、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄の量、薬物組み合わせ、および治療する医師の判断および治療している特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存するであろうことも、理解されるべきである。
こうして、本発明はまた、薬学的に受容できる添加剤、希釈剤および／または不活性キャリヤーと関連して活性成分として治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、ＪＮＫに媒介される状態および本明細書中で前に言及したいずれかの他の状態の治療において使用することができる。

本発明の医薬組成物の例は、本発明の化合物（４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン二塩酸塩）、または本明細書中で前に定義したとおりのその薬学的に受容できる塩、および滅菌水、および、必要ならば最終組成物のｐＨを約ｐＨ５にするための水酸化ナトリウムまたは塩酸のどちらか、および場合により溶解を助けるための界面活性剤を含有する注射溶液である。

水に溶解させた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む液体組成物。

製造法
本発明の化合物は、下記の一般スキームおよびそれに続く製造実施例によって具体的に説明するように、類似化合物についての当業者には公知の方法によって製造することがで
きる。

本発明の態様は、
（ａ）式（II）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）で定義したとおりであるかまたはその保護された誘導体である］の化合物を式（III）：

［式中、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりであるかまたはその保護された誘導体であり、そしてＬは、ハロゲン、好ましくはフルオロ、のような脱離基である］の化合物と反応させること（この反応は、ｎ−プロパノールまたはエタノールのようなアルコール中で水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在において９０〜１００℃で１０〜４８時間実施することができる）；または
（ｂ）式（IV）：

［式中、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりであるかまたはその保護された誘導体である］の化合物を式（Ｖ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）で定義したとおりであるかまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ’は、ＳＯ₂Ｍｅまたはフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロゲンのような脱離基である］の化合物と反応させること（この反応は、低級アルコール、例えばイソプロパノールまたはｓｅｃ−ブチルアルコールのような還流アルコール中で２〜４８時間実施することができる）；
を含む、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法（ａ）および（ｂ）に関する。

式（II）の中間化合物は、公知の化学を使用して、例えば下記のスキーム：

に従って、製造することができる。ここでは、ニトロ基を炭素上のＰｄまたはＰｔのような触媒の存在において水素で還元することができる。ジアミノ化合物をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で二硫化炭素と反応させて（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３０, １９５０, ５６）、中間体（II）を得る。

式（III）の中間化合物は、公知の化学を使用して、例えば下記のスキーム：

に従って、製造することができる。

式（IV）の中間化合物は、公知の化学を使用して、例えば下記のスキーム：

に従って、製造することができる。

７−メルカプト−ベンゾイミダゾロン中間体（IV）は、例えば下記のスキーム

に従って、ベンゾイミダゾロン−５−カルボン酸をクロロスルホン酸とともに加熱することによって、製造することができる［ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ.；１８９６(２９１)；３２８］。７−クロロスルホニル基をトリフェニルホスフィンのような還元剤で還元して、７−メルカプト−ベンゾイミダゾロン中間体（IV）を得ることができる。

式（Ｖ）の中間化合物は、公知の化学を使用して、例えば下記のスキーム：

に従って、製造することができる。ジアミノ化合物をジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で二硫化炭素と反応させて（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３０, １９５０, ５６）、２
−メルカプト化合物を得る。２−メルカプト化合物のメチル化は、アセトンまたは塩化メチレンのような溶媒中で炭酸カリウムのような塩基の存在において室温でヨードメタンを使用して実施することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９, ３３１１−３３１２, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, １９９５, １１５１５−１１５３０）。２−メチルチオ基の２−メタンスルホニル基への酸化は、室温でｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはオキソーン（ｏｘｏｎｅ）のような酸化剤を使用して実施することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９, ３３１１−３３１２, Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５, ７０７−７１８）。

本発明の方法において出発試薬または中間化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基のような特定の官能基を保護基によって保護することが必要であろうことは、当業者によって認められるであろう。こうして、式（Ｉ）の化合物の製法は、適当な段階で、１またはそれ以上の保護基の付加および除去を包含するであろう。
官能基の保護および脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅによって編集された‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）、および‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’、第２版、Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学、例えばアミン基のアルキル化を用いてさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。これらのアルキル化は、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在においてアミンをアルデヒドと反応させることによって実施することができる。

本発明はさらに、Ｒ⁵がカルボキシであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が式（Ｉ）で定義したとおりである式（VI）の化合物を、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が式（Ｉ）で定義したとおりである式（Ｉａ）の化合物に変換すること

による式（Ｉａ）の化合物の製造方法を提供する。

このような変換の例を下記の方法１ないし３の合成スキームに示す。方法１におけるエステル形成は、低級アルコール、例えばエタノールまたはメタノールのような還流しているアルコール中で硫酸または酸性イオン交換樹脂のような酸触媒を用いて実施することができる。エステルはまた、ＤＭＦまたはＴＨＦのような不活性溶媒中でＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング試薬の存在において相当するアルコールから合成することもできる。

方法２におけるアミドは、ＤＭＦのような不活性溶媒中で１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵのようなカップリング試薬の存在において相当するアミンから合成することができる。
方法３における酸基の還元は、ジボランのような還元剤を使用するか、または酸をエステルに変換し、次にこのエステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールにすることによって、実施することができる。

合成スキーム方法１：

合成スキーム方法２：

合成スキーム方法３：

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

本発明のもう一つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造において使用される式（VI）の中間化合物を提供する。
式（VI）の化合物は、方法（ａ）および（ｂ）に記載したようにして製造することができる。

その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物としての式（VI）

（式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ＯＣ_1-6アルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；そして
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁶は、独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルＯＨおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁷は、ＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である）
の化合物。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体としての式（VI）の化合物の使用に関する。

ここで下記の実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
すべての化学物質および試薬は、供給者から受け取ったままで使用した。¹Ｈおよび¹³Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、下記の溶媒および基準を使用してブルーカー（ＢＲＵＫＥＲ）ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーター上で記録した。
ＣＤＣｌ₃：¹ＨＮＭＲＴＭＳ（０.０ｐｐｍ）および¹³ＣＣＤＣｌ₃の中心ピーク（７７.０）。
ＣＤ₃ＯＤ：¹ＨＮＭＲ３.３１ｐｐｍ（中心ピーク）および¹³Ｃ４９.０ｐｐｍ（中心ピーク）。
ＤＭＳＯ−ｄ₆：¹ＨＮＭＲ２.５０ｐｐｍ（中心ピーク）および¹³Ｃ３９.５１ｐｐｍ（中心ピーク）。
ＭＳ（ＥＣＩ）は、ソフトウェアーマス・リンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）３.５を備えたウォーターズ・アライアンス（ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ）２７９０＋ＺＭＤスペクトロメーター上で記録した。
分取ＨＰＬＣは、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＨＰＬＣ、カラムエックステラ（ＸＴｅｒｒａ）^(R)プレプ（Ｐｒｅｐ）ＭＳＣ₈、１０μｍ、１９×３００ｍｍ、アセトニトリル（２０〜８０％）／１％アセトニトリル中の０.１ＭＮＨ₄ＯＡｃ、２０ｍｌ／分上で実施した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）
上で実施した。

実施例
〔実施例１〕
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノン。
（ｉ）５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］メチレン｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン。
オルトギ酸トリメチル（１０ｍｌ）中の２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（３００ｍｇ）の溶液を１時間還流下で撹拌した。２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アニリン（５００ｍｇ）を加えて、さらに２時間加熱を続けた。溶液を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、副題の化合物を褐色固体として得た。（４２０ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）３９４（Ｍ−１）。
（ii）８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノントリフルオロ酢酸塩。
５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］メチレン｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（１.０ｇ）を還流温度でジフェニルエーテル（２０ｇ）に数部に分けて加えて、得られた溶液を還流温度で１５分間撹拌した。反応物を〜５０℃まで冷却し、そして撹拌しているイソヘキサン（１００ｍｌ）中に注いで、褐色沈殿を得て、これを濾過によって集め、真空で乾燥させた。固体を、７５〜０５％の０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノールで溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。（１６ｍｇ）。¹H NMR d₆-DMSO: δ8.25 (1H, dd); 7.92 (1H, dd); 7.86 (1H, d); 7.39 (3H, m); 7.11 (2H, m); 6.13 (1H, d). M.pt.>250℃

〔実施例２〕
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン。
（ｉ）２,２−ジメチル−５−｛［２−（メチルスルファニル）アニリノ］メチレン｝−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
撹拌したアセトニトリル（４０ｍｌ）中の２−（メチルチオ）アニリン（３.７４ｇ）および２,２−ジメチル−５−メトキシメチレン−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（５.０ｇ）の溶液を窒素下で一晩撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、副題の化合物を黄色固体として得た（７.０２ｇ）。¹H-NMR (CDCl₃): δ11.85 (1H, d); 8.68 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.37 (2H, d); 7.24 (1H, m); 2.47 (3H, s); 1.77 (6H, m).

（ii）８−（メチルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノン。
２,２−ジメチル−５−｛［２−（メチルスルファニル）アニリノ］メチレン｝−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（７.００ｇ）を５分かけて還流温度で撹拌しているジフェニルエーテル（６０ｇ）に数部に分けて加えた。得られた溶液をさらに１５分間還流下で撹拌した後、〜５０℃まで冷却した。反応物を撹拌しているイソヘキサン（８００ｍｌ）中に注いで、副題の化合物を褐色ガム状物として得て、これを集めて真空で乾燥させた（４.９９ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）：１９０（Ｍ−１、１００％）。

（iii）４−オキソ−１,４−ジヒドロ−８−キノリンチオール酸ナトリウム
−３３℃で撹拌した液体アンモニア（５０ｍｌ）中のナトリウム（２４０ｍｇ）の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノン（１.０ｇ）の溶液を滴加することによって処理した。反応物を３０分間撹拌し、エタノール（１ｍｌ）でクェンチした後、放置して室温まで温めた。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、真空で蒸発させて、褐色固体を得て、ジエチルエーテルで摩砕し、真空で乾燥させた（８０５Ｍｇ）。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ7.86 (1H, d); 7.36 (1H, dd); 7.27 (1H, dd); 6.49 (1H, t); 5.68 (1H, d).

（iv）８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン
５−クロロ−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.３ｇ）（米国特許第３４８０６４３号に記載）、４−オキソ−１,４−ジヒドロ−８−キノリンチオール
酸ナトリウム（０.３５ｇ）、酢酸（０.３ｍｌ）およびイソプロパノール（２０ｍｌ）を合わせて、一晩還流条件下で加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、水（５ｍｌ）をこの残留物に加えた。水性懸濁液を音波処理して、不溶性物質を濾過によって除去した。この物質にジクロロメタン（５ｍｌ）を加えて、音波処理手順を繰り返した。不溶性物質を濾過によって除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）で処理し、音波処理し、再濾過した。残留した固体は標題化合物であった（０.０５ｇ）。MS: APCI (+ve) 328 (M+1) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ8.29 (1H, dd); 8.02 (1H, dd); 7.83 (1H, d); 7.47-7.38 (3H, m); 7.12 (1H, dd); 6.15 (1H, d); 3.32 (2H, br. s).

〔実施例３〕
２−（４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−イルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
（ｉ）２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
撹拌した乾燥アセトン（１００ｍｌ）中の２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４.１６ｇ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６(１５)、２１８２参照）の溶液に炭酸カリウム（２.７６ｇ）およびヨードメタン（１.２４ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した後、真空で濃縮し、水（５０ｍｌ）を加え、そして混合物を１Ｍ塩酸溶液で酸性化した。得られた溶液をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、水性抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化して、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で１００ｍｌまで濃縮した。溶液を氷浴中で冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％純度、９.８６ｇ）を加えて、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題の化合物を得た。収量４.５２ｇ。MS: APCI (+ve) 255 (M+1) ¹H NMR (CDCl₃) δ11.09 (1H, s); 8.12 (2H, t); 7.49 (1H, t); 4.04 (3H, s); 4.04 (3H, s).

（ii）２−（４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−イルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル。
撹拌した乾燥イソプロパノール（５０ｍｌ）中の２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１.０２ｇ）の溶液に８−メルカプト−１Ｈ−キノリン−４−オンナトリウム塩（１.０７ｇ）および酢酸（０.５ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を９０℃で４８時間撹拌し、冷却し、そして真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配させ、そして１Ｍ塩酸溶液（２×３０ｍｌ）中に抽出した。水性抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）中に抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をアセトンで摩砕し、濾過によって集めて、標題化合物を固体として得た。収量０.０１ｇ。MS: APCI (+ve) 352 (M+1) ¹H NMR (399.98 MHz, DMSO) δ12.86 (1H, s); 11.26 (1H, d); 8.29 (1H, dd); 8.05 (1H, dd); 7.79-7.73 (2H, m); 7.66 (1H, d); 7.41 (1H, t); 7.18 (1H, t); 6.12 (1H, d); 3.97 (3H, s). MP: >250℃.

〔実施例４〕
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン。
（ｉ）５−［（２−フルオロ−５−ニトロアニリノ）メチレン］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン。
アセトニトリル（３００ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロアニリン（２５.０ｇ）の溶液を５−（メトキシメチレン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（２９.７５ｇ）で処理し、そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物をイソへキサン中の２０％ジエチルエーテル（３００ｍｌ）で摩砕した。得られた淡褐色固体を濾過によって集めて、真空で乾燥させた。収量４９.０８ｇ。¹H NMR CDCl₃: δ11.47 (1H, d); 8.72 (1H, d); 8.36-8.34 (1H, m); 8.17-8.13 (1H, m); 7.41 (1H, t); 1.78 (6H, s)

（ii）８−フルオロ−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン。
５−［（２−フルオロ−５−ニトロアニリノ）メチレン］−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキサン−４,６−ジオンを、還流温度で撹拌したジフェニルエーテル（６００ｍｌ）に数部に分けて用心して加えた（ＣＯ₂が発生した）。添加が完了した後、加熱を１０分間続け、そして反応物を放置して〜５０℃まで冷却した。暗色溶液を、撹拌したイソへキサン（４ｌ）中にゆっくり注ぎ、得られた沈殿を濾過によって集めた。固体をジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で繰り返し摩砕して、濃褐色固体を得て、これを真空で乾燥させた。収量２０.２１ｇ。ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）２０９（Ｍ＋１）。

（iii）８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン。
撹拌したエタノール（２ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（４６ｍｇ）の懸濁液を１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５μｌ）で処理し、１０分間撹拌して、暗色溶液を得た。８−フルオロ−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン（５４ｍｇ）を加えて、反応物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残留物を、７５−０５％の０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノールで溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。収量１３ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ8.15 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.64 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.41 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 6.23 (1H, d).

〔実施例５〕
５−アミノ−８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン。
撹拌した酢酸（２００ｍｌ）中の８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン（５.３０ｇ）の懸濁液を、８日間５バールで１０％木炭上パラジウム（５００ｍｇ）上で水素化した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、そしてセライトパッドを酢酸（５×２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ（トルエンと２回共沸させた）、そして残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で摩砕して、粗製アミン（３.２０ｇ）を得た。粗製アミンの試料（５００ｍｇ）をメタノール（２×５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５ｍｌ）で摩砕した後、真空で乾燥させた。収量３０５ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.16 (1H, s); 10.96 (1H, s); 7.59-7.50 (3H, m), 7.31-7.28 (1H, s); 7.10 (1H, d), 6.41 (1H, d); 5.94 (1H, d). M.pt.>280℃

〔実施例６〕
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−｛［(２Ｒ)−ピロリジニルメチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−キノリノン。
（ｉ）（２Ｒ）−２−［（｛８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５−キノリニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
撹拌した酢酸（５ｍｌ）中のＮ−ｂｏｃ−Ｄ−プロリナール（ｐｒｏｌｉｎａｌ）（２３３ｍｇ）の溶液を５−アミノ−８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン（２００ｍｇ）で処理して、１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ）を加えて、一晩撹拌を続けた。混合物を真空で蒸発させて、暗色固体を得て、これを精製することなく使用した。収量３２０ｍｇ。ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）５２６（Ｍ＋１）。

（ii）８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−｛［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−キノリノン。
撹拌したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（｛８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−５−キノリニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この溶液を真空で蒸発させて、残留物を、７５−０５％の０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノールで溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。収量４８ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.89 (1H, br s); 9.03 (1H, br s); 8.67 (1H, br s); 7.72 (1H, d); 7.64 (1H, d); 7.43 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.13 (1H, m); 6.53 (1H, d); 6.05 (1H, d); 3.80 (1H, m); 3.57 (2H, m); 3.22 (2H, m); 2.15 (1H, m); 1.93 (2H, m); 1.68 (1H, m).

〔実施例７〕
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−キノリノン。
酢酸中の５−アミノ−８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン（３００ｍｇ）および４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７３ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５６０ｍｇ）を加えて、２時間撹拌を続けた。混合物を真空で蒸発させて、残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。１時間後に反応物を真空で蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解させて、ＳＣＸシリカ（５ｇ）のカートリッジ上に負荷した。不純物を、メタノール（４×１５ｍｌ）を用いてカラムから溶離し、そして生成物を、メタノール中の１０％アンモニア水（Ｓ.Ｇ．０.８８）（５×２０ｍｌ）を用いて溶離した。生成物溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）を真空で蒸発させ、残留物を、５０−０５％の０.１％アンモニア水（Ｓ.Ｇ．０.８８）／メタノールで溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を緑色固体として得た（３４ｍｇ）。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.77 (1H, br s); 7.62 (2H, dd); 7.40 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.06 (1H, dd); 6.36 (1H, d); 5.99 (1H, d); 3.09 (2H, m); 2.97 (2H, m); 2.54 (2H, m);1.72 (2H, m); 1.18 (2H, m). M.Pt. 230-232℃.

〔実施例８〕
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル。
（ｉ）２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル。
２,６−ジクロロ−３−ニトロベンゾニトリル（１００ｇ）をメタノール（１.２ｌ）中に懸濁させて、混合物をガス状アンモニアで飽和させた。４日後に混合物を濾過して、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロベンゾニトリルを鮮黄色固体として得た（６０ｇ）。
¹H NMR d₆-DMSO: δ8.32 (1H, dd), 7.82 (2H, ブロード s), 6.96(1H, dd).

（ii）２,３−ジアミノ−６−クロロベンゾニトリル。
酢酸（１００ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（８ｇ）を５％炭素上パラジウム（１ｇ）で処理して、混合物を２０気圧で１６時間水素化した。触媒を濾過して取り、酢酸を真空で除去して、２,３−ジアミノ−６−クロロベンゾニトリルを得た。¹H NMR d₆-DMSO: δ6.63 (1H, dd), 6.55 (1H, dd), 5.73 (2H, ブロード s), 5.13 (2H,ブロード s).

（iii）５−クロロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル。
２,３−ジアミノ−６−クロロベンゾニトリル（６ｇ）をジメチルホルムアミド中の二硫化炭素の５０％溶液（１００ｍｌ）で処理して、溶液を密封ボンベ内で１６時間７０℃に加熱した。冷却後に、ボンベをガス抜きして、混合物を水（５００ｍｌ）中に注いだ。生成物を濾過によって集めた（８ｇ）。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.71 (1H, ブロード s), 13.11 (1H, ブロード s), 7.37 (2H, S).

（iv）５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル。
アセトン（１５０ｍｌ）中の５−クロロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（８ｇ）を固体炭酸カリウム（８ｇ）で処理した。懸濁液を、ＩＣ−ＭＳを使用して室温で注意深くヨウ化メチル（０.５ｇアリコート）で摩砕して、出発物質の消失とＳ−メチル化物質の出現とを確認した。すべての出発物質が消費されたとき、アセトンを真空で除去し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させて、褐色固体を得た（８ｇ）。¹H NMR 90℃のd₆-DMSO: δ12.81 (1H, ブロード s), 7.86 (1H, ブロード s), 7.4 (2H, ブロード m), 2.72 (3H, ブロード s).

（ｖ）５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル。
メタノール（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（１ｇ）を水（１０ｍｌ）中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（４.６８ｇ）で処理して、一晩撹拌した。メタノールを真空で除去し、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。必要な生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、そして溶媒を真空で除去して、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリルを得た（１ｇ）。¹H NMR d₆-DMSO: δ8.17 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 3.58 (3H, s).

（vi）５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル。
５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（０.２ｇ）および４−オキソ−１,４−ジヒドロ−８−キノリンチオール酸ナトリウム（０.２１ｇ）をイソプロパノール（１０ｍｌ）および氷酢酸（０.２ｍｌ）に加えた後、密封チューブ内で一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却後に、不溶性物質を反応混合物から除去して、これを逐次、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。残留するベージュ色固体は、所望の生成物であった（０.０５ｇ、１８％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.87 (1H, br s); 11.40 (1H, br s); 8.35 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.62 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 6.14 (1H, d). MS: APCI (+ve) 353 (M+1). M.pt. 376℃ (分解).

〔実施例９〕
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
（ｉ）５−クロロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５−クロロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（０.５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）および１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）に加えた。混合物を還流条件下で２４時間加熱した後、水（１０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。水性層を２Ｍ塩酸の添加によって酸性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色固体、０.２６ｇ（５０％）を得た。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.87 (1H, br s); 12.52 (1H, br s); 7.28-7.19 (2H, m); 3.33 (1H, br s).

（ii）５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル。
５−クロロ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（０.２６ｇ）、炭酸カリウム（０.６２ｇ）およびアセトン（１０ｍｌ）を合わせて、ヨードメタン（０.２８ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時間後にチオールは、メチル化されていた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物にメタノール（３ｍｌ）を加えた。メタノール性懸濁液に、アクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｃ）^(R)を通過させて、炭酸カリウムを除去し、濾液を濃硫酸（４滴）で処理した。これを３日間還流下で加熱してから、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配させた。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、油状物を得た（０.１６ｇ、６２％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.95 および 12.62 (1H, 2 br s); 7.68 および 7.49 (1H, 2 br d); 7.27 (1H, d); 3.93 (3H, s); 2.69 (3H, s).

（iii）５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル。
５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（０.１６ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に加えて、得られた懸濁液を水（１０ｍｌ）中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）^(R)（０.６１ｇ）の溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、メタノールを真空で蒸発させることによって除去した。残った水性懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和して、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、固体を得て、これを精製することなく次の工程に使用した（０.１５ｇ、８７％）。

（iv）５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル。
実施例８（vi）として記載した方法を使用して、標題化合物を５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルから製造した。¹H NMR d₆-DMSO: δ8.29 (1H, d); 8.03 (1H, d); 7.81 (1H, d); 7.49 (1H, d); 7.41 (1H, t); 7.19 (1H, d); 6.14 (1H, d); 3.93 (3H, s).

〔実施例１０〕
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ベンズアミド。
（ｉ）５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール。
撹拌した乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１,２−ジアミン（９.２０ｇ）の溶液を二硫化炭素（２５ｍｌ）で処理して、室温で７２時間撹拌した。反応物を撹拌している蒸留水（５００ｍｌ）中に注ぎ、得られた懸濁液を、窒素を用いて脱気した。混合物を濾過して、固体を蒸留水（２×５０ｍｌ）で洗浄して、褐色固体を得て、これを真空で乾燥させた。収量８.４４ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.23 (2H, br s), 7.42 (1H, d), 7.35 (1H, d).

（ii）５−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
撹拌したアセトン（１００ｍｌ）中の５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（８.８０ｇ）および炭酸カリウム（５.２９ｇ）の懸濁液をヨウ化メチル（２.３７ｍｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を蒸留水（２００ｍｌ）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。収量８.９１ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.40 (1H, br s), 7.64 (1H, d), 7.40 (1H, d), 2.71 (3H, s).

（iv）５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン
エタノール（１０５ｍｌ）、水（３３ｍｌ）、酢酸（１１ｍｌ）およびギ酸（２ｍｌ）の混合物中の５−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５.００ｇ）の懸濁液を還流条件下で２時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空で蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、暗色固体を得た。収量３.７１ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.41 (1H, br s), 6.95 (1H, d), 6.61 (1H, d), 5.23 (2H br s), 2.68 (3H, s).

（ｖ）Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ベンズアミド。
撹拌したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン（８００ｍｇ）の溶液を塩化ベンゾイル（１.３ｍｌ）およびトリエチルアミン（１.５７ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、真空で蒸発させた。残留物をメタノール：水（３：１、５０ｍｌ）中に懸濁させ、６０℃で一晩撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させ、そして残留物をイソへキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。副題の生成物を橙色固体として得た。収量４３０ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.69 (1H, br s), 10.25 (1H, br s), 8.07 (2H, m), 7.65-7.52 (3H, m), 7.47 (1H, d), 7.25 (1H, d), 2.68 (3H, s).

（vi）Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ベンズアミド。
撹拌したメタノール（２５ｍｌ）中のＮ−［５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ベンズアミド（４３０ｍｇ）の溶液を水（１０ｍｌ）中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（１.３３ｇ）の溶液で処理して、室温で２４時間撹拌した。混合物をメタノール（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、オフホワイト固体を得た。収量３００ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.41 (1H, br s), 8.09 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.59-7.53 (3H, m), 3.52 (3H, s).

（vii）Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド。
イソプロパノール（１０ｍｌ）中のＮ−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］ベンズアミド（１００ｍｇ）および４−オキソ−１,４−ジヒドロ−８−キノリンチオール酸ナトリウム（５１ｍｇ）の懸濁液を酢酸（２滴）で処理して、８０℃で一晩撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中の２％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た。収量１８ｍｇ。融点２８０〜２８５℃。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.05 (1H, br s), 11.35 (1H, br s), 10.25 (1H, br s), 8.28 (1H, d), 8.05 (2H, br d), 7.81 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.45-7.15 (4H, m), 6.97-6.80 (1H, m), 6.13 (1H,m).

〔実施例１１〕
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フラミド。
（ｉ）Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−フラミド。
実施例１０（ｖ）の方法に従って、副題の化合物を５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−アミン（８００ｍｇ）および塩化２−フロイル（１.１ｍｌ）から製造した。収量３００ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.69 (1H, br s), 10.15 (1H, br s), 7.95 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.24 (1H, dd), 6.72 (1H, m), 2.68 (3H, s).

（ii）Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−フラミド。
実施例１０（vi）の方法に従って、副題の化合物をＮ−［５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−フラミド（３００ｍｇ）から製造した。収量２８０ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.34 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 3.17 (3H, s).

（iii）Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フラミド。
実施例１０（vii）の方法に従って、標題化合物をＮ−［５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−２−フラミド（１００ｍｇ）から製造した。収量１３ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.05 (1H, br s), 11.35 (1H, br s), 10.20 (1H, br s), 8.28 (1H, d), 8.00 (2H, br m), 7.81 (1H, m), 7.38 (3H, m), 7.22 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.13 (1H, d).

〔実施例１２〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン。
（ｉ）７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
−７０℃で撹拌したジクロロメタン（６００ｍｌ）中の（メチルチオ）酢酸エチル（２８.５ｍｌ）の溶液を、塩化スルフリル（１６.５ｍｌ）を滴加することによって処理して、３０分間撹拌した。ジクロロメタン（４５０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロアニリン（２８ｇ）およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１,８−ジアミン（４６.２ｇ）の溶液を−７０℃で滴加して、得られた赤色混合物を２時間撹拌した。トリエチルアミン（２９.８ｍｌ）を滴加して、−７０℃でさらに１時間撹拌を続けた。冷却浴を除去して、反応物を室温で一晩撹拌した後、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和ブライン（３×５００ｍｌ）で洗浄した。有機分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、赤色油状物を得て、これを氷酢酸（５００ｍｌ）に溶解させて、室温で１時間撹拌した。溶液を真空で蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸（４００ｍｌ）で摩砕した。固体を濾過によって集めて、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で摩砕し、真空で乾燥させた。収量３０.６ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.51 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 1.92 (3H, s).

（ii）７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０.２ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン中の１Ｍボラン（１.６６ｍｌ）で処理した。反応混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌した。次にさらに別（１.６６ｍｌ）のテトラヒドロフラン中の１Ｍボランを反応混合物に滴加して、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を２Ｍ塩酸とメタノールと
の混合物でクェンチしてから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（×３）、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた固体を、溶離剤としてイソへキサン中の１０％〜２０％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。副題の化合物を鮮紅色固体として得た。収量８１.６ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ7.808-7.729 (1H, dd): 7.729 (1H, s): 7.201-7.139 (1H, t): 2.373 (3H, s). MS: APCI (-ve) 225 (M-H).

（iii）７−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
メタノール中の７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（０.４６３ｇ）の溶液を水中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（１.６当量、２.０２ｇ）の溶液で処理して、得られた懸濁液を室温で３０時間撹拌した。さらに水中の１当量のオキソーンを反応混合物に加えてから、室温でさらに２４時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（×３）、合わせた抽出物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を真空で除去して、副題の化合物を黄色固体として得た。収量４３９ｍｇ。¹H NMR 300 MHz d₆-DMSO: δ8.363 (1H, s); 7.923-7.880 (1H, dd); 7.394-7.332 (1H, t); 3.410 (3H, s)

（iv）５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
Ｎ−プロパノール中の５−クロロベンゾイミダゾール−２−チオール（０.３５６ｇ）の溶液を水酸化カリウム（１.６７Ｍ、１.１６ｍｌ）で処理した。得られた懸濁液を０.５時間還流温度に加熱してから冷却した。７−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを加えて、得られた混合物を還流条件下で２０時間加熱した。冷却後に、反応混合物を水でクェンチしてから、生成物を酢酸エチル中に抽出した（×３）。合わせた有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（×７）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗製残留物を、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、副題の化合物を黄色固体として得た。収量２００ｍｇ。¹H NMR 300 MHz d₆-DMS: δ8.810 (1H, s); 8.042 (1H, s); 7.893-7.856 (1H, d); 7.772-7.744 (1H, d); 7.651-7.646 (1H, d); 7.575-7.546 (1H, d); 7.321 (1H, br d); 7.233-7.205 (2H, d); 3.503 (3H, s).

（ｖ）７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン。
エタノール中の５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ）および塩化スズ（II）（２２４ｍｇ）の懸濁液を７時間還流温度に加熱した。反応混合物を冷却し、半分のエタノールを真空で除去した。残留物を水中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性化した。得られた混合物を、セライトを通して濾過し、生成物を酢酸エチル中に抽出した（×３）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。粗製残留物を、７５％−０５％の０.１％ＴＦＡ／アセトニトリルで溶離する逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物を褐色固体として得た。収量１４.４ｍｇ。¹H NMR 400 MHz d₆-DMSO: δ7.703 (1H, s); 7.382-7.378 (1H, s); 7.350-7.306 (2H, dd); 7.083-7.056 (1H, d); 6.562-6.542 (1H, d); 3.254-3.229 (3H, s). MS: APCI (+ve) 393 (M+1).

〔実施例１３〕
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル。
（ｉ）３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２.００ｇ）およびナトリウムチオメトキシド（８００ｍｇ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ブライン（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和ブライン（３×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、黄色固体を得た。収量２.０６ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.04 (1H, s), 8.19 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.33 (1H, d), 3.42 (3H, s), 2.71 (3H, s).

（ii）３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−４−アミン。
エタノール：水：酢酸：ギ酸（７０：２２：７：１、１００ｍｌ）中の３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２.０６ｇ）および鉄粉末（２.８２ｇ）の懸濁液を２時間還流下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で摩砕した。得られた固体を濾過によって集めて、７０℃で真空で乾燥させた。収量２.００ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.09 (1H, br s), 12.03 (1H, br s), 7.73 (1H, s), 7.15 (1H, d), 6.44 (1H, d), 5.79 (1H, br s), 3.26 (3H, s), 2.33 (3H, s).

（iii）３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール。
０℃で撹拌した２５％次亜リン酸水溶液（１００ｍｌ）中の３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−４−アミン（２.０ｇ）の溶液を、水（１５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１.０８ｇ）の溶液を滴加して処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応物をブライン（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、暗色固体を得て、これをイソへキサン中の２５％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。副題の生成物を淡黄色固体として得た。収量７３０ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.28 (1H, br s), 7.94 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.27 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.56 (3H, s).

（iv）３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−チオール酸ナトリウム。
撹拌した液体アンモニア（１０ｍｌ）中の３−（メチルスルホニル）−７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ）の溶液を、ナトリウム（３８ｍｇ）を数部に分けて加えて処理した。冷却浴を除去して、溶媒を１時間にわたって蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍｌ）でクェンチし、真空で蒸発させて、褐色固体を得た。（１８０ｍｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）２２６（Ｍ−１）
（ｖ）５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
撹拌したイソプロパノール（１０ｍｌ）中の３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−チオール酸ナトリウム（１８０ｍｇ）および５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１９１ｍｇ）の溶液を氷酢酸（２滴）で処理して、密封チューブ内で１００℃で一晩撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、そして残留物をイソへキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物をオフホワイト固体として得た。収量２８ｍｇ。融点２８４〜２８６℃。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.87 (1H, br s), 12.35 (1H, br s), 8.00 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.22 (1H, d), 3.95 (3H, d), 3.25 (3H, s).

〔実施例１４〕
５−クロロ−２−［（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
（ｉ）７−フルオロ−３−メチル−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。
撹拌したアセトン：ジメチルホルムアミド（２：１、２００ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５.０ｇ）および炭酸ナトリウム（３６ｇ）の懸濁液をヨウ化メチル（１.３ｍｌ）で処理して、室温で３時間撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、残留物を蒸留水（６００ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機分を飽和ブライン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、赤色固体を得て、これをジクロロメタン中の０〜１％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量１.１５ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.70 (1H, br s), 7.79 (1H, dd), 7.51 (1H, t), 1.76 (3H, s), 1.75 (3H, s).

（ii）７−フルオロ−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の７−フルオロ−３−メチル−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８００ｍｇ）の溶液をボランジメチルスルフィド錯体（１.４８ｍｌ）で処理して、還流下で２時間撹拌した。反応物を１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）中に注いで、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、橙色固体を得て、これをイソへキサン中の５％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。副題の化合物を橙色固体として得た。収量４１０ｍｇ。¹H NMR CDCl₃: δ8.48 (1H, br s), 7.87 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 6.92 (1H, t), 2.44 (3H, s).

（iii）５−クロロ−２−［（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
撹拌した２−メトキシエタノール（６ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（２８５ｍｇ）の溶液を水酸化カリウム水溶液（０.９３ｍｌ、１.６７Ｍ）で処理して、１３０℃で３０分間撹拌した。７−フルオロ−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ）を加えて、溶液を１３０℃で７時間撹拌した後、真空で蒸発させた。残留物をイソへキサン中の１５〜３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収量２００ｍｇ。融点２５２〜２５３℃。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.75 (1H, br s), 11.88 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.55-7.35 (4H, br m), 7.17 (1H, dd), 2.31 (3H, s).

〔実施例１５〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン。
実施例１０工程（iv）の方法に従って、標題化合物を５−クロロ−２−［（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６０ｍｇ）から製造した。生成物をイソへキサン中の２０〜３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量４０ｍｇ。融点２２９〜２３０℃。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.80 (1H, br d), 10.53 (1H, br s), 7.42 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.07 (2H, m), 6.79 (1H, s), 6.25 (1H, d), 5.42 (2H, br s), 2.45 (3H, s).

〔実施例１６〕
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
（ｉ）７−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（０.２５ｇ）をメタノール（８ｍｌ）に加え、これに水（３ｍｌ）中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（０.６８ｇ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。メタノールを真空での蒸発によって反応混合物から除去して、残った水性混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、そして不溶性物質を濾過によって除去した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた物質、プラス先に除去した不溶性物質は、両者ともＬＣ／ＭＳによって所望の生成物であることがわかった（０.２ｇ、８３％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.30 (1H, br s); 8.21-8.15 (2H, m); 7.32 (1H, t); 2.79 (3H, s).

（ii）５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
Ｎ−プロパノール（５ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（０.１５ｇ）を水酸化カリウム水溶液（０.５ｍｌ、１.６７Ｍ）で処理した。次に７−フルオロ−３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（０.２ｇ）を加えて、混合物を密封チューブ内で一晩９０℃に加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物を、０.１％のトリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を得た。０.２ｇ（５９
％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ8.16-8.11 (2H, m); 7.55 (1H, s); 7.49 (2H, dd); 7.20 (1H, dd); 2.82 (3H, s). MS: APCI (+ve) 407 (M+1). M.pt. 243-246℃.

〔実施例１７〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン。
エタノール：水：酢酸：ギ酸（７０：２２：７：１、１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.１８ｇ）および鉄粉末（０.１６ｇ）を１時間７０℃に加熱した。混合物を、シリカゲルを通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物を、０.１％のトリエチルアミンを含有する酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物をオフホワイト固体として得た（０.０６ｇ、４２％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.05 (1H, d); 11.74 (1H, s); 7.64 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.43-7.26 (2H, m); 7.08 (3H, dd); 6.54-6.48 (3H, m); 2.86 (3H, s). MS APCI (+ve) 377(M+1). M.pt. 245-247℃.

〔実施例１８〕
４−アミノ−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド。
（ｉ）７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−インドリン。
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０.２ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン中の１Ｍボラン（１.６６ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに１.６６ｍｌの１Ｍボラン溶液を反応混合物に滴加して、撹拌を１時間続けた。反応混合物を２Ｍ塩酸とメタノールとの混合物でクェンチした後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（×３）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた生成物をイソへキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。副題の化合物を黄色油状物として得た。収量６９ｍｇ。［この反応によりまた、副生成物として７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールをも得た。］¹H NMR d₆-DMSO: δ7.42-7.37 (1H, dd); 7.26-7.19 (1H, t); 6.64 (1H, s): 4.98-4.95 (1H, d); 4.04-3.97 (1H, m); 3.73-3.70 (1H, d); 1.97 (3H, s). MS: APCI (-ve) 227 (M-H).

（ii）７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール。
メタノール（３０ｍｌ）中の７−フルオロ−３−（メチルチオ）−４−ニトロ−インドリン（６５０ｍｇ）を水（３０ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｐｅｒｏｘｙｍｏｎｏｓｕｌｆａｔｅ）（３.６ｇ）の溶液で処理して、全体を室温で７２時間撹拌した。メタノールを真空で除去して、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を真空で除去して、副題の化合物を淡褐色固体として得た。収量２３２ｍｇ。MS: APCI (+ve) 179 (M+H). ¹H NMR 300 MHz d₆-DMSO: δ8.14-8.10 (1H, dd); 7.84-7.82 (1H, t); 7.22-7.16 (1H, t); 7.12-7.10 (1H, m).

（iii）７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド。
オキシ塩化リン（８４μｌ）を氷／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。乾燥ジメチルホルムアミド（３００μｌ）を加えて、全体を１０分間撹拌した。乾燥ジメチルホルムアミド（６００μｌ）中の７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ）を反応混合物に加えて、全体をゆっくり２０℃まで温めた。室温で３時間撹拌した後、反応物を氷、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）の添加によってクェンチした。水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、希塩酸の添加によって水性物のｐＨを６に調整してから、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させて、副題の化合物を濃黄色油状物として得た。（１５０ｍｇ）。¹H NMR CDCl₃: δ10.55 (1H, s); 8.27 (1H, s); 8.18-8.15 (1H, m); 7.10-7.04 (1H, m). MS: APCI (-ve) 207 (M-1).

（iv）７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド。
Ｎ−プロパノール（１０ｍｌ）中の５−クロロベンゾイミダゾール−２−チオール（２００ｍｇ）を水酸化カリウム（０.９ｍｌ、１.６７Ｍ）で処理し、続いて７−フルオロ−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）で処理した。全体を撹拌しながら１５時間９０℃に加熱した。溶媒を真空で除去して、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物をイソへキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、副題の化合物を橙色固体として得た。収量２０ｍｇ。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）３７１／３７３（Ｍ−１）。

（ｖ）４−アミノ−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド。
エタノール：水：酢酸：ギ酸（７０：２２：７：１、１０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１５ｍｇ）および鉄粉末（１８０ｍｇ）を１時間還流条件下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、続いてブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。残留物を、イソへキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。収量７ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.22 (1H, br s); 12.08 および 12.04 (1H, 2x br s-2異性体); 9.70 (1H, s); 8.22 (1H, s); 7.48/7.46 および 7.35/7.33 (1H, 2xd-2異性体); 7.53 および 7.35 (1H, 2xs-2 異性体); 7.33/7.31 (1H, d); 7.15/7.13 (1H, d), 6.91 (2H, s); 6.49/6.47 (1H, d). MS: APCI (-ve) 341/343 (M-1).

〔実施例１９〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール。
実施例１３工程（ｖ）の方法に従って、標題化合物を５−クロロ−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１９１ｍｇ）および３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−チオール酸ナトリウムから製造した。生成物をイソへキサン中の３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。収量２８ｍｇ。融点２８４〜２８６℃。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.44 (1H, br s), 8.00 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.47-7.32 (3H, m), 7.12 (1H, d), 3.24 (3H,s).

〔実施例２０〕
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
（ｉ）４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
撹拌したジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２,３−ジアミノフェノール（１０.３４ｇ）の溶液に、反応温度を６０℃より低く保つために１,１’−カルボニルジイミダゾール（１３.４８ｇ）を数回に分けて加えた。次に溶液をさらに１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を酢酸エチルに溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した（２×）。塩基性溶液を合わせて、１Ｍ塩酸を使用してｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（４×）。酢酸エチル部分を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色固体を得た。この固体をエーテルで洗浄して、副題の化合物を得た。収量６ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.42 (1H, s); 10.31 (1H, s); 9.46 (1H. s); 6.72 (1H, t); 6.44-6.40 (2H, m).

（ii）Ｏ−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ジメチルチオカルバメート。
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化ジメチルチオカルバモイル（２.４６ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３ｇ）および炭酸セシウム（６.５ｇ）の溶液に滴加した。反応物を２時間撹拌した後、溶媒を真空で除去して、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、固体を得た。これをアセトニトリルで摩
砕して、副題の化合物を得た。収量１ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ10.90 (1H, s); 10.72 (1H, s); 6.90 (1H, t); 6.80 (1H, d); 6.63 (1H, d); 3.36 (3H, s); 3.30 (3H, s).

（iii）Ｓ−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ジメチルチオカルバメート。
撹拌したジフェニルエーテル（１０ｍｌ）中のＯ−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ジメチルチオカルバメート（０.９ｇ）の懸濁液を２時間還流温度に加熱した。冷却した懸濁液をイソへキサン（２００ｍｌ）に加えて、沈殿を濾過によって分離した。固体を酢酸エチルおよびアセトニトリルで洗浄し、合わせた洗液を真空で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中の５％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、副題の化合物を得た。収量０．２ｇ。1H NMR d6-DMSO: (回転異性体) δ10.90-10.69 (2H, m); 7.01-6.65 (3H, m); 3.08-2.87 (6H, m).

（iv）４−メルカプト−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
１２Ｍ水酸化ナトリウム（０.２７ｍｌ）を水（５ｍｌ）中のＳ−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）ジメチルチオカルバメート（０.１５５ｇ）の懸濁液に加えて２時間還流温度に加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸を加えてｐＨを５に調整した。沈殿した固体を濾過によって分離して、副題の化合物を得た。収量０.０７６ｇ。ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）１６７（Ｍ＋１）。

（ｖ）４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
撹拌したイソプロパノール（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.１０６ｇ）の溶液に４−メルカプト−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０.０７６ｇ）を加えた。混合物を１８時間還流温度に加熱した。溶媒を真空で除去して、残留物を７５−０５％の０.１％ＮＨ₃(水)／アセトニトリルで溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。収量０.０３０ｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.39 (1H, br s); 11.04 (1H, br s); 10.90 (1H, s); 7.45 (1H, br s); 7.40 (1H, br s); 7.13 (2H, d); 7.08-6.99 (2H, m). MS: APCI (+ve) 317 (M+1).

〔実施例２１〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
（ｉ）７−（クロロスルホニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
クロロスルホン酸（４ｍｌ）を２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１.０ｇ）［ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ.；１８９６(２９１)；３２８参照］に注意して加えて、混合物を８時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして冷メタノール（３０ｍｌ、−４０℃）中に注意して滴加した。添加が完了した後、水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題の生成物を淡褐色固体として得た。１.２ｇ（８３％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.43 (1H, br s); 10.92 (1H, s); 9.72 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.41 (1H, s).

（ii）７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
７−（クロロスルホニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０.５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えて、得られた混合物を、トリフェニルホスフィン（１.６６ｇ）を数部に分けて加えて処理した。次に水（２ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間５０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、そして水を加え、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで洗浄してから、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加することによって酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、
所望の生成物を得た（０.３ｇ、７９％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.45 (1H, br s); 11.11 (1H, s); 11.04 (1H, s); 7.55 (1H, s); 7.28 (1H, s); 5.38 (1H, br s).

（iii）７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
実施例２０（ｖ）に記載した方法によって、標題化合物を７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９１ｍｇ）および５−クロロ−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ）から製造した。収量７０ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.51(1H, br s); 11.20 (1H, br s); 7.79 (1H, br s); 7.57 (2H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.22 (1H, dd); 2.35 (2H, s). M.pt. 326-330℃.

〔実施例２２〕
７−｛［５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
実施例２０（ｖ）に記載した方法によって、標題化合物を７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７４ｍｇ）および５−クロロ−２−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）から製造した。収量７５ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.86 (1H, br s); 11.43 (1H, br s); 11.14 (1H, br s); 7.78 (1H, br s); 7.57 (2H, br s); 7.24 (1H, d); 3.94 (3H, s).

〔実施例２３〕
７−（｛５−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝チオ）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
（ｉ）５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸。
１０Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル（２.４ｇ）を１６時間還流させた。反応物を冷却して、それがｐＨ７に達して沈殿が形成されるまで、２Ｍ塩酸でクェンチした。カルボン酸を濾過によって分離し、空気乾燥させて、褐色固体を得た（２ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）２４２（Ｍ−１）。

（ii）５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチル。
５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（２ｇ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中に懸濁させて、２時間還流させた。過剰の塩化チオニルを真空で除去して、固体残留物をエチレングリコール（２０ｍｌ）で処理した。混合物を２時間８０℃に加熱した後、冷却し、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機層を乾燥させ、溶媒を真空で除去することによってエステルを単離した。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）２８６（Ｍ−１）。

（iii）５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチル。
メタノール（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｇ）を水（１０ｍｌ）中のオキソーン（ｏｘｏｎｅ）（４.６８ｇ）で処理して、一晩撹拌した。メタノールを真空で除去して、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。必要な生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチルを得た（１ｇ）。ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ）３１７（Ｍ−１）。

（iv）７−（｛５−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル｝チオ）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
標題化合物を、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（０.１６ｇ）および７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０.１６ｇ）から、これらを一緒にイソプロパノール中で４時間還流させることによって製造した。冷却して、生成物（０.１ｇ）を濾過によって分離した。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.45 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 7.55 (s,1H), 4.4 (t, 2H), 3.71 (t, 3H).

〔実施例２４〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル。
方法１に記載したようにして製造した。
（ｉ）７−（クロロスルホニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
クロロスルホン酸（４ｍｌ）を２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１.０ｇ）［ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．Ｃｈｅｍ.；１８９６(２９１)；３２８参照］に注意して加えて、混合物を８時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして冷メタノール（３０ｍｌ、−４０℃）中に注意して滴加した。添加が完了した後、水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（×３）。酢酸エチルをブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、副題の化合物を淡褐色固体として得た。１.２ｇ（８３％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ13.43 (1H, br s); 10.92 (1H, s); 9.72 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.41 (1H, s).

（ii）７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
７−（クロロスルホニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０.５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加えて、得られた混合物を、トリフェニルホスフィン（１.６６ｇ）を数部に分けて加えて処理した。次に水（２ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水を加え、続いて２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで洗浄してから、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を添加することによって酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の生成物を得た。（０.３ｇ、７９％）。¹H NMR d₆-DMSO: δ12.45 (1H, br s); 11.11 (1H, s); 11.04 (1H, s); 7.55 (1H, s); 7.28 (1H, s); 5.38 (1H, br s).

（iii）７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
撹拌したイソプロパノール（１０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ）（米国特許第３４８０６４３号に記載）の溶液に７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９１ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間還流温度に加熱した。溶媒を真空で除去して、残留物を０.１％ＮＨ₃(水)／アセトニトリルの勾配で溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。収量７０ｍｇ。¹H NMR d₆-DMSO: δ11.51 (1H, br s); 11.20 (1H, br s); 7.79 (1H, br s); 7.57 (2H, dd); 7.46 (1H, dd); 7.22 (1H, dd); 2.35 (2H, s).

（iv）７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）Ｈ⁺をメタノール（５０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を一晩還流させ、その後ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）Ｈ⁺を濾過して取り、ＤＭＦおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５：１）によって精製して、標題化合物１２ｍｇ（１２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.81 (3H, s), 7.12 (1H, dd), 7.40 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7,77 (1H, d), 10.75 (1H, s), 11.18 (1H, s), 12.60 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ52.2, 106.7, 108.4, 109.5, 110.1, 120.1, 121.8, 122.6, 124.5, 129.0, 130.4, 130.8, 137.2, 155.2, 165.7. MS(ECI) m/z 375 および 377(M+1).

〔実施例２５〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル。
１滴のＨ₂ＳＯ₄をエタノール（２０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９５ｍｇ、０.２６ミリモル）の溶液に加えた。反応物を一晩還流させ、中和し、濃縮し、そしてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：３）溶液からの沈殿によって精製して、標題化合物５６ｍｇ（５５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ1.29, (3H, tr), 4.27 (2H, q), 7.12 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.76 (1H, d), 11.18 (1H, s), 11.53 (1H, s), 12.53 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ14.2, 60.8, 106.6, 110.2, 121.8, 122.9, 129.0, 130.4, 137.2, 155.2, 165.1. MS (ECI) m/z 389 および 391 (M+1).

〔実施例２６〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル。
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２ｍｌに溶解させた。Ｎ−ヒドロキシエチルモルホリン（３２７μｌ、２.７ミリモル）、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０.８１ミリモル）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルジエチルアミン（２８５μｌ、１.６ミリモル）を加えて、得られた混合物を６０℃で６日間撹拌した。溶媒を除去し、得られた黄色固体を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３３ｍｇ（２６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ2.34, (4H, m), 2.69 (2H, m), 3.61 (4H, m), 4.35 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.98 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ53.7, 56.8, 62.3, 66.5, 107.3, 110.5, 122.2, 123.1, 126.1 129.1, 130.8, 134.6, 137.4, 151.2, 155.6, 159.3, 165.5. MS (ECI) m/z 474 (M+1).

〔実施例２７〕
７−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
方法１に記載したようにして製造した。
ＴＨＦ／２−プロパノール溶液（３０ｍｌ、１：１）に溶解させた５−クロロ−６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.５３ｇ、２.１４ミリモル）および７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０.４５ｇ、２.１４ミリモル）を２時間還流させた後、真空で濃縮した。粗製混合物を１ＭＮａＯＨ(水)溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分配させた。水性相をほぼｐＨ３にｐＨ調整した。沈殿を濾過して取り、水で洗浄し、そして乾燥させた。次に固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ溶液（３：１）中で還流させ、濾過して取り、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄して、乾燥した後に、標題化合物０.７９ｇ（９７％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ7.53 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.74 (1H, s), 11.23 (1H, s), 11.46 (1H, s), 12.78 (1H, s). MS (ECI) m/z 379 および 381 (M+1).

〔実施例２８〕
７−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
方法１に記載したようにして製造した。５−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０.４８ｇ、２.１４ミリモル）および７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０.４５ｇ、２.１４ミリモル）から出発して、標題化合物０.７５ｇ（９８％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.75 (3H, s), 6.81 (1H, dd), 6.96 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.72 (1H, s), 11.19 (1H, s), 11.50 (1H, s). MS (ECI) m/z 357 (M+1).

〔実施例２９〕
７−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
方法１に記載したようにして製造した。５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３４４ｍｇ、１.２５ミリモル）および７−メルカプト−２−オ
キソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２６３ｍｇ、１２５ミリモル）から出発して、標題化合物３４４ｍｇ（６８％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ7.64 (2H, dd), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, s), 11.49 (1H, s), 11.80 (1H, s). MS (ECI) m/z 406 (M+1).

〔実施例３０〕
７−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸。
方法１に記載したようにして製造した。４−ブロモ−６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３３７ｍｇ、１.１５ミリモル）および７−メルカプト−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２６３ｇ、１.２５ミリモル）から出発して、標題化合物３６９ｍｇ（７６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ7.34 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s), 11.09 (1H, s), 11.43 (1H, s). MS (ECI) m/z 424 (M+1).

〔実施例３１〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（４−モルホリン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
方法２に記載したようにして製造した。
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（４７μｌ、０.２７ミリモル）を周囲温度で撹拌したＤＭＦ（４.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０.２５ミリモル）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（３６μｌ、０.２７ミリモル）の溶液に加えた。次にＴＢＴＵ（８８ｍｇ、０.２７ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（３４ｍｇ、０.２５ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（４７μｌ、０.２７ミリモル）を加えた。２.５時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５：１→２：１）によって精製して、標題化合物９５ｍｇ（８１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ2.38 (4H, m), 2.42 (2H, tr), 3.35 (2H, m), 3.53 (4H, tr), 7.13 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.41 (1H, tr), 11.15 (1H, s), 11.26 (1H, s), 12.45 (1H, s). MS (ECI) m/z 473 および 475 (M+1).

〔実施例３２〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［３−ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
方法２：
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（３０μｌ、０.１７ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ／アセトニトリル（４.０ｍｌ、１：３）溶液中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５７ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１７μｌ、０.１７ミリモル）のスラリーに加えた。１０分後にＴＢＴＵ（５６ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（２１ｍｇ、０.１７ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（３０μｌ、０.１７ミリモル）を加えた。付加的量のＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、ＴＢＴＵ、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏおよびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基を４時間後に加えて、反応混合物を一晩撹拌した後、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ２：１→１：３）によって精製して、標題化合物５８ｍｇ（８６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ2.14 (6H, s), 2.35 (2H, tr), 3.30 (2H, q), 7.06 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, tr). MS (ECI) m/z 431 および 433 (M+1).

〔実施例３３〕
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
方法２：
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１０８μｌ、０.６２ミリモル）を周囲温度
でＤＭＦ（４.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０.４２ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（５１μｌ、０.４６ミリモル）の溶液に加えた。５分後にＴＢＴＵ（１４７ｍｇ、０.４６ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（５６ｍｇ、０.４２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（８５μｌ、０.４６ミリモル）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５：１→２：１）によって２回精製して、標題化合物５１ｍｇ（２８％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ2.14 (3H, s), 2.22 (4H, m), 3.45 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.41 (1H, m), 7.48 (1H, m), 11.07 (1H, s), 11.30 (1H, s), 12.66 (1H, s). MS (ECI) m/z 443 および 445 (M+1).

〔実施例３４〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
エタノール中のメチルアミン８.０Ｍ溶液（７６μｌ、０.６１ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（４.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５５ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１４４μｌ、０.８３ミリモル）の溶液に加えた。５分後にＴＢＴＵ（１４７ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（５６ｍｇ、０.５５ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１０６μｌ、０.６１ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、真空で濃縮した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ溶液から沈殿させて、標題化合物１０２ｍｇ（４９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ2.73 (3H, d), 7.12 (1H, d), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8.42 (1H, d), 11.16 (1H, s), 11.34 (1H, s), 12.44 (1H, s). MS (ECI) m/z 374 および 376 (M+1).

〔実施例３５〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１０６μｌ、０.６１ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（５.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５５ミリモル）およびエタノールアミン（３７μｌ、０.６１ミリモル）の溶液に加えた。５分後にＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（７５ｍｇ、０.５５ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１０６μｌ、０.６１ミリモル）を加えた。２時間後に反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物１１５ｍｇ（５１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.29 (2H, q), 3.49 (2H, tr), 7.10 (1H, d), 7.38 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.77 (1H, s), 11.19 (1H, s), 11.32 (1H, s), 12.43 (1H, r s). MS (ECI) m/z 404 および 406 (M+1).

〔実施例３６〕
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン二塩酸塩。
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１５８μｌ、０.９２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（６.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０.８３ミリモル）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０.９２ミリモル）の溶液に加えた。５分後にＴＢＴＵ（２９４ｍｇ、０.９２ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（１１２ｍｇ、０.８３ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１５８μｌ、０.９２ミリモル）を加えた。２時間後に反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１）によって２回精製して、ｂｏｃ−保護された生成物２３３ｍｇ（５４％）を得た。次に塩基をメタノール（８ｍｌ）に溶解させ、一晩ジエチルエーテル中の４ＭＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、濃縮し、メタノール／ジエチルエーテル（１：１）で洗浄して、標題化合物１８５ｍｇ（４４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.09 (4H, m), 3.73 (4H, m), 7.16 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.55 (1H, d), 9.39 (2H, s), 11.22 (1H, s), 11.36 (1H, s).

〔実施例３７〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１４４μｌ、０.８３ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（４.０ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５５ミリモル）および塩化アンモニウム（８９ｍｇ、１.７ミリモル）の溶液に加えた。５分後にＴＢＴＵ（１９６ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（７５ｍｇ、０.５５ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（１９２μｌ、１.１ミリモル）を加えた。２時間後に反応混合物を濃縮し、そして短シリカゲルカラム（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ５：１）にかけ、続いて濃縮した生成物を温ＭｅＯＨ溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物７０ｍｇ（３５％）を得た。¹NMR (DMSO-d6): δ7.12 (1H, dd), 7.24 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.97 (1H, s), 11.14 (1H, s), 11.29 (1H, s), 12.52 (1H, s). ¹³C NMR: δ109.4, 121.6, 127.2, 127.6, 130.2, 135.7, 155.3, 167.0. MS (ECI) m/z 360 および 362 (M+1).

〔実施例３８〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３２ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。５分後に２（２−アミノエトキシ）エタノール（３３μｌ、０.３２ミリモル）を加えて、１５分後に反応物を濃縮した。粗製混合物をメタノール−酢酸エチル（１：４）溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物１４ｍｇ（１１％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.40 (4H, m), 3.48 (4H, m), 7.11 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.52 (1H, tr), 11.15 (1H, s), 11.33 (1H, s), 12.43 (1H, s). MS (ECI) m/z 448 および 450 (M+1).

〔実施例３９〕
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３２ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。５分後に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３３μｌ、０.３２ミリモル）を加えて、２０分後に反応混合物を濃縮した。粗製混合物をメタノール−酢酸エチル（１：３）溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物４６ｍｇ（３５％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ3.03 (4H, m), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.48 (1H, m), 11.11 (1H, s), 11.33 (1H, s), 12.57 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ41.7, 51.4, 54.9, 58.3, 109.1, 111.8, 121.9, 125.8, 130.7, 134.3, 155.8, 168.5. MS (ECI) m/z 375 および 377 (M+1).

〔実施例４０〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−４−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３３ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。５分後に４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０.３２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。粗製混合物をメタノール／ジエチルエーテル（１：１、２ｍｌ）に溶解させ、一晩ジエチルエーテル中の４ＭＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、濃縮し、メタノール／ジエチルエーテル（１：４）溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物３７ｍｇ（２６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.03 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.96 (2H, s), 11.21 (1H, s), 11.37 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ28.1, 42.2, 44.5, 104.6, 109.7, 122.4, 126.6, 127.6, 130.4, 135.9, 150.4, 155.3, 164.8. MS (ECI) m/z 443 および 445 (M+1).

〔実施例４１〕
Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３２ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。５分後にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバメート（５８ｍｇ、０.３２ミリモル）を加えて、反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。粗製混合物をメタノール−ジクロロメタン（１：１）溶液から沈殿させることによって精製した。次に、乾燥させた沈殿を一晩ジエチルエーテル中の４ＭＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した後、濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物６３ｍｇ（４６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ1.79 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.30 (2H, m), 7.21 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.96 (3H, s), 8.74 (1H, tr), 11.27 (1H, s), 11.40 (1H, s). MS (ECI) m/z 417 および 419 (M+1).

〔実施例４２〕
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３２ミリモル）、ＨＯＢＴｘＨ₂Ｏ（４４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。５分後に１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（４７μｌ、０.３２ミリモル）を加えて、反応混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、メタノール−ジクロロメタン（１：２）溶液から沈殿させることによって精製して、標題化合物７３ｍｇ（５４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ1.68 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.19 (2H, tr), 3.19 (4H, m), 3.32, (2H, m), 7.1 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.73 (1H, s), 11.11 (1H, s), 11.33 (1H, s), 12.57 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ17.5, 26.8, 30.4, 36.9, 46.3 109.4, 119.0, 121.5, 126.7, 127.8, 130.3, 155.3, 165.1, 173.9. MS (ECI) m/z 485 および 487 (M+1).

〔実施例４３〕
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
ＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０.３２ミリモル）およびヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ）塩基（５７μｌ、０.３２ミリモル）を周囲温度でＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）の溶液に加えた。１０分後に反応混合物をメタノールで希釈した。次にＮａＢＨ₄（２０ｍｇ、０.５４ミリモル）を加えて、反応混合物を１.５時間撹拌した。酢酸エチルおよび０.５ＭＨＣｌを加えて、各層を分離した。水性相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（水）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。粗製混合物をプレプ（Ｐｒｅｐ）−ＨＰＬＣ上で精製して、標題化合物２７ｍｇ（２９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d6): δ4.46 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.45 (1H, s), 10.84 (1H, s). ¹³C NMR (DMSO-d6): δ62.6, 105.9, 108.6, 121,5, 124.9, 125.8, 130.5, 131.9, 136.1, 155.3, 162.3. MS (ECI) m/z 347 および 349 (M+1).

化合物の薬理学的評価
ＪＮＫ−１キナーゼフィルター検定
キナーゼフィルター検定を使用して化合物をＪＮＫ−１の阻害について試験した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、１０ｍＭとした。次に化合物を、半対数希釈系列（ｈａｌｆｌｏｇｄｉｌｕｔｉｏｎｓｅｒｉｅｓ）を使用してＤＭＳＯ中で希釈した。次に希釈した化合物をさらにキナーゼ緩衝液［０.１％（ｖ／ｖ）β−メルカプトエタノールを含有する５０ｍＭＭＯＰＳ、ｐＨ７.２］中で１０分の１に希釈して、キナーゼ緩衝液プラス１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中の化合物の最終濃度の１０倍にした。各化合物希釈物５μｌを二重反復して９６ウェルプレートのウェルに加えた。５μｌのキナーゼ緩衝液プラス１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを化合物の代わりに対照ウェル（０％阻害）およびバックグラウンドウェル（１００％阻害）に加えた。１００ｍＭＡＴＰを含有する１５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）２５μｌをバックグラウンドウェル（１００％阻害）に加えた。

ＡＴＦ−２タンパク質基質；塩化マグネシウム；非標識ＡＴＰ；および³³Ｐ−標識ＡＴＰの混合物２０μｌを、最終濃度が０.２μＭＡＴＦ−２；１０ｍＭ塩化マグネシウム；１μＭＡＴＰおよび０.１μＣｉ ³³ＰＡＴＰであるように各ウェルに加えた。ＪＮＫ−１（０.１μｇ／ウェル）の混合物２５μｌは、反応を開始させるためであった。最終反応体積は、５０μｌであった。

キナーゼ反応を２１℃で６０分間インキュベートし、そして１００ｍＭＡＴＰを含有する１５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ２５μｌの添加によってタンパク質を沈殿させることによって反応を停止させた。沈殿を１０分間形成させた後、ＧＦ／Ｃユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）９６ウェルプレート上に濾過した。各フィルターをほぼ０.３ｍｌの水で１０回洗浄した。このフィルタープレートを３０〜４０℃で６０分間乾燥させ、２５μｌのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を各ウェルに加えて、プレートを密封し、そして放射能をパッカード・トップカウント（ＰａｃｋａｒｄＴｏｐｃｏｕｎｔ）ミクロプレートシンチレーションカウンター上で計数した。

本明細書中で例示した化合物は、すべてマイクロモル以下の水準で上記スクリーニング（ｓｃｒｅｅｎ）において活性であった。

省略形のリスト
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＭＯＰＳ３−［Ｎ−モルホリノ］−プロパンスルホン酸
ＪＮＫｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ
ＭＡＰマイトジェン−活性化タンパク質
ＬＰＳリポポリサッカリド
ＴＮＦα サイトカイン腫瘍壊死因子
ＩＬ１インターロイキン−１
ＡＴＦ活性化転写因子
ＡＴＰアデノシン三リン酸
Ｔｈ１１型Ｔヘルパー
ＭＭＰマトリックスメタロプロテイナーゼ
ＴＣＡトリクロロ酢酸
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＢＴＵテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＡＴＵヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈｕｅｎｉｇ’ｓｂａｓｅＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
Ｍ．ｐｔ．融点

Claims

塩基としての式（Ｉ）

｛式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＨＣＨＲ⁶、ＣＣＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ_1-6アルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁴は、水素、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＮＨＲ⁸であり；
Ｒ⁵は、水素、ＣＯＲ⁹、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹⁰、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＨＲ⁷、Ｒ⁷であるか、または
Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−または７−員ラクタム環を形成し；
Ｒ⁶は、独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルＯＨおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁷は、ＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ⁸は、ＣＯＲ¹⁴、または(ＣＨ₂)_nＱ［ここでｎは、１、２または３であり、そしてＱは、ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子（その少なくとも１個は、Ｎでなくてはならない）を含有する５−、６−または７−員飽和複素環であるが、但しＱがＮを通して結合していない複素環であるとき、ｎは、１であることだけができる］であり；
Ｒ⁹は、ヒドロキシ、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環で置換されていることができるＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して水素および場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルから選択され；
Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択されるか、またはＲ¹²およびＲ¹³は、一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環を形成し、そしてこの環は、場合により独立してヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルキルＯＨから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ¹⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択され；
Ａは、場合により、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、１個またはそれ以上のＣ＝Ｏ基を含有する５−または６−員飽和または５−または６−員芳香環であり、そしてこの環は、場合により独立してＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯＣ_1-6アルキル、ＣＯ₂ＨおよびＣＨＯから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
Ｒ²が水素、ハロゲン、ＣＮ、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；
Ｒ⁵が水素、ＣＯＲ⁹、ＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＲ¹⁰、ＯＨ、ＯＣ_1-6アルキル、ＮＨ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹⁰であるか、または
Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−または７−員ラクタム環を形成し；
Ｒ⁶が独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁹がヒドロキシまたはＯＣ_1-6アルキルであり；そして
Ｒ¹²およびＲ¹³が独立して水素およびＣ_1-6アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が水素、ＣＮ、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨＣＯＲ⁷（ここでＲ⁷は、フリルまたはフェニルである）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ³が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴が水素、ＮＨ₂、ＮＯ₂またはＮＨＲ⁸（ここでＲ⁸は、ＣＨ₂−ピロリジンである）である、請求項１、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁴がＮＨＲ⁸（ここでＲ⁸は、ＣＨ₂−ピペリジンである）である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ⁵が水素またはＣＯＲ⁹（ここでＲ⁹はヒドロキシである）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁵がＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＨＲ⁷またはＲ⁷である、請求項１または３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ⁷がＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合によりヒドロキシで置換されるＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷がフェニルまたは独立してＮおよびＯから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
基Ａが、それが結合しているフェニル基と一緒になって式（Ａ）または（Ｂ）：

（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１で定義したとおりである）
の二環式基を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
塩基としての
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルスルファニル）−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン、
２−（４−オキソ−１,４−ジヒドロ−キノリン−８−イルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−ニトロ−４（１Ｈ）−キノリノン、
５−アミノ−８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−｛［（２Ｒ）−ピロリジニルメチル］アミノ｝−４（１Ｈ）−キノリノン、
８−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］−５−［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］−４（１Ｈ）−キノリノン、
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−８−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−２−フラミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、または
７−｛［５−クロロ−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
である化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
塩基としての
７−（｛５−クロロ−４−［（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝チオ）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル、
７−［（５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（４−モルホリン−４−イル）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［３−ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−メチル−２
−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン二塩酸塩、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−４−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド二塩酸塩、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−２−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、または
４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−６−（ヒドロキシメチル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
である化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
塩基としての式（Ｉ）

（式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷またはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁴は、水素、ＮＨ₂またはＮＯ₂であり；
Ｒ⁵は、水素であり；
Ｒ⁷は、場合により独立してヒドロキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり；
Ａは、独立してＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−員芳香環であり；そしてこの環は、場合により独立してＣ_1-6アルキル、ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＳＯＣ_1-6アルキルおよびＣＨＯから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
基Ａが、それが結合しているフェニル基と一緒になって式（Ｃ）：

（ここでＲ⁴およびＲ⁵は、請求項１３で定義したとおりであり、そしてＲ²⁰は、ＳＯＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＨ₃、ＣＯ₂ＨまたはＣＨＯである）
の二環式基を形成する、請求項１３に記載の化合物。
塩基としての
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン、
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル、
５−クロロ−２−［（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン、
５−クロロ−２−｛［３−（メチルスルフィニル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−７−イル］チオ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−インドール−４−アミン、
４−アミノ−７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、または
７−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
である化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
塩が薬学的に受容できる塩である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（ａ）式（II）:

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物を式（III）:

［式中、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＬは、脱離基である］の化合物と反応させること、または
（ｂ）式（IV）:

［式中、Ａ、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物を式（Ｖ）:

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＬ’は、脱離基である］の化合物と反応させること
を含む、請求項１または１３に記載の化合物の製造方法。
Ｒ⁵がカルボキシであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が請求項１で定義したとおりである式（VI）の化合物を、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が請求項１で定義したとおりである式（Ｉａ）の化合物に変換すること

による請求項１に記載の化合物の製造方法。
治療において使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
ＪＮＫに媒介される状態の治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷または出血性発作の治療用薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用。
アルツハイマー病の治療のための請求項２１に記載の使用。
治療の必要な患者に治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、ＪＮＫに媒介される状態の治療法。
治療の必要な患者に治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷または出血性発作の治療法。
アルツハイマー病の治療のための請求項２４に記載の方法。
薬学的に受容できる添加剤、希釈剤および／または不活性キャリヤーと共に活性成分として治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
ＪＮＫに媒介される状態の治療において使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、てんかんおよび発作、ハンチントン病、外傷性脳損傷または出血性発作の治療において使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
アルツハイマー病の治療において使用するための、請求項２６に記載の医薬組成物。
式（VI）

（式中：
Ｒ¹は、水素、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＨＣＯＲ⁷、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、ＯＣ_1-6アルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環であり；そして
Ｒ³は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ⁶は、独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキルＯＨおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁷は、ＣＯＮＨＯＣ_1-6アルキルＯＨ、または場合により独立してヒドロキシ、ＯＣ_1-6アルキルおよびＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されるＣ_1-6アルキルであるか、または
Ｒ⁷は、フェニルまたは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素環である）
の化合物、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
請求項１に記載の化合物の製造における中間体としての式（VI）の化合物の使用。