JP2005507911A - 自己免疫疾患の処置のためのシクロスポリンアナログ - Google Patents
自己免疫疾患の処置のためのシクロスポリンアナログ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005507911A JP2005507911A JP2003535812A JP2003535812A JP2005507911A JP 2005507911 A JP2005507911 A JP 2005507911A JP 2003535812 A JP2003535812 A JP 2003535812A JP 2003535812 A JP2003535812 A JP 2003535812A JP 2005507911 A JP2005507911 A JP 2005507911A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ala
- αabu
- absent
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
Abstract
本発明は、特定の式のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩に関する。詳細には、残基Ａは、特定の式：式中、Ｘは非存在、-C1〜C6-アルキル-または-C3〜C6-シクロアルキル-であり；Ｙは群：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれ；残基ＢはαAbu-、-Val-、-Thr-または-Nva-であり；残基Ｕは-(D)Ala-、-(D)Ser-、-[O-(2-ヒドロキシエチル)(D)Ser]-、-[O-アシル(D)Ser]-または-[O-(2-アシルオキシエチル)(D)Ser]-である。第２の態様では、本発明は、被験体における自己免疫疾患の処置のため、または器官移植拒絶の予防のための医薬組成物における本発明のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。第３の態様では、本発明は、本発明の新規シクロスポリンアナログの製造のためのプロセスに関する。本発明はまた、他の薬物または薬学的に許容されうる担体もしくは賦形剤の同時使用を伴うかまたは伴わないで本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することによる被験体における自己免疫疾患の処置または25の器官移植拒絶の予防を意図する。
Description
【０００１】
技術分野
本発明は、新規シクロスポリンアナログならびに被験体における器官移植拒絶の予防のための処置方法および自己免疫疾患の処置方法に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
シクロスポリンは、構造的に異なる環状ポリ-N-メチル化ウンデカペプチドのクラスを含み、一般に薬理学的活性、詳細には免疫抑制、抗炎症性または抗寄生生物活性を有する。最初に単離されたシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝物シクロスポリン、以下：
【化１】
により表されるシクロスポリンＡであった。
【０００３】
シクロスポリンの最初の発見から、種々の天然に存在するシクロスポリンが単離および同定され、さらに多くの非天然シクロスポリンが、完全または半合成手段により、または改変された培養技術の適用により調製されている。従って、シクロスポリンを含むクラスは今や相当あり、例えば、天然に存在するシクロスポリンＡ〜Ｚ、例えば、[Thr]2、[Val]2、[Nva]2および[Nva]2-、[Nva]5-シクロスポリン（それぞれ、シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知られている）、[(D)MeVal]11-シクロスポリン（シクロスポリンＨとしても知られている）、[Traberら;1, Helv.Chim.Acta, 60, 1247-1255 (1977); Traberら; 2, Helv.Chim.Acta, 65,1655-1667 (1982); Kobelら; Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology, 14,273-240 1982);およびVon Wartburgら; Progress in Allergy, 38, 28-45, 1986)参照];ならびに種々の非天然シクロスポリン誘導体および人工または合成シクロスポリン誘導体およびジヒドロシクロスポリン[MeBmt-残基が水素化により飽和されている]を含む人工または合成シクロスポリン;誘導体化シクロスポリン（例えば、MeBmt-残基の3'-O-原子がアシル化されているか、さらなる置換基が3-位のサルコシル残基のα炭素原子に導入されている）；およびバリアントアミノ酸がペプチド配列内の特定の位置に取り込まれているシクロスポリン、例えば、[3-O-アセチル-MeBmt]1-シクロスポリン（ジヒドロ-シクロスポリンＤとしても知られている）、[(D)Ser]8-シクロスポリン、[Melle]11-シクロスポリン、[MeAla]6-シクロスポリン、[(D)Pro]3-シクロスポリン等（これらは、R.Wengerにより開発されたシクロスポリンの製造のための完全合成方法（例えば、Traberら、1;Traberら、2; およびKobelら、loc cit. 米国特許第4,108, 985号、第4, 220,641号、第4,288, 431号、第4,554,351号、第4,396, 542号および第4,798, 823号; 欧州特許公開第34, 567A号、第56, 782A号、第300, 784A号および第300,785号;国際特許公開第WO 86/02080号および英国特許公開第2,206,119号および第2,207,678号; Wenger 1, Transpl. Proc., 15 Suppl. 1: 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24 77 (1985) およびWenger3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 50,123 (1986)参照）を使用する）を含む。
【０００４】
化合物シクロスポリンＡは広範な用途が見出されている。なぜなら、器官移植および免疫調節の分野におけるその導入が、移植手順の成功率の有意な増大をもたらしているからである。腎毒性等のシクロスポリンに関連する望まれない副作用は、改善された効力および安全性を有する免疫抑制化合物の継続的な追求を導いた。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、新規シクロスポリンアナログならびに被験体における器官移植拒絶の予防のための処置方法および自己免疫疾患の処置方法に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。
【０００６】
より詳細には、本発明は、以下の式（I）：
【化２】
のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００７】
詳細には、残基Ａは、以下：
【化３】
式中、Ｘは非存在、-C1〜C6-アルキル-または-C3〜C6-シクロアルキル-であり；Ｙは群：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれ；残基ＢはαAbu-、-Val-、-Thr-または-Nva-であり；残基Ｕは-(D)Ala-、-(D)Ser-、-[O-(2-ヒドロキシエチル)(D)Ser]-、-[O-アシル(D)Ser]-または-[O-(2-アシルオキシエチル)(D)Ser]-である、
に示される式A1またはA2のいずれかにより表されうる。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、被験体における自己免疫疾患の処置のため、または器官移植拒絶の予防のための医薬組成物における本発明のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、本発明の新規シクロスポリンアナログの製造のためのプロセスに関する。さらなる態様では、本発明は、残基Ａが式A1またはA2のいずれかで表されうる式Ｉのシクロスポリンアナログの製造のためのプロセスに関する。
【００１０】
本発明はまた、他の薬物または薬学的に許容されうる担体もしくは賦形剤の同時使用を伴うかまたは伴わないで本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することにより、被験体における自己免疫疾患の処置または器官移植拒絶の予防方法を意図する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、新規シクロスポリンおよび被験体における器官移植拒絶の予防のための処置および自己免疫疾患の処置の方法に関する。さらに本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物およびその製造のためのプロセスに関する。本明細書に示される特許および刊行物は、当該分野の知識を示し、その全体が参考として本明細書中に援用される。矛盾する場合には、本開示が優先される。
【００１２】
より詳細には、本発明は、以下の式（Ｉ）のシクロスポリンまたはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩に関する：
【化４】
【００１３】
詳細には、残基Ａは以下に示される式A1またはA2：
【化５】
式中、Ｘは非存在、-C1〜C6-アルキル-または-C3〜C6-シクロアルキル-であり；Ｙは以下の群：アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールであり；残基ＢはαAbu-、-Val-、-Thr-または-Nva-であり；残基Ｕは-(D)Ala-、-(D)Ser-、-[O-(2-ヒドロキシエチル)(D)Ser]-、-[O-アシル(D)Ser]-または-[O-(2-アシルオキシエチル)(D)Ser]-である、
のいずれかにより表されうる。
【００１４】
式（Ｉ）において、アミノ酸残基の略語、例えば、-Ala-、MeLeu-、-αAbu-、等は、通常の習慣に従い、他に示されない限り（例えば、-(D)Ala-はD-配置を有する残基として理解される）L-配置を有すると考えられている。「Me-」で始まる残基の略語は、α-N-メチル化アミノ酸残基を表し、例えば、「Me-Leu」は、α-N-メチル化-ロイシン残基を表す。シクロスポリン分子の個々の残基は、当該分野におけるように、時計回りに、残基１に相当する-MeBmt-残基から始まって、番号づけられる。同じ番号の配列が本明細書および特許請求の範囲を通して使用される。
【００１５】
最も好ましい態様では、本発明のシクロスポリンアナログは、式Ｉにより表されるか、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩であり、式中、Ｂは-αABu-であり、残基Ｕは-(D)Ala-である。別の態様では、本発明のシクロスポリンアナログは、式Ｉにより表されるか、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩であり、式中、Ｘは残基Ａにおいて非存在であり、残基Ｂは-αAbu-であり、残基Ｕは-(D)Ala-である。
【００１６】
本発明の代表的な化合物としては、下記に示される以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-F)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-CF3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-OMe)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-ナフタレン)；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-t-ブチル)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(ペンタフルオロ)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-AcO-)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-OCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3',4'-OMe2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2',5'-Me2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピリジン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(N-メチル)ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝チオフェン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝オキサゾール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A2、Xは非存在であり、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A2、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(S)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO2)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
【００１７】
本発明の化合物が、インビトロ生物学的アッセイ（例えば、カルシニュリンアッセイ、NFATリポーター遺伝子アッセイ、マウスおよびヒト混合リンパ球反応）または動物モデル（例えば、遅延型過敏性応答-DTH、膝窩リンパ節アッセイ-PLN）において共通して示す強力な免疫調節活性は、これらの化合物が、免疫抑制性、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性、抗炎症性および抗増殖性活性を有し、化学療法薬物耐性を逆転する能力を有することを示す。薬剤がＴ-細胞活性（HIV増殖に必須）をブロックする場合、化合物は、HIV複製の予防のための予防薬として有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の免疫抑制剤（例えば、FK506、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ピシバニール、ミコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレクイナル（brequinar）およびレフルノミド（leflunomide）を含むがこれらに限定されない）との組み合わせ治療で使用される場合、有用である。
【００１８】
免疫抑制剤として、本発明の化合物は、免疫媒介組織または器官移植片拒絶の予防のために投与される場合有用である。これらの効果を受ける移植組織および器官の例は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞等；ならびに骨髄移植によりもたらされる対宿主性移植片病である。本発明の化合物による免疫応答の調節はまた、自己免疫疾患の処置、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、高IGE、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、進行性全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等；およびHIV等の病原性微生物によるさらなる感染性疾患の処置において有用性を見出す。HIV-1、HIV-2および関連するレトロウイルス株の特定の例では、T-細胞有糸分裂の阻害はウイルスの複製を抑制する。なぜなら、ウイルスは、複製のために宿主Ｔ細胞の増殖機能に頼っているからである。
【００１９】
さらなる使用としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎等のおよびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡および円形脱毛症等の炎症性および過剰増殖性皮膚疾患ならびに免疫学的媒介疾病の皮膚の症状：角結膜炎、春季結膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮角膜(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、多発性骨髄腫等の種々の眼疾患（自己免疫性およびその他）；COPD喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息および気道応答亢進）、気管支炎、アレルギー性鼻炎等の状態を含む閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症等の粘膜および血管の炎症の処置および予防が挙げられる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に以下の生物学的-または機械的-媒介性血管損傷等の過剰増殖性血管疾患が本発明の化合物により処置または予防されうる。
【００２０】
他の治療できる状態としては、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱傷関連腸病変およびロイコトリエンB4媒介疾患；コエリアック（Coeliac）病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎等の腸炎症／アレルギー；胃腸管から遠隔性の症候発現を有する食物関連アレルギー疾患（例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性腎炎等の腎臓疾患；多発性筋炎、ギラン-バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎および神経根障害等の神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ病等の内分泌疾患；赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、, 再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全等の血液疾患；骨粗鬆症等の骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎等の呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑(leukodermavulgaris)、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性および皮膚のＴ細胞リンパ腫等の皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、および心筋症等の循環性疾患；強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群等の膠原病；脂肪症；エオシン好性筋膜炎；歯肉、歯根膜、歯槽骨およびセメント質等の歯周病；糸球体腎炎等のネフローゼ性症候群；抜毛を予防することによるか、毛発芽を提供することによる、および／または毛産生および発毛を促進することによる男性型脱毛または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮およびセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば、保存、移植または虚血性疾患（例えば、血栓症および心筋梗塞）の際に起こる器官（心臓、肝臓、腎臓および消化管等）の虚血-再灌流等の器官傷害：薬物または放射線照射により引き起こされるエンドトキシンショック、偽膜性結腸炎、結腸炎等の腸疾患；虚血性急性腎不全および慢性腎臓不全等の腎臓疾患；肺-酸素または薬物（例えば、パラコート(paracort)およびブレオマイシン）により引き起こされる中毒、肺癌および肺気腫等の肺疾患；白内障、シデローシス、網膜炎、ピグメントーサ(pigmentosa)、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕および角膜アルカリ焼灼等の眼球疾患；多形性紅斑、線状IgA水疱疾患およびセメント皮膚炎等の皮膚炎；および歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば、空気汚染）により引き起こされる疾患、加齢、発癌、癌の転移および低圧病等のその他；ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患；腸-、血管-または神経-Behcet病、およびさらに口腔、皮膚、眼、産卵口、関節、精巣上体、肺、腎臓等に発症するBehcet病等のBehcet病が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、免疫原性疾患（例えば、自己免疫性肝炎、一次胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎等の慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素により引き起こされる壊死）、Ｂ型ウイルス肝炎、非-A/非-B肝炎、硬変（アルコール依存性硬変等）ならびに劇症肝不全、遅発性肝不全および「慢性の急性化(acute-on-chronic)」肝不全（慢性肝臓疾患に加わった急性肝不全）等の肝不全等の肝臓疾患の処置および予防に有用であり、さらに化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、特にHCMVの予防または処置活性、抗炎症活性等のその有用な活性のために種々の疾患に有用である。
【００２１】
本発明の化合物は、被験体における免疫抑制を処置するためのワクチンとして使用されうる。疾患由来の免疫の獲得のために身体に導入される抗原はまた、免疫抑制剤として作用し、それゆえ、抗体は身体により製造されず、免疫が獲得されないことが時々見出される。ワクチンとしての身体への本発明の化合物の導入により、望ましくない免疫抑制が克服され、免疫が獲得されうる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、薬物耐性標的細胞の化学感作において有用性を見出しうる。シクロスポリンＡおよびFK-506は、それらが化学療法剤に対する多剤耐性（MDR）細胞の感受性を増大することができるので、P-糖タンパク質の効果的なモジュレータ、P-糖タンパク質を阻害することにより抗癌薬に結合し、その作用を阻害する物質であることが知られている。本発明の化合物は、同様に、5-フルオロウラシル、シスプラチン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびアドリアマイシン、コルチシンおよびビンクリスチン等の臨床的に有用な抗腫瘍薬物に発現される耐性を克服することにおいて有用でありうると考えられている。
【００２３】
さらに、最近、ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質、hsp56またはhsp59が、イムノフィリンタンパク質のクラスに属することが示された（「HSP70induction by cyclosporin A in cultured rat hepatocytes: effect of vitamin Esuccinate」, Andres, Davidら、Instituto de Bioqimica, Facultad de Farmacia,Universidad Complutense, Madrid,Spain.J.Hepatol. (2000) 33 (4), 570-579; "Cyclosporin A Induces anAtypical Heat Schock Response", Paslaru, Lilianaら、Unite de GenetiqueMoleculaire, Paris, Fr. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000), 269 (2),464-469; 「The cyclosporine A-binding immunophilin CyP-40 and the FK506-bindingimmunophilin hsp56 bind to a common site on hsp90 and exist in independentcytosolic heterocomplexes with the untransformed glucocorticoid receptor」, Owens-Grillo,Janet K.ら、Med. Sch., Univ. Michigan, Ann Arbor, MI USA. J. Biol.Chem. (1995), 270 (35), 20479-84参照）。ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質の免疫抑制CsAに結合する能力は、ステロイドレセプターとイムノフィリンシグナル伝達経路とが機能的に相互関係にあることを示唆する。本発明の化合物および低濃度のステロイドリガンド（例えば、プロゲステロンデキサメタゾン）の組み合わせ処置が、リガンド単独に対する応答において見られるのを超える標的遺伝子発現の有意な増強を生じる。従って、本発明の化合物は、ステロイド媒介トランス活性化を増強する。
【００２４】
本発明の水性液体組成物が自己免疫疾患（例えば、円錐角膜、角膜炎、ジストロフィー上皮角膜、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎およびグレーヴス眼症）等の種々の眼の疾患および角膜移植の拒絶の処置および予防に特に有用でありうる。
【００２５】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されうる担体または賦形剤と組み合わせた本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を含有する。詳細には、本発明の組成物は、免疫媒介器官または組織の同種移植拒絶、対宿主性移植片病、自己免疫疾患、可逆性気道閉塞病、過剰増殖疾患、または虚血性または炎症性腸（intestinalまたはbowel）疾患について被験体を処置するのに有効である。
【００２６】
本発明はまた、本明細書に記載されるような、他の薬物または薬学的に許容されうる賦形剤の同時使用を伴うかまたは伴わないで本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することによる、被験体における自己免疫疾患の処置方法または器官移植拒絶の予防方法に関する。
【００２７】
本発明の方法は、所望の結果を生じるのに必要な時間および量で本発明の化合物の治療有効量を投与することにより、免疫抑制、抗炎症性、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性または抗増殖性治療を必要とするか、または化学療法薬物耐性の逆転を必要とする患者を処置することを含む。
【００２８】
本明細書中で使用される化合物の１つの「治療有効量」は、特定の疾患を合理的な利益／危険の比で特定の疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の化合物は、純粋形態、またはかかる形態が存在する場合、薬学的に許容されうる塩、エステルまたはプロドラッグ形態で使用されうる。あるいは、化合物は、１つ以上の薬物または薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされて目的の化合物を含む医薬組成物として投与されうる。しかし、本発明の化合物および組成物の完全日周使用が健全な医学判断の範囲内にある主治医により決定されることが理解される。
【００２９】
いかなる特定の患者に関する特定の治療有効容量レベルも、処置される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別および食餌；使用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野において周知の因子等を含む種々の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることは十分に当該分野の技術内にある。
【００３０】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計の日周用量は、約0.001〜約10mg/患者の体重1kg/日の範囲でありうる。経口投与のために、より好ましい用量は、約0.005〜約３mg/kg/日の範囲でありうる。所望される場合、有効日周用量は、投与のために複数回の用量に分割され得；従って、単一用量はかかる量または日周用量を構成するためのその約数を含みうる。
【００３１】
定義
本明細書中で使用される用語「C1〜C3-アルキル」または「C1〜C6-アルキル」は、それぞれ、１〜３または１〜６炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。C1〜C3アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルをが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「C3〜C6-シクロアルキル-」は、それぞれ、３〜６炭素の炭素環式基；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをいう。
【００３３】
本明細書中に使用される用語「アリール」は、１つ以上の芳香族環を有する炭素環式環系をいい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基（多環式アリール基を含む）は、置換されないか、または低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキリデンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシアミノ（acyamino）、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ハロおよび／またはトリフルオロメチル、メルカプト、ニトロ、カルボキシルアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、ウレイド、アミジノおよびカルボキサミドから独立して選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されうる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「置換アリール」は、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C3-アルキル、C3〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルコキシ、アリールで置換されたC3〜C6-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドを含むがこれらに限定されない上記の基で、その上の１つ、２つまたは３つの水素を交換することにより独立して置換された本明細書中に規定されるアリール基をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」または「複素環式」は、１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選ばれ、０、１つまたは２つの環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選ばれたさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５〜10の環原子、任意の環原子を介して分子の残りに連結したラジカル、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサキソリル(isoxaxolyl)、カルボキシ-低級アルキル（オキソ）オキサゾリル、例えば、2,5-ジヒドロ-3-オキソ-1,2-オキサゾリル、チアジアゾリル、4,5-ジヒドロチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等を有する、任意に部分的に水素付加された環状芳香族ラジカルをいう。
【００３６】
本明細書中に使用される用語「置換ヘテロアリール」は、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、アリールで置換されたC1〜C6-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドを含むがこれらに限定されない上記の基で、その上の１つ、２つ、または３つの水素基を独立して交換することにより置換された本明細書中に規定されるヘテロアリール基をいう。さらに、任意の１つの置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基でありうる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「被験体」は、哺乳動物または動物をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。本明細書中で使用される被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等をいう。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生じる生体内変換生成物が活性薬物であるような、薬理学的に許容されうる誘導体、例えば、エステルおよびアミド（これらに限定されない）をいう。プロドラッグは当該分野で公知であり、一般には、例えば、GoodmanおよびGilmanの「Biotransformation of Drugs」, in thePharmacological Basis of Therapeutics, 第８版、McGraw Hill, Int.編 1992, page 13-15に記載されており、これは参考としてその全体が本明細書中に援用される。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されうる塩」は、健全な医学判定内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒトおよび低級動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的な利益／危険の比で釣り合った塩をいう。薬学的に許容されうる塩は当該分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に薬学的に許容されうる塩を詳細に記載しており、これは参考として本明細書中に援用される。塩は、最終単離および本発明の化合物の精製の間に、または適切な有機酸との遊離塩機能の反応により別々にインサイチュで調製されうる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸で形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸で形成されるアミノ基の塩であるか、またはイオン交換等の当該分野で使用される他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容されうる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptonate)、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩(heptanoate)、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸(lactobionate)、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸(maleat)、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸(picrate)、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。
【００４１】
さらなる薬学的に許容されうる塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四球アンモニウム、およびアミノカチオンが挙げられる。
【００４２】
略語
Sar: サルコシン
MeLeu: N-メチル-ロイシン
Val: バリン
Ala: アラニン
MeVal: N-メチルバリン
Et: エチル
Ph: フェニル
Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル-
MeBmt: N-メチル(4R)-4-[(E)-2-ブテニル]-4-メチル-L-スレオニン
α-Abu: a-アミノ酪酸
【００４３】
合成方法
本発明の化合物および方法は、より良好に理解されるが、本発明の化合物（式Ｉにより示される）が調製されうる合成スキーム、スキームＩおよびIIに限定されない。式Ｉにおける基ＸおよびＹ、ならびにアミノ酸残基ＢおよびＵが本明細書の前の方に規定されている通りである。Ａ＝-MeBmt-である式Ｉにより示されるスキームＩの出発物質は、例えば、液相化学から製造される発酵生成物または合成生成物であるが、これらに限定されない。好ましくは、出発物質は市販のものである。発酵生成物としての出発物質は、高度に生産性の株、例えば、限定されないが、Sesquicillopsisrosariensis G. ARNOLD F605; Tolypocladium inflatum wb6-5; Fusant, Tolypocladiuminflatum KD461等（米国特許第5,256,547号; 第5,856,141号等)から製造されうる。あるいは、出発物質は、アミノ酸の連続組立または適切な小ペプチド断片の連結（ここで、ユニットが、例えば、限定されないが、アミド、エステルまたはヒドロキシルアミン結合により連結される（Mueller,Methoden der organischen, Chemie Vol. XV/2, pp 1 to 364, Thieme Verlag,Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 31 to 34,71to 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti,Peptide Synthesis, pp 85 to 128, John Wiley & Sons, New York, 1976および液相ペプチド化学における他の標準的な教科書に記載されている））のいずれかによる液相化学により製造されうる。アミド結合に関して、特に好ましいのは、アジド法、対称的および混合無水物法、インサイチュ生産(generated)または予備成形(preformed)活性エステルおよびカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、PyBrop(登録商標)等）を使用する方法に与えられる。標準的なＺ-およびBoc-方法論を用いて古典的な液相化学が使用されうる。
【００４４】
出発物質においては-MeBmt-である残基Ａは、以下の反応スキームに示されるようにさらに修飾される。
【００４５】
【化６】
【００４６】
式Ｉの化合物の調製のための方法は、有機溶媒中でチタニウムイソプロポキシド等のルイス酸の臭化リチウム、塩化リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフレートリチウム等のリチウム塩の存在下で、Grubbのルテニウムアルキリデン、Grubbのジヒドロイミダゾールルテニウム、Shrock-Hoveydaモリブデン触媒またはベンジリデン触媒[(a) 米国特許第6,111,121号; (b) 総説: Synlett, 1999,2, 267; (c) 総説: Ivin, K J; Mol, J.C. Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, 第２版、 Academic Press, NewYork, 1997; (d) J.Org.Chem., 1999,64, 4798-4816; (e) Angew.Chem., Int. 編English, 1997,36, 2036-2056; (f) Tetrahedron 1998,54, 4413-4450.参照]またはNolanのルテニウム触媒[(a) 国際特許出願第WO 00/15339号; (b) Org. Lett., 2000,2, 1517-1519; (c) J. Org.Chem.,2000,65, 2204-2207参照]またはモリブデン触媒[(a) J. Am. Chem. Soc. , 1990, 112, 3875 (b), J.Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 10926- 10927参照]を伴って、Ａ＝-MeBmt-である式Ｉの化合物（例えば、シクロスポリンＡ）と末端二重結合を有するオレフィンとを反応させる工程を含む。使用される有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等またはその混合物でありうる。反応は、室温〜約100℃で１〜７日間行われ、残基Ａが式（i）を有する残基A1に変換されている式Ｉの化合物が提供される。
【００４７】
【化７】
【００４８】
次いで、残基A1が式(i)である式Ｉの化合物を含む有機溶媒を、水素雰囲気中で触媒量の炭素上パラジウム（これに限定されない）などの触媒を用いる標準水素化条件に供し、特に、式(i)を有する残基A1が、式(ii)を有する残基A2に変換された式(I)の飽和化合物を得る。
【００４９】
使用される有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの溶媒であり得る。水素化を補助するのに有用なその他触媒は、例えば、限定されないが、金属白金またはその酸化物[例えば、Rylander, P.N.,Hydrogenation Methods, Academic Press: NY, 1985; 有機合成における触媒的水素化, Academic Press: NY, 1985; Cerveny, L., 触媒的水素化, Elsevier: NY, 1986などを参照]であり得る。反応は、室温で、または高温、例えば、限定されないが50℃または100℃で行なわれ得る。
【００５０】
医薬組成物
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は、任意の種類の非毒性の固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤補助剤を意味する薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わされる。該組成物は、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉体、軟膏、点滴または経皮パッチによるものなど）、口内または経口スプレーもしくは鼻腔内スプレーにより投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈内への注射および注入を含む投与様式をいう。
【００５１】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る滅菌された水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用時に滅菌された注射可能な溶液もしくは分散液に再構築するための滅菌粉末を含有する。水性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの好適な例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびに注射可能なオレイン酸エチルなどの有機エーテルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要とされる粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【００５２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実となり得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅滞させる薬剤と含めることによりもたらされる。
【００５３】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を遅延することが望ましい。これは、水溶解性が不十分な結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解することにより達成される。
【００５４】
注射可能なデポット形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー内で薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御し得る。デポット注射可能な製剤はまた、薬物を、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に封入することにより調製される。
【００５５】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含ませることにより滅菌され得る。
【００５６】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉体および顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤(wetting agent)、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの潤滑剤、などの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体の少なくとも１つと混合され得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態は、緩衝剤も含み得る。
【００５７】
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル内の充填剤として用い得る。
【００５８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知のその他のコーティングなどの被覆および殻を用いて調製され得る。これらは、任意に不透明化剤を含み得、活性成分のみ、または活性成分を優先的に、胃腸管の特定の部分内に、遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性化合物はまた、上述の賦形剤の１つ以上で、適宜マイクロカプセル化された形態であり得る。
【００５９】
経口投与のための液体投薬賦形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬賦形態は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、コーン油、胚芽(germ)油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などのその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野でよく使用される不活性希釈剤を含み得る。
【００６０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料ならびに香料などの補助剤を含み得る。
【００６１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどの懸濁剤、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物を含み得る。
【００６２】
局所投与としては、例えば、肺および眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が挙げられるが、これらに限定されない。必要であれば、局所投与は、限定されないが、局所様式と全身様式の組み合わせなどの他の投与様式との組み合わせであり得る。吸入のためのものを含む局所投与のための組成物は、圧縮されたものであっても圧縮されたものでなくてもよい粉末として調製され得る。圧縮されたものでない粉末組成物において、微細に分割された形態の活性成分は、例えば、直径100マイクロメートルまでの大きなサイズを有する粒子を含有する大きなサイズの薬学的に許容され得る不活性担体と混合して使用され得る。好適な不活性担体としては、ラクトースなどの糖類が挙げられる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95％が、0.01〜10マイクロメートルの範囲の有効粒子径を有する。
【００６３】
あるいはまた、組成物は、圧縮され、窒素または液化ガスプロペラントなどの圧縮ガスを含み得る。液化プロペラント媒体および実際の組成物全体は、好ましくは、活性成分が実質的な程度までこれらに溶解しないようになっている。圧縮された組成物はまた、液体もしくは固体非イオン界面活性剤などの界面活性剤を含み得るか、または固体アニオン性界面活性剤であり得る。ナトリウム塩の形態の固体アニオン界面活性剤を使用することが好ましい。
【００６４】
局所投与のさらなる形態は、自己免疫疾患、アレルギー状態もしくは炎症状態、および角膜移植などの眼の免疫媒介性状態の処置のためのような、眼に対するものである。本発明の化合物は、薬学的に許容され得る眼病用ビヒクルにおいて、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体(cilary)、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜などの眼の角膜領域および内部領域を透過することができるのに充分な時間、化合物が眼球表面と接触した状態で維持されるように送達される。薬学的に許容され得る眼病用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化材料であり得る。
【００６５】
経直腸および経膣投与のための組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコール、または室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出する座剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより調製され得る座剤である。
【００６６】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該技術分野において公知のように、リポソームは、通常、リン脂質またはその他の液体物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の薬学的に許容され得る代謝可能な脂質が使用され得る。リポソームの形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、ともに天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当該技術分野において公知である。例えば、Prescott編, Methods inCell Biology, 第14巻, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33頁以降を参照のこと。
【実施例】
【００６７】
本発明の化合物を調製するための上述の手順は、単なる例示で本発明の範囲の限定を意図しない以下の実施例と関連させて、より良好に理解されよう。開示された態様の種々の変更および修正は当業者に自明である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合、アッセイプロトコルおよび／または方法を含む（これらに限定されない）かかる変更および修正は、本発明の趣旨および本発明の範囲から逸脱せずになされ得る。
【００６８】
実施例１： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
スチレン(0.1ml, 0.83mmol)および1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イニダゾール-2-イリネン(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(II)ベキシリデン(Nolan触媒, 0.0072g, 0.0083mmol)を、シクロスポリンＡ(0.1g, 0.083mmol)の塩化メチレン(３ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を40℃で加熱した。36時間後、さらにNolan触媒(0.0072g, 0.0083mmol)およびスチレン(0.048ml, 0.45mmol)を添加し、反応物を40℃でさらに48時間加熱した。室温まで冷却した後、１本のBiotage 40Sカラムを用い、カラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した（ヘキサン、ジクロロメタンで洗浄、40/1ジクロロメタン／メタノールで溶出）。真空での溶媒除去により標題化合物をオフホワイト固体（0.118g）として得た。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1264.86
【００６９】
実施例２： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
o-メチルスチレン(0.248g,2.1mmol)および1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イニダゾール-2-イリネン(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(II)ベキシリデン(Nolan触媒, 0.0361g, 0.041mmol)を、シクロスポリンＡ(0.5g, 0.416mmol)の塩化メチレン(３ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を40℃で加熱した。36時間後、さらにNolan触媒(0.0361g, 0.041mmol)およびo-メチルスチレン(0.248g,2.1mmol)を添加し、反応物を40℃でさらに48時間加熱した。室温まで冷却した後、２本のBiotage 40Sカラムを用い、カラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した（エーテル、3%メタノール含有エーテル、5%メタノール含有エーテルで洗浄、10%メタノール含有エーテルで溶出）。真空での溶媒除去により標題化合物をオフホワイト固体（0.243g,46%収率）として得た。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1278.82
【００７０】
実施例３： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-F)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例３の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-フルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1282.85
【００７１】
実施例４： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-CF3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例４の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-トリフルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1332.84
【００７２】
実施例５： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例５の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.77
【００７３】
実施例６： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例６の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.82
【００７４】
実施例７： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-OMe)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例７の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-メチルオキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1294.87
【００７５】
実施例８： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例８の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.83
【００７６】
実施例９： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例９の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.83
【００７７】
実施例10： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例10の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.78
【００７８】
実施例11： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例11の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.78
【００７９】
実施例12： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例12の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-ビニル安息香酸メチルエステルおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８０】
実施例13： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例13の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-ビニル安息香酸メチルエステルおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８１】
実施例14： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-ナフタレン)；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例14の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルナフタレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1314.88
【００８２】
実施例15： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-t-ブチル)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例15の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-t-ブチルスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1320.93
【００８３】
実施例16： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(ペンタフルオロ)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例16の標題化合物を、シクロスポリンＡ、ペンタフルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1354.82
【００８４】
実施例17： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-AcO-)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例17の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-アセトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８５】
実施例18： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-OCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例18の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-メトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1294.88
【００８６】
実施例19： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3',4'-OMe2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例19の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3,4-ジメトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1324.89
【００８７】
実施例20： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2',5'-Me2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例20の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2,5-ジメチルスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1292.90
【００８８】
実施例21： 式中、Ａ＝A2、Ｘは存在せず、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例１の標題化合物(0.050g, 0.039mmol)および炭素上パラジウム(0.0021g, 0.002mmol)をフラスコに添加し、フラスコを空にし、水素ガスを３回再充填した。無水メタノール(３ml)を反応物を18時間、常温、水素雰囲気下で攪拌した。その後、化合物を、シリカ充填カートリッジ(３ｇシリカゲル、3%メタノール含有エーテルで溶出)を通す濾過により精製した。真空濃縮により生成物を白色固体として得た（0.018g, 36%収率）。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1303.06
【００８９】
実施例22： 式中、Ａ＝A2、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例21の標題化合物を、実施例２の標題化合物および水素から、炭素上パラジウムの存在下で調製する。
【００９０】
実施例23： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝ピリジン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例23の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルピリジンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９１】
実施例24： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例24の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルピロールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９２】
実施例25： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(N-メチル)ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例25の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルN-メチルピロールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９３】
実施例26： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝チオフェン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例26の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルチオフェンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９４】
実施例27： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝オキサゾール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例27の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルオキサゾールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９５】
本発明のシクロスポリンは、強力な免疫抑制性抗炎症活性を有する。特にそれらは、例えば、気道内への抗原誘導性炎症性細胞浸潤を阻害する。このインビボ活性は、例えば肺経路による局所投与後に明白である。
【００９６】
本発明のシクロスポリンの抗炎症性および免疫抑制性は、インビトロおよびインビボでの標準的な試験モデルにより実証され得、例は以下の通りである。
【００９７】
実施例28：カルシニューリン阻害アッセイ
シクロスポリンの免疫抑制活性は、シクロフィリン−シクロスポリン複合体による酵素カルシニューリンのホスファターゼ活性の阻害により媒介される。したがって、カルシニューリン阻害は、シクロスポリンアナログの活性のインビトロでの目安として広く使用されている。
【００９８】
酵素阻害のためのシクロフィリンＡを追加し、Biomol (Plymouth Meeting, PA)から供給されるBiomol Green Calcineurin Assay Kitに基づくアッセイにおいて化合物を試験した。組換えヒトカルシニューリンの活性を、camp-依存性プロテインキナーゼ断片であるホスホペプチドからのリン酸塩の放出により測定した。リン酸塩放出は、比色検出試薬Biomol Green (Biomol AK-111)を用いて測定した。
【００９９】
化合物を含むDMSO(2.4μl)を96穴マイクロプレートに添加し、10μMシクロフィリンおよび3nMカルシニューリンを含有する50μlのアッセイバッファー（50mM Tris-HCl, pH 7.5; 100mM塩化ナトリウム; 6mM塩化マグネシウム; 0.5mMジチオトレイトール,0.025% NP-40, 500μM塩化カルシウム, 0.27μMカルモジュリン）と混合した。37℃まで60分間温めた後、最終濃度が94μMとなるようにホスホペプチド(7.5μl)の添加により酵素反応を開始させた。37℃で60分後のリン酸塩放出を、Biomol Green(100μl)の添加および室温で15分後の620nmでの吸光度の測定により測定した。
【０１００】
約0.1〜約0.0015μMの範囲のインヒビター濃度での酵素活性の測定値からIC50値を計算した。カルシニューリンアッセイを用いて測定した、本発明の化合物の代表的なIC50値のいくつかを以下に示す。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
実施例29：NFATレポーター遺伝子アッセイ
NFAT活性化は、原形質内の遊離カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化後に正確に起こる。種々の分野の研究者らは、より新しく、かつより安全な免疫抑制剤の標的である、転写因子のNFATファミリーに関心をもっている。また、NFATタンパク質の活性化は、Ｔ細胞レセプターおよびRas1に関連するカルシウム可動性およびMAPキナーゼ経路を含む、種々の細胞性シグナル伝達経路を必要とする。研究者らがNFATタンパク質の活性を検索するのを援助するため、Stratageneは、ヒトIL-2遺伝子2,7-9由来のNFAT結合部位を含有する、PathDetect cis-レポータープラスミドであるpNFAT-Lucレポータープラスミド(Stratagene, Inc. カタログ番号219094)を開発した。NFAT cis-レポーター系は、トランスフェクション用(-ready)pNFAT-LucレポータープラスミドおよびpCIS-CK陰性対照プラスミドを含む。
【０１０３】
pNFAT-Lucプラスミドの構築：
5749塩基対pNFAT-Lucプラスミドの主鎖は、上記PathDetect cis-レポーター系のpFR-Lucレポータープラスミドである。この主鎖に対して、GAL4結合エレメントを、最もよく研究され、広く使用されているNFAT結合配列である、IL-2遺伝子プロモーター由来NFAT結合配列(-286から-257)の４つの直列反復と置換した。PathDetect cis-レポーター系のすべてのレポータープラスミドで、ルシフェラーゼ遺伝子の活性化は、特徴付けられていない遺伝子産物、細胞外刺激、成長因子または薬物候補と特定のエンハンサーエレメントとの相互作用を示した。次いで、転写活性を示すため、目的の遺伝子を発現するプラスミドを哺乳動物細胞内に、cis-レポータープラスミドと同時トランスフェクトした。
【０１０４】
ジャーカット細胞におけるpNFAT-Lucプラスミドの試験：
薬理学的研究により、NFATタンパク質は、細胞内遊離カルシウムを上昇させる試薬である、プロテインキナーゼＣアクチベーターホルボールエステル(PMA)とカルシウムイオノホアであるイオノマイシンとの組み合わせにより活性化され得ることが確認されている。ジャーカット細胞、成熟ヒトＴ細胞系またはＣＨＯ細胞をpNFAT-Lucプラスミドでトランスフェクトし、60ng/mlのPMAおよび１μg/mlのイノマイシンで処理すると、ルシフェラーゼ活性は、それぞれ13倍および16倍増加した。したがって、pNFAT-Lucプラスミドにおけるエンハンサーエレメントはカルシウム動員に応答性である。pNFAT-Lucでトランスフェクトし、PMAまたはイオノマイシンのいずれか単独で処理した細胞は、ルシフェラーゼ活性における有意な増加を示さなかった。
【０１０５】
シクロスポリンは、細胞内カルシウム動員により調節されるプロテインホスファターゼであるカルシニューリンの活性を阻害する。NFATタンパク質のアイソマーはすべて、カルシニューリン結合ドメインを含有し、カルシニューリンにより活性化される。PMAおよびイオノマイシンにより誘導される、ジャーカット細胞およびCHO細胞の両方における本発明のモデルでのpNFAT-Luc由来のルシフェラーゼ発現の阻害を、シクロスポリン(陽性対照として)、および本発明のシクロスポリンアナログについてモニターした。
【０１０６】
別の組の実験において、ケモカインレセプターで安定的にトランスフェクトしたラット好塩基球性白血病細胞を、pNFAT-Lucでトランスフェクトし、次いで、それらそれぞれのリガンドで処理した（データ示さず）。ルシフェラーゼ発現およびカルシウムレベルの両方をこれらの細胞においてモニターすると、ルシフェラーゼ発現はカルシウム動員と非常によく相関した。したがって、pNFAT-Luc由来のルシフェラーゼ発現は、カルシウム動員による内因性NFATタンパク質の活性化を実際に反映する。
【０１０７】
実施例30：免疫抑制活性および適用
マウス混合リンパ球反応
雌(8〜10週齢)Balb/cマウスの脾臓由来の約0.5×106リンパ球を、雌(8〜10週齢)CBAマウスの脾臓由来の約0.5×106リンパ球を含む成長培地中で５日間インキュベートする。被験物質を種々の濃度で培地に添加する。放射性標識チミジンの取込みにより測定される増殖関連DNA合成を抑制する能力により、活性をアッセイする。
【０１０８】
Mishell-Dutton試験
OFI、雌マウスの脾臓由来の約107リンパ球を、約３×107ヒツジ赤血球と３日間同時培養する。被験物質を種々の濃度でインキュベーション培地に添加する。リンパ球を回収し、新たなヒツジ赤血球を抗原として含む寒天上にプレーティングする。感作リンパ球は、該赤血球をコートする抗体を分泌し、これは、補体の存在下で溶解して斑を形成する。プラーク形成細胞、すなわち抗体産生細胞の数の減少により活性を評価する。
【０１０９】
遅延型過敏性応答
第０日に10匹のマウス(BALB/cByJまたは任意の他の許容され得る系統を有する)の群に被験化合物(1〜10％)、ビヒクル、または陽性対照であるシクロホスファミド（シクロスポリンＡ）を投与し、第２日から第７日までモニターする。マウスを麻酔し、その腹部を剃毛する。卵白アルブミンの３％溶液100μlを腹部に塗布し、乾燥させる。７日後、右耳の両側に５μlの卵白アルブミンを塗布することによりマウスをチャレンジする。24時間後、右耳および左耳の両方の厚さを、マイクロメーターカリパーを用いて測定する。
【０１１０】
膝窩リンパ節アッセイ
まず、インデューサー（フェニトイン）をマウスの支脚皿（BALB/cByJまたは任意の他の許容され得る系統を有する）に注射する。次いで、エステルおよび対照剤により、段階的用量、例えば、(シクロスポリンＡデータに基づいて)2.5、10、20mg/Kgを用いてマウスを（皮下またはpo）チャレンジする。第７日に投薬マウスから膝窩リンパ節を切除し、リンパ節の重量を測定する。次いで、各リンパ節の単一細胞懸濁液を調製し、計測する。各動物について、重量指数を計算し（例えば、平均重量指数＜２は免疫応答の抑制を示し得る）。
【０１１１】
アレルゲン誘導性肺好酸球増加症に対する影響（インビトロ）
雄ヒマラヤ斑点モルモット(300g、BRL)を、Al(OH)3 (100mg)B-百日咳ワクチン含有(0.25ml)生理食塩水(0.9％ w/v)を含むOA(10μg/ml)の懸濁液１mlのi.p.注射により卵白アルブミン(OA)に対して感作する。経口試験のため、２週間後に手順を1回繰り返し、動物を１週間後に使用する。吸入試験のため、３週間隔で２回繰り返し、最後の注射から１週間後に動物を使用する。
【０１１２】
OAの生理食塩水溶液を用いてチャレンジを行ない、霧状にして暴露チャンバ内に排出する。60分間の鼻限定吸入により、試験動物をOAに暴露する。吸入試験のため、OA溶液を0.01％の濃度で使用する。
【０１１３】
被験物質を(a)吸入および／または(b)経口により投与する。経口研究のため、被験物質を、1日１回３日間オリーブ油中にてp.o.投与するか、またはメチルセルロース中の粉末形態でOAチャレンジの前に1回投与する。第３日目、OAチャレンジの1.5時間前およびOAチャレンジの６時間後に、試験動物に試験物質を投与する。吸入試験のため、フローパス(flow-past)の鼻限定吸入チャンバに拘束された試験動物への送達のために被験物質をミクロ化する。吸入による投与はOAチャレンジの15分前に行なう。
【０１１４】
投与した被験物質の効果を、気管支肺胞洗浄(BAL)および細胞計測により測定する。この目的のため、動物をペントバルビトンナトリウム(100mg/Kg i.p.)により屠殺し、気管を露出させ、カニューレを挿入した。次いで、５回連続で、ウシ血清アルブミン(BSA, 0.3%)、EDTA(10mM)およびHEPES(10mM)を含有する、Ca2+およびMg2+無含有ハンクス平衡塩溶液（HBSS）のアリコート10mlを肺内に導入し、肺組織を穏やかに圧迫することにより速やかに吸引させる。溶出液中にプールされた合計細胞計測数を、自動細胞計測器により測定する。洗浄液を200gで10分間遠心分離し、細胞ペレットを１mlの補充HBSSに再懸濁させる。この細胞懸濁液１０μlをTurk's溶液(1:20希釈)190μlに添加する。Diff-Quickによりスメアから示差細胞計測を行なう。油中浸漬(×1000)下で細胞を同定し、計測する。１つのスメアあたり最低500の細胞を計測し、各細胞型の合計集団を計算する。
【０１１５】
未処置の動物では、OAチャレンジは、チャレンジ24時間後、BAL液中のすべての細胞型の増加を誘導する。本発明のシクロスポリンアナログの約1.0から15.0mg/kgの用量での予備投与は、未処置対照と比較して、用量依存的にBAL中の好酸球数を減少させる。他の白血球（マクロファージ、好中球など）の細胞数もまた減少する。
技術分野
本発明は、新規シクロスポリンアナログならびに被験体における器官移植拒絶の予防のための処置方法および自己免疫疾患の処置方法に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
シクロスポリンは、構造的に異なる環状ポリ-N-メチル化ウンデカペプチドのクラスを含み、一般に薬理学的活性、詳細には免疫抑制、抗炎症性または抗寄生生物活性を有する。最初に単離されたシクロスポリンは、天然に存在する真菌代謝物シクロスポリン、以下：
【化１】
【０００３】
シクロスポリンの最初の発見から、種々の天然に存在するシクロスポリンが単離および同定され、さらに多くの非天然シクロスポリンが、完全または半合成手段により、または改変された培養技術の適用により調製されている。従って、シクロスポリンを含むクラスは今や相当あり、例えば、天然に存在するシクロスポリンＡ〜Ｚ、例えば、[Thr]2、[Val]2、[Nva]2および[Nva]2-、[Nva]5-シクロスポリン（それぞれ、シクロスポリンＣ、Ｄ、ＧおよびＭとしても知られている）、[(D)MeVal]11-シクロスポリン（シクロスポリンＨとしても知られている）、[Traberら;1, Helv.Chim.Acta, 60, 1247-1255 (1977); Traberら; 2, Helv.Chim.Acta, 65,1655-1667 (1982); Kobelら; Europ.J.Applied Microbiology and Biotechnology, 14,273-240 1982);およびVon Wartburgら; Progress in Allergy, 38, 28-45, 1986)参照];ならびに種々の非天然シクロスポリン誘導体および人工または合成シクロスポリン誘導体およびジヒドロシクロスポリン[MeBmt-残基が水素化により飽和されている]を含む人工または合成シクロスポリン;誘導体化シクロスポリン（例えば、MeBmt-残基の3'-O-原子がアシル化されているか、さらなる置換基が3-位のサルコシル残基のα炭素原子に導入されている）；およびバリアントアミノ酸がペプチド配列内の特定の位置に取り込まれているシクロスポリン、例えば、[3-O-アセチル-MeBmt]1-シクロスポリン（ジヒドロ-シクロスポリンＤとしても知られている）、[(D)Ser]8-シクロスポリン、[Melle]11-シクロスポリン、[MeAla]6-シクロスポリン、[(D)Pro]3-シクロスポリン等（これらは、R.Wengerにより開発されたシクロスポリンの製造のための完全合成方法（例えば、Traberら、1;Traberら、2; およびKobelら、loc cit. 米国特許第4,108, 985号、第4, 220,641号、第4,288, 431号、第4,554,351号、第4,396, 542号および第4,798, 823号; 欧州特許公開第34, 567A号、第56, 782A号、第300, 784A号および第300,785号;国際特許公開第WO 86/02080号および英国特許公開第2,206,119号および第2,207,678号; Wenger 1, Transpl. Proc., 15 Suppl. 1: 2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed. 24 77 (1985) およびWenger3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 50,123 (1986)参照）を使用する）を含む。
【０００４】
化合物シクロスポリンＡは広範な用途が見出されている。なぜなら、器官移植および免疫調節の分野におけるその導入が、移植手順の成功率の有意な増大をもたらしているからである。腎毒性等のシクロスポリンに関連する望まれない副作用は、改善された効力および安全性を有する免疫抑制化合物の継続的な追求を導いた。
【０００５】
発明の要旨
本発明は、新規シクロスポリンアナログならびに被験体における器官移植拒絶の予防のための処置方法および自己免疫疾患の処置方法に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。
【０００６】
より詳細には、本発明は、以下の式（I）：
【化２】
【０００７】
詳細には、残基Ａは、以下：
【化３】
に示される式A1またはA2のいずれかにより表されうる。
【０００８】
第２の態様では、本発明は、被験体における自己免疫疾患の処置のため、または器官移植拒絶の予防のための医薬組成物における本発明のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグまたはその薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
【０００９】
第３の態様では、本発明は、本発明の新規シクロスポリンアナログの製造のためのプロセスに関する。さらなる態様では、本発明は、残基Ａが式A1またはA2のいずれかで表されうる式Ｉのシクロスポリンアナログの製造のためのプロセスに関する。
【００１０】
本発明はまた、他の薬物または薬学的に許容されうる担体もしくは賦形剤の同時使用を伴うかまたは伴わないで本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することにより、被験体における自己免疫疾患の処置または器官移植拒絶の予防方法を意図する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、新規シクロスポリンおよび被験体における器官移植拒絶の予防のための処置および自己免疫疾患の処置の方法に関する。さらに本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物およびその製造のためのプロセスに関する。本明細書に示される特許および刊行物は、当該分野の知識を示し、その全体が参考として本明細書中に援用される。矛盾する場合には、本開示が優先される。
【００１２】
より詳細には、本発明は、以下の式（Ｉ）のシクロスポリンまたはそのプロドラッグまたは薬学的に許容されうる塩に関する：
【化４】
詳細には、残基Ａは以下に示される式A1またはA2：
【化５】
のいずれかにより表されうる。
【００１４】
式（Ｉ）において、アミノ酸残基の略語、例えば、-Ala-、MeLeu-、-αAbu-、等は、通常の習慣に従い、他に示されない限り（例えば、-(D)Ala-はD-配置を有する残基として理解される）L-配置を有すると考えられている。「Me-」で始まる残基の略語は、α-N-メチル化アミノ酸残基を表し、例えば、「Me-Leu」は、α-N-メチル化-ロイシン残基を表す。シクロスポリン分子の個々の残基は、当該分野におけるように、時計回りに、残基１に相当する-MeBmt-残基から始まって、番号づけられる。同じ番号の配列が本明細書および特許請求の範囲を通して使用される。
【００１５】
最も好ましい態様では、本発明のシクロスポリンアナログは、式Ｉにより表されるか、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩であり、式中、Ｂは-αABu-であり、残基Ｕは-(D)Ala-である。別の態様では、本発明のシクロスポリンアナログは、式Ｉにより表されるか、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩であり、式中、Ｘは残基Ａにおいて非存在であり、残基Ｂは-αAbu-であり、残基Ｕは-(D)Ala-である。
【００１６】
本発明の代表的な化合物としては、下記に示される以下の化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-F)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-CF3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-OMe)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-ナフタレン)；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-t-ブチル)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(ペンタフルオロ)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-AcO-)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-OCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3',4'-OMe2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2',5'-Me2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピリジン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(N-メチル)ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝チオフェン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝オキサゾール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A2、Xは非存在であり、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A2、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(S)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO2)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である。
【００１７】
本発明の化合物が、インビトロ生物学的アッセイ（例えば、カルシニュリンアッセイ、NFATリポーター遺伝子アッセイ、マウスおよびヒト混合リンパ球反応）または動物モデル（例えば、遅延型過敏性応答-DTH、膝窩リンパ節アッセイ-PLN）において共通して示す強力な免疫調節活性は、これらの化合物が、免疫抑制性、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性、抗炎症性および抗増殖性活性を有し、化学療法薬物耐性を逆転する能力を有することを示す。薬剤がＴ-細胞活性（HIV増殖に必須）をブロックする場合、化合物は、HIV複製の予防のための予防薬として有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の免疫抑制剤（例えば、FK506、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ピシバニール、ミコフェノール酸、アザチオプリン、プレドニゾロン、シクロホスファミド、ブレクイナル（brequinar）およびレフルノミド（leflunomide）を含むがこれらに限定されない）との組み合わせ治療で使用される場合、有用である。
【００１８】
免疫抑制剤として、本発明の化合物は、免疫媒介組織または器官移植片拒絶の予防のために投与される場合有用である。これらの効果を受ける移植組織および器官の例は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、ランゲルハンス島細胞等；ならびに骨髄移植によりもたらされる対宿主性移植片病である。本発明の化合物による免疫応答の調節はまた、自己免疫疾患の処置、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、高IGE、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、進行性全身性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎等；およびHIV等の病原性微生物によるさらなる感染性疾患の処置において有用性を見出す。HIV-1、HIV-2および関連するレトロウイルス株の特定の例では、T-細胞有糸分裂の阻害はウイルスの複製を抑制する。なぜなら、ウイルスは、複製のために宿主Ｔ細胞の増殖機能に頼っているからである。
【００１９】
さらなる使用としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎等のおよびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡および円形脱毛症等の炎症性および過剰増殖性皮膚疾患ならびに免疫学的媒介疾病の皮膚の症状：角結膜炎、春季結膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィー上皮角膜(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、多発性骨髄腫等の種々の眼疾患（自己免疫性およびその他）；COPD喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息および気道応答亢進）、気管支炎、アレルギー性鼻炎等の状態を含む閉塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症等の粘膜および血管の炎症の処置および予防が挙げられる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に以下の生物学的-または機械的-媒介性血管損傷等の過剰増殖性血管疾患が本発明の化合物により処置または予防されうる。
【００２０】
他の治療できる状態としては、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱傷関連腸病変およびロイコトリエンB4媒介疾患；コエリアック（Coeliac）病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎等の腸炎症／アレルギー；胃腸管から遠隔性の症候発現を有する食物関連アレルギー疾患（例えば、片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒性症候群および糖尿病性腎炎等の腎臓疾患；多発性筋炎、ギラン-バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎および神経根障害等の神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ病等の内分泌疾患；赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、, 再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全等の血液疾患；骨粗鬆症等の骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎等の呼吸性疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑(leukodermavulgaris)、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性および皮膚のＴ細胞リンパ腫等の皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、および心筋症等の循環性疾患；強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群等の膠原病；脂肪症；エオシン好性筋膜炎；歯肉、歯根膜、歯槽骨およびセメント質等の歯周病；糸球体腎炎等のネフローゼ性症候群；抜毛を予防することによるか、毛発芽を提供することによる、および／または毛産生および発毛を促進することによる男性型脱毛または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮およびセザリー症候群；アジソン病；活性酸素媒介疾患、例えば、保存、移植または虚血性疾患（例えば、血栓症および心筋梗塞）の際に起こる器官（心臓、肝臓、腎臓および消化管等）の虚血-再灌流等の器官傷害：薬物または放射線照射により引き起こされるエンドトキシンショック、偽膜性結腸炎、結腸炎等の腸疾患；虚血性急性腎不全および慢性腎臓不全等の腎臓疾患；肺-酸素または薬物（例えば、パラコート(paracort)およびブレオマイシン）により引き起こされる中毒、肺癌および肺気腫等の肺疾患；白内障、シデローシス、網膜炎、ピグメントーサ(pigmentosa)、老年性黄斑変性症、硝子体瘢痕および角膜アルカリ焼灼等の眼球疾患；多形性紅斑、線状IgA水疱疾患およびセメント皮膚炎等の皮膚炎；および歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染（例えば、空気汚染）により引き起こされる疾患、加齢、発癌、癌の転移および低圧病等のその他；ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患；腸-、血管-または神経-Behcet病、およびさらに口腔、皮膚、眼、産卵口、関節、精巣上体、肺、腎臓等に発症するBehcet病等のBehcet病が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、免疫原性疾患（例えば、自己免疫性肝炎、一次胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎等の慢性自己免疫性肝臓疾患）、部分的肝臓切除、急性肝臓死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素により引き起こされる壊死）、Ｂ型ウイルス肝炎、非-A/非-B肝炎、硬変（アルコール依存性硬変等）ならびに劇症肝不全、遅発性肝不全および「慢性の急性化(acute-on-chronic)」肝不全（慢性肝臓疾患に加わった急性肝不全）等の肝不全等の肝臓疾患の処置および予防に有用であり、さらに化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、特にHCMVの予防または処置活性、抗炎症活性等のその有用な活性のために種々の疾患に有用である。
【００２１】
本発明の化合物は、被験体における免疫抑制を処置するためのワクチンとして使用されうる。疾患由来の免疫の獲得のために身体に導入される抗原はまた、免疫抑制剤として作用し、それゆえ、抗体は身体により製造されず、免疫が獲得されないことが時々見出される。ワクチンとしての身体への本発明の化合物の導入により、望ましくない免疫抑制が克服され、免疫が獲得されうる。
【００２２】
本発明の化合物はまた、薬物耐性標的細胞の化学感作において有用性を見出しうる。シクロスポリンＡおよびFK-506は、それらが化学療法剤に対する多剤耐性（MDR）細胞の感受性を増大することができるので、P-糖タンパク質の効果的なモジュレータ、P-糖タンパク質を阻害することにより抗癌薬に結合し、その作用を阻害する物質であることが知られている。本発明の化合物は、同様に、5-フルオロウラシル、シスプラチン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびアドリアマイシン、コルチシンおよびビンクリスチン等の臨床的に有用な抗腫瘍薬物に発現される耐性を克服することにおいて有用でありうると考えられている。
【００２３】
さらに、最近、ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質、hsp56またはhsp59が、イムノフィリンタンパク質のクラスに属することが示された（「HSP70induction by cyclosporin A in cultured rat hepatocytes: effect of vitamin Esuccinate」, Andres, Davidら、Instituto de Bioqimica, Facultad de Farmacia,Universidad Complutense, Madrid,Spain.J.Hepatol. (2000) 33 (4), 570-579; "Cyclosporin A Induces anAtypical Heat Schock Response", Paslaru, Lilianaら、Unite de GenetiqueMoleculaire, Paris, Fr. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000), 269 (2),464-469; 「The cyclosporine A-binding immunophilin CyP-40 and the FK506-bindingimmunophilin hsp56 bind to a common site on hsp90 and exist in independentcytosolic heterocomplexes with the untransformed glucocorticoid receptor」, Owens-Grillo,Janet K.ら、Med. Sch., Univ. Michigan, Ann Arbor, MI USA. J. Biol.Chem. (1995), 270 (35), 20479-84参照）。ステロイドレセプター関連熱ショックタンパク質の免疫抑制CsAに結合する能力は、ステロイドレセプターとイムノフィリンシグナル伝達経路とが機能的に相互関係にあることを示唆する。本発明の化合物および低濃度のステロイドリガンド（例えば、プロゲステロンデキサメタゾン）の組み合わせ処置が、リガンド単独に対する応答において見られるのを超える標的遺伝子発現の有意な増強を生じる。従って、本発明の化合物は、ステロイド媒介トランス活性化を増強する。
【００２４】
本発明の水性液体組成物が自己免疫疾患（例えば、円錐角膜、角膜炎、ジストロフィー上皮角膜、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎およびグレーヴス眼症）等の種々の眼の疾患および角膜移植の拒絶の処置および予防に特に有用でありうる。
【００２５】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されうる担体または賦形剤と組み合わせた本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を含有する。詳細には、本発明の組成物は、免疫媒介器官または組織の同種移植拒絶、対宿主性移植片病、自己免疫疾患、可逆性気道閉塞病、過剰増殖疾患、または虚血性または炎症性腸（intestinalまたはbowel）疾患について被験体を処置するのに有効である。
【００２６】
本発明はまた、本明細書に記載されるような、他の薬物または薬学的に許容されうる賦形剤の同時使用を伴うかまたは伴わないで本発明のシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することによる、被験体における自己免疫疾患の処置方法または器官移植拒絶の予防方法に関する。
【００２７】
本発明の方法は、所望の結果を生じるのに必要な時間および量で本発明の化合物の治療有効量を投与することにより、免疫抑制、抗炎症性、抗菌性、抗真菌性、抗ウイルス性または抗増殖性治療を必要とするか、または化学療法薬物耐性の逆転を必要とする患者を処置することを含む。
【００２８】
本明細書中で使用される化合物の１つの「治療有効量」は、特定の疾患を合理的な利益／危険の比で特定の疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の化合物は、純粋形態、またはかかる形態が存在する場合、薬学的に許容されうる塩、エステルまたはプロドラッグ形態で使用されうる。あるいは、化合物は、１つ以上の薬物または薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わされて目的の化合物を含む医薬組成物として投与されうる。しかし、本発明の化合物および組成物の完全日周使用が健全な医学判断の範囲内にある主治医により決定されることが理解される。
【００２９】
いかなる特定の患者に関する特定の治療有効容量レベルも、処置される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総合的な健康状態、性別および食餌；使用される特定の化合物の投与の時間、投与の経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野において周知の因子等を含む種々の因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることは十分に当該分野の技術内にある。
【００３０】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計の日周用量は、約0.001〜約10mg/患者の体重1kg/日の範囲でありうる。経口投与のために、より好ましい用量は、約0.005〜約３mg/kg/日の範囲でありうる。所望される場合、有効日周用量は、投与のために複数回の用量に分割され得；従って、単一用量はかかる量または日周用量を構成するためのその約数を含みうる。
【００３１】
定義
本明細書中で使用される用語「C1〜C3-アルキル」または「C1〜C6-アルキル」は、それぞれ、１〜３または１〜６炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。C1〜C3アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルをが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「C3〜C6-シクロアルキル-」は、それぞれ、３〜６炭素の炭素環式基；例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをいう。
【００３３】
本明細書中に使用される用語「アリール」は、１つ以上の芳香族環を有する炭素環式環系をいい、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基（多環式アリール基を含む）は、置換されないか、または低級アルキル、置換低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキリデンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシアミノ（acyamino）、シアノ、ヒドロキシ、アシル、ハロおよび／またはトリフルオロメチル、メルカプト、ニトロ、カルボキシルアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイル、ウレイド、アミジノおよびカルボキサミドから独立して選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されうる。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「置換アリール」は、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C3-アルキル、C3〜C6-アルコキシ、C1〜C6-アルコキシ、アリールで置換されたC3〜C6-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドを含むがこれらに限定されない上記の基で、その上の１つ、２つまたは３つの水素を交換することにより独立して置換された本明細書中に規定されるアリール基をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」または「複素環式」は、１つの環原子がＳ、ＯおよびＮから選ばれ、０、１つまたは２つの環原子がＳ、ＯおよびＮから独立して選ばれたさらなるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５〜10の環原子、任意の環原子を介して分子の残りに連結したラジカル、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサキソリル(isoxaxolyl)、カルボキシ-低級アルキル（オキソ）オキサゾリル、例えば、2,5-ジヒドロ-3-オキソ-1,2-オキサゾリル、チアジアゾリル、4,5-ジヒドロチアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等を有する、任意に部分的に水素付加された環状芳香族ラジカルをいう。
【００３６】
本明細書中に使用される用語「置換ヘテロアリール」は、Cl、Br、F、I、OH、CN、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、アリールで置換されたC1〜C6-アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドを含むがこれらに限定されない上記の基で、その上の１つ、２つ、または３つの水素基を独立して交換することにより置換された本明細書中に規定されるヘテロアリール基をいう。さらに、任意の１つの置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基でありうる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「被験体」は、哺乳動物または動物をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。本明細書中で使用される被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等をいう。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、誘導体の生じる生体内変換生成物が活性薬物であるような、薬理学的に許容されうる誘導体、例えば、エステルおよびアミド（これらに限定されない）をいう。プロドラッグは当該分野で公知であり、一般には、例えば、GoodmanおよびGilmanの「Biotransformation of Drugs」, in thePharmacological Basis of Therapeutics, 第８版、McGraw Hill, Int.編 1992, page 13-15に記載されており、これは参考としてその全体が本明細書中に援用される。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されうる塩」は、健全な医学判定内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒトおよび低級動物の組織との接触に使用するのに適切であり、合理的な利益／危険の比で釣り合った塩をいう。薬学的に許容されうる塩は当該分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)に薬学的に許容されうる塩を詳細に記載しており、これは参考として本明細書中に援用される。塩は、最終単離および本発明の化合物の精製の間に、または適切な有機酸との遊離塩機能の反応により別々にインサイチュで調製されうる。薬学的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸で形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸で形成されるアミノ基の塩であるか、またはイオン交換等の当該分野で使用される他の方法を使用することによるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容されうる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩(camphorsulfonate)、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptonate)、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩(heptanoate)、カプロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸(lactobionate)、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸(maleat)、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ピクリン酸(picrate)、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。
【００４１】
さらなる薬学的に許容されうる塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム、四球アンモニウム、およびアミノカチオンが挙げられる。
【００４２】
略語
Sar: サルコシン
MeLeu: N-メチル-ロイシン
Val: バリン
Ala: アラニン
MeVal: N-メチルバリン
Et: エチル
Ph: フェニル
Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル-
MeBmt: N-メチル(4R)-4-[(E)-2-ブテニル]-4-メチル-L-スレオニン
α-Abu: a-アミノ酪酸
【００４３】
合成方法
本発明の化合物および方法は、より良好に理解されるが、本発明の化合物（式Ｉにより示される）が調製されうる合成スキーム、スキームＩおよびIIに限定されない。式Ｉにおける基ＸおよびＹ、ならびにアミノ酸残基ＢおよびＵが本明細書の前の方に規定されている通りである。Ａ＝-MeBmt-である式Ｉにより示されるスキームＩの出発物質は、例えば、液相化学から製造される発酵生成物または合成生成物であるが、これらに限定されない。好ましくは、出発物質は市販のものである。発酵生成物としての出発物質は、高度に生産性の株、例えば、限定されないが、Sesquicillopsisrosariensis G. ARNOLD F605; Tolypocladium inflatum wb6-5; Fusant, Tolypocladiuminflatum KD461等（米国特許第5,256,547号; 第5,856,141号等)から製造されうる。あるいは、出発物質は、アミノ酸の連続組立または適切な小ペプチド断片の連結（ここで、ユニットが、例えば、限定されないが、アミド、エステルまたはヒドロキシルアミン結合により連結される（Mueller,Methoden der organischen, Chemie Vol. XV/2, pp 1 to 364, Thieme Verlag,Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 31 to 34,71to 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti,Peptide Synthesis, pp 85 to 128, John Wiley & Sons, New York, 1976および液相ペプチド化学における他の標準的な教科書に記載されている））のいずれかによる液相化学により製造されうる。アミド結合に関して、特に好ましいのは、アジド法、対称的および混合無水物法、インサイチュ生産(generated)または予備成形(preformed)活性エステルおよびカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、N-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、PyBrop(登録商標)等）を使用する方法に与えられる。標準的なＺ-およびBoc-方法論を用いて古典的な液相化学が使用されうる。
【００４４】
出発物質においては-MeBmt-である残基Ａは、以下の反応スキームに示されるようにさらに修飾される。
【００４５】
【化６】
式Ｉの化合物の調製のための方法は、有機溶媒中でチタニウムイソプロポキシド等のルイス酸の臭化リチウム、塩化リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、トリフレートリチウム等のリチウム塩の存在下で、Grubbのルテニウムアルキリデン、Grubbのジヒドロイミダゾールルテニウム、Shrock-Hoveydaモリブデン触媒またはベンジリデン触媒[(a) 米国特許第6,111,121号; (b) 総説: Synlett, 1999,2, 267; (c) 総説: Ivin, K J; Mol, J.C. Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, 第２版、 Academic Press, NewYork, 1997; (d) J.Org.Chem., 1999,64, 4798-4816; (e) Angew.Chem., Int. 編English, 1997,36, 2036-2056; (f) Tetrahedron 1998,54, 4413-4450.参照]またはNolanのルテニウム触媒[(a) 国際特許出願第WO 00/15339号; (b) Org. Lett., 2000,2, 1517-1519; (c) J. Org.Chem.,2000,65, 2204-2207参照]またはモリブデン触媒[(a) J. Am. Chem. Soc. , 1990, 112, 3875 (b), J.Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 10926- 10927参照]を伴って、Ａ＝-MeBmt-である式Ｉの化合物（例えば、シクロスポリンＡ）と末端二重結合を有するオレフィンとを反応させる工程を含む。使用される有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等またはその混合物でありうる。反応は、室温〜約100℃で１〜７日間行われ、残基Ａが式（i）を有する残基A1に変換されている式Ｉの化合物が提供される。
【００４７】
【化７】
次いで、残基A1が式(i)である式Ｉの化合物を含む有機溶媒を、水素雰囲気中で触媒量の炭素上パラジウム（これに限定されない）などの触媒を用いる標準水素化条件に供し、特に、式(i)を有する残基A1が、式(ii)を有する残基A2に変換された式(I)の飽和化合物を得る。
【００４９】
使用される有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの溶媒であり得る。水素化を補助するのに有用なその他触媒は、例えば、限定されないが、金属白金またはその酸化物[例えば、Rylander, P.N.,Hydrogenation Methods, Academic Press: NY, 1985; 有機合成における触媒的水素化, Academic Press: NY, 1985; Cerveny, L., 触媒的水素化, Elsevier: NY, 1986などを参照]であり得る。反応は、室温で、または高温、例えば、限定されないが50℃または100℃で行なわれ得る。
【００５０】
医薬組成物
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は、任意の種類の非毒性の固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤補助剤を意味する薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わされる。該組成物は、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉体、軟膏、点滴または経皮パッチによるものなど）、口内または経口スプレーもしくは鼻腔内スプレーにより投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈内への注射および注入を含む投与様式をいう。
【００５１】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る滅菌された水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用時に滅菌された注射可能な溶液もしくは分散液に再構築するための滅菌粉末を含有する。水性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの好適な例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）ならびに注射可能なオレイン酸エチルなどの有機エーテルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要とされる粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。
【００５２】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含み得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実となり得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅滞させる薬剤と含めることによりもたらされる。
【００５３】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射により薬物の吸収を遅延することが望ましい。これは、水溶解性が不十分な結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解することにより達成される。
【００５４】
注射可能なデポット形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生分解性ポリマー内で薬物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御し得る。デポット注射可能な製剤はまた、薬物を、生体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に封入することにより調製される。
【００５５】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を含ませることにより滅菌され得る。
【００５６】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉体および顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤(wetting agent)、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの潤滑剤、などの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体の少なくとも１つと混合され得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態は、緩衝剤も含み得る。
【００５７】
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル内の充填剤として用い得る。
【００５８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知のその他のコーティングなどの被覆および殻を用いて調製され得る。これらは、任意に不透明化剤を含み得、活性成分のみ、または活性成分を優先的に、胃腸管の特定の部分内に、遅延された様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性化合物はまた、上述の賦形剤の１つ以上で、適宜マイクロカプセル化された形態であり得る。
【００５９】
経口投与のための液体投薬賦形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬賦形態は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、コーン油、胚芽(germ)油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などのその他の溶剤、可溶化剤および乳化剤などの、当該技術分野でよく使用される不活性希釈剤を含み得る。
【００６０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料ならびに香料などの補助剤を含み得る。
【００６１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどの懸濁剤、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物を含み得る。
【００６２】
局所投与としては、例えば、肺および眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与が挙げられるが、これらに限定されない。必要であれば、局所投与は、限定されないが、局所様式と全身様式の組み合わせなどの他の投与様式との組み合わせであり得る。吸入のためのものを含む局所投与のための組成物は、圧縮されたものであっても圧縮されたものでなくてもよい粉末として調製され得る。圧縮されたものでない粉末組成物において、微細に分割された形態の活性成分は、例えば、直径100マイクロメートルまでの大きなサイズを有する粒子を含有する大きなサイズの薬学的に許容され得る不活性担体と混合して使用され得る。好適な不活性担体としては、ラクトースなどの糖類が挙げられる。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも95％が、0.01〜10マイクロメートルの範囲の有効粒子径を有する。
【００６３】
あるいはまた、組成物は、圧縮され、窒素または液化ガスプロペラントなどの圧縮ガスを含み得る。液化プロペラント媒体および実際の組成物全体は、好ましくは、活性成分が実質的な程度までこれらに溶解しないようになっている。圧縮された組成物はまた、液体もしくは固体非イオン界面活性剤などの界面活性剤を含み得るか、または固体アニオン性界面活性剤であり得る。ナトリウム塩の形態の固体アニオン界面活性剤を使用することが好ましい。
【００６４】
局所投与のさらなる形態は、自己免疫疾患、アレルギー状態もしくは炎症状態、および角膜移植などの眼の免疫媒介性状態の処置のためのような、眼に対するものである。本発明の化合物は、薬学的に許容され得る眼病用ビヒクルにおいて、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体(cilary)、レンズ、脈絡膜／網膜および強膜などの眼の角膜領域および内部領域を透過することができるのに充分な時間、化合物が眼球表面と接触した状態で維持されるように送達される。薬学的に許容され得る眼病用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル化材料であり得る。
【００６５】
経直腸および経膣投与のための組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコール、または室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出する座剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することにより調製され得る座剤である。
【００６６】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該技術分野において公知のように、リポソームは、通常、リン脂質またはその他の液体物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の薬学的に許容され得る代謝可能な脂質が使用され得る。リポソームの形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、ともに天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は当該技術分野において公知である。例えば、Prescott編, Methods inCell Biology, 第14巻, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33頁以降を参照のこと。
【実施例】
【００６７】
本発明の化合物を調製するための上述の手順は、単なる例示で本発明の範囲の限定を意図しない以下の実施例と関連させて、より良好に理解されよう。開示された態様の種々の変更および修正は当業者に自明である。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合、アッセイプロトコルおよび／または方法を含む（これらに限定されない）かかる変更および修正は、本発明の趣旨および本発明の範囲から逸脱せずになされ得る。
【００６８】
実施例１： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
スチレン(0.1ml, 0.83mmol)および1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イニダゾール-2-イリネン(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(II)ベキシリデン(Nolan触媒, 0.0072g, 0.0083mmol)を、シクロスポリンＡ(0.1g, 0.083mmol)の塩化メチレン(３ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を40℃で加熱した。36時間後、さらにNolan触媒(0.0072g, 0.0083mmol)およびスチレン(0.048ml, 0.45mmol)を添加し、反応物を40℃でさらに48時間加熱した。室温まで冷却した後、１本のBiotage 40Sカラムを用い、カラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した（ヘキサン、ジクロロメタンで洗浄、40/1ジクロロメタン／メタノールで溶出）。真空での溶媒除去により標題化合物をオフホワイト固体（0.118g）として得た。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1264.86
【００６９】
実施例２： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
o-メチルスチレン(0.248g,2.1mmol)および1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)イニダゾール-2-イリネン(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム(II)ベキシリデン(Nolan触媒, 0.0361g, 0.041mmol)を、シクロスポリンＡ(0.5g, 0.416mmol)の塩化メチレン(３ml)溶液に室温で添加した。反応混合物を40℃で加熱した。36時間後、さらにNolan触媒(0.0361g, 0.041mmol)およびo-メチルスチレン(0.248g,2.1mmol)を添加し、反応物を40℃でさらに48時間加熱した。室温まで冷却した後、２本のBiotage 40Sカラムを用い、カラムクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した（エーテル、3%メタノール含有エーテル、5%メタノール含有エーテルで洗浄、10%メタノール含有エーテルで溶出）。真空での溶媒除去により標題化合物をオフホワイト固体（0.243g,46%収率）として得た。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1278.82
【００７０】
実施例３： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-F)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例３の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-フルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1282.85
【００７１】
実施例４： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-CF3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例４の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-トリフルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1332.84
【００７２】
実施例５： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例５の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.77
【００７３】
実施例６： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例６の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.82
【００７４】
実施例７： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-OMe)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例７の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-メチルオキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1294.87
【００７５】
実施例８： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例８の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.83
【００７６】
実施例９： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例９の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-クロロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1298.83
【００７７】
実施例10： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例10の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.78
【００７８】
実施例11： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例11の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-ブロモスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1342.78
【００７９】
実施例12： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例12の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3-ビニル安息香酸メチルエステルおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８０】
実施例13： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例13の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-ビニル安息香酸メチルエステルおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８１】
実施例14： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-ナフタレン)；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例14の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルナフタレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1314.88
【００８２】
実施例15： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-t-ブチル)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例15の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-t-ブチルスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1320.93
【００８３】
実施例16： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(ペンタフルオロ)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例16の標題化合物を、シクロスポリンＡ、ペンタフルオロスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1354.82
【００８４】
実施例17： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-AcO-)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例17の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-アセトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1322.87
【００８５】
実施例18： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(4'-OCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例18の標題化合物を、シクロスポリンＡ、4-メトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1294.88
【００８６】
実施例19： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(3',4'-OMe2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例19の標題化合物を、シクロスポリンＡ、3,4-ジメトキシスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1324.89
【００８７】
実施例20： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2',5'-Me2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例20の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2,5-ジメチルスチレンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製した。ESMS M+H: 1292.90
【００８８】
実施例21： 式中、Ａ＝A2、Ｘは存在せず、Ｙ＝Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例１の標題化合物(0.050g, 0.039mmol)および炭素上パラジウム(0.0021g, 0.002mmol)をフラスコに添加し、フラスコを空にし、水素ガスを３回再充填した。無水メタノール(３ml)を反応物を18時間、常温、水素雰囲気下で攪拌した。その後、化合物を、シリカ充填カートリッジ(３ｇシリカゲル、3%メタノール含有エーテルで溶出)を通す濾過により精製した。真空濃縮により生成物を白色固体として得た（0.018g, 36%収率）。エレクトロスプレー質量分析法（ESMS）M+H: 1303.06
【００８９】
実施例22： 式中、Ａ＝A2、Ｘは存在せず、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例21の標題化合物を、実施例２の標題化合物および水素から、炭素上パラジウムの存在下で調製する。
【００９０】
実施例23： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝ピリジン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例23の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルピリジンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９１】
実施例24： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例24の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルピロールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９２】
実施例25： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝(N-メチル)ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例25の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルN-メチルピロールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９３】
実施例26： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝チオフェン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例26の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルチオフェンおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９４】
実施例27： 式中、Ａ＝A1、Ｘは存在せず、Ｙ＝オキサゾール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である式(I)の化合物
実施例27の標題化合物を、シクロスポリンＡ、2-ビニルオキサゾールおよびNolan触媒から、実施例１に記載の手順に従って調製する。
【００９５】
本発明のシクロスポリンは、強力な免疫抑制性抗炎症活性を有する。特にそれらは、例えば、気道内への抗原誘導性炎症性細胞浸潤を阻害する。このインビボ活性は、例えば肺経路による局所投与後に明白である。
【００９６】
本発明のシクロスポリンの抗炎症性および免疫抑制性は、インビトロおよびインビボでの標準的な試験モデルにより実証され得、例は以下の通りである。
【００９７】
実施例28：カルシニューリン阻害アッセイ
シクロスポリンの免疫抑制活性は、シクロフィリン−シクロスポリン複合体による酵素カルシニューリンのホスファターゼ活性の阻害により媒介される。したがって、カルシニューリン阻害は、シクロスポリンアナログの活性のインビトロでの目安として広く使用されている。
【００９８】
酵素阻害のためのシクロフィリンＡを追加し、Biomol (Plymouth Meeting, PA)から供給されるBiomol Green Calcineurin Assay Kitに基づくアッセイにおいて化合物を試験した。組換えヒトカルシニューリンの活性を、camp-依存性プロテインキナーゼ断片であるホスホペプチドからのリン酸塩の放出により測定した。リン酸塩放出は、比色検出試薬Biomol Green (Biomol AK-111)を用いて測定した。
【００９９】
化合物を含むDMSO(2.4μl)を96穴マイクロプレートに添加し、10μMシクロフィリンおよび3nMカルシニューリンを含有する50μlのアッセイバッファー（50mM Tris-HCl, pH 7.5; 100mM塩化ナトリウム; 6mM塩化マグネシウム; 0.5mMジチオトレイトール,0.025% NP-40, 500μM塩化カルシウム, 0.27μMカルモジュリン）と混合した。37℃まで60分間温めた後、最終濃度が94μMとなるようにホスホペプチド(7.5μl)の添加により酵素反応を開始させた。37℃で60分後のリン酸塩放出を、Biomol Green(100μl)の添加および室温で15分後の620nmでの吸光度の測定により測定した。
【０１００】
約0.1〜約0.0015μMの範囲のインヒビター濃度での酵素活性の測定値からIC50値を計算した。カルシニューリンアッセイを用いて測定した、本発明の化合物の代表的なIC50値のいくつかを以下に示す。
【０１０１】
【表１】
実施例29：NFATレポーター遺伝子アッセイ
NFAT活性化は、原形質内の遊離カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化後に正確に起こる。種々の分野の研究者らは、より新しく、かつより安全な免疫抑制剤の標的である、転写因子のNFATファミリーに関心をもっている。また、NFATタンパク質の活性化は、Ｔ細胞レセプターおよびRas1に関連するカルシウム可動性およびMAPキナーゼ経路を含む、種々の細胞性シグナル伝達経路を必要とする。研究者らがNFATタンパク質の活性を検索するのを援助するため、Stratageneは、ヒトIL-2遺伝子2,7-9由来のNFAT結合部位を含有する、PathDetect cis-レポータープラスミドであるpNFAT-Lucレポータープラスミド(Stratagene, Inc. カタログ番号219094)を開発した。NFAT cis-レポーター系は、トランスフェクション用(-ready)pNFAT-LucレポータープラスミドおよびpCIS-CK陰性対照プラスミドを含む。
【０１０３】
pNFAT-Lucプラスミドの構築：
5749塩基対pNFAT-Lucプラスミドの主鎖は、上記PathDetect cis-レポーター系のpFR-Lucレポータープラスミドである。この主鎖に対して、GAL4結合エレメントを、最もよく研究され、広く使用されているNFAT結合配列である、IL-2遺伝子プロモーター由来NFAT結合配列(-286から-257)の４つの直列反復と置換した。PathDetect cis-レポーター系のすべてのレポータープラスミドで、ルシフェラーゼ遺伝子の活性化は、特徴付けられていない遺伝子産物、細胞外刺激、成長因子または薬物候補と特定のエンハンサーエレメントとの相互作用を示した。次いで、転写活性を示すため、目的の遺伝子を発現するプラスミドを哺乳動物細胞内に、cis-レポータープラスミドと同時トランスフェクトした。
【０１０４】
ジャーカット細胞におけるpNFAT-Lucプラスミドの試験：
薬理学的研究により、NFATタンパク質は、細胞内遊離カルシウムを上昇させる試薬である、プロテインキナーゼＣアクチベーターホルボールエステル(PMA)とカルシウムイオノホアであるイオノマイシンとの組み合わせにより活性化され得ることが確認されている。ジャーカット細胞、成熟ヒトＴ細胞系またはＣＨＯ細胞をpNFAT-Lucプラスミドでトランスフェクトし、60ng/mlのPMAおよび１μg/mlのイノマイシンで処理すると、ルシフェラーゼ活性は、それぞれ13倍および16倍増加した。したがって、pNFAT-Lucプラスミドにおけるエンハンサーエレメントはカルシウム動員に応答性である。pNFAT-Lucでトランスフェクトし、PMAまたはイオノマイシンのいずれか単独で処理した細胞は、ルシフェラーゼ活性における有意な増加を示さなかった。
【０１０５】
シクロスポリンは、細胞内カルシウム動員により調節されるプロテインホスファターゼであるカルシニューリンの活性を阻害する。NFATタンパク質のアイソマーはすべて、カルシニューリン結合ドメインを含有し、カルシニューリンにより活性化される。PMAおよびイオノマイシンにより誘導される、ジャーカット細胞およびCHO細胞の両方における本発明のモデルでのpNFAT-Luc由来のルシフェラーゼ発現の阻害を、シクロスポリン(陽性対照として)、および本発明のシクロスポリンアナログについてモニターした。
【０１０６】
別の組の実験において、ケモカインレセプターで安定的にトランスフェクトしたラット好塩基球性白血病細胞を、pNFAT-Lucでトランスフェクトし、次いで、それらそれぞれのリガンドで処理した（データ示さず）。ルシフェラーゼ発現およびカルシウムレベルの両方をこれらの細胞においてモニターすると、ルシフェラーゼ発現はカルシウム動員と非常によく相関した。したがって、pNFAT-Luc由来のルシフェラーゼ発現は、カルシウム動員による内因性NFATタンパク質の活性化を実際に反映する。
【０１０７】
実施例30：免疫抑制活性および適用
マウス混合リンパ球反応
雌(8〜10週齢)Balb/cマウスの脾臓由来の約0.5×106リンパ球を、雌(8〜10週齢)CBAマウスの脾臓由来の約0.5×106リンパ球を含む成長培地中で５日間インキュベートする。被験物質を種々の濃度で培地に添加する。放射性標識チミジンの取込みにより測定される増殖関連DNA合成を抑制する能力により、活性をアッセイする。
【０１０８】
Mishell-Dutton試験
OFI、雌マウスの脾臓由来の約107リンパ球を、約３×107ヒツジ赤血球と３日間同時培養する。被験物質を種々の濃度でインキュベーション培地に添加する。リンパ球を回収し、新たなヒツジ赤血球を抗原として含む寒天上にプレーティングする。感作リンパ球は、該赤血球をコートする抗体を分泌し、これは、補体の存在下で溶解して斑を形成する。プラーク形成細胞、すなわち抗体産生細胞の数の減少により活性を評価する。
【０１０９】
遅延型過敏性応答
第０日に10匹のマウス(BALB/cByJまたは任意の他の許容され得る系統を有する)の群に被験化合物(1〜10％)、ビヒクル、または陽性対照であるシクロホスファミド（シクロスポリンＡ）を投与し、第２日から第７日までモニターする。マウスを麻酔し、その腹部を剃毛する。卵白アルブミンの３％溶液100μlを腹部に塗布し、乾燥させる。７日後、右耳の両側に５μlの卵白アルブミンを塗布することによりマウスをチャレンジする。24時間後、右耳および左耳の両方の厚さを、マイクロメーターカリパーを用いて測定する。
【０１１０】
膝窩リンパ節アッセイ
まず、インデューサー（フェニトイン）をマウスの支脚皿（BALB/cByJまたは任意の他の許容され得る系統を有する）に注射する。次いで、エステルおよび対照剤により、段階的用量、例えば、(シクロスポリンＡデータに基づいて)2.5、10、20mg/Kgを用いてマウスを（皮下またはpo）チャレンジする。第７日に投薬マウスから膝窩リンパ節を切除し、リンパ節の重量を測定する。次いで、各リンパ節の単一細胞懸濁液を調製し、計測する。各動物について、重量指数を計算し（例えば、平均重量指数＜２は免疫応答の抑制を示し得る）。
【０１１１】
アレルゲン誘導性肺好酸球増加症に対する影響（インビトロ）
雄ヒマラヤ斑点モルモット(300g、BRL)を、Al(OH)3 (100mg)B-百日咳ワクチン含有(0.25ml)生理食塩水(0.9％ w/v)を含むOA(10μg/ml)の懸濁液１mlのi.p.注射により卵白アルブミン(OA)に対して感作する。経口試験のため、２週間後に手順を1回繰り返し、動物を１週間後に使用する。吸入試験のため、３週間隔で２回繰り返し、最後の注射から１週間後に動物を使用する。
【０１１２】
OAの生理食塩水溶液を用いてチャレンジを行ない、霧状にして暴露チャンバ内に排出する。60分間の鼻限定吸入により、試験動物をOAに暴露する。吸入試験のため、OA溶液を0.01％の濃度で使用する。
【０１１３】
被験物質を(a)吸入および／または(b)経口により投与する。経口研究のため、被験物質を、1日１回３日間オリーブ油中にてp.o.投与するか、またはメチルセルロース中の粉末形態でOAチャレンジの前に1回投与する。第３日目、OAチャレンジの1.5時間前およびOAチャレンジの６時間後に、試験動物に試験物質を投与する。吸入試験のため、フローパス(flow-past)の鼻限定吸入チャンバに拘束された試験動物への送達のために被験物質をミクロ化する。吸入による投与はOAチャレンジの15分前に行なう。
【０１１４】
投与した被験物質の効果を、気管支肺胞洗浄(BAL)および細胞計測により測定する。この目的のため、動物をペントバルビトンナトリウム(100mg/Kg i.p.)により屠殺し、気管を露出させ、カニューレを挿入した。次いで、５回連続で、ウシ血清アルブミン(BSA, 0.3%)、EDTA(10mM)およびHEPES(10mM)を含有する、Ca2+およびMg2+無含有ハンクス平衡塩溶液（HBSS）のアリコート10mlを肺内に導入し、肺組織を穏やかに圧迫することにより速やかに吸引させる。溶出液中にプールされた合計細胞計測数を、自動細胞計測器により測定する。洗浄液を200gで10分間遠心分離し、細胞ペレットを１mlの補充HBSSに再懸濁させる。この細胞懸濁液１０μlをTurk's溶液(1:20希釈)190μlに添加する。Diff-Quickによりスメアから示差細胞計測を行なう。油中浸漬(×1000)下で細胞を同定し、計測する。１つのスメアあたり最低500の細胞を計測し、各細胞型の合計集団を計算する。
【０１１５】
未処置の動物では、OAチャレンジは、チャレンジ24時間後、BAL液中のすべての細胞型の増加を誘導する。本発明のシクロスポリンアナログの約1.0から15.0mg/kgの用量での予備投与は、未処置対照と比較して、用量依存的にBAL中の好酸球数を減少させる。他の白血球（マクロファージ、好中球など）の細胞数もまた減少する。
Claims (14)
- 式Ｉ：
Ｙはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選ばれる、
であり、
（ii）Ｂは、-αAbu-、-Val-、-Thr-または-Nva-であり；
（iii）Ｕは、-(D)Ala-、-(D)Ser-、-[O-(2-ヒドロキシエチル)(D)Ser]-、-[O-(アシル)(D)Ser]-または-[O-(2-アシロキシエチル)(D)Ser]-である、
のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩 - 式Ｉにおいて、Ｂが-αAbu-であり、Uが-(D)Ala-である請求項１記載のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩。
- 式Ｉにおいて、
（ｉ）Ａは式A1またはA2であり、式中、Ｘは非存在であり、Ｙはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選ばれ；
（ii）Ｂは-αAbu-であり；
（iii）Ｕは-(D)Ala-である、
請求項１記載のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩。 - 式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-F)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-CF3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-OMe)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Cl)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-Br)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-COOCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-ナフタレン)；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-t-ブチル)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(ペンタフルオロ)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-AcO-)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(4'-OCH3)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(3',4'-OMe2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(2',5'-Me2)Ph；Ｂは-αAbu-であり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピリジン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(N-メチル)ピロール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝チオフェン；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝オキサゾール；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A2、Xは非存在であり、Ｙ＝(2'-Me)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(S)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である；ならびに
式（Ｉ）の化合物、式中、Ａ＝A1、Xは非存在であり、Ｙ＝(SO2)Ph；Ｂは-αAbuであり；Ｕは-(D)Ala-である、
からなる群より選ばれる、請求項１記載のシクロスポリンアナログまたはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容されうる塩。 - 有機溶媒中でリチウム塩の存在下で、Ａ＝-MeBmt-である式Ｉの化合物と
ａ．式CH2=CH-X-Yのオレフィン、式中、ＸおよびＹは請求項１に規定される通りである、および
ｂ．触媒；
とを反応させる工程、および任意に該反応の生成物を薬学的に許容されうる塩に変換する工程
を含む請求項１記載の式Ｉのシクロスポリンアナログを調製するための化学的方法。 - 触媒が、Grubbのルテニウムアルキリデン、Grubbのジヒドロイミダゾールルテニウム触媒、Schrock-Hoveydaモリブデン触媒、Nolanの触媒、ベンジリデン触媒またはモリブデン触媒である請求項５記載の方法。
- ａ．有機溶媒中でリチウム塩の存在下で、Ａ＝-MeBmt-である式Ｉの化合物と
ｉ．式CH2=CH-X-Yのオレフィン、式中、ＸおよびＹは請求項１に規定される通りである；および
ii．触媒；
とを反応させる工程；および
ｂ．水素下で有機溶媒中にて触媒で工程ａの生成物を水素化する工程；
および任意に該反応の生成物を薬学的に許容されうる塩に変換する工程
を含む、
請求項１記載の式Ｉのシクロスポリンアナログを調製するための化学的方法。 - 工程（ａ）（ii）の触媒が、Grubbのルテニウムアルキリデン、Grubbのジヒドロイミダゾールルテニウム触媒、Schrock-Hoveydaモリブデン触媒、Nolanの触媒、ベンジリデン触媒またはモリブデン触媒である請求項７記載の化学的方法。
- 工程（ｂ）が室温で行われる請求項７記載の化学的方法。
- 工程（ｂ）の触媒が炭素上のパラジウムまたは酸化パラジウムである請求項９記載の化学的方法。
- 単独でまたは薬学的に許容されうる担体もしくは賦形剤と組み合わされて存在する請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つのシクロスポリンアナログを含有してなる医薬組成物。
- 請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つのシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患の処置方法。
- 前記自己免疫疾患が、円錐角膜、角膜炎、ジストロフィー上皮角膜、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎およびグレーヴス眼症から選ばれる請求項１２記載の方法。
- 請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つのシクロスポリンアナログの治療有効量を被験体に投与することを含む被験体における器官移植拒絶の予防方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/976,219 US6809077B2 (en) | 2001-10-12 | 2001-10-12 | Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases |
| PCT/US2002/032118 WO2003033010A1 (en) | 2001-10-12 | 2002-10-11 | Cyclosporin analogs for the treatment of autoimmune diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005507911A true JP2005507911A (ja) | 2005-03-24 |
| JP2005507911A5 JP2005507911A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=25523880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003535812A Pending JP2005507911A (ja) | 2001-10-12 | 2002-10-11 | 自己免疫疾患の処置のためのシクロスポリンアナログ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6809077B2 (ja) |
| EP (1) | EP1434594A4 (ja) |
| JP (1) | JP2005507911A (ja) |
| WO (1) | WO2003033010A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011529451A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-08 | アイソテクニカ ファーマ インク． | 非免疫抑制性シクロスポリン類似体分子 |
| JP2012528875A (ja) * | 2009-06-02 | 2012-11-15 | ナイカン ファーマシューティカルズ， エルエルシー | 疾患の処置のためのヒトホルミルペプチド受容体の拮抗作用 |
| US9714271B2 (en) | 2010-12-15 | 2017-07-25 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030087813A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-05-08 | Or Yat Sun | Cyclosporin analogs for the treatment of lung diseases |
| BR0117197A (pt) * | 2001-12-14 | 2004-12-14 | Jagotec Ag | Formulação de medicamento contendo ciclosporina aplicação do mesmo |
| US20040110666A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Or Yat Sun | Cyclosporins for the treatment of immune disorders |
| US7012065B2 (en) | 2003-02-07 | 2006-03-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of immune disorders |
| US20040261140A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-12-23 | Benson John D. | Transgenic mice expressing human formyl peptide receptor |
| EP1603512A2 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7226906B2 (en) * | 2004-08-16 | 2007-06-05 | Array Biopharma, Inc. | Cyclosporin analogs for the treatment of immunoregulatory disorders and respiratory diseases |
| US20060035821A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Hunt Kevin W | Cyclosporin analogs for the treatment of immunoregulatory disorders and respiratory diseases |
| JP2008514702A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| EP1812037A4 (en) * | 2004-10-06 | 2009-11-11 | Amr Technology Inc | ALKYNES OF CYCLOSPORINE AND THEIR USEFUL AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US20080234213A1 (en) * | 2005-09-02 | 2008-09-25 | Matthias Wabl | Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics |
| NZ568694A (en) * | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
| EP2183385A4 (en) | 2007-08-01 | 2010-11-10 | Univ Emory | METHODS FOR DETERMINING PROTEIN PHOSPHATASE ACTIVITY AND USE THEREOF IN PREDICTING THERAPEUTIC RESULTS |
| AU2008304313B2 (en) | 2007-09-26 | 2013-01-10 | Oregon Health & Science University | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| CA3014633C (en) | 2007-10-08 | 2022-05-17 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| CA2751210C (en) * | 2009-01-30 | 2015-04-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
| US8481483B2 (en) * | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| CA2764635C (en) | 2009-06-09 | 2018-05-22 | Lux Biosciences, Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
| US8349312B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
| US8685917B2 (en) * | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8367053B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8623814B2 (en) * | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
| WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
| US9428845B1 (en) | 2010-12-28 | 2016-08-30 | Warp Drive Bio, Inc. | Identifying new therapeutic agents |
| US20140050728A1 (en) | 2011-01-28 | 2014-02-20 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods and compositions for inhibiting cyclophilin d for the treatment and prevention of obesity and kidney indications |
| WO2012145427A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives |
| JP2015519368A (ja) * | 2012-06-01 | 2015-07-09 | アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | シクロスポリンａ類似体 |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| WO2014085623A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues |
| CA2921961A1 (en) | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c |
| GB201414806D0 (en) | 2014-08-20 | 2014-10-01 | Ucl Business Plc | Cyclosporin conjugates |
| WO2016073480A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
| WO2016112321A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the mebmt sidechain has been cyclized |
| US10533016B2 (en) | 2015-01-09 | 2020-01-14 | Revolution Medicines, Inc. | Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof |
| US10077289B2 (en) | 2015-03-31 | 2018-09-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporins modified on the MeBmt sidechain by heterocyclic rings |
| US9989535B2 (en) * | 2015-10-01 | 2018-06-05 | Warp Drive Bio, Inc. | Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces |
| EP3532633A4 (en) | 2016-10-28 | 2020-09-09 | Ginkgo Bioworks Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING COMPOUNDS |
| US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
| KR20220109408A (ko) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| EP4055028A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN115315432A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-11-08 | 睿诺医疗科技（上海）有限公司 | 亲环蛋白抑制剂及其用途 |
| TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US132763A (en) * | 1872-11-05 | Improvement in watchmakers lathes and chucks | ||
| DE296122C (ja) * | ||||
| DE3167014D1 (en) * | 1980-02-14 | 1984-12-13 | Sandoz Ag | A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins |
| US4764503A (en) * | 1986-11-19 | 1988-08-16 | Sandoz Ltd. | Novel cyclosporins |
| US5239057A (en) * | 1987-03-27 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US5427960A (en) * | 1987-03-27 | 1995-06-27 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies |
| US4798823A (en) * | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ES2059558T3 (es) * | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
| GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0578616A3 (en) * | 1992-07-09 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Cylosporin synthetase |
| ATE423130T1 (de) | 1997-10-08 | 2009-03-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agenzien |
-
2001
- 2001-10-12 US US09/976,219 patent/US6809077B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-11 JP JP2003535812A patent/JP2005507911A/ja active Pending
- 2002-10-11 WO PCT/US2002/032118 patent/WO2003033010A1/en active Application Filing
- 2002-10-11 EP EP02789179A patent/EP1434594A4/en not_active Ceased
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011529451A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-08 | アイソテクニカ ファーマ インク． | 非免疫抑制性シクロスポリン類似体分子 |
| JP2012528875A (ja) * | 2009-06-02 | 2012-11-15 | ナイカン ファーマシューティカルズ， エルエルシー | 疾患の処置のためのヒトホルミルペプチド受容体の拮抗作用 |
| US9714271B2 (en) | 2010-12-15 | 2017-07-25 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030104992A1 (en) | 2003-06-05 |
| EP1434594A4 (en) | 2006-05-10 |
| US6809077B2 (en) | 2004-10-26 |
| EP1434594A1 (en) | 2004-07-07 |
| WO2003033010A1 (en) | 2003-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005507911A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのシクロスポリンアナログ | |
| US7012064B2 (en) | Cyclosporins for the treatment of immune disorders | |
| US6979671B2 (en) | Cyclosporins for the treatment of immune disorders | |
| US7012065B2 (en) | Cyclosporins for the treatment of immune disorders | |
| JP4350898B2 (ja) | 活性の特徴が改善された新規のシクロスポリン | |
| US7468419B2 (en) | Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders | |
| AU667072B2 (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| EP2280989B1 (en) | Cyclosporin analogs and their use in the treatment of hcv infections | |
| IL182315A (en) | Use of 3-site and 3-thiourethane cyclosporin derivatives to manufacture a drug to treat or prevent hepatitis c infection | |
| CA2782898A1 (en) | Novel cyclic peptides | |
| US20040110666A1 (en) | Cyclosporins for the treatment of immune disorders | |
| AU631667B2 (en) | Cyclosporin derivatives | |
| JPH11511482A (ja) | 免疫抑制活性を有するトリテルペン誘導体 | |
| EP1204676B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| JPH09505611A (ja) | 抗真菌性環式デプシペプチド | |
| AU2002245567A1 (en) | Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases | |
| FR2796950A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050929 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050929 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080714 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081009 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081017 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081112 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081119 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081211 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081218 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090113 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090227 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090903 |