JP2005500982A - Stabilization of radiopharmaceutical compositions using hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxychromans - Google Patents

Abstract

A radiopharmaceutical composition stabilized by the addition of a hydrophilic thioether, a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative, or a mixture of a hydrophilic thioether and a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative.

Description

ただし、Ｒは炭素数１から４のアルキル基、または−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＨＮＲ^４、−ＮＲ^４ _２、−ＯＨ、ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^４、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯＯＲ^４、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ^４および−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２から成る群より選択される少なくとも１つの親水基を含む炭素数１から４のアルキル基であり、ただしＲがメチルである場合、該親水基はＮＨ_２、ＨＮＲ^４、ＮＲ^４ _２またはＯＨではない；
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＨＮＲ^４、−ＮＲ^４ _２、−ＯＨ、ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^４、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯＯＲ^４、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２、炭素数１から４のアルキル基、ならびに−ＣＯＯＨ、−ＮＨ_２、−ＨＮＲ^４、−ＮＲ^４ _２、−ＯＨ、ＳＯ_２、−ＳＯ_３Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^４、−ＣＯＮＲ^４ _２、−ＣＯＯＲ^４、−ＯＲ^４、−ＳＲ^４、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ^４および−ＳＯ_２ＮＲ^４ _２から成る群より選択される少なくとも１つの親水基を含む炭素数１から３のアルキル基から成る群より選択され、ただしＲ^１、Ｒ^２、およびＲ^３のうち１つのみが−ＮＨ_２、−ＨＮＲ^４、−ＮＲ^４ _２または−ＯＨである；
Ｒ^４は炭素数１から３のアルキル基からなる群より選択される；
そしてさらに、上記親水性チオエーテルは上記親水基のうち少なくとも１つを含む。本発明の具体的な親水性チオエーテルとしては、Ｄ−メチオニン、Ｌ−メチオニン、Ｄ−エチオニン、Ｌ−エチオニン、３−メチルチオ−１，２−プロパンジオール、メチル−３−（メチルチオ）プロピオナート、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬ、２−（メチルチオ）−エタノール、ブチオニン、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン、Ｓ−メチル−Ｄ−システイン、Ｄ−メチオニノール、Ｌ−メチオニノール、等が含まれる。好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、メチオニノール、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬ、３−メチルチオ−１，２−プロパンジオール、またはメチオニンである。より好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルは、２−（エチルチオ）エチルアミン・ＨＣＬまたはメチオニンである。最も好ましくは、本発明の組成物に用いられる親水性チオエーテルはＬ−メチオニンである。
【００３２】
本発明によれば、「親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体」は下記の式を有するものと定義される。
【００３３】
【化６】

ただし、ＹおよびＺの一方はＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏおよび（ＣＨＲ^３）_ｎ（ここでｎは０から３の整数）から成る群より選択され、ＹおよびＺの他方はＣ＝Ｏおよび（ＣＨＲ^３）_ｎ（ｎは０から３の整数）から成る群より選択される；
各Ｒ^３基はそれぞれ独立して、水素、アルキル基、ハロゲン、−ＯＲ^４、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、−ＣＯＯＲ^４、−ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_ｍ（Ｒ^４）_２−ｍ、−ＮＨ_ｍ（Ｒ^４）_２−ｍ、−ＣＯＲ^４、−ＣＨ_２ＯＲ^４、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２ＮＨ_ｍ（Ｒ^４）_２−ｍ、−Ｒ^５および−ＣＨ_２Ｒ^５から成る群より選択され、ここでｍは０から２の整数である；
Ｒ^４は水素または炭素数が１から３のアルキル基である；そして
Ｒ^５は単糖、二糖、および少なくとも１つの親水性アミノ酸残基を含む５個以下のアミノ酸からなる親水性ペプチド配列から成る群より選択される。
【００３４】
好ましくは、Ｙは（ＣＨ_２）であり、かつＺは（ＣＨ_２）である。本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の具体例としては、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ， ＵＳＡより入手可能）；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸−４−スルホン酸；６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−３−ヒドロキシ−２−カルボン酸；下記の構造：
【化７】

を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−グルコサミン；および下記の構造：
【化８】

を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−（カルボキシ−セリル−セリル−セリルアミド）が含まれる。
【００３５】
好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は水溶性ビタミンＥ誘導体である。より好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は、３位および４位に−ＣＨ_２を有し、かつ２位に親水性置換基を有する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２−カルボン酸誘導体である。最も好ましくは、本発明の親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体は６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸である。
【００３６】
本明細書に教示するように、親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物の添加によって、任意の放射性医薬品を安定化させることが可能である。Ｔｃ ９９ｍ ＭＡＧ３ （ＴｅｃｈｎｏＳｃａｎ（登録商標）， Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ Ｍｅｄｉｃａｌ， Ｉｎｃ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ）等の標的部分またはドメインを含まないリガンド型放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。さらに、任意の種類の標的部分またはドメインを含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。
【００３７】
最近、小さい受容体特異的分子によって放射標識を特定の組織、疾患部位または器官に向かわせる新しいクラスの放射性医薬品が開発された。上記分子は、ペプチド、β−グルカン、ベンゾジアゼピン、または他の小さい受容体特異的分子であってよい。そのような放射性医薬品は、例えば、本発明と同一の出願人による以下の米国特許第５，５０８，０２０号； ５，２２５，１８０号； ５，４０５，５９７号； ５，４４３，８１５号； ５，５５２，５２５号； ５，５６１，２２０号； ５，６２０，６７５号； ５，６４５，８１５号； ５，６５４，２７２号； ５，６８１，５４１号； ５，７１１，９３１号； ５，７１４，５７９号； ５，７１６，５９６号； ５，７３６，１２２号； ５，７７０，１７９号； ５，７８３，１７０号； ５，７８８，９６０号； ５，８０７，５３７号； ５，８０７，５３８号； ５，８１１，３９４号； ５，８１４，２９７号； ５，８１４，２９８号； ５，８１４，２９９号； ５，８２０，８４５号； ５，８２０，８４６号； ５，８３０，８５６号； ５，８３３，９４２号； ５，８４３，４０１号； ５，８４３，４０３号； ５，８４９，２６０号； ５，８４９，２６１号； ５，８５１，５０９号； ５，８６６，０９７号； ５，８７１，７１１号； ５，９３２，１８９号； ５，９５１，９６４号； ５，９５５，４２６号； ５，９７６，４９６号； ５，９９７，８４４号； ６，００７，７９２号； ６，０１７，５０９号； ６，０１７，５１２号； ６，０２８，０５６号； ６，０５１，２０６号； ６，０７４，６２７号； ６，０８６，８５０号； ６，１７１，１７８号および６，２４１，９６０号；ならびに本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２３６，４０２号、０８／２５３，９７３号、０８／７２１，４４３号および０９／５５３，４９４号に開示され、クレームされている。これらの新しい作用物質は、受容体特異的標的部分またはドメインに共有結合したキレーター、および該キレーターと複合体化した放射標識を含む。そのような作用物質の１つを調製するキットであるＡＣＵＴＥＣＴ（登録商標）が、米国において急性深静脈血栓症のシンチグラフィによるイメージングのために承認された。第２のキットＮＥＯＴＥＣＴ（登録商標）が、米国において悪性肺癌のイメージングのために承認された。本発明の安定剤は、ペプチド、β−グルカン、ベンゾジアゼピン、または上述の本発明と同一の出願人による特許および同時係属出願に記述されている他の小さい標的分子に共有結合したキレーターを含む放射性医薬品に用いるのに特に適している。
【００３８】
一般に、標的部分またはドメインがモノアミン、ジアミド、単一チオール含有キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２５３，９７３号およびＷＯ ９５／３３４９７に開示されている）に共有結合している前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物を用いて安定化される。さらに、標的部分またはドメインがビスアミンビスチオール（ＢＡＴ）キレーター（例えば、本発明と同一の出願人による米国特許第５，７８０，００７号、５，７７６，４２８号、５，７２０，９３４号、５，９２２，３０３号、５，９６５，１０７号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号ならびにＷＯ ９３／２１９６２に開示されている）に共有結合した前駆体を含む放射性医薬品は、本発明により安定化することができる。
【００３９】
本発明の安定剤は、米国特許第５，６８８，４８５号に記載のジアミンモノアミドチオールキレーターおよびトリアミドチオールキレーター、および米国特許第５，０９１，５１４号に開示されているトリアミドチオール、等の任意のキレーターに共有結合した標的分子を含む放射性医薬品にも用いることができる。
【００４０】
本発明の安定剤は、好ましくは、下記の式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４１】
【化９】

ただし、（ｐｇｐ）^ＳはＨまたはチオール保護基であり、（ａａ）はアミノ酸である。このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，６５４，２７２号、５，６８１，５４１号、５，７８８，９６０号および５，８１１，３９４号に開示され、クレームされている。
【００４２】
本発明の安定剤は、下記の２つの式から成る群より選択される式を有するペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するためにも用いることができる。
【００４３】
【化１０】

ただし、Ｘは水素または保護基である；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）は任意のアミノ酸である。
【００４４】
【化１１】

ただし、Ｘは水素または保護基である；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）は任意のアミノ酸である。
【００４５】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，７２０，９３４号、５，７７６，４２８号、５，７８０，００７号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号に開示され、クレームされている。
【００４６】
より好ましくは、本発明の安定剤は、下記の式を有する単一チオールを含むペプチド金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いられる。
【００４７】
【化１２】

ただし、Ａは水素、ＨＯＯＣ、Ｈ_２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣまたはＲ’’’’である；
ＢはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ’’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＲ’’’’である；
ＸはＨ、ＳＨ、−ＮＨＲ’’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）またはＲ’’’’である；
ＺはＨまたはＲ’’’’である；
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’はそれぞれ独立してＨまたは低級直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基である；
ｎは０、１または２である；
そして、Ｂが−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である場合、ＸはＳＨであり、かつｎは１または２である；
Ｘが−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である場合、ＢはＳＨであり、かつｎは１または２である；
ＢがＨまたはＲ’’’’である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ_２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、ＸはＳＨであり、かつｎは０または１である；
ＡがＨまたはＲ’’’’である場合、ＢがＳＨであれば、Ｘは−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）であり、そしてＸがＳＨであれば、Ｂは−ＮＨＲ’’’または−Ｎ（Ｒ’’’）−（ｐｅｐｔｉｄｅ）である；
ＸがＨまたはＲ’’’’である場合、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ_２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、かつＢはＳＨである；
Ｚがメチル基である場合、Ｘはメチル基であり、ＡはＨＯＯＣ、Ｈ_２ＮＯＣ、（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＮＨＯＣまたは（ｐｅｐｔｉｄｅ）−ＯＯＣであり、ＢはＳＨであり、かつｎは０である。
【００４８】
このようなキレーターは、本発明と同一の出願人による米国特許第５，４４３，８１５号、５，８０７，５３７号、５，８１４，２９７号および５，８６６，０９７号に開示され、クレームされている。
【００４９】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、本発明と同一の出願人による米国特許出願第０８／２３６，４０２号およびＷＯ ９５／２９７０８に開示され、クレームされており、それらは下記の化学式を有するキレーターを含む。
【００５０】
【化１３】

ただし、（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^２は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α−またはβ−アミノ酸であり；Ｚは、システイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトエチルアミンおよび３−メルカプトプロピルアミンから成る群より選択されるチオール含有部分であり；そしてＲ^１は、炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。Ｚがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のカルボニル基はヒドロキシル基、ＮＲ^３Ｒ^４基に共有結合し、ここでＲ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して水素または炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。
【００５１】
または、本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、下記の式を有する。
【００５２】
【化１４】

ただし、Ｙはシステイン、ホモシステイン、イソシステイン、ペニシルアミン、２−メルカプトアセタートまたは３−メルカプトプロピオナートであるチオール含有部分であり；（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^２は、それぞれ独立してチオール基を含まない任意の一次α−またはβ−アミノ酸であり；そして、Ｒ^３は、水素または炭素数１から４の低級アルキル基、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドである。Ｙがシステイン、ホモシステイン、イソシステインまたはペニシルアミンである場合、該部分のアミノ基は水素、アミノ酸、または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合する。
【００５３】
単一チオール含有放射性金属キレーターの具体例は、以下のものから成る群より選択される：
−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^２−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）｝_ｎ−Ｘ｝、
−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）｝_ｎ−Ｘ｝−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^２、
−（一次α，ω−またはβ，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）｝_ｎ−Ｘ｝、および
−Ａ−ＣＺ（Ｂ）−｛Ｃ（Ｒ^１Ｒ^２）｝_ｎ−Ｘ｝−（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１−（一次α，ω−またはβ，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）、
ただし「α，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ」という用語は、α炭素原子上にアミンを有し、かつ該α炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；「β，ω−ｄｉａｍｉｎｏ ａｃｉｄ」という用語は、β炭素原子上にアミンを有し、かつ該β炭素原子から最も遠位の炭素原子上にアミンを有するアミノ酸を表わし；そして（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^１および（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）^２は、それぞれ独立して、任意の、天然に存在する、改変された、置換された、または変更された、チオール基を含まないα−またはβ−アミノ酸を表わす。
【００５４】
本発明により安定化される単一チオール含有放射性金属キレーターは、−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、−（ε−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、（δ−Ｏｒｎ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、−（γ−Ｄａｂ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−、−（β−Ｄａｂ）−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−および−（β−Ｄａｂ）−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−から成る群より選択される式を有する。（これらの式中、ε−Ｌｙｓは、典型的なα−アミノ基ではなくε−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているリシン残基を表わす；δ−Ｏｒｎは、典型的なα−アミノ基ではなくδ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成しているオルニチン残基を表わす；γ−Ｄａｂは、γ−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している２，４−ジアミノ酪酸残基を表わす；そしてβ−Ｄａｐは、β−アミノ基が隣接アミノ酸のカルボキシル基に共有結合してペプチド結合を形成している２，３−ジアミノプロピオン酸残基を表わす。）
最も好ましくは、本発明の安定剤は、本発明と同一の出願人による同時係属米国特許出願第０８／２５３，９７３号およびＷＯ ９５／３３４９７に開示され、クレームされているようなモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために、また本発明と同一の出願人による米国特許第５，７８０，００７号、５，９２２，３０３号、６，０８６，８４９号および６，０９３，３８３号に開示され、クレームされているようなビスアミドビスチオール金属キレーターに共有結合した標的部分を含む放射性医薬品の有効期間を延長するために用いることができる。親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物によって安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール金属キレーターの具体例は、下記の２つの式からなる群より選択される一般式を有する。
【００５５】
【化１５】

【化１６】

ただし、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して０または１の整数である；各Ｒ’は独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、炭素数２から４のアルコキシアルキル基である；そして各Ｒは独立して水素またはＲ’’を表わし、ここでＲ’’は置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニルである；そして１つのＲまたはＲ’はＬであり、ここでＬは金属キレーターを標的部分に連結する２価のリンカーであって、１つのＲ’がＬである場合、ＮＲ’_２はアミンである。好ましい実施形態においては、Ｌは炭素数１から６の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；カルボン酸エステル；カルボキサミド；スルホンアミド；エーテル；チオエーテル；アミン；アルケン；アルキン；１，２−結合した、場合により置換されたベンゼン環；１，３−結合した、場合により置換されたベンゼン環；１，４−結合した、場合により置換されたベンゼン環；アミノ酸；または２から約１０個のアミノ酸からなるペプチド、またはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態においては、Ｒ’’は炭素数１から６の直鎖状アルキル基；分枝鎖アルキル基；環状アルキル基；−Ｃ_ｑＯＣ_ｒ−、−Ｃ_ｑＮＨＣ_ｒ−または−Ｃ_ｑＳＣ_ｒ−基（ここで、ｑおよびｒはそれぞれ独立して１から５の整数であり、ｑ＋ｒの和は６以下である）；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｘ（ここで、Ｘはヒドロキシル基である）；置換アミン；グアニジン；アミジン；置換チオール基；カルボン酸；エステル；リン酸基；硫酸基；フェニル基；ハロゲン、ヒドロキシル基、置換アミン、グアニジン、アミジン、置換チオール基、エーテル、リン酸基または硫酸基によって置換されたフェニル基；インドール基；１から３個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、炭素数１から６の複素環基；またはそれらの組み合わせである。
【００５６】
特定の実施形態においては、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド、単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有することができる。
【００５７】
【化１７】

ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、または炭素数２から４のアルコキシアルキル基である； Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基またはチオール基を含まないフェニル基である；Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；Ｌは２価のリンカー基であり、そしてＺは標的部分である。
【００５８】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００５９】
【化１８】

ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、炭素数２から４のヒドロキシアルキル基、または炭素数２から４のアルコキシアルキル基である； Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して水素、置換低級アルキル基、未置換低級アルキル基、フェニル基、またはチオール基を含まない置換フェニル基であり、そしてＲ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のうち１つはＺ−Ｌ−ＨＮ（ＣＨ_２）_ｎ−である（ここでＬは２価のリンカーであり、Ｚは標的部分であり、そしてｎは１から６の整数である）；Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルコキシアルキル基である；そしてＸはアミノ基、置換アミノ基もしくは−ＮＲ^１−Ｙ（ここでＹはアミノ酸）、アミノ酸アミド、または２から１０個のアミノ酸から成るペプチドである。
【００６０】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有してもよい。
【００６１】
【化１９】

ただし、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、または低級アルケニルアルキル基である； Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して水素、置換または未置換の低級アルキル基、またはチオール基を含まないフェニル基である；ｎは１から６の整数である；Ｌは２価のリンカーである；そして、Ｚは標的部分である。
【００６２】
または、本発明により安定化されるモノアミン、ジアミド単一チオール放射性金属キレーターは下記の式を有するものであってもよい。
【００６３】
【化２０】

ただし、Ｌは２価のリンカーであり、そしてＺは標的部分である。
【００６４】
本発明により安定化されるビスアミドビスチオール金属キレーターは、好ましくは、下記の２つの式から成る群より選択される式を有する。
【００６５】
【化２１】

ただし、各Ｒは、それぞれ独立して水素、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である；
各（ｐｇｐ）^Ｓは、それぞれ独立してチオール保護基または水素である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して２または３である；
Ａは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である。
【００６６】
【化２２】

ただし、各Ｒは、それぞれ独立して水素、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して２または３である；
Ａは直鎖状または環状の低級アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、それらの組み合わせ、またはそれらの置換誘導体である；
Ｖは水素または−ＣＯ−ペプチドである；
Ｒ’は水素またはペプチドである；
ここで、Ｖが水素である場合、Ｒ’はペプチドであり；そしてＲ’が水素である場合、Ｖは−ＣＯ−ペプチドである。
【００６７】
例えば、本発明の安定剤は、以下に記述する特定の前駆体を含む放射性医薬品の有効期間を延ばすために用いることができる：
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ （配列番号１）；
ＧＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ（配列番号２）；
ＧＧＣＧＬＦ （配列番号３）；
ＲＧＣＳＩＰＰＥＶＫＦＮＫＰＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号４）；
ＲＧＣＧＨＲＰＬＤＫＫＲＥＥＡＰＳＬＲＰＡＰＰＰＩＳＧＧＹＲ．ａｍｉｄｅ （配列番号５）；
ＧＧＣＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ．ａｍｉｄｅ（配列番号６）；
ＧＧＣＦＶＹＬＩ．ａｍｉｄｅ（配列番号７）；
（ａｃｅｔｙｌ．ＴＫＰＲＧＧ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＫＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｄ_ＤＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｄ_ＤＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ−ＤＤＤ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ａｃｅｔｙｌ．Ｄ_ＤＤＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．．ＹＷ_ＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．（ε−Ｋ）ＧＣＦ_Ｄ．Ｃｐａ．．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ａｃａ．Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（ＤＴＰＡ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＦＦＷ _Ｄ ＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＦＦＷ _Ｄ ＫＴＦＣＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＦＦＷ _Ｄ ＫＴＦＣ（ε−Ｋ）ＫＫＫＫＫＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦ_ＤＹＷ_ＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤＤ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＤＤＤ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｈｃａ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ）_２．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＫＫＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_Ｄ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫＫＫ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ_ＤＫＫＫＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦ，Ｎａｌ．（ε−Ｋ）ＧＣＤＤＤＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｋ（ＢＡＴ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃ_ＭｅＹＷ_ＤＫＶＣ_ＭｅＴ．ａｍｉｄｅ
Ｋ_ＤＤＫＤ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
ＫＤＫＤ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＤＫＤ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＣ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫ．Ａｂｕ．Ｎａｌ．Ｔ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴＧＧＧ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
Ｔｒｃ．（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）．Ｋ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）_２Ｋ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲＲ．ａｍｉｄｅ；
（Ｔｒｃ−ｉｍｉｄｅ）_２Ｋ．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＲ．ａｍｉｄｅ；
Ｄ_ＤＤＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｄ_ＤＦ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
Ｆ_ＤＦＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
ＡＫＣＧＧＧＦ_ＤＹＷ_ＤＫＴＦＴ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．Ｎａｌ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ；
（２−ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｙｌ）．Ｆ_Ｄ．Ｃｐａ．ＹＷ_ＤＫＴＦＴ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．ＧＣ．Ｄａｐ．Ｄａｐ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（γ−Ｄａｂ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．ＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＲ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（δ−Ｏｒｎ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．Ｋ（ε−Ｋ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＫＫ．ａｍｉｄｅ）；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ）．Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ）．（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＲＧＣＱＡＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ（配列番号８）；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
ａｃｅｔｙｌ．ＫＫＫＫＫＫ（ε−Ｋ）ＧＣＧＧＰＬＹＫＫＩＩＫＫＬＬＥＳ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｍｐ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｍｐ．ＧＤＣＧＧＣ_ＡｃｍＧＣ_ＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ_２ＣＯ）｝_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＧＧ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＫＫＧ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．β−Ａｌａ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧ）_２ＫＧ｝_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（｛（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣ_ＡｃｍＧＣ_ＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）（ＣＨ_２ＣＯ）｝_２．Ｋ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
｛（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣ_ＡｃｍＧＣ_ＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ｝_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣＧ．ａｍｉｄｅ；
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｐｃ．ＧＤＣＧＧＣ_ＡｃｍＧＣ_ＡｃｍＧＧＣ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＧＧＣ．ａｍｉｄｅ （配列番号９）；
ＡＧＣＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮ．ａｍｉｄｅ （配列番号１０）；
ＨＳＤＡＶＦＴＤＮＹＴＲＬＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＮＳＩＬＮＣ（ＢＡＴ）．ａｍｉｄｅ （配列番号１１）；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＢＡＴ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ （配列番号１２）；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＱＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｈｃＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＨｃｙＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．Ｃｙｓ．ＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．ＧＧＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＣＨ _２ ＣＯ．ＳＮＬＳＴ．ＣｙｓＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（ε−Ｋ）ＧＣＥ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＮＴＧＳＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ＳＮＬＳＴ．ＡｓｕＶＬＧＫＬＳＣ（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）ＥＬＨＫＬＱＴＹＰＲＴＤＶＧＡＧＴＰ．ａｍｉｄｅ；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ_２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ_２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ_２）−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｄａｐ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ） _２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ_２）−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ（ｏｌ））；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−β−Ｄａｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）；
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−δ−Ｏｒｎ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）； および
ｃｙｃｌｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−（ Ｎ−ＣＨ _３ ）Ｈｃｙ（ＣＨ_２ＣＯ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−ＮＨ_２）．
（アミノ酸の１文字および３文字表記は、Ｇ． Ｚｕｂａｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第２版）， １９９９ （ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）の３３頁に見いだすことができる；他の略語は以下の通りである：Ａｃｍはアセトアミドメチル；Ｍｏｂは４−メトキシベンジル；Ａｂｕはアミノ酪酸；Ｆ_ＤはＤ−フェニルアラニン；Ｗ_ＤはＤ−トリプトファン；Ｙ_ＤはＤ−チロシン；Ａｃａは６−アミノヘキサン酸；ＡｐｃはＳ−（３−アミノプロピル）システイン；Ｈｃｙはホモシステイン；Ｎａｌは２−ナフチルアラニン；Ｃｐａは４−クロロフェニルアラニン；Ｋ_ＤはＤ−リシン；Ｄ_ＤはＤ−アスパラギン酸；Ｎａｌ_ＤはＤ−２−ナフチルアラニン；ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸；Ｔｒｃはトリカルバリル酸；Ｔｒｃ−イミドはトリカルバリル酸イミド；Ｈｃａはヘキサカルボキシシクロヘキサンである。（．．．）_２Ｋは、リシンの両方のアミノ基への共有結合を表わす。Ｈｃｙ（．．．）は、ホモシステインの側鎖硫黄原子への共有結合を表わす。（Ｎ−ＣＨ_３）Ｆは、Ｎ−α−メチル−フェニルアラニンを表わす。基の間に付した下線（例えば、ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ＲＧＤＣにおけるＣＨ_２ＣＯ基とシステイン（Ｃ）の間の下線）は、環状スルフィドを表わす。アミノ酸の間に付した下線（例えば、ＣＮＰＲＧＤＣにおける２個のシステイン（Ｃ）の間の下線）は、環状ジスルフィド結合を表わす。下線を付した配列の前に記載された「ｃｙｃｌｏ（シクロ）」という用語は、Ｎ末端からＣ末端への環状配列を意味する。Ｘ_Ｄという下付き文字は、当該アミノ酸がＤ体であることを示す；他のすべての下付き文字は、アミノ酸側鎖保護基を示す。ε−Ｋ、δ−Ｏｒｎ、γ−Ｄａｂおよびβ−Ｄａｐは、上記のように定義される。Ａｓｕは２−アミノスベリン酸であり、ここでＡｓｕ残基を含むペプチドのアミノ末端アミノ酸は、アミノ末端アミノ基と該Ａｓｕ残基の側鎖カルボン酸部分とのアミド結合により環状化される。ＢＡＴは、Ｎ^６，Ｎ^９−ビス（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−６，９−ジアザノナン酸である。
【００６８】
本発明によれば、親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体もまた、米国特許第６，１７１，５７８号に記載されているような、ベンゾジアゼピン誘導体を含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために用いることができる。好ましい実施形態においては、放射標識化１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセテートを安定化させるために、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸などの親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体が用いられる。
【００６９】
さらに、公知キレーターである１，４，７，１０−テトラアザドデカン四酢酸およびその誘導体：
【化２３】

（ただし、ｎは整数で２または３であり；各Ｒはそれぞれ独立して水素、炭素数１から４のアルキル基、またはアリール基であり；そしてＲの１つは標的部分に共有結合する）
およびデスフェリオキサミンに共有結合した標的部分またはドメインを含む標識化放射性医薬品前駆体を安定化させるために、親水性チオエーテル、または親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマン誘導体の混合物を本発明にしたがって用いることができる。
【００７０】
任意の放射性核種または放射性金属を含む放射性医薬品を、本発明により安定化させることができる。例えば、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^２１１Ａｔ、^４７Ｓｃ、^６７Ｃｕ、^７２Ｇａ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１５９Ｇｄ、^１６５Ｄｙ、^１６６Ｈｏ、^１７５Ｙｂ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^６８Ｇａ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎおよび^１２３Ｉ等の放射性核種を含む放射性医薬品を、本発明により親水性チオエーテルを添加することによって安定化させることができる。異なる放射性核種にキレート化させた場合、特定の放射性医薬品前駆体の安定化の程度は変動しうる。例えば、^９９ｍＴｃで標識した前駆体は、同一前駆体を^１８８Ｒｅで標識したものよりも高度に安定化されうる。
【００７１】
本発明の組成物は、無菌の、発熱物質を含まない、非経口投与可能な水溶液として製剤化される。この水溶液は、場合により凍結乾燥形態で供給され、使用者によって元に戻してもよい。本発明の組成物は、バッファー、さらなるバイアル、使用説明書、等を含むキットの成分として提供することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、親水性チオエーテル、親水性６−ヒドロキシ−クロマン、または親水性チオエーテルおよび親水性６−ヒドロキシ−クロマンの混合物の安定化量、および場合により製薬上許容される希釈剤または担体（種に適したアルブミン等）と組み合わせた放射性医薬品前駆体を含む。本明細書に用いる「製薬上許容される希釈剤または担体」という用語は、すべての溶媒、分散媒、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、酵素阻害剤、輸送リガンド（グルコヘプトン酸、酒石酸、クエン酸またはマンニトール、等）などを含む。製薬上活性な物質のためのこのような媒質および作用物質の使用は、当技術分野で周知である。例えば、塩化ナトリウム注射剤およびリンゲル注射剤は希釈剤として一般に用いられている。ｐＨ、等張性、安定性、等を考慮したこのような非経口投与可能な溶液の調製は、当技術分野における技術の範囲内にある。
【００７３】
本発明の方法により、放射性医薬品は１回投与量を好ましくは静脈内に投与する。投与量の全部をボーラス注射するか、または一部をボーラス注射し、その後１〜２時間かけて持続注入する。１回の投与で注射すべき溶液の量は、約０．０１ ｍｌから約１０ ｍｌであり、これは約０．０１ ｍＣｉから約１００ ｍＣｉ、好ましくは約１ ｍＣｉから約５０ ｍＣｉの放射活性を含む。１回投与量における放射性医薬品の量は、体重ｋｇあたり約０．１から約１０ ｍｇである。静注後、該放射性医薬品が診断剤であるならば、例えばｉｎ ｖｉｖｏラジオイメージングによって、当該部位をモニターする。
【００７４】
以下の実施例は説明のために示すものであり、本発明を限定するものではない。
【００７５】
実施例１：^９９ｍＴｃ標識デプレオチドの放射化学純度に及ぼすゲンチシン酸の効果
ゲンチシン酸（ＧＡ）を、^９９ｍＴｃで標識した、下記の構造を有するソマトスタチン受容体結合性ペプチドであるデプレオチド（ｄｅｐｒｅｏｔｉｄｅ）を安定化させる能力について試験した。
【００７６】
【化２４】

このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
ｃｙｃｌｏ（Ｎ−ＣＨ _３ ）ＦＹＷ _Ｄ ＫＶ．Ｈｃｙ．（ＣＨ_２ＣＯ．（β−Ｄａｐ）ＫＣＫ．ａｍｉｄｅ）として表わされる。
【００７７】
デプレオチド、ＧＡ、および表１に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、各製剤のｐＨを（表に示すように）７．４から８．５に調整した。
【００７８】
【表１】

^１Ｐｆａｎｓｔｉｅｈｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗａｕｋｅｇａｎ， Ｉｌｌｉｎｏｉｓ， ＵＳＡ．
^２Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡ．
^３Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ／Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ．
^４Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ， ＵＳＡ．
約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標）Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ Ｍｏ９９−Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ Ｔｃ９９ｍ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ， ＤｕＰｏｎｔ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２に示す。
【００７９】
【表２】

これらの結果は、ゲンチシン酸を製剤化されたキットに含めた場合、ゲンチシン酸が^９９ｍＴｃ−デプレオチドの放射標識収率および安定性を低下させることを示している。
【００８０】
実施例２
Ｌ−メチオニンによる^９９ｍＴｃ標識デプレオチドの安定化
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、および表３に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００８１】
【表３】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で３０分間放置した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表４に示す。
【００８２】
【表４】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンが、通常の条件下（＜−１０℃）で保存された製剤化されたキットから調製された^９９ｍＴｃ−デプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００８３】
実施例３
凍結乾燥キット製剤における^９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＬ−メチオニンによる安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、および表５に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。キットのいくつかは、対照として−１０℃でも保存した。
【００８４】
【表５】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中でインキュベートする（１０分間）ことによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかについては、室温でも放射標識した（元に戻した後、室温で３０分間放置した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表６に示す。
【００８５】
【表６】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンは放射標識に先立って４０℃で保存された凍結乾燥キットの^９９ｍＴｃ−デプレオチドを安定させないことを示している。
【００８６】
実施例４
凍結乾燥キット製剤における^９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体のＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、^９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセテートを安定化させる能力について試験した。
【００８７】
【化２５】

上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表７に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００８８】
【表７】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表８に示す。
【００８９】
【表８】

これらの結果は、製剤化されたキットから調製された^９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性をＬ−メチオニンが増大させることを示している。
【００９０】
実施例５：^９９ｍＴｃ標識ペプチドのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【００９１】
【化２６】

このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｍｐ．ＧＤＣ．ＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅとして表わされる。
【００９２】
上記ペプチド（５０μｇ）、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物（１０ ｍｇ）、塩化第一スズニ水和物（５０μｇ）、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物（１００μｇ）を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のｐＨを７．４に調整した。
【００９３】
この凍結乾燥キットを、Ｌ−メチオニンの存在下および不存在下で、^９９ｍＴｃで放射標識した。メチオニン製剤には、４ ｍｇのメチオニン（１００μｌの生理食塩水に溶解）および１００μｌのエタノールを添加した。対照製剤には、Ｌ−メチオニンと共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、１００μｌのエタノールおよび１００μｌの生理食塩水を添加した。次に、約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で３０分間インキュベートした。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表９に示す。
【００９４】
【表９】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンが^９９ｍＴｃ−ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９５】
実施例６：^９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【００９６】
【化２７】

Ｎ−３−ベンゾイル−２，３−（Ｓ）−ジアミノプロピオニル−Ｌ−リジニルＬ−システイニル−Ｌ−リジニルアミド
グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【００９７】
上記ペプチドキレーターを、Ｌ−メチオニンの存在下および不存在下で、^９９ｍＴｃで放射標識した。該ペプチドキレーターを１ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、そして５０μｇ（５０μｌ）の該ペプチドを３個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例５に記述するように、エタノールおよびＬ−メチオニンを対照製剤およびメチオニン製剤に添加した。さらに、１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各製剤に添加した。約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む０．９−１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１０に示す。
【００９８】
【表１０】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンが^９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【００９９】
実施例７
^９９ｍＴｃビスアミンビスチオールキレーターのＬ−メチオニンによる安定化
Ｌ−メチオニンを、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーター（すなわち、４−（ブタン酸）−２，２，９，９−テトラメチル−４，７−ジアザ−１，１０−デカンジチオール）を安定化させる能力について試験した。
【０１００】
【化２８】

実施例６に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをＬ−メチオニンの存在下および不存在下で^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１１に示す。
【０１０１】
【表１１】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンが^９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１０２】
実施例８
^９９ｍＴｃ標識ペプチドのメチオニン誘導体による安定化
２−（エチルチオ）エチルアミン、メチオニノール、および３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールは、下記の構造を有する親水性チオエーテルである。
【０１０３】
【化２９】

^９９ｍＴｃ標識デプレオチドを安定化させる能力について、これらの化合物およびＬ−メチオニンを試験した。
【０１０４】
各親水性チオエーテルを４０ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いてｐＨ ７に調整した。各親水性チオエーテル（１００μｌに溶解した４ ｍｇ）を、該ペプチドを含む製剤化されたキットバイアル（表１の「対照」製剤）に添加した。対照バイアルには１００μｌの水を添加した。約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１２に示す。
【０１０５】
【表１２】

これらの結果は、親水性チオエーテルである２−（エチルチオ）エチルアミン、メチオニノールおよび３−メチルチオ−１，２−プロパンジオールが、^９９ｍＴｃ標識ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホンおよび３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドは、^９９ｍＴｃ標識ペプチドの放射標識収率および安定性に何ら効果を示さなかった。
【０１０６】
実施例９
^９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
デプレオチド、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表１３に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１０７】
【表１３】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で３０分間インキュベートすることによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で１０分間加熱した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１４に示す。
【０１０８】
【表１４】

これらの結果は、製剤化されたキットから調製された^９９ｍＴｃデプレオチドの放射標識収率および安定性をＴｒｏｌｏｘ（登録商標）が増大させることを示している。
【０１０９】
実施例１０
凍結乾燥キット製剤における^９９ｍＴｃデプレオチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）、および表１５に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。キットのいくつかは、対照として−１０℃でも保存した。
【０１１０】
【表１５】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして室温で（３０分間）または沸騰水浴中で（１０分間）インキュベートすることによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１６に示す。
【０１１１】
【表１６】

これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された^９９ｍＴｃ−デプレオチドをＴｒｏｌｏｘ（登録商標）が安定化させることを示している。
【０１１２】
実施例１１
^９９ｍＴｃ標識ペプチドのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ペプチドを安定化させる能力について試験した。
【０１１３】
【化３０】

このペプチドは、先に掲げたリスト中では：
（ＣＨ _２ ＣＯ．Ｙ _Ｄ ．Ａｍｐ．ＧＤＣ．ＫＧＣＧ．ａｍｉｄｅ）_２（ＣＨ_２ＣＯ）_２Ｋ（ε−Ｋ）ＧＣ．ａｍｉｄｅとして表わされる。
【０１１４】
上記ペプチド（５０μｇ）、グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物（１０ ｍｇ）、塩化第一スズニ水和物（５０μｇ）、およびエデト酸ニナトリウムニ水和物（１００μｇ）を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１１５】
この凍結乾燥キットを、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で、^９９ｍＴｃで放射標識した。Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）製剤には、１００μｌのエタノールに溶解した２ ｍｇのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）および１００μｌの生理食塩水を添加した。このエタノールは、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の溶解を助けるのに必要であった。対照製剤には、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）と共に添加された付加的生理食塩水またはエタノールを考慮して、１００μｌのエタノールおよび１００μｌの生理食塩水を添加した。次に、約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて両方のバイアルを元に戻し、そして室温で３０分間インキュベートした。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１７に示す。
【０１１６】
【表１７】

これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が^９９ｍＴｃ−ペプチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１１７】
実施例１２
^９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識モノアミン、ジアミド、単一チオールペプチドキレーターを安定化させる能力について試験した。
【０１１８】
【化３１】

グルコヘプトン酸ナトリウムニ水和物、エデト酸ニナトリウムニ水和物および塩化第一スズニ水和物を表１に記載する濃度で含む、凍結乾燥キットの「プラセボ」バイアルを調製した（対照製剤）。
【０１１９】
上記ペプチドキレーターを、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で、^９９ｍＴｃで放射標識した。該ペプチドキレーターを１ ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解し、そして５０μｇ（５０μｌ）の該ペプチドを３個のプラセボバイアルの各々に添加した。実施例１１に記述するように、エタノールおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）を対照製剤およびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）製剤に添加した。さらに、１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を各製剤に添加した。約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む０．９−１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いてバイアルを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１８に示す。
【０１２０】
【表１８】

これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が^９９ｍＴｃ標識ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２１】
実施例１３
^９９ｍＴｃビスアミンビスチオールキレーターのＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）を、下記の構造を有する^９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーター（すなわち、４−（ブタン酸）−２，２，９，９−テトラメチル−４，７−ジアザ−１，１０−デカンジチオール）を安定化させる能力について試験した。
【０１２２】
【化３２】

実施例１１に記述する方法で調製したプラセボバイアル加熱製剤を用いて、上記非ペプチドキレーターをＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の存在下および不存在下で^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表１９に示す。
【０１２３】
【表１９】

これらの結果は、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）が^９９ｍＴｃ標識非ペプチドキレーターの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２４】
実施例１４
^９９ｍＴｃ標識デプレオチドのＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表２０に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１２５】
【表２０】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして元に戻した後、室温で３０分間インキュベートした。製剤のいくつかは、加熱製剤中でも放射標識を行なった（沸騰水浴中で１０分間加熱した）。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２１に示す。
【０１２６】
【表２１】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンとＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせが、製剤化されたキットから調製された^９９ｍＴｃデプレオチドの放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１２７】
実施例１５
凍結乾燥キット製剤における^９９ｍＴｃデプレオチドのＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化；加速温度（４０℃）保存
デプレオチド、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）および表２０に記載の他の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。これらのキットを４０℃で１週間保存した。いくつかのキットは対照として−１０℃で保存した。凍結乾燥キットを上記のように加熱製剤中で^９９ｍＴｃ標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２２に示す。
【０１２８】
【表２２】

これらの結果は、加速温度保存という条件下で熱ストレスを受けた凍結乾燥キットから調製された^９９ｍＴｃ−デプレオチドを、Ｌ−メチオニンとＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせが安定化させることを示している。
【０１２９】
実施例１６
凍結乾燥キット製剤における^９９ｍＴｃベンゾジアゼピンジオン誘導体のＬ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）による安定化
Ｌ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）を、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合性ベンゾジアゼピンジオン誘導体、すなわち下記の構造を有する１−［（カルボキシグリシル−グリシル−グリシル−システインアミド）メチル］−４−（２−カルボキシエチル）−７−［（４−アミジノフェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオントリフルオロアセタートを安定化させる能力について試験した。
【０１３０】
【化３３】

上記ベンゾジアゼピンジオン誘導体および表２３に記載の成分を含む凍結乾燥キットバイアルを調製した。凍結乾燥に先立って、すべての製剤のｐＨを７．４に調整した。
【０１３１】
【表２３】

約５０ ｍＣｉの^９９ｍＴｃを含む１．０ ｍｌのテクネチウム^９９ｍＴｃ過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｅｃｈｎｅｌｉｔｅ（登録商標））を用いて凍結乾燥キットを元に戻し、そして沸騰水浴中で１０分間加熱することによって、該キットを^９９ｍＴｃで放射標識した。逆相ＨＰＬＣによる放射標識収率（ＲＣＰ）の測定結果を表２４に示す。
【０１３２】
【表２４】

これらの結果は、Ｌ−メチオニンおよびＴｒｏｌｏｘ（登録商標）の組み合わせは、製剤化されたキットから調製された^９９ｍＴｃ標識ベンゾジアゼピンジオン誘導体の放射標識収率および安定性を増大させることを示している。
【０１３３】
上記の開示は本発明の特定の実施形態を強調したものであり、あらゆる改変または等価物は本明細書に添付の請求の範囲に規定される本発明の精神および範囲内にあることが理解されるべきである。[0001]
The present invention relates to novel stabilizers for radiopharmaceutical compositions used in diagnosis and therapy. In particular, the present invention relates to hydrophilic thioethers, hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivatives, or hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivatives for increasing the shelf life of diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals. Regarding the use of combinations.
[0002]
In the field of nuclear medicine, a large number of radionuclides are routinely used as diagnostic and therapeutic agents. For example,^99mTc,¹¹¹In,¹⁸F and²⁰¹Tl is used as a diagnostic imaging agent, and¹³¹I,³²P,⁸⁹Sr and¹⁵³Sm is used for therapeutic purposes. further,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,²¹²Bi,⁹⁰Y,⁶⁷Cu,¹⁹²Ir,¹⁶⁵Dy and^117mRadionuclides such as Sn have been proposed as potential therapeutic agents. Such radionuclides are generally administered in the form of a radiopharmaceutical composition comprising a chelator of the nuclide. The radiopharmaceutical can further comprise a target molecule such as a monoclonal antibody, antibody fragment or receptor ligand. The effectiveness of radiopharmaceuticals has greatly advanced the diagnosis and treatment of various diseases.
[0003]
Chemical degradation can limit the lifetime of a radiopharmaceutical by reducing the radiochemical purity of the agent over time. For example,^99mTc,¹⁸⁶Re or¹⁸⁸Radiopharmaceuticals containing Re can undergo oxidation of the nuclide itself. Furthermore, the radiation emitted by the radionuclide can break the chemical bonds of other components of the composition, resulting in autoradiolysis. Autoradiolysis involves the radiopharmaceutical being a beta emitter (eg,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,⁹⁰Y,¹³¹Y) and alpha emitters (eg,²¹³Bi,²¹²Bi,²¹¹At,²²⁵Ac,²²³This is particularly a problem when high energy nuclides such as Ra) are included.
[0004]
Thus, many radiopharmaceuticals require stabilizers to maximize their shelf life. Such stabilizers must be non-toxic and capable of maintaining the radiochemical purity of the product for an acceptable shelf life in addition to being used. Further, acceptable radiopharmaceutical stabilizers should not interfere with the delivery of the radionuclide to the target site.
[0005]
Methods for stabilizing radiopharmaceuticals by adding gentisate are described, for example, in US Pat. Nos. 4,232,000; 4,233,284; 4,497,744; No. 113 is disclosed. Stabilization of radiopharmaceuticals with ascorbic acid is disclosed in US Pat. Nos. 5,393,512 and 5,011,676, and WO 97/28181 and WO 98/33531. Radiopharmaceutical hydroquinone stabilizers are disclosed in US Pat. No. 4,299,427. Other compounds such as redactic acid, erythorbic acid, p-aminobenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, nicotinic acid, nicotinamide, 2,5-dihydroxy-1,4-benzenedisulfonic acid, tartaric acid, inositol, etc. are also radioactive It has been used to stabilize pharmaceutical compositions.
[0006]
US Pat. No. 5,384,113¹¹¹Disclosed is a method for preventing autoradiolysis of peptides radiolabeled with In using gentisic acid or gentisyl alcohol.¹¹¹In addition to preventing autoradiolysis of peptides by In, the method of US Pat. No. 5,384,113⁶⁷Ga,¹⁶⁹Yb,¹²⁵I,¹²³I and²⁰¹It has also been proposed to prevent autoradiolysis of peptides by Tl. Two radiolabeled peptides, namely¹¹¹In-DTPA-octreotide and¹²³I-LHRH was tested for prevention of autoradiolysis.¹⁸⁶The Re labeled monoclonal antibody NR-Lu-10 was also specifically exemplified.
[0007]
As shown in Example 1, which will be described later, when added as an ingredient in a radiopharmaceutical kit formulation, the present inventors^99mIt has been found that reducing the radiochemical purity of Tc-labeled peptides, and thus gentisic acid is not useful as a stabilizer for some radiolabeled peptides. Therefore, there is a need for further stabilizers for radiopharmaceuticals. In particular, there is a need for radiopharmaceutical stabilizers comprising less than 70 amino acids linked by peptide bonds.
[0008]
Methionine residues in proteins and polypeptides are known to oxidize to methionine sulfoxide. US Pat. No. 5,272,135 oxidizes a liquid or semi-liquid composition of a polypeptide containing at least one methionine residue from 0.01% w / v to 0.3% w / v methionine. Discloses a method of inhibiting by adding to the composition. U.S. Pat. No. 5,272,135 describes a method disclosed therein wherein epidermal growth factor, insulin-like growth factor I, nerve growth factor, transforming growth factor alpha precursor, transforming growth factor beta precursor, trans For a variety of polypeptides, including forming growth factor beta, fibroblast growth factor, vaccinia growth factor, platelet derived growth factor, or biologically active fragments or precursors containing the methionine of such growth factor It is effective. However, the data presented in US Pat. No. 5,272,135 is limited to adding methionine to inhibit oxidation of methionine residues present in epidermal growth factor. Lam et al. (1997) J. MoI. Pharm. Sci. 86, 1250-1255 discloses the use of methionine to stabilize the recombinant humanized monoclonal antibody rhuMAb HER2 in liquid formulations and prevent oxidation of methionine residues.
[0009]
US Pat. No. 5,358,708 describes a method for increasing the storage stability of an aqueous formulation of granulocyte-macrophage colony stimulating factor or interleukin by adding a stabilizing amount of methionine, histidine or mixtures thereof. Disclosure. US Pat. No. 5,358,708 also discloses that chemical differences between proteins inactivate proteins that differ at different rates during storage and under different conditions. US Pat. No. 5,358,708 further shows that the shelf life-extending effect by methionine and histidine is not equivalent between different proteins; and amino acid mixtures are mixed ratio changes, subject protein changes, and / or amino acids It is disclosed that different effects are exhibited as the concentration changes.
[0010]
WO 97/14430 discloses the use of hydrophilic thioethers as antioxidants to increase the storage stability of aqueous protein and peptide formulations. The only data presented in WO 97/14430 relates to insulin-like growth factor I (a 70 amino acid peptide containing 3 disulfide bonds). WO 97/14430 further discloses that commonly used antioxidants such as ascorbic acid, sodium thiosulfate, glutathione or sodium bisulfite increased the oxidation of IGF-I or precipitated the protein. Yes.
[0011]
U.S. Pat. Nos. 3,947,473, 4,003,919, 4,018,799 and 4,026,907 are antioxidants as intermediates in the preparation of optically active alpha-tocopherol Various hydrophilic 6-hydroxy-chroman compounds are disclosed. U.S. Pat. No. 4,511,685 discloses hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivatives and their use to stabilize polypropylene compositions. US Pat. Nos. 4,847,267 and 4,970,216 are one such hydrophilic 6-hydroxy-chroman as a skin treatment composition for inhibiting the production of free radicals in the skin. It discloses the use of certain hydrophilic 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-carboxylic acids alone or in combination with sulfur compounds (including glutathione or cysteine).
[0012]
Surprisingly, the radiolabeling efficiency and shelf-life of peptide and non-peptide radiopharmaceutical compositions is such that the stabilizing amount of hydrophilic thioether, stabilizing amount of hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative, or hydrophilic thioether and hydrophilic It has been found that a significant increase can be achieved by adding a stabilizing amount of the 6-hydroxy-chroman mixture.
[0013]
In the first aspect of the invention, the addition of hydrophilic thioether increases the radiolabeling efficiency and shelf life of the radiopharmaceutical composition.
[0014]
In one embodiment of this first aspect, the present invention provides a composition comprising a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic thioether.
[0015]
In another embodiment of this first aspect, the present invention is a method of stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing said radiopharmaceutical precursor with a stabilizing amount of hydrophilic thioether in a container; and
b) adding a radionuclide to the vessel;
The method comprising the steps of:
[0016]
In another embodiment of this first aspect, the present invention provides a kit comprising a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic thioether.
[0017]
In a second aspect of the invention, the addition of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative increases the radiolabeling efficiency and shelf life of the radiopharmaceutical composition.
[0018]
In one embodiment of this second aspect, the present invention provides a composition comprising a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative.
[0019]
In another embodiment of this second aspect, the invention provides a method for stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing said radiopharmaceutical precursor with a stabilizing amount of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative in a container; and
b) adding a radionuclide to the vessel;
The method comprising the steps of:
[0020]
In another embodiment of this second aspect, the present invention comprises a kit comprising a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative. provide.
[0021]
In a third aspect of the invention, the addition of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative increases the radiolabeling efficiency and shelf life of the radiopharmaceutical composition.
[0022]
In one embodiment of this third aspect, the present invention provides a composition comprising a radiopharmaceutical precursor, a hydrophilic thioether and a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative.
[0023]
In another embodiment of this third aspect, the invention provides a method for stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing said radiopharmaceutical precursor in a container with a stabilizing amount of a mixture of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative; and
b) adding a radionuclide to the vessel;
The method comprising the steps of:
[0024]
In another embodiment of this aspect, the invention provides a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a mixture of a hydrophilic thioether and a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative. A kit is provided.
[0025]
A “radiopharmaceutical” or “radiopharmaceutical composition” as defined herein comprises a radionuclide, a chelator, and optionally a targeting moiety or domain.
[0026]
For the purposes of this invention, a “precursor” of a radiopharmaceutical is defined as comprising an unlabeled (ie, non-radioactive) reagent that may be a chelator or a chelator covalently linked to a target moiety or domain. .
[0027]
A “target moiety or domain” as defined herein is a moiety or domain that can specifically bind to a site within a mammalian body (such as a cell surface receptor). Target moieties or domains within the scope of the present invention include, but are not limited to, antibody, Fab or F (ab) '₂Antibody fragments such as fragments, epitope-binding complementarity determining sites derived from antibodies, peptides, growth factors or receptor-binding fragments thereof, hormones, steroids, receptor-binding nucleic acids, receptor-binding carbohydrates (monosaccharides, disaccharides) And oligosaccharides), receptor binding lipids, benzodiazepines, receptor binding antibiotics, and the like.
[0028]
In the present specification, the “stabilizing amount” means the radiochemical purity of the radiopharmaceutical composition (measured by a known method as disclosed in the examples described later) without the addition of a stabilizer. Defined as the amount of hydrophilic thioether, hydrophilic 6-hydroxy-chroman, or hydrophilic thioether / hydrophilic 6-hydroxy-chroman mixture sufficient to maintain at least 3 hours compared to the radiochemical purity of the composition. Preferably, the clinically acceptable radiochemical purity of the radiopharmaceutical is at least 80% of the labeled undegraded radiopharmaceutical. More preferably, the clinically acceptable radiochemical purity of the radiopharmaceutical is at least 85% of the labeled undegraded radiopharmaceutical. Most preferably, the clinically acceptable radiochemical purity of the radiopharmaceutical is at least 90% of the labeled undegraded radiopharmaceutical.
[0029]
Preferably, the stabilizing amount of hydrophilic thioether is from about 0.1% (w / v) to about 1.5% (w / v). More preferably, the stabilizing amount of hydrophilic thioether is from about 0.4% (w / v) to about 1.0% (w / v). More preferably, the stabilizing amount of the hydrophilic thioether is from about 0.5% (w / v) to about 1.0% (w / v).
[0030]
According to the present invention, “hydrophilic thioether” is defined as a compound having the general formula:
[0031]
[Chemical formula 5]

R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or —COOH, —NH₂, -HNR⁴, -NR⁴ ₂, -OH, SO₂R⁴, -SOR⁴, -SO₃H, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴ ₂, -COOR⁴, -OR⁴, -SR⁴, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁴And -SO₂NR⁴ ₂An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms containing at least one hydrophilic group selected from the group consisting of: when R is methyl, the hydrophilic group is NH₂, HNR⁴, NR⁴ ₂Or not OH;
R¹, R², And R³Are each independently H, —COOH, —NH₂, -HNR⁴, -NR⁴ ₂, -OH, SO₂R⁴, -SOR⁴, -SO₃H, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴ ₂, -COOR⁴, -OR⁴, -SR⁴, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁴, -SO₂NR⁴ ₂, An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and -COOH, -NH₂, -HNR⁴, -NR⁴ ₂, -OH, SO₂, -SO₃R⁴, -SO₃H, -CONH₂, -CONHR⁴, -CONR⁴ ₂, -COOR⁴, -OR⁴, -SR⁴, -NO₂, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁴And -SO₂NR⁴ ₂Selected from the group consisting of alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms containing at least one hydrophilic group selected from the group consisting of:¹, R², And R³Only one of them is -NH₂, -HNR⁴, -NR⁴ ₂Or -OH;
R⁴Is selected from the group consisting of alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms;
Further, the hydrophilic thioether contains at least one of the hydrophilic groups. Specific hydrophilic thioethers of the present invention include D-methionine, L-methionine, D-ethionine, L-ethionine, 3-methylthio-1,2-propanediol, methyl-3- (methylthio) propionate, 2- (Ethylthio) ethylamine / HCL, 2- (methylthio) -ethanol, butionine, S-methyl-L-cysteine, S-methyl-D-cysteine, D-methioninol, L-methioninol, and the like are included. Preferably, the hydrophilic thioether used in the composition of the present invention is methioninol, 2- (ethylthio) ethylamine · HCL, 3-methylthio-1,2-propanediol, or methionine. More preferably, the hydrophilic thioether used in the composition of the present invention is 2- (ethylthio) ethylamine · HCL or methionine. Most preferably, the hydrophilic thioether used in the composition of the present invention is L-methionine.
[0032]
According to the present invention, a “hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative” is defined as having the following formula:
[0033]
[Chemical 6]

However, one of Y and Z is O, S, C = O and (CHR³)_n(Where n is an integer from 0 to 3) and the other of Y and Z is C═O and (CHR³)_nSelected from the group consisting of (n is an integer from 0 to 3);
Each R³Each group independently represents hydrogen, an alkyl group, halogen, -OR⁴, -SO₃H, -SO₃R⁴, -S (O)_mR⁴, -COOR⁴, -NO₂, CONH_m(R⁴)_2-m, -NH_m(R⁴)_2-m, -COR⁴, -CH₂OR⁴, -COR⁵, -SO₂NH_m(R⁴)_2-m, -R⁵And -CH₂R⁵Wherein m is an integer from 0 to 2;
R⁴Is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; and
R⁵Is selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, and hydrophilic peptide sequences consisting of up to 5 amino acids containing at least one hydrophilic amino acid residue.
[0034]
Preferably Y is (CH₂) And Z is (CH₂). Specific examples of the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative of the present invention include 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid (Trolox®, Aldrich Chemical Co., Milwaukee). , Available from Wisconsin, USA); 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid-4-sulfonic acid; 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman -3-hydroxy-2-carboxylic acid; the following structure:
[Chemical 7]

6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-glucosamine having: and the following structure:
[Chemical 8]

6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- (carboxy-seryl-seryl-serylamide) having the formula
[0035]
Preferably, the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative of the present invention is a water-soluble vitamin E derivative. More preferably, the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative of the present invention has —CH at the 3 and 4 positions.₂And a 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-carboxylic acid derivative having a hydrophilic substituent at the 2-position. Most preferably, the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative of the present invention is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid.
[0036]
As taught herein, any radiopharmaceutical can be stabilized by the addition of hydrophilic thioether, hydrophilic 6-hydroxy-chroman, or a mixture of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman. It is. Ligand-type radiopharmaceuticals that do not contain a target moiety or domain, such as Tc 99m MAG3 (TechnoScan®, Mallinkrod Medical, Inc., St. Louis, Missouri, USA) can be stabilized by the present invention. Furthermore, radiopharmaceuticals containing any kind of targeting moiety or domain can be stabilized according to the present invention.
[0037]
Recently, a new class of radiopharmaceuticals has been developed that directs radiolabels to specific tissues, disease sites or organs with small receptor-specific molecules. The molecule may be a peptide, β-glucan, benzodiazepine, or other small receptor specific molecule. Such radiopharmaceuticals are described, for example, in the following US Pat. Nos. 5,508,020; 5,225,180; 5,405,597; 5,443,815 by the same applicant as the present invention; 5,552,525; 5,561,220; 5,620,675; 5,645,815; 5,654,272; 5,681,541; 5,711,931; 5,716,596; 5,736,122; 5,770,179; 5,783,170; 5,788,960; 5,807,537; No. 807,538; 5,811,394; 5,814,297; 5,814,298; 5,814,299; 5,820,845; 5,820,846; , 856; 5,843,401; 5,843,403; 5,849,260; 5,849,261; 5,851,509; 5,866,097; No. 871,711; 5,932,189; 5,951,964; 5,955,426; 5,976,496; 5,997,844; 6,007,792; 6,017,512; 6,028,056; 6,051,206; 6,074,627; 6,086,850; 6,171,178 and 6,241, 960; and co-pending US patent applications 08 / 236,402, 08 / 253,973, 08 / 721,443 and 09 / 553,494 by the same applicant as the present invention, It is frame. These new agents include a chelator covalently bound to a receptor-specific targeting moiety or domain, and a radiolabel complexed with the chelator. ACUTECT (R), a kit for preparing one such agent, was approved for scintigraphic imaging of acute deep vein thrombosis in the United States. A second kit NEOTECT® was approved for imaging of malignant lung cancer in the United States. The stabilizer of the present invention comprises a radiopharmaceutical comprising a chelator covalently linked to a peptide, β-glucan, benzodiazepine, or other small target molecule described in the above-identified patents and co-pending applications of the present invention. Particularly suitable for use in.
[0038]
Generally, the targeting moiety or domain is a monoamine, diamide, single thiol containing chelator (eg, disclosed in co-pending US patent application Ser. No. 08 / 253,973 and WO 95/33497 by the same applicant as the present invention). Radiopharmaceuticals containing precursors covalently bound to are stabilized with the present invention using hydrophilic thioethers, hydrophilic 6-hydroxy-chromans, or a mixture of hydrophilic thioethers and hydrophilic 6-hydroxy-chromans. . In addition, the targeting moiety or domain is a bisamine bisthiol (BAT) chelator (eg, US Pat. Nos. 5,780,007, 5,776,428, 5,720,934 by the same applicant as the present invention, Radiopharmaceuticals comprising precursors covalently linked to 5,922,303, 5,965,107, 6,086,849 and 6,093,383 and WO 93/21962 are It can be stabilized by the present invention.
[0039]
The stabilizers of the present invention include diamine monoamide thiol chelators and triamide thiol chelators described in US Pat. No. 5,688,485, and triamide thiols disclosed in US Pat. No. 5,091,514, etc. It can also be used for radiopharmaceuticals containing target molecules covalently linked to any chelator.
[0040]
The stabilizers of the present invention are preferably used to extend the shelf life of a radiopharmaceutical comprising a targeting moiety covalently linked to a peptide metal chelator having the formula:
[0041]
[Chemical 9]

However, (pgp)^SIs H or a thiol protecting group and (aa) is an amino acid. Such chelators are disclosed and claimed in commonly assigned US Pat. Nos. 5,654,272, 5,681,541, 5,788,960 and 5,811,394. ing.
[0042]
The stabilizers of the present invention can also be used to extend the shelf life of a radiopharmaceutical comprising a targeting moiety covalently linked to a peptide metal chelator having a formula selected from the group consisting of the following two formulas:
[0043]
Embedded image

Where X is hydrogen or a protecting group; (amino acid) is any amino acid.
[0044]
Embedded image

Where X is hydrogen or a protecting group; (amino acid) is any amino acid.
[0045]
Such chelators are described in commonly assigned US Pat. Nos. 5,720,934, 5,776,428, 5,780,007, 6,086,849, and 6,093,383 by the same applicant as the present invention. Disclosed and claimed in the issue.
[0046]
More preferably, the stabilizers of the invention are used to extend the shelf life of a radiopharmaceutical comprising a targeting moiety covalently linked to a peptide metal chelator comprising a single thiol having the formula:
[0047]
Embedded image

Where A is hydrogen, HOOC, H₂NOC, (peptide) -NHOC, (peptide) -OOC or R '' '';
B is H, SH, -NHR "", -N (R "")-(peptide) or R "'";
X is H, SH, -NHR "", -N (R "")-(peptide) or R "'";
Z is H or R "" ";
R ', R ", R" "and R" "are each independently H or a lower linear, branched or cyclic alkyl group;
n is 0, 1 or 2;
And when B is —NHR ″ ″ or —N (R ″ ″) (peptide), X is SH and n is 1 or 2;
When X is -NHR "" or -N (R "")-(peptide), B is SH and n is 1 or 2;
When B is H or R "" ", A is HOOC, H₂NOC, (peptide) -NHOC or (peptide) -OOC, X is SH, and n is 0 or 1;
If A is H or R ″ ″, if B is SH, then X is —NHR ′ ″ or —N (R ′ ″) — (peptide), and if X is SH , B is —NHR ′ ″ or —N (R ′ ″)-(peptide);
When X is H or R "" ", A is HOOC, H₂NOC, (peptide) -NHOC or (peptide) -OOC, and B is SH;
When Z is a methyl group, X is a methyl group, A is HOOC, H₂NOC, (peptide) -NHOC or (peptide) -OOC, B is SH and n is 0.
[0048]
Such chelators are disclosed and claimed in commonly assigned US Pat. Nos. 5,443,815, 5,807,537, 5,814,297 and 5,866,097. ing.
[0049]
Specific examples of single thiol-containing radiometal chelators stabilized by the present invention are disclosed and claimed in commonly assigned US patent application Ser. No. 08 / 236,402 and WO 95/29708. They include chelators having the chemical formula:
[0050]
Embedded image

However, (amino acid)¹And (amino acid)²Are independently any primary α- or β-amino acid that does not contain a thiol group; Z is from the group consisting of cysteine, homocysteine, isocysteine, penicylamine, 2-mercaptoethylamine, and 3-mercaptopropylamine. A thiol-containing moiety selected; and R¹Is a peptide consisting of a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino acid, or 2 to 10 amino acids. When Z is cysteine, homocysteine, isocysteine or penicylamine, the carbonyl group of the moiety is a hydroxyl group, NR³R⁴Covalently attached to the group, where R³And R⁴Are each independently hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino acid, or a peptide consisting of 2 to 10 amino acids.
[0051]
Alternatively, a single thiol-containing radioactive metal chelator stabilized by the present invention has the following formula:
[0052]
Embedded image

Where Y is a thiol-containing moiety that is cysteine, homocysteine, isocysteine, penicylamine, 2-mercaptoacetate or 3-mercaptopropionate; (amino acid)¹And (amino acid)²Are each independently any primary α- or β-amino acid that does not contain a thiol group; and R³Is a peptide consisting of hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an amino acid, or 2 to 10 amino acids. When Y is cysteine, homocysteine, isocysteine or penicylamine, the amino group of the moiety is covalently bonded to hydrogen, an amino acid, or a peptide consisting of 2 to 10 amino acids.
[0053]
Specific examples of single thiol-containing radiometal chelators are selected from the group consisting of:
-(Amino acid)¹-(Amino acid)²-A-CZ (B)-{C (R¹R²)}_n-X},
-A-CZ (B)-{C (R¹R²)}_n-X}-(amino acid)¹-(Amino acid)²,
-(Primary α, ω- or β, ω-diano acid)-(amino acid)¹-A-CZ (B)-{C (R¹R²)}_n-X}, and
-A-CZ (B)-{C (R¹R²)}_n-X}-(amino acid)¹-(Primary α, ω- or β, ω-diamino acid),
However, the term “α, ω-diamino acid” refers to an amino acid having an amine on the α carbon atom and an amine on the carbon atom furthest from the α carbon atom; “β, ω-diamino” The term “acid” refers to an amino acid having an amine on the β carbon atom and having an amine on the most distal carbon atom from the β carbon atom; and (amino acid)¹And (amino acid)²Each independently represents any naturally occurring, modified, substituted, or altered α- or β-amino acid that does not contain a thiol group.
[0054]
Single thiol-containing radiometal chelators stabilized by the present invention are -Gly-Gly-Cys-, Cys-Gly-Gly-,-(ε-Lys) -Gly-Cys-, (δ-Orn) -Gly. It has a formula selected from the group consisting of -Cys-,-(γ-Dab) -Gly-Cys-,-(β-Dab) -Lys-Cys- and-(β-Dab) -Gly-Cys-. (In these formulas, ε-Lys represents a lysine residue in which the ε-amino group, rather than the typical α-amino group, is covalently bonded to the carboxyl group of an adjacent amino acid to form a peptide bond; Orn represents an ornithine residue in which a δ-amino group is covalently bonded to a carboxyl group of an adjacent amino acid to form a peptide bond instead of the typical α-amino group; γ-Dab is a γ-amino group Represents a 2,4-diaminobutyric acid residue covalently bonded to the carboxyl group of an adjacent amino acid to form a peptide bond; and β-Dap is a peptide in which the β-amino group is covalently bonded to the carboxyl group of the adjacent amino acid Represents a 2,3-diaminopropionic acid residue forming a bond.)
Most preferably, the stabilizers of the present invention are monoamines, diamides, as disclosed and claimed in co-pending US patent application Ser. No. 08 / 253,973 and WO 95/33497 by the same applicant as the present invention. In order to extend the shelf life of a radiopharmaceutical comprising a targeting moiety covalently linked to a single thiol metal chelator and also to US Pat. Nos. 5,780,007, 5,922,303 by the same applicant as the present invention, Can be used to extend the shelf life of a radiopharmaceutical comprising a targeting moiety covalently linked to a bisamidobisthiol metal chelator as disclosed and claimed in US Pat. Nos. 6,086,849 and 6,093,383 . Specific examples of monoamines, diamides, single thiol metal chelators stabilized by a mixture of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman have the general formula selected from the group consisting of the following two formulas:
[0055]
Embedded image

Embedded image

Provided that m, n and p are each independently an integer of 0 or 1; each R ′ is independently hydrogen, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a C2 to 4 carbon atom. And each R independently represents hydrogen or R ″, where R ″ is a phenyl that does not contain a substituted lower alkyl group, an unsubstituted lower alkyl group, or a thiol group; and 1 One R or R ′ is L, where L is a divalent linker linking the metal chelator to the target moiety and when one R ′ is L,₂Is an amine. In a preferred embodiment, L is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; a branched alkyl group; a cyclic alkyl group; a carboxylic acid ester; a carboxamide; a sulfonamide; an ether; a thioether; , 2-bonded, optionally substituted benzene ring; 1,3-linked, optionally substituted benzene ring; 1,4-bonded, optionally substituted benzene ring; amino acid; A peptide consisting of 10 amino acids, or a combination thereof. In a preferred embodiment, R ″ is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; a branched alkyl group; a cyclic alkyl group;_qOC_r-, -C_qNHC_r-Or-C_qSC_rA group wherein q and r are each independently an integer from 1 to 5 and the sum of q + r is 6 or less;₁-C₆) Alkyl-X (where X is a hydroxyl group); substituted amine; guanidine; amidine; substituted thiol group; carboxylic acid; ester; phosphate group; sulfate group; phenyl group; halogen, hydroxyl group, substituted amine, A phenyl group substituted by a guanidine, amidine, substituted thiol group, ether, phosphate group or sulfate group; an indole group; a heterocyclic group having 1 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms; Or a combination thereof.
[0056]
In certain embodiments, the monoamine, diamide, single thiol radioactive metal chelator stabilized by the present invention can have the formula:
[0057]
Embedded image

However, R¹And R²Are each independently hydrogen, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms; R³, R⁴, R⁵And R⁶Are each independently hydrogen, a phenyl group that does not contain a substituted or unsubstituted lower alkyl group or thiol group; R⁷And R⁸Are each independently hydrogen, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, or a lower alkoxyalkyl group; L is a divalent linker group and Z is a target moiety.
[0058]
Alternatively, the monoamine, diamide single thiol radioactive metal chelator stabilized by the present invention may have the following formula:
[0059]
Embedded image

However, R¹And R²Are each independently hydrogen, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkoxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms; R³, R⁴, R⁵And R⁶Each independently is hydrogen, a substituted lower alkyl group, an unsubstituted lower alkyl group, a phenyl group, or a substituted phenyl group that does not contain a thiol group, and R³, R⁴, R⁵Or R⁶One of which is Z-L-HN (CH₂)_nWhere L is a divalent linker, Z is the target moiety, and n is an integer from 1 to 6; R⁷And R⁸Are each independently hydrogen, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, or a lower alkoxyalkyl group; and X is an amino group, a substituted amino group or —NR¹-Y (where Y is an amino acid), an amino acid amide, or a peptide consisting of 2 to 10 amino acids.
[0060]
Alternatively, the monoamine, diamide single thiol radioactive metal chelator stabilized by the present invention may have the following formula:
[0061]
Embedded image

However, R¹And R²Are each independently hydrogen, a lower alkyl group, a lower hydroxyalkyl group, or a lower alkenylalkyl group; R³And R⁴Are each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a phenyl group not containing a thiol group; n is an integer from 1 to 6; L is a divalent linker; and Z Is the target part.
[0062]
Alternatively, the monoamine, diamide single thiol radioactive metal chelator stabilized by the present invention may have the following formula:
[0063]
Embedded image

Where L is a divalent linker and Z is the target moiety.
[0064]
The bisamidobisthiol metal chelator stabilized by the present invention preferably has a formula selected from the group consisting of the following two formulas:
[0065]
Embedded image

However, each R is independently hydrogen, CH₃Or C₂H₅Is
Each (pgp)^SEach independently is a thiol protecting group or hydrogen;
m, n and p are each independently 2 or 3;
A is a linear or cyclic lower alkyl group, aryl group, heterocyclyl group, a combination thereof, or a substituted derivative thereof.
[0066]
Embedded image

However, each R is independently hydrogen, CH₃Or C₂H₅Is
m, n and p are each independently 2 or 3;
A is a linear or cyclic lower alkyl group, an aryl group, a heterocyclyl group, a combination thereof, or a substituted derivative thereof;
V is hydrogen or -CO-peptide;
R 'is hydrogen or a peptide;
Here, when V is hydrogen, R 'is a peptide; and when R' is hydrogen, V is a -CO-peptide.
[0067]
For example, the stabilizers of the present invention can be used to extend the shelf life of radiopharmaceuticals that contain certain precursors described below:
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI. amide (SEQ ID NO: 1);
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (SEQ ID NO: 2);
GGCGLF (SEQ ID NO: 3);
RGCSIPPEVKFNKPFVYLI. amide (SEQ ID NO: 4);
RGCGHRRPLDKKREEAPSLRPAPPGISGYR. amide (SEQ ID NO: 5);
GGCRPKPQQFFGLM. amide (SEQ ID NO: 6);
GGCFVYLI. amide (SEQ ID NO: 7);
(Acetyl.TKPRGG)₂K (ε-K) GC. amide;
F_DFYW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. F_DFYW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. F_DFYW_DKTTGGG (ε-K) GC. amide;
acetyl. F_DFYW_DKTTGGGGG (ε-K) KC. amide;
acetyl. KKKKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. D_DF_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. D_DF_D. Cpa. YW_DKTC (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. KKKKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
acethyl-DDD. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. D_DDF_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). F_DFYW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal_D. Cpa. . YW_DKT. Nal. T (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). (Ε-K) GCF_DFYW_DKTFT. amide;
(DTPA). (Ε-K) GCF_D. Cpa. . YW_DKTFT. amide;
(DTPA). F_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Aca. F_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal_D. Cpa. YW_DKT. Nal. T (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFC(Ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFCKKKKK (ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFC(Ε-K) KKKKKGC. amide;
AKCGGGGF_DFYW_DKTFT. amide;
AKCGGGGF_DYW_DKTFT. amide;
DDDD. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCKKKKK. amide;
DDD. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
Trc. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
Hca. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
(Trc)₂. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
KKKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCDDDD. amide;
K_D. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCD. amide;
K_DK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCDD. amide;
K_DKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCDDD. amide;
K_DKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCDD. amide;
K_DKKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCDD. amide;
K_DKKK. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
K_DKKKF_D. Cpa. YW_DKTF, Nal. (Ε-K) GCDDDD. amide;
K (BAT). Nal_D. C_MeYW_DKVC_MeT.A. amide
K_DDKD. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
KDKD. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
F_D. Cpa. YW_DKTC (ε-K) GCCK. amide;
F_D. Cpa. YW_DKTC (ε-K) GC. amide;
F_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
F_D. Cpa. YW_DK. Abu. Nal. T (ε-K) GC. amide;
F_D. Cpa. YW_DKTTGGG (ε-K) GC. amide;
F_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCR. amide;
(Trc-imide). Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCR. amide;
Trc. (Trc-imide). K. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCRR. amide;
(Trc-imide)₂K. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCRR. amide;
(Trc-imide)₂K. Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCR. amide;
D_DDF_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
D_DF_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
F_DFYW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
AKCGGGGF_DYW_DKTFT. amide;
(2-ketoglonyl). Nal_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GCCK. amide;
(2-ketoglonyl). F_D. Cpa. YW_DKTFT (ε-K) GC. amide;
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. GC. Dap. Dap. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Γ-Dab) KCR. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. KKKKK (ε-K) GC. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO). (Ε-K) GCK. amide;
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Β-Dap) KCR. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Δ-Orn) GCK. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Β-Dap) GCK. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. K (ε-K) KCK. amide);
cyclo-(N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO. (Ε-K) GCKK. amide);
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO). K (ε-K) GC. amide;
cyclo- (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy(CH₂CO). (Ε-K) GC. amide;
RGCQAPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NO: 8);
acetyl. KK (ε-K) GCCGCGGPLYKKIIKKLLES;
acetyl. KKKKKK (ε-K) GCGGPLYKKIIKKLLES;
(CH ₂ CO. Y _D . Amp. GDCKGCG. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Amp. GDCGGC_AcmGC_AcmGGC. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCKGCG. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. amide;
{(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCGGCG. amide) (CH₂CO)}₂K (ε-K) GC. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCKGG)₂K (ε-K) GC. β-Ala. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCKKG)₂K (ε-K) GC. β-Ala. amide;
{(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCG)₂KG}₂K (ε-K) GCG. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDC)₂K (ε-K) GCG. amide;
({(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCGGC_AcmGC_AcmGGC. amide) (CH₂CO)}₂. K)₂K (ε-K) GCG. amide;
{(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCGGC_AcmGC_AcmGGC. amide)₂(CH₂CO)₂K}₂K (ε-K) GCG. amide;
(CH ₂ CO. Y _D . Apc. GDCGGC_AcmGC_AcmGGC. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. amide;
HSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKYLNSILN (ε-K) GC. amide;
HSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKYLNSILNGGC. amide (SEQ ID NO: 9);
AGCHSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKKYLNSILN. amide (SEQ ID NO: 10);
HSDAVFTDNYTRRLKQMAVKYLNSILNC (BAT). amide (SEQ ID NO: 11);
CH ₂ CO. SNLST. HhcVLGKLSC (BAT) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide (SEQ ID NO: 12);
CH ₂ CO. SNLST. HhcVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSTGTP (ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HhcVLGKLSC (CH₂CO. GGCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HhcVLGKLSC (CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HhcVLGKLSC (CH₂CO. (Ε-K) GCE. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HcyVLGKLSC (CH₂CO. GGCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HcyVLGKLSC (CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. HcyVLGKLSC (CH₂CO. (Ε-K) GCE. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. Cys.LGKLSC (CH₂CO. GGCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. CysVLGKLSC (CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. CysVLGKLSC (CH₂CO. (Ε-K) GCE. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
SNLST. AsuVLGKLSC (CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide;
SNLST. AsuVLGKLSC (CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide) ELHKLQTYPRTDVGAGTP. amide;
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Tyr-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Phe (4-F) -Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Phe (4-NH₂) -Cys-Thr-Ser);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Phe (4-NH₂) -Cys-Thr);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Phe (4-NH₂) -Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-His-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Arg-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Gly-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Dab-Cys-Ser (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-NH (CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr-NH (CH₂CH₂O) ₂CH₂CH₂NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Gly-Lys-Cys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Lys-Cys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Lys-Gly-Cys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Dab-Cys-Ser (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Dap-Cys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Gly-Gly-Cys-His-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Gly-Gly-Cys-Phe (4-NH₂) -NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Orn-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Dap-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Lys-Cys-Thr (ol));
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Ser-Ser-Cys-NHCH₂CH₂OCH₂CH₂NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-β-Dap-Lys-Cys-NH₂);
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-δ-Orn-Gly-Cys-NH₂); and
cyclo-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( N-CH ₃ ) Hcy(CH₂CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH₂).
(One-letter and three-letter codes for amino acids can be found on page 33 of G. Zubay, Biochemistry (2nd edition), 1999 (MacMillan Publishing; New York); other abbreviations are: Acm Is acetamidomethyl; Mob is 4-methoxybenzyl; Abu is aminobutyric acid; F_DIs D-phenylalanine; W_DIs D-tryptophan; Y_DIs D-tyrosine; Aca is 6-aminohexanoic acid; Apc is S- (3-aminopropyl) cysteine; Hcy is homocysteine; Nal is 2-naphthylalanine; Cpa is 4-chlorophenylalanine;_DIs D-lysine; D_DIs D-aspartic acid; Nal_DIs D-2-naphthylalanine; DTPA is diethylenetriaminepentaacetic acid; Trc is tricarballylic acid; Trc-imide is tricarbarylimide; Hca is hexacarboxycyclohexane. (...)₂K represents a covalent bond to both amino groups of lysine. Hcy (...) represents a covalent bond to the side chain sulfur atom of homocysteine. (N-CH₃) F represents N-α-methyl-phenylalanine. Underline between groups (for example,CH ₂ CO. Y _D RGDCCH in₂The underline between the CO group and cysteine (C) represents a cyclic sulfide. An underscore between amino acids (eg,CNPRGDCThe underline between two cysteines (C) in) represents a cyclic disulfide bond. The term “cyclo” described before the underlined sequence means a cyclic sequence from the N-terminus to the C-terminus. X_DThe subscript indicates that the amino acid is in D form; all other subscripts indicate amino acid side chain protecting groups. ε-K, δ-Orn, γ-Dab and β-Dap are defined as above. Asu is 2-aminosuberic acid, wherein the amino terminal amino acid of a peptide containing an Asu residue is cyclized by an amide bond between the amino terminal amino group and the side chain carboxylic acid moiety of the Asu residue. BAT is N⁶, N⁹-Bis (2-mercapto-2-methylpropyl) -6,9-diazananoic acid.
[0068]
In accordance with the present invention, hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivatives are also used to stabilize labeled radiopharmaceutical precursors containing benzodiazepine derivatives, as described in US Pat. No. 6,171,578. Can be used. In a preferred embodiment, radiolabeled 1-[(carboxyglycyl-glycyl-glycyl-cysteineamido) methyl] -4- (2-carboxyethyl) -7-[(4-amidinophenyl) methyl] -3, In order to stabilize 4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione trifluoroacetate, hydrophilic such as 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid Sex 6-hydroxy-chroman derivatives are used.
[0069]
Further, 1,4,7,10-tetraazadodecanetetraacetic acid and its derivatives, which are known chelators:
Embedded image

(Where n is an integer of 2 or 3; each R is independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl group; and one of R is covalently bonded to the target moiety)
And a labeled radiopharmaceutical precursor comprising a targeting moiety or domain covalently bound to desferrioxamine to stabilize a hydrophilic thioether, or hydrophilic 6-hydroxy-chroman, or hydrophilic thioether and hydrophilic 6- Mixtures of hydroxy-chroman derivatives can be used according to the present invention.
[0070]
Radiopharmaceuticals containing any radionuclide or radiometal can be stabilized according to the present invention. For example,¹²⁵I,¹³¹I,²¹¹At,⁴⁷Sc,⁶⁷Cu,⁷²Ga,⁹⁰Y,¹⁵³Sm,¹⁵⁹Gd,¹⁶⁵Dy,¹⁶⁶Ho,¹⁷⁵Yb,¹⁷⁷Lu,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,²¹²Bi,²¹³Bi,⁶⁸Ga,^99mTc,¹¹¹In and¹²³Radiopharmaceuticals containing radionuclides such as I can be stabilized by adding hydrophilic thioethers according to the present invention. When chelated to different radionuclides, the degree of stabilization of a particular radiopharmaceutical precursor can vary. For example,^99mThe precursors labeled with Tc are the same precursors.¹⁸⁸It can be more stabilized than those labeled with Re.
[0071]
The composition of the present invention is formulated as a sterile, pyrogen-free, parenterally administrable aqueous solution. This aqueous solution is optionally supplied in lyophilized form and may be restored by the user. The composition of the present invention can be provided as a component of a kit including buffers, additional vials, instructions for use, and the like.
[0072]
The pharmaceutical composition of the present invention comprises a stabilizing amount of hydrophilic thioether, hydrophilic 6-hydroxy-chroman, or a mixture of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman, and optionally a pharmaceutically acceptable diluent or Contains a radiopharmaceutical precursor in combination with a carrier (such as albumin suitable for the species). As used herein, the term “pharmaceutically acceptable diluent or carrier” refers to all solvents, dispersion media, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, enzyme inhibitors, transport ligands (glucoheptonic acid, tartaric acid). , Citric acid or mannitol, etc.). The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. For example, sodium chloride injection and Ringer's injection are commonly used as diluents. The preparation of such parenterally administrable solutions taking into account pH, isotonicity, stability, etc. is within the skill of the art.
[0073]
According to the method of the present invention, the radiopharmaceutical is administered in a single dose, preferably intravenously. Bolus injection of all doses, or a bolus injection of a portion, followed by continuous infusion over 1-2 hours. The amount of solution to be injected in a single administration is from about 0.01 ml to about 10 ml, which has a radioactivity of about 0.01 mCi to about 100 mCi, preferably about 1 mCi to about 50 mCi. Including. The amount of radiopharmaceutical in a single dose is about 0.1 to about 10 mg / kg body weight. If the radiopharmaceutical is a diagnostic agent after intravenous injection, the site is monitored, for example, by in vivo radio imaging.
[0074]
The following examples are given for illustrative purposes and do not limit the invention.
[0075]
Example 1:^99mEffect of gentisic acid on radiochemical purity of Tc-labeled depleotide
Gentisic acid (GA),^99mThe ability to stabilize depleotide, a somatostatin receptor binding peptide having the following structure, labeled with Tc was tested.
[0076]
Embedded image

This peptide is listed above:
cyclo (N-CH ₃ FYW _D KV. Hcy.(CH₂CO. (Β-Dap) KCK. amide).
[0077]
Lyophilized kit vials containing depleotide, GA, and other ingredients listed in Table 1 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of each formulation was adjusted from 7.4 to 8.5 (as shown in the table).
[0078]
[Table 1]

¹Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, Illinois, USA.
²J. et al. T.A. Baker, Phillipsburg, New Jersey, USA.
³Acros Organics / Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.
⁴Sigma Chemical Co. , St. Louis, Missouri, USA.
About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mReconstitute lyophilization kit with sodium Tc pertechnetate (Technelite® Molybdenum Mo99-Technetium Tc99m Generator, DuPont, Billerica, Massachusetts) and heat in boiling water bath for 10 minutes^99mRadiolabeled with Tc. The measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC are shown in Table 2.
[0079]
[Table 2]

These results indicate that when gentisic acid is included in the formulated kit,^99mIt has been shown to reduce the radiolabeling yield and stability of Tc-depreotide.
[0080]
Example 2
By L-methionine^99mStabilization of Tc-labeled depleotide
Lyophilized kit vials containing depleotide, L-methionine (Met), and other ingredients listed in Table 3 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4.
[0081]
[Table 3]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mThe lyophilization kit is replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes.^99mRadiolabeled with Tc. Some of the formulations were also radiolabeled at room temperature (reverted and left at room temperature for 30 minutes). Table 4 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0082]
[Table 4]

These results show that L-methionine is under normal conditions (<Prepared from formulated kits stored at -10 ° C)^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-depreotide.
[0083]
Example 3
In lyophilized kit formulations^99mStabilization of Tc-labeled depleotide with L-methionine; storage at accelerated temperature (40 ° C.)
Lyophilized kit vials containing depleotide, L-methionine (Met), and other ingredients listed in Table 5 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4. These kits were stored at 40 ° C. for 1 week. Some of the kits were also stored at -10 ° C as a control.
[0084]
[Table 5]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mThe lyophilization kit is replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and incubated in a boiling water bath (10 minutes) to^99mRadiolabeled with Tc. Some of the formulations were also radiolabeled at room temperature (reverted and left at room temperature for 30 minutes). Table 6 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0085]
[Table 6]

These results show that L-methionine was stored in a lyophilized kit stored at 40 ° C. prior to radiolabeling.^99mIt shows that Tc-depleotide is not stabilized.
[0086]
Example 4
In lyophilized kit formulations^99mStabilization of Tc-labeled benzodiazepinedione derivatives with L-methionine
L-methionine^99mTc-labeled glycoprotein IIb / IIIa receptor-binding benzodiazepinedione derivative, ie 1-[(carboxyglycyl-glycyl-glycyl-cysteineamido) methyl] -4- (2-carboxyethyl) -7- having the structure The ability to stabilize [(4-amidinophenyl) methyl] -3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione trifluoroacetate was tested.
[0087]
Embedded image

A lyophilized kit vial containing the benzodiazepinedione derivative and the components listed in Table 7 was prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4.
[0088]
[Table 7]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mThe lyophilization kit is replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes.^99mRadiolabeled with Tc. Table 8 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0089]
[Table 8]

These results were prepared from a formulated kit^99mIt shows that L-methionine increases the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled benzodiazepinedione derivatives.
[0090]
Example 5:^99mStabilization of Tc-labeled peptides with L-methionine
L-methionine has the following structure:^99mThe ability to stabilize Tc-labeled glycoprotein IIb / IIIa receptor binding peptides was tested.
[0091]
Embedded image

This peptide is listed above:
(CH ₂ CO. Y _D . Amp. GDC. KGCG. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. Expressed as amide.
[0092]
A freeze-dried kit vial was prepared containing the peptide (50 μg), sodium glucoheptonate dihydrate (10 mg), stannous chloride dihydrate (50 μg), and disodium edetate dihydrate (100 μg). . Prior to lyophilization, the pH of the formulation was adjusted to 7.4.
[0093]
This lyophilization kit can be used in the presence and absence of L-methionine,^99mRadiolabeled with Tc. To the methionine formulation 4 mg methionine (dissolved in 100 μl saline) and 100 μl ethanol were added. To the control formulation, 100 μl ethanol and 100 μl saline were added in view of the additional saline or ethanol added with L-methionine. Next, about 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mBoth vials were replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and incubated for 30 minutes at room temperature. The measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC are shown in Table 9.
[0094]
[Table 9]

These results show that L-methionine is^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-peptide.
[0095]
Example 6:^99mStabilization of Tc-labeled peptide chelators with L-methionine
L-methionine has the following structure:^99mTc labeled monoamines, diamides, single thiol peptide chelators were tested for their ability to stabilize.
[0096]
Embedded image

N-3-benzoyl-2,3- (S) -diaminopropionyl-L-lysinyl L-cysteinyl-L-lydinylamide
A “placebo” vial of a lyophilization kit containing sodium glucoheptonate dihydrate, disodium edetate dihydrate and stannous chloride dihydrate at the concentrations described in Table 1 was prepared (control formulation).
[0097]
The peptide chelator in the presence and absence of L-methionine,^99mRadiolabeled with Tc. The peptide chelator was dissolved in water at a concentration of 1 mg / ml and 50 μg (50 μl) of the peptide was added to each of three placebo vials. As described in Example 5, ethanol and L-methionine were added to the control and methionine formulations. In addition, 100 μl of phosphate buffered saline (PBS) was added to each formulation. About 50 mCi^99m0.9-1.0 ml technetium with Tc^99mThe vial was replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes. Table 10 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0098]
[Table 10]

These results show that L-methionine is^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled peptide chelators.
[0099]
Example 7
^99mStabilization of Tc bisamine bisthiol chelator with L-methionine
L-methionine has the following structure:^99mThe ability to stabilize Tc-labeled non-peptide chelators (ie 4- (butanoic acid) -2,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-decanedithiol) was tested.
[0100]
Embedded image

Using the placebo vial heated formulation prepared by the method described in Example 6, the non-peptide chelator was added in the presence and absence of L-methionine^99mRadiolabeled with Tc. Table 11 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0101]
[Table 11]

These results show that L-methionine is^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled non-peptide chelators.
[0102]
Example 8
^99mStabilization of Tc-labeled peptides with methionine derivatives
2- (Ethylthio) ethylamine, methioninol, and 3-methylthio-1,2-propanediol are hydrophilic thioethers having the following structure.
[0103]
Embedded image

^99mThese compounds and L-methionine were tested for their ability to stabilize Tc-labeled depleotide.
[0104]
Each hydrophilic thioether was dissolved in water at a concentration of 40 mg / ml and adjusted to pH 7 using HCl or NaOH. Each hydrophilic thioether (4 mg dissolved in 100 μl) was added to a formulated kit vial containing the peptide (“Control” formulation in Table 1). 100 μl of water was added to the control vial. About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mThe vial was replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes. Table 12 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0105]
[Table 12]

These results indicate that the hydrophilic thioethers 2- (ethylthio) ethylamine, methioninol and 3-methylthio-1,2-propanediol are^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled peptides. Methionine sulfoxide, methionine sulfone and 3- (methylthio) propionaldehyde are^99mThere was no effect on the radiolabeling yield and stability of the Tc-labeled peptide.
[0106]
Example 9
^99mStabilization of Tc-labeled depleotide with Trolox®
Lyophilized kit vials containing depleotide, Trolox®, and other ingredients listed in Table 13 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4.
[0107]
[Table 13]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mReconstitute the lyophilized kit with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and, after inversion, incubate the kit for 30 minutes at room temperature.^99mRadiolabeled with Tc. Some of the formulations were radiolabeled even in the heated formulation (heated in a boiling water bath for 10 minutes). Table 14 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0108]
[Table 14]

These results were prepared from a formulated kit^99mIt shows that Trolox® increases the radiolabeling yield and stability of Tc depreotide.
[0109]
Example 10
In lyophilized kit formulations^99mStabilization of Tc depreotide with Trolox®; storage at accelerated temperature (40 ° C.)
A lyophilization kit was prepared containing Depleotide, Trolox®, and other ingredients listed in Table 15. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4. These kits were stored at 40 ° C. for 1 week. Some of the kits were also stored at -10 ° C as a control.
[0110]
[Table 15]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mReconstitute the lyophilized kit with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and incubate the kit at room temperature (30 minutes) or in a boiling water bath (10 minutes).^99mRadiolabeled with Tc. Table 16 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0111]
[Table 16]

These results were prepared from freeze-dried kits that were heat stressed under conditions of accelerated temperature storage^99mIt shows that Trolox (R) stabilizes Tc-depleotide.
[0112]
Example 11
^99mStabilization of Tc-labeled peptides with Trolox®
Trolox® has the following structure^99mThe ability to stabilize Tc-labeled glycoprotein IIb / IIIa receptor binding peptides was tested.
[0113]
Embedded image

This peptide is listed above:
(CH ₂ CO. Y _D . Amp. GDC. KGCG. amide)₂(CH₂CO)₂K (ε-K) GC. Expressed as amide.
[0114]
A freeze-dried kit vial was prepared containing the peptide (50 μg), sodium glucoheptonate dihydrate (10 mg), stannous chloride dihydrate (50 μg), and disodium edetate dihydrate (100 μg). . Prior to lyophilization, the pH of the formulation was adjusted to 7.4.
[0115]
This lyophilization kit can be used in the presence and absence of Trolox®^99mRadiolabeled with Tc. To the Trolox® formulation was added 2 mg Trolox® and 100 μl saline dissolved in 100 μl ethanol. This ethanol was necessary to help dissolve Trolox®. To the control formulation, 100 μl of ethanol and 100 μl of saline were added in view of the additional saline or ethanol added with Trolox®. Next, about 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mBoth vials were replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and incubated for 30 minutes at room temperature. Table 17 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0116]
[Table 17]

These results are shown by Trolox®^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-peptide.
[0117]
Example 12
^99mStabilization of Tc-labeled peptide chelators with Trolox®
Trolox® has the following structure^99mTc labeled monoamines, diamides, single thiol peptide chelators were tested for their ability to stabilize.
[0118]
Embedded image

A “placebo” vial of a lyophilization kit containing sodium glucoheptonate dihydrate, disodium edetate dihydrate and stannous chloride dihydrate at the concentrations described in Table 1 was prepared (control formulation).
[0119]
The peptide chelator in the presence and absence of Trolox®,^99mRadiolabeled with Tc. The peptide chelator was dissolved in water at a concentration of 1 mg / ml and 50 μg (50 μl) of the peptide was added to each of three placebo vials. As described in Example 11, ethanol and Trolox® were added to the control and Trolox® formulations. In addition, 100 μl of phosphate buffered saline (PBS) was added to each formulation. About 50 mCi^99m0.9-1.0 ml technetium with Tc^99mThe vial was replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes. Table 18 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0120]
[Table 18]

These results are shown by Trolox®^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled peptide chelators.
[0121]
Example 13
^99mStabilization of Tc bisamine bisthiol chelator with Trolox®
Trolox® has the following structure^99mThe ability to stabilize Tc-labeled non-peptide chelators (ie, 4- (butanoic acid) -2,2,9,9-tetramethyl-4,7-diaza-1,10-decanedithiol) was tested.
[0122]
Embedded image

Using the placebo vial heated formulation prepared by the method described in Example 11, the non-peptide chelator was added in the presence and absence of Trolox®.^99mRadiolabeled with Tc. Table 19 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0123]
[Table 19]

These results are shown by Trolox®^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled non-peptide chelators.
[0124]
Example 14
^99mStabilization of Tc-labeled depleotide with L-methionine and Trolox®
Lyophilized kit vials containing depleotide, L-methionine (Met), Trolox® and other ingredients listed in Table 20 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4.
[0125]
[Table 20]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium containing Tc^99mThe lyophilization kit was replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and incubated for 30 minutes at room temperature after replacement. Some of the formulations were also radiolabeled in the heated formulation (heated in a boiling water bath for 10 minutes). Table 21 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0126]
[Table 21]

These results indicate that a combination of L-methionine and Trolox® was prepared from a formulated kit^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc depreotide.
[0127]
Example 15
In lyophilized kit formulations^99mStabilization of Tc depreotide with L-methionine and Trolox®; accelerated temperature (40 ° C.) storage
Lyophilized kit vials containing depleotide, L-methionine (Met), Trolox® and other ingredients listed in Table 20 were prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4. These kits were stored at 40 ° C. for 1 week. Some kits were stored at -10 ° C as a control. Freeze-drying kit in heated formulation as above^99mTc labeled. Table 22 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0128]
[Table 22]

These results were prepared from freeze-dried kits that were heat stressed under conditions of accelerated temperature storage^99mTc-depleotide is shown to be stabilized by the combination of L-methionine and Trolox®.
[0129]
Example 16
In lyophilized kit formulations^99mStabilization of Tc benzodiazepinedione derivatives with L-methionine and Trolox®
L-methionine and Trolox® are glycoprotein IIb / IIIa receptor binding benzodiazepinedione derivatives, ie 1-[(carboxyglycyl-glycyl-glycyl-cysteineamido) methyl] -4- having the structure Tested for ability to stabilize (2-carboxyethyl) -7-[(4-amidinophenyl) methyl] -3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione trifluoroacetate .
[0130]
Embedded image

A lyophilized kit vial containing the benzodiazepinedione derivative and the components listed in Table 23 was prepared. Prior to lyophilization, the pH of all formulations was adjusted to 7.4.
[0131]
[Table 23]

About 50 mCi^99m1.0 ml technetium with Tc^99mThe lyophilization kit is replaced with sodium Tc pertechnetate (Technelite®) and heated in a boiling water bath for 10 minutes.^99mRadiolabeled with Tc. Table 24 shows the measurement results of radiolabeling yield (RCP) by reverse phase HPLC.
[0132]
[Table 24]

These results indicate that the combination of L-methionine and Trolox® was prepared from a formulated kit^99mIt has been shown to increase the radiolabeling yield and stability of Tc-labeled benzodiazepinedione derivatives.
[0133]
It is understood that the above disclosure highlights specific embodiments of the invention, and that all modifications or equivalents are within the spirit and scope of the invention as defined in the claims appended hereto. Should be.

Claims (51)

Radiopharmaceutical precursors and:
(A) a hydrophilic thioether;
(B) a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative; and (c) a mixture of the thioether and the 6-hydroxy-chroman derivative;
A composition comprising a stabilizing amount of a stabilizer selected from the group consisting of: Thioether is D-methionine, L-methionine, 3- (methylthio) propionaldehyde, D-ethionine, L-ethionine, 3-methylthio-1,2-propanediol, methyl-3- (methylthio) propionate, 2- (ethylthio 2) selected from the group consisting of: ethylamine, 2- (methylthio) -ethanol, butionine, S-methyl-L-cysteine, S-methyl-D-cysteine, D-methioninol and L-methioninol. Composition. The composition of claim 2, wherein the thioether is selected from the group consisting of D-methionine, L-methionine, 2- (ethylthio) ethylamine, D-methioninol, L-methioninol and 3-methylthio-1,2-propanediol. Stuff. 4. A composition according to claim 3, wherein the thioether is L-methionine. Hydrophilic 6-hydroxy-chroman is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid- 4-sulfonic acid, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-3-hydroxy-2-carboxylic acid, 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-glucosamine, 5. The composition according to claim 1, selected from the group consisting of and 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2- (carboxy-seryl-seryl-serylamide). Stuff. 6. A composition according to claim 5, wherein the hydrophilic 6-hydroxy-chroman is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. Precursor is antibody, Fab antibody fragment, F (ab) ′ ₂ antibody fragment, epitope binding complementarity determining site derived from antibody, peptide, growth factor, receptor binding fragment of growth factor, hormone, steroid, receptor Selected from the group consisting of binding nucleic acids, receptor binding monosaccharides, receptor binding disaccharides, receptor binding oligosaccharides, receptor binding lipids, receptor binding benzodiazepine derivatives and receptor binding antibiotics. 7. A composition according to any one of claims 1 to 6 comprising a targeting moiety. 8. A composition according to claim 7, wherein the targeting moiety is a peptide. 8. The composition of claim 7, wherein the targeting moiety is a glycoprotein IIb / IIIa receptor binding benzodiazepine derivative. 8. The composition of claim 7, wherein the targeting moiety is a receptor binding benzodiazepine derivative. The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the precursor comprises a peptide chelator. The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the precursor comprises a non-peptide chelator. The composition according to claim 1, further comprising a radionuclide. Radionuclide is ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ²¹¹ At, ⁴⁷ Sc, ⁶⁷ Cu, ⁷² Ga, ⁹⁰ Y, ¹⁵³ Sm, ¹⁵⁹ Gd, ¹⁶⁵ Dy, ¹⁶⁶ Ho, ¹⁷⁵ Yb, ¹⁷⁷ Lu, ²¹² Bi, ²¹³ Bi, ⁶⁸ Bi ^14. The composition of claim 13, wherein the composition is selected from the group consisting of: ^99m Tc, ¹¹¹ In, and ¹²³ I. The target part is:
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI. amide (SEQ ID NO: 1);
GGCSIPPEVKFNKPFVYLI (SEQ ID NO: 2);
GGCGLF (SEQ ID NO: 3);
RGCSIPPEVKFNKPFVYLI. amide (SEQ ID NO: 4);
RGCGHRRPLDKKREEAPSLRPAPPGISGYR. amide (SEQ ID NO: 5);
GGCRPKPQQFFGLM. amide (SEQ ID NO: 6);
GGCFVYLI. amide (SEQ ID NO: 7);
(Acetyl.TKPRGG) ₂ K (ε-K) GC. amide;
F _D FYW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. F _D FYW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. F _D FYW _D KTFTGGGG (ε-K) GC. amide;
acetyl. F _D FYW _D KTFTGGGG (ε-K) KC. amide;
acetyl. KKKKK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
acetyl. D _D F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. D _D F _D. Cpa. YW _D KTC (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. KKKKK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
acethyl-DDD. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
acetyl. D _D DF _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). F _D FYW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal _D. Cpa. . YW _D KT. Nal. T (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). (Ε-K) GCF _D FYW _D KTFT. amide;
(DTPA). (Ε-K) GCF _D. Cpa. . YW _D KTFT. amide;
(DTPA). F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Aca. F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
(DTPA). Nal _D. Cpa. YW _D KT. Nal. T (ε-K) GCCK. amide;
(DTPA). Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFC (ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFC KKKKK (ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. FFW _D KTFC (ε-K) KKKKKGC. amide;
AKCGGGGF _D FYW _D KTFT. amide;
AKCGGGGF _D YW _D KTFT. amide;
DDDD. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCKKKKK. amide;
DDD. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
Trc. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
Hca. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
(Trc) ₂ . Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
KKKK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCDDDD. amide;
K _D. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCD. amide;
K _D K.K. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCDD. amide;
K _D KK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCDDD. amide;
K _D KK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCDD. amide;
K _D KKK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCDD. amide;
K _D KKK. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
K _D KKKF _D. Cpa. YW _D KTF, Nal. (Ε-K) GCDDDD. amide;
K (BAT). Nal _D. C _Me YW _D KVC _Me T. amide
K _D DKD. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
KDKD. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCKDKD. amide;
F _D. Cpa. YW _D KTC (ε-K) GCCK. amide;
F _D. Cpa. YW _D KTC (ε-K) GC. amide;
F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
F _D. Cpa. YW _D K. Abu. Nal. T (ε-K) GC. amide;
F _D. Cpa. YW _D KTFTGGG (ε-K) GC. amide;
F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCR. amide;
(Trc-imide). Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCR. amide;
Trc. (Trc-imide). K. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCRR. amide;
_(Trc-imide) 2 K. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCRR. amide;
_(Trc-imide) 2 K. Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCR. amide;
D _D DF _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
D _D F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
F _D FYW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
AKCGGGGF _D YW _D KTFT. amide;
(2-ketoglonyl). Nal _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GCCK. amide;
(2-ketoglonyl). F _D. Cpa. YW _D KTFT (ε-K) GC. amide;
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy _(CH 2 CO.GC.Dap.Dap.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (γ} -Dab) KCR.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (CH 2 CO.KKKKK (ε-} K) GC.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy _(CH 2 CO). (Ε-K) GCK. amide;
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (β} -Dap) KCR.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (β} -Dap) KCK.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (β} -Orn) GCK.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (δ} -Dap) GCK.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (CH 2 CO.K (ε-} K) KCK.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. _{Hcy (. CH 2 CO (ε} -K) GCKK.amide);
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy _(CH 2 CO). K (ε-K) GC. amide;
_{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy _(CH 2 CO). (Ε-K) GC. amide;
RGCQAPLYKKIIKKLLES (SEQ ID NO: 8);
acetyl. KK (ε-K) GCCGCGGPLYKKIIKKLLES;
acetyl. KKKKKK (ε-K) GCGGPLYKKIIKKLLES;
_{(CH 2 CO.Y D .Amp.GDC KGCG.amide)} 2 (CH 2 CO) 2 K (ε-K) GC. amide;
( CH ₂ CO.Y _D .Amp.GDC GGC _Acm GC _Acm GGC.amide) ₂ (CH ₂ CO) ₂ K (ε-K) GC. amide;
_{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC KGCG.amide)} 2 (CH 2 CO) 2 K (ε-K) GC. amide;
_{{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC GGCG.amide} ) (CH 2 CO)} 2 K (ε-K) GC. amide;
_{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC KGG)} 2 K (ε-K) GC. β-Ala. amide;
_{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC KKG)} 2 K (ε-K) GC. β-Ala. amide;
_{{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC G} ) 2 KG} 2 K (ε-K) GCG. amide;
_{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC) 2} K (ε-K) GCG. amide;
_{({(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC} GGC Acm GC Acm GGC.amide) (CH 2 CO)} 2 .K) 2 K (ε-K) GCG. amide;
_{{(CH 2 CO.Y D .Apc.GDC GGC} Acm GC Acm GGC.amide) 2 (CH 2 CO) 2 K} 2 K (ε-K) GCG. amide;
( CH ₂ CO.Y _D .Apc.GDC GGC _Acm GC _Acm GGC.amide) ₂ (CH ₂ CO) ₂ K (ε-K) GC. amide;
HSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKYLNSILN (ε-K) GC. amide;
HSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKYLNSILNGGC. amide (SEQ ID NO: 9);
AGCHSDAVFTDNYTRRLRKQMAVKKYLNSILN. amide (SEQ ID NO: 10);
HSDAVFTDNYTRRLKQMAVKYLNSILNC (BAT). amide (SEQ ID NO: 11);
CH ₂ CO. SNLST. Hhc VLGKLSC (BAT) ELHKLQTYPRTNTGSTGTP. amide (SEQ ID NO: 12);
CH ₂ CO. SNLST. Hhc VLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSTGTP (ε-K) GC. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hhc VLGKLSC (CH 2 CO.GGCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP} . amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hhc VLGKLSC (CH 2 CO. (} Β-Dap) KCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hhc VLGKLSC (CH 2 CO. (} Ε-K) GCE.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hcy VLGKLSC (CH 2 CO.GGCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP} . amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hcy VLGKLSC (CH 2 CO. (} Β-Dap) KCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Hcy VLGKLSC (CH 2 CO. (} Ε-K) GCE.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. Cys. LGKLSC _(CH 2 CO.GGCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Cys VLGKLSC (CH 2 CO. (} Β-Dap) KCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
CH ₂ CO. SNLST. _{Cys VLGKLSC (CH 2 CO. (} Ε-K) GCE.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
SNLST. _{Asu VLGKLSC (CH 2 CO. (} Β-Dap) KCK.amide) ELHKLQTYPRTNTGSGTP. amide;
SNLST. _{Asu VLGKLSC (CH 2 CO. (} Β-Dap) KCK.amide) ELHKLQTYPRTDVGAGTP. amide;
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Tyr-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-F) -Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-NH 2) -Cys-Thr-Ser);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-NH 2) -Cys-Thr);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-NH 2) -Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-His-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Arg-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Gly-Cys-Lys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Dab-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Gly-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Dab-Cys-Ser (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Gly-Gly-Cys-Lys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Gly-Gly-Cys-Arg-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-Lys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-Arg-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-Lys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-Dap-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-NH (CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 CH 2 NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Ser-Cys-Thr-NH (CH 2 CH 2 O) _{2 CH 2 CH 2 NH 2)} ;
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Gly-Lys-Cys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Lys-Cys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Lys-Gly-Cys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Dab-Cys-Ser (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Dap-Cys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Gly-Gly-Cys-His-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Gly-Gly-Cys-Phe (4-NH 2) -NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Orn-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Dap-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Lys-Cys-Thr (ol));
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Ser-Ser-Cys-NHCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Lys-Cys-NH 2);
cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-δ-Orn-Gly-Cys-NH 2); and cyclo- Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Phe- ( _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-Thr-Gly-Gly-Cys-NH 2).
The composition according to any one of claims 1 to 8, which is a peptide selected from the group consisting of: 16. A composition according to claim 15, wherein the stabilizer consists solely of thioether and the thioether is methionine. Peptide _{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. A _{Hcy (CH 2 CO. (Β} -Dap) KCK.amide), The composition of claim 16. The peptide is cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( Is a _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-NH 2) -Cys-Thr-Ser), The composition of claim 16. The stabilizer according to claim 15, wherein the stabilizer consists only of 6-hydroxy-chroman derivative and the 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. Composition. Peptide _{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy _(CH 2 CO. (A β-Dap) KCK.amide, composition of claim 19. 16. A composition according to claim 15, wherein the stabilizer is a mixture of methionine and 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. Peptide _{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. The composition according to claim 21, which is Hcy (CH ₂ CO. (Β-Dap) KCK.amide). 23. A composition according to any one of claims 15 to 22, further comprising a radionuclide. The radionuclide is ^99m Tc. _{cyclo- (N-CH 3) FYW} D KV. A _{Hcy (CH 2 CO. (Β} -Dap) KCK.amide), The composition of claim 23. A composition comprising a hydrophilic thioether and a benzodiazepine derivative having the structure:

26. The composition of claim 25, wherein the thioether is methionine. Hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivatives and 1-[(carboxyglycyl-glycyl-glycyl-cysteineamido) methyl] -4- (2-carboxyethyl) -7-[(4-amidinophenyl) methyl] -3, A composition comprising 4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione trifluoroacetate. 28. The composition of claim 27, wherein the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. A composition comprising a hydrophilic thioether, a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative, and a benzodiazepine derivative having the structure:

30. The composition of claim 29, wherein the thioether is methionine and the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. 31. The composition of any one of claims 25-30, further comprising ^99m Tc. A method for stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing the radiopharmaceutical precursor with a stabilizing amount of hydrophilic thioether in a container; and b) adding a radionuclide to the container;
The previous term method comprising. 35. The method of claim 32, wherein the thioether is methionine. A method for stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing the radiopharmaceutical precursor with a stabilizing amount of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative in a container; and b) adding a radionuclide to the container;
Said method comprising. 35. The method of claim 34, wherein the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. A method for stabilizing a radiopharmaceutical comprising the following steps:
a) mixing said radiopharmaceutical precursor in a container with a stabilizing amount of a mixture of hydrophilic thioether and hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative; and b) adding a radionuclide to said container;
Said method comprising. 37. The method of claim 36, wherein the thioether is methionine and the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. ^38. A method according to any one of claims 32 to 37, wherein the radionuclide is ^99m Tc. A kit comprising a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic thioether. 40. The kit of claim 39, wherein the thioether is methionine. The precursor is cyclo- ( N—CH ₃ ) FYW _D KV. A _{Hcy (CH 2 CO. (Β} -Dap) KCK.amide), kit of claim 40. The precursor is cyclo- Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe- ( It is a _{N-CH 3) Hcy (CH} 2 CO-β-Dap-Phe (4-NH 2) -Cys-Thr-Ser), kit of claim 40. The precursor is:

41. The kit according to claim 40, wherein A kit comprising a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative. 45. The kit of claim 44, wherein the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. The precursor is cyclo- ( N—CH ₃ ) FYW _D KV. A _{Hcy (CH 2 CO. (Β} -Dap) KCK.amide), kit of claim 45. The precursor is 1-[(carboxyglycyl-glycyl-glycyl-cysteineamido) methyl] -4- (2-carboxyethyl) -7-[(4-amidinophenyl) methyl] -3,4-dihydro-1H- 46. The kit of claim 45, wherein the kit is 1,4-benzodiazepine-2,5-dione trifluoroacetate. A kit comprising a sealed vial containing a predetermined amount of a radiopharmaceutical precursor and a stabilizing amount of a mixture of a hydrophilic thioether and a hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative. 49. The kit of claim 48, wherein the thioether is methionine and the hydrophilic 6-hydroxy-chroman derivative is 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid. Precursor _{cyclo (N-CH 3) FYW} D KV. Hcy. It is a _{(CH 2 CO. (Β-} Dap) KCK.amide), kit of claim 49. The precursor is:

50. The kit of claim 49, wherein