JP2005343888A - 新規なフェロセン化多環式炭化水素誘導体、その製造方法、標的核酸を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
い炭素数1〜6のアルキレン基、−(CH2)x−B−(CH2)y−[ここでBは窒素原子を1若しくは2個含む5員若しくは6員脂肪族複素環を示し;xおよびyはそれぞれ独立に0〜3の整数を示す]、または−(CH2)a−(NR5)−(CH2)b−(NR6)−(CH2)c−[ここでa、bおよびcはそれぞれ独立に0〜3の整数を示し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素またはメチル基を示す]のいずれかを示し;R1は水素、炭素数1〜3のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素数7〜9のアリールアルキル基若しくはアリールアルケニル基、または炭素数2若しくは3のアルキルカルボニル基を示し;R2およびR3はそれぞれ独立に水溶液中で電子供与基または電子求引基となる基を示し;mおよびnはそれぞれ独立に0〜2の整数を示す。1分子中の二つの同一表示基は互いに同一でも異なっていてもよい。)、および下記式(3)
[1]下記式(1)
い炭素数1〜6のアルキレン基、または窒素原子を1または2個含む5員または6員脂肪族複素環を間に挟む2つの炭素数1〜3のアルキレン基を示し;R1は水素、炭素数1〜3のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素数7〜9のアリールアルキル基若しくはアリールアルケニル基、または炭素数2若しくは3のアルキルカルボニル基を示し;R2およびR3はそれぞれ独立に水溶液中で電子供与基または電子求引基となる基を示し;mおよびnはそれぞれ独立に0〜2の整数を示す。1分子中の二つの同一表示基は互いに同一でも異なっていてもよい。)で表される化合物またはその塩若しくはその水和物;
[2]Xが下記式(2)
[3]Xが、−C3H6N(CH3)C3H6−である、前記[1]に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物;
[4]下記式(3)
[5]Yがピペリジル基またはピペラジル基である前記[4]に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物;
[6]R4がメチレン基であり、Yがピペリジル基であってその窒素原子がカルボニル基の炭素原子に結合している、前記[4]に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物;
[7]Aがナフタレンジイミド基である前記[1]から[6]のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物;
[8]m=n=0である前記[7]に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物;
[9]Aがナフタレンジイミド基である請求項1に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物を製造する方法であって、下記反応式(I)に示すように、1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物と式(4)で表される化合物とを反応させて、式(5)で表される化合物を得る第一工程と、下記反応式(II)に示すように、式(5)で表される化合物とフェロセンカルボン酸スクシンイミドエステルとを反応させて、目的物を得る第二工程と、を含む製造方法;
前記[1]から[8]のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物を添加する工程と、
二本鎖核酸に結合した前記化合物の電気化学応答を測定する工程と、
を含む、被検試料中の標的核酸を検出する方法;
[12]標的核酸と相補的な塩基配列を有するプローブ核酸が固定された電極と、前記[1]から[8]のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物とを含む、標的核酸検出用キット、に関する。
から構成されている。そして、上記ナフタレンジイミド部は、DNA等の二本鎖等の隣り合った塩基対の間に平行に挿入される芳香族板状分子構造の縫い込み型インターカレータ部分として機能する。一方、上記フェロセン部は、酸化還元活性を有するので、その存在を電気化学的に検出することができる。これにより、化合物1’は、電気化学活性縫い込み型インターカレータとして機能することができる。本発明の化合物は、上記リンカー部分を前記式(1’)に示す構造としたことにより、合成反応後の分離操作および精製操作等が容易で、収率も高く、特に二本鎖選択性の高いインターカレータとなっている。
(i)リンカー部の片Boc保護
本発明に係る化合物の例として、上記式(10)で表される新規フェロセン化ナフタレンジイミド(以下「NFcpro」と称することもある)を合成するために、まずリンカー部となる1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジンの片Boc保護を、下記スキームにしたがって行った。
1,4−ビス(3−アミノプロピル)ピペラジン51.6ml(0.25mol)を1,4−ジオキサン約20mlに溶解させ、これにS-tert-butyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine12.0g(0.05mol)を1,4−ジオキサン約80mlに溶解させた溶液を室温で約5時間かけて滴下した。滴下後しばらく撹拌していると溶液の粘性が高くなったのでさらに1,4−ジオキサンを約200ml加え、その後一晩撹拌を続けた。
生成した白色沈殿を吸引ろ過で取り除き、ろ液を減圧留去した。減圧留去後純水約150mlを加え、それにNaClを加えて塩析を行った後、酢酸エチルで抽出を行った(100ml×4)。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して黄色油状物質を得た。
得られた化合物の1H−NMR測定を行った。1H−NMRスペクトルデータを表1に示す。
なお、1H−NMR測定結果に酢酸エチルのピークが認められたため、真空ポンプでよく乾燥させた後、次の反応に進んだ。
続いて、上記反応式(I)に示される反応として、下記スキームに従い、ナフタレンテトラカルボン酸二無水物にリンカー部となる化合物(12)を結合させた。
得られた化合物の1H−NMR測定を行った。1H−NMRスペクトルデータを表2に示す。
なお、1H−NMR測定結果で、hの積分比があっていないのは、メタノールのヒドロキシル基のピークと水のピークが重なっているためであると考えられる。
次に、下記スキームに従い、化合物(14)を得るために、化合物(13)の脱Boc反応を行った。
得られた固体の1H−NMR測定および元素分析を行った。1H−NMRスペクトルデータを表3に、元素分析の結果を表4に示す。
元素分析の結果より、得られた化合物は6ヶ所がTFAの塩になっていることが確認された。1H−NMRの結果とあわせて、上記薄紫色固体は、下記式で表される化合物(14)であると認められた。収量は3.2g、収率は83%であった。
最後に、下記スキームに従い、目的化合物であるNFcproを得るために、化合物(14)とフェロセンプロピオン酸スクシンイミドエステル(化合物(15))を反応させた。
100mlナス型フラスコに化合物(14)0.53g(0.4mmol)、クロロホルム20ml、トリエチルアミン0.35ml(2.4mmol)を加え完全に溶解させた後、フェロセンプロピオン酸スクシンイミドエステル 0.29g(1.2mmol)を加え室温で撹拌した。シリカゲルTLCで反応追跡を行い、18時間後反応を終了し溶媒を減圧留去し、茶色の油状物質を得た。これをクロロホルム100mlに溶かし、純水100mlで洗浄、抽出し、クロロホルム相を減圧留去した。得られた固体物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:ジエチルアミン=95:5:0.5)Rf値0.15の成分を分取し、溶媒を減圧留去した。さらに12時間減圧乾固して、融点が300℃以上である橙色粉末を得た。
得られた化合物を1H−NMR、MALDI−TOF−MASSを用いて同定し、およびHPLCにより純度チェックを行った。
1H−NMRスペクトルデータを表5に示す。
また、MALDI−TOF−MASSによる測定結果を図1に示す。マトリックスとしてα-cyano-IV-hydroxycinnamic acid(CHCA)を用い、レーザ強度は1250
とした。最も大きなピークのm/z=1115.8から、得られた化合物が上記化合物(10)であることがさらに確認された。なお、m/z=1049.7、m/z=982.2のピークは、それぞれフェロセン部位のシクロペンタジエンが一つずつ外れたものである。
HPLCの純度測定結果を図2に示す。検出波長は385nmとし、カラムはInertsilODS−3を用い、試料注入溶媒はメタノール、溶離液Aは0.1%TFA水溶液、溶離液Bは0.1%TFAメタノール溶液とした。溶離液のグラジエント条件を表6に示す。
上記に示したHPLCによる純度チェックにおいても、目的物由来のピークのみが観測された。この結果から、シリカゲルクロマトグラフィーにより、2つのリンカーの両方にフェロセンが導入された化合物(目的物であるNFcpro)が、2つのリンカーのうち1つだけにフェロセンが導入された化合物から効率よく分離され、純度の高いNFcproを高収率で得られたことが確認された。
次に、本発明に係る化合物の例として、上記式(10’)で表される新規フェロセン化ナフタレンジイミド(以下「FND2」と称することもある)を、以下のスキームにしたがって合成した。
得られた固体を1H−NMR、MALDI−TOF−MASSを用いて同定し、およびHPLCにより純度チェックを行った。1H−NMRの結果を表7に示す。
また、MALDI−TOF−MASSによる測定結果を図4に示す。マトリックスとしてα-cyano-IV-hydroxycinnamic acid(CHCA)を用い、レーザ強度は2.2×
104とした。最も大きなピークのm/z=1005.02から、得られた化合物が上記FND2(10’)であることがさらに確認された。
HPLCの純度測定結果を図5に示す。検出波長は384nmとし、カラムはInertsilODS−3を用い、試料注入溶媒は0.1%TFA水溶液、溶離液Aは0.1%TFA水溶液、溶離液Bは70%アセトニトリル/30%−0.1%TFA溶液とした。溶離液のグラジエント条件を表8に示す。
上記に示したHPLCによる純度チェックにおいても、目的物由来のピークのみが観測された。この結果から、純度の高いFND2を高収率で得られたことが確認された。
実施例1で合成されたNFcpro(上記式(10))の縫い込み型インターカレータとしての性能を評価するために、Calf thymus DNA(CT−DNA)の添加に伴うNFcproの紫外可視吸収スペクトルの変化の測定、およびScatchard解析を行った。一般に、化合物がインターカレータとして二本鎖核酸に結合すると、その化合物の紫外可視吸収スペクトルは、小さな長波長シフトと、大きな淡色効果(Hypochromic effect)を示す。また、インターカレータの濃度を一定に保って、DNAを種々変化させたとき、インターカレータの紫外可視吸収スペクトルが等吸収点を通る二つの状態間で変化すれば、Scatchard解析により結合定数や、結合部位の数を求めることができる。
下記の条件で、NFcproを含む溶液中に、DNA溶液を少量(3μL程度)ずつ滴下し、その都度NFcproの紫外可視吸収を測定した。DNA溶液は全部で300μL滴下し、全測定に6分間要した。滴下終了後4分間撹拌し、さらに1分間放置した。なお、測定温度は25℃とし、NFcproは、塩酸塩として水に溶解して使用した。
・buffer; 2−モルホリノ・エタン・スルホン酸(MES) 10mM、EDTA (pH 6.25) 1mM、NaCl 0.1M
・stock solution; [NFcpro]=1.2mM、[Calf thymus DNA]=3mM (bp)
・セル中の濃度; [NFcpro]=2.4μM
・使用セル; 10cmセル
結果を図7に示す。極大吸収の淡色効果が見られ、CT−DNAに対してインターカレーションしていることが示唆された。
また、紫外可視吸収スペクトルの変化から結合率を算出し、この結合率に基づいて、Scatchard Plotしたものを図8に示す。下記式(α)により、図8に基づく実験データと理論データを最適化(fitting)させることによって、結合定数K、座位数nを算出した。波長は382nmとした。
r/L=K(1−nr)〔(1−nr)/{1−(n−1)r}〕n-1…(α)
結合定数K=57×105[M-1]、座位数n=1.4と算出された。後述する比較例からもわかるように、NFcproは、従来用いられているインターカレータと比較して10〜50倍強い結合定数を有することがわかった。
NFcacの紫外可視吸収スペクトル変化を図9に、Scatchard Plotを図10に示す。図9においては、極大吸収の淡色効果が見られ、CT−DNAに対してインターカレーションしていることが示唆された。
結合定数K=6.8×105[M-1]、座位数n=2.1と算出された。座位数2.1という数字から、DNA塩基対一つおきにインターカレータが挿入結合していることが示唆された。
表面に一本鎖DNAを固定した電極を用いて、この一本鎖に静電的相互作用によって結合するインターカレータの量、およびこの一本鎖に相補的な配列を有する標的DNAがハイブリダイゼーションした際に生じた二本鎖にインターカレーションするインターカレータの量を、それぞれ電気化学的に測定した。
インターカレータとしては、本発明に係るNFcpro、比較例としてNFccaおよびNFcacを合成し、塩酸塩として用いた。
10pmol/μlのDNA溶液1μLを金電極表面に滴下し、乾燥しないようにキャップをして、25℃で2時間放置した。その後、1mMの2−メルカプトエタノール1μLを金電極表面に滴下して、25℃で2時間放置し、一本鎖固定化電極を得た。一本鎖DNAは、硫黄原子を介して金電極に固定される。
本実施例では、配列番号:1に記載されるWildtype G71Rの部分配列(24mer)を標的DNAとし、これに相補的な塩基配列を有するオリゴヌクレオチドをプローブDNAとした。プローブDNAの塩基配列を配列番号:2に示す。これらのオリゴヌクレオチドの調製は、北海道システム・サイエンス株式会社に委託した。G71R配列は、抗癌剤イリノテカンの副作用を引き起こすとされている危険因子の一つである。
上述の一本鎖固定化電極を、0.1Mの酢酸緩衝液(pH5.6)、0.1MのKCl水溶液および50μMのインターカレータ溶液からなる溶液(以下「電解溶液」という)に3分間浸し、DPV測定を行った。DPV測定には、ALS Model 610を用い、掃引速度100mV/secとして、指示書に従って通常の測定方法により測定した。DPV測定では、DNAに結合したインターカレータ量を、その末端に導入したフェロセンをシグナルとして検出することにより測定する。
(i)で得られた一本鎖固定化電極表面に、Wildtype G71R溶液(10
pmol/μl)溶液1μLを滴下した。乾燥しないようにキャップをし、25℃で30分間放置して、プローブDNAと標的DNAとのハイブリダイゼーションを生じさせた。
この電極を電解溶液に3分間浸し、DPV測定を行った。
NFcpro、NFcac、NFccaについての測定結果は、それぞれ図11、12、13中に「dsDNA」で示す。
いずれのインターカレータについても、二本鎖DNAへの結合量は、一本鎖DNAへの結合量を上回った。それぞれのピーク電位は、サイクリックボルタンメトリーにより得られた酸化電位に相当するものであった。
二本鎖DNAから得られるDPV測定の結果には、二本鎖に対して挿入結合(インターカレーション)したインターカレータからのシグナルと、静電的相互作用により結合しているインターカレータからのシグナルが含まれると考えられる。そこで、上記(ii
)で得られた一本鎖状態でのピーク応答電流値をi0、(iv)で得られた二本鎖形成後
のピーク応答電流値をiとして、下記式に従って応答電流のピーク電流増加率Δiを求め、この値で二本鎖DNAへの結合能の評価を行った。
Δi=[(i−i0)/i0]×100(%)
それぞれのピーク電流値および、Δiの値を図14に示す。Δi値は、NFcproが最も大きく182%であり、NFccaは123%、NFcacは88%であった。このことから、二本鎖に対する選択性は、NFcproが最も高いことがわかる。NFcproは、ピーク電流値のばらつきも小さく、ベースラインも安定している。
なお、本実施例において二本鎖DNAへの結合能を示すΔi値と、実施例2においてScatchard解析により得られた値とが異なるのは、溶液中と固相担体上での二本鎖DNAへの結合能の違いや、DNA一分子当たりのインターカレータの濃度の違いなどが原因とされる。
電解溶液中に2種類のインターカレータを共存させ、競合してインターカレーションさせることにより、両インターカレータの結合能を比較した。
実施例3と同様の方法で、配列番号:2に記載の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを用いて、一本鎖固定化電極を作成した。電極表面に、配列番号:1に記載の塩基配列を有するWildtype G71R(標的DNA)を含む電解溶液を滴下し、ハイブリダイゼーションさせた。
この電極を、NFcproおよびNFccaを含む電解溶液に3分間浸し、DPV測定を行った。測定結果を図15に示す。それぞれのインターカレータに相当するピーク電流値が観測され、二本鎖DNAへのインターカレーションによるピーク電流値の増加も見られる。競合的にインターカレーションが起こったため、それぞれのピーク電流値の増加率に差が現れた。
図16に、ピーク電流値の比較と、実施例3と同様の方法で求めたΔiの値を示す。NFcproのΔiは98%であり、NFcca(Δi=25%)に比較して、約4倍の増加率を示した。これは、Scatchard解析による結合能の評価の結果とも一致し、NFcproの結合能の高さが確認された。
Claims (12)
- 下記式(1)
い炭素数1〜6のアルキレン基、−(CH2)x−B−(CH2)y−[ここでBは窒素原子を1若しくは2個含む5員若しくは6員脂肪族複素環を示し;xおよびyはそれぞれ独立に0〜3の整数を示す]、または−(CH2)a−(NR5)−(CH2)b−(NR6)−(CH2)c−[ここでa、bおよびcはそれぞれ独立に0〜3の整数を示し、R5およびR6はそれぞれ独立に水素またはメチル基を示す]のいずれかを示し;R1は水素、炭素数1〜3のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素数7〜9のアリールアルキル基若しくはアリールアルケニル基、または炭素数2若しくは3のアルキルカルボニル基を示し;R2およびR3はそれぞれ独立に水溶液中で電子供与基または電子求引基となる基を示し;mおよびnはそれぞれ独立に0〜2の整数を示す。1分子中の二つの同一表示基は互いに同一でも異なっていてもよい。)で表される化合物またはその塩若しくはその水和物。 - Xが、−C3H6N(CH3)C3H6−である、請求項1に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
- Yがピペリジル基またはピペラジル基である請求項4に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
- R4がメチレン基であり、Yがピペリジル基であってその窒素原子がカルボニル基の炭素原子に結合している、請求項4に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
- Aがナフタレンジイミド基である請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
- m=n=0である請求項7に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
- 標的核酸と相補的な塩基配列を有するプローブ核酸と、被検試料とをハイブリダイゼーションが起こる条件下で接触させる工程と、
請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物を添加する工程と、
二本鎖核酸に結合した前記化合物の電気化学応答を測定する工程と、
を含む、被検試料中の標的核酸を検出する方法。 - 標的核酸と相補的な塩基配列を有するプローブ核酸が固定された電極と、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物とを含む、標的核酸検出用キット。
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