JP2005343866A - 1-substituted-1-aminoguanidine or its salt, and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、無機酸の存在下にシアナミドと置換ヒドラジンとを反応させることを特徴とする、医薬、農薬等の中間体として有用な１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩の製造方法、及び該製造方法等により得られる１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩に関する。 The present invention relates to a process for producing 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., characterized by reacting cyanamide with a substituted hydrazine in the presence of an inorganic acid, and The present invention relates to 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof obtained by the production method or the like.
１−メチル―１―アミノグアニジン及び１−ベンジル―１―アミノグアニジンは公知の化合物であるが、これら以外の１−置換−１−アミノグアニジン、及びその塩は新規な化合物である。１−メチル―１―アミノグアニジンの製造方法として、例えば下記の製造方法が開示されている。非特許文献１にはＳ−メチルイソチオウレアを原料に使用しモノメチルヒドラジンと反応させる１−メチル―１―アミノグアニジンの製造方法が開示されている。
また、非特許文献２にはニトロソグアニジンを出発原料にした１−メチル―１―アミノグアニジンの製造方法が開示されている。
更に、非特許文献３には、チオシアン酸カリウムとモノメチルヒドラジンから得られる２―メチル―３―チオセミカルバジドをＳ−メチル化してＳ―メチル―２―メチルチオセミカルバジドを得、これをアンモニア水で処理することにより１−メチル―１―アミノグアニジンを得る製造方法が開示されている。
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、上記出発原料、及び反応で生じる副生成物は強い臭気を持っており、工業的に取り扱うには臭気対策が必要となるという問題点がある。特許文献２に記載の方法では、出発原料の毒性が強く、工業的に実施するには問題がある。また、目的物質の反応収率の記載は記載されていない。特許文献３に記載の方法では、副生成物が強い臭気を有しており臭気対策が必要であること、また反応工程が多いことにより工業的規模での実施には不都合である。更に、中間体である２―メチル―３―チオセミカルバジド合成時の反応収率が３６．８モル％（チオシアン酸カリウムをべースとして）と記載されている。 However, the method described in Non-Patent Document 1 has a problem that the above starting materials and by-products generated by the reaction have a strong odor, and odor countermeasures are required for industrial handling. In the method described in Patent Document 2, the toxicity of the starting material is strong, and there is a problem in industrial implementation. Moreover, the description of the reaction yield of the target substance is not described. The method described in Patent Document 3 is inconvenient for implementation on an industrial scale because the by-product has a strong odor and countermeasures against odor are necessary, and there are many reaction steps. Furthermore, the reaction yield in the synthesis of the intermediate 2-methyl-3-thiosemicarbazide is described as 36.8 mol% (based on potassium thiocyanate).
本発明の目的は、上記した１−メチル―１―アミノグアニジンで代表される１−置換―１―アミノグアニジンの製造法における種々の問題点を解消し、取り扱いが容易で工業的に有利な原料を使用し、且つ異性体であるアルキルアミノグアニジン等の副生を抑制した、１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩の製造方法を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、上記製造方法等により製造が可能である、医薬、農薬の中間体として有用な新規な１−置換―１―アミノグアニジン、及びその塩を提供することにある。
An object of the present invention is to solve various problems in the production method of 1-substituted-1-aminoguanidine represented by 1-methyl-1-aminoguanidine described above, and is an easy-to-handle and industrially advantageous raw material. And a method for producing 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof in which by-products such as alkylaminoguanidine which is an isomer are suppressed.
Another object of the present invention is to provide a novel 1-substituted-1-aminoguanidine useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a salt thereof, which can be produced by the production method described above. .
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、シアナミドとアルキルヒドラジン等とを無機酸の存在下で反応させることにより上記課題を解決して、１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を効率よく製造できることを見出し本発明の完成に至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have solved the above problem by reacting cyanamide with alkylhydrazine and the like in the presence of an inorganic acid to efficiently produce 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof. The inventors have found that they can be manufactured well and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、シアナミドと、式Ｒ１ＮＨＮＨ２（Ｒ１は下記式(Ｉ)中のＲ１と同じである。）で表される置換ヒドラジンとを、該置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍の無機酸の存在下に反応させることを特徴とする、式(Ｉ)
上記製造方法を採用することにより、副生物である異性体の生成を極力抑制して、目的物質である１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を効率よく製造することが可能となる。
That is, the present invention relates to cyanamide and a substituted hydrazine represented by the formula R 1 NHNH 2 (R 1 is the same as R 1 in the following formula (I)) at an equivalent ratio of 0 to the substituted hydrazine. The reaction is carried out in the presence of 6 to 1.0 times the inorganic acid.
By employing the above production method, it is possible to efficiently produce 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof as a target substance while suppressing the production of an isomer as a by-product as much as possible.
本製造方法においては、更に下記の態様とすることが望ましい。
（１）無機酸がハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び過塩素酸から選ばれた一種以上であること、
（２）シアナミドと前記置換ヒドラジンとを、無機酸の存在下に水又は低級脂肪族アルコール溶媒中で反応させること、
（３）式(Ｉ)で表される１−置換―１―アミノグアニジン塩が前記無機酸の塩であること
In this production method, it is desirable to further adopt the following aspects.
(1) The inorganic acid is one or more selected from hydrohalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and perchloric acid,
(2) reacting cyanamide and the substituted hydrazine in water or a lower aliphatic alcohol solvent in the presence of an inorganic acid;
(3) The 1-substituted-1-aminoguanidine salt represented by the formula (I) is a salt of the inorganic acid.
又、本発明は、下記の式（II）
本発明によれば、工業的に取り扱いが容易なシアナミドと前記式Ｒ１ＮＨＮＨ２で表される置換ヒドラジンとの反応を一定量の無機酸の存在下で反応させることで、有害物質や強い臭気物質の発生を伴うことなく、式（Ｉ）で示される１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を得ることが可能となる。特に、本発明の製造方法は、異性体であるアルキルアミノグアニジン等の副生を抑制して、目的物質を得ることができるので工業的に極めて有利な製造方法である。
又、本製造方法により得られる式（II）で示される１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩は、多くの医薬、農薬の中間体として有用な新規化合物である。
According to the present invention, by reacting cyanamide, which is industrially easy to handle, with the substituted hydrazine represented by the formula R 1 NHNH 2 in the presence of a certain amount of an inorganic acid, harmful substances and strong odors can be obtained. It is possible to obtain 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (I) or a salt thereof without generation of substances. In particular, the production method of the present invention is an industrially extremely advantageous production method because a desired substance can be obtained by suppressing by-products such as isomers such as alkylaminoguanidine.
Further, 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (II) obtained by this production method or a salt thereof is a novel compound useful as an intermediate for many pharmaceuticals and agricultural chemicals.
以下に、本発明の方法について詳細に説明する。
本発明の１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩の製造における化学反応は以下の反応式で示される。
The chemical reaction in the production of 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof of the present invention is represented by the following reaction formula.
本製造方法において原料として用いるシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）は植調剤として工業的に製造されており、工業的に入手可能である。
また、他方の原料となる置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）としては、上記触媒存在下にシアナミドと反応させて１−置換―１―アミノグアニジンを生成するものであれば特に限定されるものではないが、炭素数が１〜１０のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジン、炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジン、炭素数が２〜１０のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジン、炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジン、及び炭素数６〜１０のアリール基で置換されたアリールヒドラジン等が好ましい。
置換ヒドラジン（Ｒ１ＮＨＮＨ２）のＲ１において、炭素数が１〜１０のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンとしては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、ｎ−プロピルヒドラジン、ｉ−プロピルヒドラジン、ｔ−ブチルヒドラジン等が例示できるが炭素数が１〜４のアルキル基で置換されたアルキルヒドラジンが好ましい。炭素数が３〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンとしては、シクロペンチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基で置換されたシクロアルキルヒドラジンが好ましい。炭素数が２〜１０のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンとしては、メタリルドラジン、アリルヒドラジン、２−ブテニルヒドラジンが例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基で置換されたアルケニルヒドラジンが好ましい。炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンとしては、２−ヒドロキシエチルヒドラジン、３−ヒドロキシブチルヒドラジン等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキルヒドラジンが好ましい。炭素数６〜１０のアリール基で置換されたアリールヒドラジンとしては、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン、トリルヒドラジン等が例示できる
Cyanamide (NH 2 CN) used as a raw material in this production method is industrially produced as a planting agent and is industrially available.
The substituted hydrazine (R 1 NHNH 2 ) as the other raw material is not particularly limited as long as it is reacted with cyanamide in the presence of the above catalyst to produce 1-substituted-1-aminoguanidine. Are alkyl hydrazine substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl hydrazine substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, alkenyl hydrazine substituted with an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms In addition, a hydroxyalkyl hydrazine substituted with a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl hydrazine substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and the like are preferable.
Examples of the alkyl hydrazine substituted with an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in R 1 of the substituted hydrazine (R 1 NHNH 2 ) include methyl hydrazine, ethyl hydrazine, n-propyl hydrazine, i-propyl hydrazine, and t-butyl. Although hydrazine etc. can be illustrated, the alkyl hydrazine substituted by the C1-C4 alkyl group is preferable. Examples of the cycloalkyl hydrazine substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include cyclopentyl hydrazine, cyclohexyl hydrazine and the like, but cycloalkyl hydrazine substituted with a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable. Examples of the alkenyl hydrazine substituted with an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include methallyl hydrazine, allyl hydrazine and 2-butenyl hydrazine, but alkenyl hydrazine substituted with an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the hydroxyalkyl hydrazine substituted with a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include 2-hydroxyethyl hydrazine, 3-hydroxybutyl hydrazine and the like, but the hydroxyalkyl hydrazine substituted with a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms is exemplified. Hydroxyalkyl hydrazine is preferred. Examples of the aryl hydrazine substituted with an aryl group having 6 to 10 carbon atoms include phenyl hydrazine, benzyl hydrazine, and tolyl hydrazine.
また、本製造方法に使用する無機酸としては、塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸のようなオキソ酸が例示できるが、反応収率を考慮すると塩酸、又は硫酸の使用が望ましい。 Examples of the inorganic acid used in the present production method include hydrohalic acid such as hydrochloric acid, oxo acid such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and perchloric acid. In consideration of the reaction yield, hydrochloric acid, Or the use of sulfuric acid is desirable.
本製造方法は、好ましくは反応溶媒を使用して液相系で行われる。反応溶媒としてはそれ自身が反応系で安定であり、目的とする反応を阻害しないものであれば使用可能である。反応に使用される溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応混合物の撹拌が可能な量であれば良く、使用する溶媒により広い範囲から選ばれるが、一般的に仕込みのすべての原料に対して、重量比で０．５〜１０倍が好ましい。使用する反応溶媒は、反応時間、収率、製品品質等を考慮すると水、又は低級脂肪族アルコールが望ましい。 This production method is preferably carried out in a liquid phase system using a reaction solvent. Any reaction solvent can be used as long as it is stable in the reaction system and does not inhibit the intended reaction. Examples of the solvent used for the reaction include water; lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol and t-butanol; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. And ethers. The amount of the solvent used is not limited so long as the reaction mixture can be stirred, and is selected from a wide range depending on the solvent to be used, but is generally 0.5 to 10 by weight with respect to all the raw materials charged. Double is preferred. The reaction solvent used is preferably water or a lower aliphatic alcohol in consideration of the reaction time, yield, product quality, and the like.
本製造方法は、通常、反応器中に溶媒、原料のシアナミドと置換ヒドラジンおよび無機酸を混合し、所定の温度条件下で所定の時間反応させることにより行われる。原料の仕込み方法は、一括して仕込んでもよく、置換ヒドラジンと無機酸の混合液にシアナミドを添加してもよく、特に限定されない。反応収率を考慮すると、シアナミドの仕込み量は置換ヒドラジンに対する仕込みのモル比で好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１〜１．２倍である。 This production method is usually carried out by mixing a solvent, raw material cyanamide, a substituted hydrazine, and an inorganic acid in a reactor and reacting them under a predetermined temperature condition for a predetermined time. The raw material charging method may be charged all at once, or cyanamide may be added to a mixed liquid of a substituted hydrazine and an inorganic acid, and is not particularly limited. Considering the reaction yield, the amount of cyanamide charged is preferably 1 to 1.5 times, more preferably 1 to 1.2 times, in terms of the molar ratio of the charged to substituted hydrazine.
本製造方法における無機酸の使用量は、仕込みの置換ヒドラジンに対する当量比で０．６〜１．０倍が好ましく、特に０．７〜０．９倍が好ましい。１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を得る反応を行う際、無機酸の使用量を前記範囲外で行うことも可能であるが、前記範囲外の場合には、例えば無機酸の仕込み当量比が前記０．６倍未満のときには、目的物である置換グアニジンの収率が低下すると共に、副生物である異性体の置換アミノグアニジンおよび原料のシアナミドが二量化したジシアンジアミドの生成が増加し好ましくなく（比較例１参照）、一方、当量比が前記１．０倍を越えるとき、目的物である置換グアニジンの収率が極端に低下して異性体の副生も多くなり、更に反応速度が低下する（比較例２参照）という問題点が生じる。
前記１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を得る反応において、無機酸を使用しないか、又は使用してもその使用量が相当に少量であると、反応液がアルカリ性となり、ジシアンジアミドの副生が優先的に起こることになる（比較例３参照）。
このように、無機酸を使用すること、且つその配合当量比を制御することにより異性体の副生およびジシアンジアミドの生成を抑制することができ、目的とする１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩をより高い収率で得ることが可能となる。
The amount of the inorganic acid used in this production method is preferably 0.6 to 1.0 times, particularly preferably 0.7 to 0.9 times in terms of the equivalent ratio to the charged substituted hydrazine. When carrying out the reaction to obtain 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof, it is possible to carry out the use of the inorganic acid outside the above range. When the ratio is less than 0.6 times, the yield of the target substituted guanidine decreases, and the formation of dicyandiamide obtained by dimerizing the by-product isomeric substituted aminoguanidine and the starting cyanamide increases. No (see Comparative Example 1), on the other hand, when the equivalence ratio exceeds 1.0 times, the yield of the substituted guanidine which is the target product is extremely reduced and the by-product of the isomer is increased, and the reaction rate is further increased. The problem that it falls (refer the comparative example 2) arises.
In the reaction for obtaining the 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof, if an inorganic acid is not used or if it is used, the reaction solution becomes alkaline and the by-product of dicyandiamide is used if the amount used is considerably small. Will occur preferentially (see Comparative Example 3).
Thus, by using an inorganic acid and controlling the compounding equivalent ratio thereof, by-product formation of isomers and formation of dicyandiamide can be suppressed, and the desired 1-substituted-1-aminoguanidine or its target can be suppressed. The salt can be obtained in a higher yield.
本製造方法において、反応温度は２０〜１５０℃が好ましい、反応温度が前記２０℃未満では反応速度が低下し、一方１５０℃を越えると異性体の副生が増加して目的物の収率が低下するおそれがある。前記温度範囲の中で５０〜１００℃が特に好ましい。
上記反応温度条件下において反応時間は通常１〜１０時間程度である。
In this production method, the reaction temperature is preferably 20 to 150 ° C. The reaction rate is reduced when the reaction temperature is less than 20 ° C., whereas the by-product of the isomer increases when the reaction temperature exceeds 150 ° C. May decrease. 50-100 degreeC is especially preferable in the said temperature range.
Under the above reaction temperature conditions, the reaction time is usually about 1 to 10 hours.
反応終了後、生成した１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩を含む反応液中で、その無機酸の塩として析出させるための無機酸が不足しているときは、無機酸を添加した後、１−置換―１―アミノグアニジンの塩を析出させる。その後、通常のろ過による固液分離等の操作を行い、１−置換―１―アミノグアニジンの塩を単離することができる。
このときろ過操作の前に予め溶媒の蒸発等による濃縮操作を行っても良い。
また、１−置換―１―アミノグアニジンとして回収したいときは、反応生成液を水酸化ナトリウム等のアルカリにより中和処理後、ろ過、抽出等の通常の分離操作を行うことで１−置換―１―アミノグアニジンを回収することができる。例えば、反応生成液を中和処理し、該中和液を蒸発により濃縮乾固した後、これに水、あるいは水と低級脂肪族アルコールの混液を加えて過熱溶解し、冷却後析出させて、結晶をろ過処理することにより１−置換―１―アミノグアニジンを回収することができる。
また、濃縮乾固物にエタノール等の低級脂肪族アルコールを加え、熱時ろ過による無機塩除去後、冷却・ろ過処理して目的物を回収することも可能である。このような操作を行うことにより、副生した少量の異性体であるアルキルアミノグアニジン等の不純物及び未反応物は母液側に移行するので、高純度の１−置換―１―アミノグアニジンを回収することができる。
After completion of the reaction, in the reaction solution containing the produced 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof, when the inorganic acid for precipitation as a salt of the inorganic acid is insufficient, after adding the inorganic acid The salt of 1-substituted-1-aminoguanidine is precipitated. Thereafter, a salt such as 1-substituted-1-aminoguanidine can be isolated by performing an operation such as solid-liquid separation by ordinary filtration.
At this time, a concentration operation such as evaporation of a solvent may be performed in advance before the filtration operation.
When it is desired to recover as 1-substituted-1-aminoguanidine, the reaction product solution is neutralized with an alkali such as sodium hydroxide, and then subjected to normal separation operations such as filtration and extraction, to obtain 1-substituted-1 -Aminoguanidine can be recovered. For example, the reaction product solution is neutralized, and the neutralized solution is concentrated to dryness by evaporation. Then, water or a mixed solution of water and a lower aliphatic alcohol is added thereto and dissolved by heating. By filtering the crystals, 1-substituted-1-aminoguanidine can be recovered.
It is also possible to add a lower aliphatic alcohol such as ethanol to the concentrated dried product, remove the inorganic salt by hot filtration, and then cool and filter to recover the target product. By performing such an operation, impurities such as alkylaminoguanidine, which are a small amount of by-produced isomers, and unreacted substances migrate to the mother liquor side, so that high-purity 1-substituted-1-aminoguanidine is recovered. be able to.
上記した製造方法により、工業的に扱い易いシアナミドと置換ヒドラジンとの反応を無機酸の存在下で行うことにより副生成物の生成を抑制し、式(Ｉ)
式（Ｉ）のＲ１において、炭素数が１〜１０のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が１〜４のアルキル基が好ましく、炭素数が３〜１０のシクロアルキル基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましく、炭素数が２〜１０のアルケニル基としてはメタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましく、炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基が好ましく、炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、ベンジル基、トリル基等が例示できる。 In R 1 of formula (I), examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group, and the like. 4 is preferable, and examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, but a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable, and an alkenyl having 2 to 10 carbon atoms is preferable. Examples of the group include a methallyl group, an allyl group, and a 2-butenyl group, but an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and a hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms is a 2-hydroxyethyl group or 3-hydroxy group. Although a butyl group etc. can be illustrated, a C2-C4 hydroxyalkyl group is preferable, As a C6-C10 aryl group, a phenyl group, a benzyl group, tolyl Examples include groups.
上記製造方法により得られる下記の式（II）
式（II）のＲ２において、炭素数が２〜１０のアルキル基としては、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のアルキル基が好ましい。炭素数が３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が例示できるが炭素数が５〜１０のシクロアルキル基が好ましい。
炭素数が２〜１０のアルケニル基としては、メタリル基、アリル基、２−ブテニル基が例示できるが炭素数が２〜４のアルケニル基が好ましい。
炭素数が１〜１０のヒドロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシブチル基等が例示できるが炭素数が２〜４のヒドロキシアルキル基で置換されたヒドロキシアルキル基が好ましい。炭素数６〜１０のアリール基（ベンジル基を除く）としては、フェニル基、トリル基等が例示できる
In R 2 of formula (II), examples of the alkyl group having 2 to 10 carbon atoms include an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group, etc., but the carbon number is 2 to 4 Alkyl groups are preferred. Examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group, but a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable.
Examples of the alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms include a methallyl group, an allyl group, and a 2-butenyl group, but an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable.
Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms include 2-hydroxyethyl group and 3-hydroxybutyl group, but a hydroxyalkyl group substituted with a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable. Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms (excluding benzyl group) include a phenyl group and a tolyl group.
前記式（Ｉ）又は式（II）で表される１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。すなわち前記式（Ｉ）又は式（II）で表される１−置換―１―アミノグアニジンは、抗炎症、鎮痛剤、抗真菌剤、免疫異常と慢性炎症に改善効果を示す医薬、精神分裂病予防薬等の医薬中間体、害虫防除剤等の農薬中間体、その他洗浄剤、発泡剤、水処理剤等の中間原料として有用である。 The 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the formula (I) or the formula (II) or a salt thereof is a useful compound as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like. That is, the 1-substituted-1-aminoguanidine represented by the above formula (I) or formula (II) is an anti-inflammatory, analgesic, antifungal, pharmaceutical that exhibits an improvement effect on immune abnormalities and chronic inflammation, schizophrenia It is useful as an intermediate raw material for pharmaceutical intermediates such as preventives, agricultural chemical intermediates such as pest control agents, other cleaning agents, foaming agents, water treatment agents and the like.
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってその範囲を限定されるものではない。
尚、実施例１−１〜８、比較例１〜３における反応生成物の分析、物性等の測定は下記の機器を使用して行った。
（１）液体クロマトグラフィー
（株）島津製作所製、液体クロマトグラフィー（型式：ＲＩＤ−１０Ａ（ＲＩ）、カラム：ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＣ）、４．６φ×１５０ｍｍ、溶離液：０．７ｍＭ、ＨＣｌＯ４水溶液）
（２）融点測定装置
メトラー社製、全自動融点測定装置（型式：メトラーＦＰ６２）
（３）質量分析計
（株）島津製作所製、質量分析計（型式：ＧＣＭＳ−ＱＰ１０００）直接試料導入法
（４）元素分析装置
住友化学（株）製、元素分析装置（型式：SUMIGRAPH NC-80）
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
In addition, the measurement of the reaction product in Examples 1-1 to 8 and Comparative Examples 1 to 3 and measurement of physical properties were performed using the following equipment.
(1) Liquid chromatography manufactured by Shimadzu Corporation, liquid chromatography (model: RID-10A (RI), column: ODS-AM (YMC), 4.6φ × 150 mm, eluent: 0.7 mM, HClO 4 Aqueous solution)
(2) Melting point measuring device Fully automatic melting point measuring device (model: METTLER FP62) manufactured by METTLER
(3) Mass spectrometer Shimadzu Corporation, mass spectrometer (model: GCMS-QP1000) direct sample introduction method (4) Elemental analyzer Sumitomo Chemical Co., Ltd., elemental analyzer (model: SUMIGRAPH NC-80) )
実施例１−１［１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩］
５００ミリリットル（ｍＬ）の４つ口フラスコに水１２０ｇ、９８％硫酸３３．８ｇ（０．３３８モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で０．９倍）、３５％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．６ｇ（０．７５０モル）、及び純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を５０℃で３時間撹拌して反応を行った。反応終了後、反応生成液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル―１―アミノグアニジンとメチルアミノグアニジンの異性体の生成比は１４．１：１であった。反応生成液に、９８％硫酸３．７ｇ（０．０３７モル）を添加した。次に１０９．１ｇの水分を蒸発させて濃縮を行い、得られた濃縮物にエタノール２００ｇを添加して晶析を行い、１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩の白色結晶８４．４ｇを得た。収率は、仕込みのモノメチルヒドラジンベースで８２モル％であった。
得られた前記１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩の純度を液体クロマトグラフィーで測定したところ９８．７重量％であった。これらの結果は表１にまとめて示す。
また、１−メチル―１―アミノグアニジン硫酸塩の融点は、２９１．７−２９２．０℃（文献値：２９３−２９５℃）であった。
Example 1-1 [1-methyl-1-aminoguanidine sulfate]
In a 500 ml (mL) four-necked flask, 120 g of water, 33.8 g of 98% sulfuric acid (0.338 mol, 0.9 times equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.6 g of 35% monomethylhydrazine aqueous solution ( 0.750 mol) and 32.1 g (0.750 mol) of cyanamide having a purity of 98% were charged, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours to carry out the reaction. After the completion of the reaction, the reaction product solution was analyzed by liquid chromatography. As a result, the production ratio of isomers of 1-methyl-1-aminoguanidine and methylaminoguanidine was 14.1: 1. To the reaction product, 3.7 g (0.037 mol) of 98% sulfuric acid was added. Next, 109.1 g of water was evaporated and concentrated, and 200 g of ethanol was added to the resulting concentrate for crystallization to obtain 84.4 g of 1-methyl-1-aminoguanidine sulfate white crystals. It was. The yield was 82 mol% based on the charged monomethylhydrazine.
The purity of the obtained 1-methyl-1-aminoguanidine sulfate was measured by liquid chromatography and found to be 98.7% by weight. These results are summarized in Table 1.
The melting point of 1-methyl-1-aminoguanidine sulfate was 291.7-292.0 ° C. (document value: 293-295 ° C.).
実施例１−２［１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸］
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％の塩酸７２．５ｇ（０．６７５モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で０．９倍）、３５％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．６ｇ（０．７５０モル）および９８％シアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を５０℃で７時間撹拌して反応を行った。
反応生成液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル―１―アミノグアニジンとメチルアミノグアニジンの異性体比は１３．７：１であった。反応生成液に、３４％塩酸８．０ｇ（０．０７５モル）を滴下後、２１３．７ｇの水分を加熱蒸発させて濃縮を行った。該濃縮物にメタノール２００ｇを加えて晶析し、１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の白色結晶８２．８ｇを得た。反応収率は、仕込みのモノメチルヒドラジンベースで８８．６モル％であった。これらの結果は表１にまとめて示す。液体クロマトグラフィーによる製品純度の測定値は、９７．０重量％であった。
１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩の融点は、１０４．５〜１０９．６℃であった。
Example 1-2 [1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride]
In a 500 mL four-necked flask, 120 g of water, 72.5 g of 34% hydrochloric acid (0.675 mol, 0.9 times equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.6 g (0.750) of 35% monomethylhydrazine aqueous solution Mol) and 32.1 g (0.750 mol) of 98% cyanamide, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 7 hours to carry out the reaction.
When the reaction product solution was analyzed by liquid chromatography, the isomer ratio of 1-methyl-1-aminoguanidine to methylaminoguanidine was 13.7: 1. To the reaction product solution, 34 g of hydrochloric acid 8.0 g (0.075 mol) was added dropwise, and 213.7 g of water was evaporated by heating to perform concentration. The concentrate was crystallized by adding 200 g of methanol to obtain 82.8 g of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride as white crystals. The reaction yield was 88.6 mol% based on the charged monomethylhydrazine base. These results are summarized in Table 1. The product purity measured by liquid chromatography was 97.0% by weight.
The melting point of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride was 104.5 to 109.6 ° C.
実施例１−３［1−メチル−１−アミノグアニジン］
実施例１−２で得た１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩１２．４５ｇ（０．１モル）を水２０ｇに溶解した後、４８％苛性ソーダ水溶液９．１７ｇ（０．１１モル）を加えて中和することにより、1−メチル−１−アミノグアニジンを定量的に得た。
該1−メチル−１−アミノグアニジンの質量分析の結果、Ｍ＋１＝８９（分子量：８８．１１）であった。元素分析の結果、全炭素（ＴＣ）は１９．００（計算値：１９．２８）、全窒素（ＴＮ）は４４．００（計算値：４４．９８）であった。
Example 1-3 [1-Methyl-1-aminoguanidine]
After dissolving 12.45 g (0.1 mol) of 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride obtained in Example 1-2 in 20 g of water, 9.17 g (0.11 mol) of 48% sodium hydroxide aqueous solution was added. By neutralizing, 1-methyl-1-aminoguanidine was quantitatively obtained.
As a result of mass spectrometry of the 1-methyl-1-aminoguanidine, it was M + 1 = 89 (molecular weight: 88.11). As a result of elemental analysis, the total carbon (TC) was 19.00 (calculated value: 19.28), and the total nitrogen (TN) was 44.00 (calculated value: 44.98).
実施例１−４〜９［1−メチル−１−アミノグアニジン］
表１に記載した以外は実施例１−１に記載したと同様の条件で、塩酸の存在下にモノメチルヒドラジンとシアナミドから１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩を得る反応を行った。これらの結果は表１にまとめて示す。
Examples 1-4 to 9 [1-methyl-1-aminoguanidine]
A reaction for obtaining 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride from monomethylhydrazine and cyanamide was carried out in the presence of hydrochloric acid under the same conditions as described in Example 1-1 except for the conditions described in Table 1. These results are summarized in Table 1.
比較例１
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％塩酸３２．２ｇ（０．３００モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で０．４倍）、３５％モノメチルヒドラジン水溶液９８．６ｇ（０．７５０モル）、及び純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を７５〜９５℃で１時間撹拌し反応を行った。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル―１―アミノグアニジンとメチルアミノグアニジンの異性体比は３：１であった。また、ジシアンジアミドが２３％副生し、収率は仕込みのモノメチルヒドラジンベースで５６モル％であった。これらの結果は表１にまとめて示す。
比較例２
表１に記載した以外は、比較例１に記載したと同様の条件で、塩酸の存在下にモノメチルヒドラジンとシアナミドから１−メチル―１―アミノグアニジン塩酸塩を得る反応を行った。これらの結果は表１にまとめて示す。
Comparative Example 1
In a 500 mL four-necked flask, 120 g of water, 32.2 g of 34% hydrochloric acid (0.300 mol, 0.4 times equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.6 g (0.750 mol) of 35% monomethylhydrazine aqueous solution And 32.1 g (0.750 mol) of cyanamide having a purity of 98% were charged, and the mixture was stirred at 75 to 95 ° C. for 1 hour to carry out a reaction. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, the isomer ratio of 1-methyl-1-aminoguanidine to methylaminoguanidine was 3: 1. Further, dicyandiamide was produced as a by-product of 23%, and the yield was 56 mol% based on the charged monomethylhydrazine. These results are summarized in Table 1.
Comparative Example 2
A reaction for obtaining 1-methyl-1-aminoguanidine hydrochloride from monomethylhydrazine and cyanamide was carried out in the presence of hydrochloric acid under the same conditions as described in Comparative Example 1 except for the conditions described in Table 1. These results are summarized in Table 1.
比較例３
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３４％塩酸９６．５ｇ（０．９００モル、モノメチルヒドラジンに対して当量比で１．２倍）、３５％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．６ｇ（０．７５０モル）および純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を８０〜１１５℃で３時間撹拌し反応を行った。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル―１―アミノグアニジンとメチルアミノグアニジンの異性体比は１．８：１であった。また、収率は仕込みのモノメチルヒドラジンベースで２６モル％であり、仕込んだ原料のシアナミドが５９％未反応で残存していた。これらの結果は表１にまとめて示す。
Comparative Example 3
In a 500 mL four-necked flask, 120 g of water, 96.5 g of 34% hydrochloric acid (0.900 mol, 1.2 times equivalent ratio to monomethylhydrazine), and 98.6 g (0.750 mol) of 35% monomethylhydrazine aqueous solution ) And 32.1 g (0.750 mol) of cyanamide having a purity of 98%, and the mixture was stirred at 80 to 115 ° C. for 3 hours to carry out a reaction. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, the isomer ratio of 1-methyl-1-aminoguanidine to methylaminoguanidine was 1.8: 1. The yield was 26 mol% based on the charged monomethylhydrazine, and the charged raw material cyanamide remained 59% unreacted. These results are summarized in Table 1.
比較例４
５００ｍＬの４つ口フラスコに水１２０ｇ、３５％のモノメチルヒドラジン水溶液９８．６ｇ（０．７５０モル）、及び純度９８％のシアナミド３２．１ｇ（０．７５０モル）を仕込み、この混合液を１００℃で３時間撹拌し反応を行った。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料のシアナミドが二量化したジシアンジアミドが８０モル％の割合（仕込みのモノメチルヒドラジンベース）で副生していた。このとき１−メチル―１―アミノグアニジンの生成はわずかに５％（仕込みのモノメチルヒドラジンベース）であった。これらの結果は表１にまとめて示す。
Comparative Example 4
A 500 mL four-necked flask was charged with 120 g of water, 98.6 g (0.750 mol) of a 35% aqueous monomethylhydrazine solution, and 32.1 g (0.750 mol) of cyanamide having a purity of 98%. The reaction was carried out with stirring for 3 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, dicyandiamide obtained by dimerization of the starting cyanamide was by-produced at a ratio of 80 mol% (based on the charged monomethylhydrazine). At this time, the production of 1-methyl-1-aminoguanidine was only 5% (based on the charged monomethylhydrazine). These results are summarized in Table 1.
表１から、メチルヒドラジンに対する無機酸の仕込み当量比が０．６〜１．０（実施例１〜９）の場合には、メチルアミノグアニジン収率が６７〜９０モル％（仕込みメチルヒドラジンベース）であり、無機酸の仕込み当量比が０．４（比較例１）、１．１（比較例２）、１．２（比較例３）では、前記メチルアミノグアニジン収率が５６モル％、４５モル％、２６モル％と低い値を示した。また、メチルヒドラジンに対する無機酸の仕込み当量比が前記範囲では副生異性体も低目の値を示した。 From Table 1, when the charge equivalent ratio of the inorganic acid to methyl hydrazine is 0.6 to 1.0 (Examples 1 to 9), the methylaminoguanidine yield is 67 to 90 mol% (based on the charged methyl hydrazine). When the charge equivalent ratio of the inorganic acid is 0.4 (Comparative Example 1), 1.1 (Comparative Example 2), and 1.2 (Comparative Example 3), the methylaminoguanidine yield is 56 mol%, 45 The mol% and 26 mol% were low values. Further, when the charge equivalent ratio of the inorganic acid to methyl hydrazine was within the above range, the by-product isomer also showed a low value.
実施例２−１〜４［1−置換−１−アミノグアニジン］
置換ヒドラジンとして、エチルヒドラジン、ｎ−プロピルヒドラジン、ｉ−プロピルヒドラジン、アリルヒドラジンをそれぞれ用いて、塩酸の存在下、表２に示す条件下にシアナミドと反応を行った。結果をまとめて、表２に示す。いずれもの場合も、置換アミノグアニジンが７５〜８９モル％（仕込み置換ヒドラジンベース）で得られた。
また、実施例１で使用したと同様の融点、質量、元素分析測定装置を使用して、得られた製品の測定を行った。これらの結果をまとめて表２、３に示す。
Examples 2-1 to 4 [1-substituted-1-aminoguanidine]
Ethyl hydrazine, n-propyl hydrazine, i-propyl hydrazine and allyl hydrazine were used as substituted hydrazines, respectively, and reacted with cyanamide in the presence of hydrochloric acid under the conditions shown in Table 2. The results are summarized in Table 2. In all cases, substituted aminoguanidine was obtained in 75 to 89 mol% (based on the charged substituted hydrazine).
Moreover, the obtained product was measured using the same melting point, mass, and elemental analysis measuring apparatus as used in Example 1. These results are summarized in Tables 2 and 3.
本発明の製造方法は、１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩の工業的な製造方法として有用である。１−置換―１―アミノグアニジン又はその塩は、医薬、農薬等の中間体として有用な化合物である。 The production method of the present invention is useful as an industrial production method of 1-substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof. 1-Substituted-1-aminoguanidine or a salt thereof is a useful compound as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
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