JP2005289949A - Method for preparing ketone compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化により、ケトン化合物を得る製造方法に関する。 The present invention relates to a production method for obtaining a ketone compound from a dicarboxylic acid compound by intramolecular cyclization of Friedel-Crafts reaction type.
ジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化によりケトン化合物を得る製造方法は、代表的なものでは医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造が挙げられる。２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸は下記構造式で表される化合物であり、一般名ザルトプロフェンと呼ばれる化合物である。 A production method for obtaining a ketone compound from a dicarboxylic acid compound by intramolecular cyclization of Friedel-Crafts reaction type is typically 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f The production of thiepin-2-yl) propionic acid is mentioned. 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid is a compound represented by the following structural formula, and is a compound called the general name zaltoprofen.
ザルトプロフェンは優れた抗炎症作用と鎮痛作用を有する医薬品として知られている（特許文献１参照）。ザルトプロフェンを下記構造式で表されるジカルボン酸である５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸から製造する方法としては、ポリリン酸と溶媒の非存在下に反応させてカルボン酸基の一方のみをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化して合成する方法が挙げられる（特許文献２）。 Zaltoprofen is known as a pharmaceutical having an excellent anti-inflammatory action and analgesic action (see Patent Document 1). As a method for producing zaltoprofen from 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid, which is a dicarboxylic acid represented by the following structural formula, a reaction is carried out in the absence of a polyphosphoric acid and a solvent to form a carboxylic acid group. There is a method of synthesizing only one of these by Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization (Patent Document 2).
この方法では、８４．８％と高い単離収率で目的物が得られるものの原料化合物に対して大過剰（例えば原料化合物の２０倍の重量）のポリリン酸を用いる必要があり、原料費及び廃液処理の点で問題があった。この問題を解決する方法としては反応をトルエン等の有機溶媒の存在下に行なうことによりポリリン酸の使用量を原料重量の４〜６倍に抑える方法が提案されている（特許文献３参照）。 In this method, although the target product is obtained with a high isolation yield of 84.8%, it is necessary to use polyphosphoric acid in a large excess (for example, 20 times the weight of the raw material compound) with respect to the raw material compound. There was a problem in terms of waste liquid treatment. As a method for solving this problem, a method has been proposed in which the reaction is carried out in the presence of an organic solvent such as toluene to reduce the amount of polyphosphoric acid used to 4 to 6 times the weight of the raw material (see Patent Document 3).
上記特許文献３に記載されている方法では、単離収率を低下させることなくポリリン酸の使用量を低減することが可能であるが、該方法には、比較的量は少ないものの副生物が生成するという問題があった。また、該方法は有機溶媒を使用する必要があるため、その分原料費や廃液処理コストが増加するばかりでなく、反応がポリリン酸相と有機溶媒相との二相系で行われるため、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸の仕込み量が制限され1バッチあたりの収量を高くすることが困難であるという問題もあった。 In the method described in Patent Document 3, it is possible to reduce the amount of polyphosphoric acid used without lowering the isolation yield. There was a problem of generating. In addition, since the method requires the use of an organic solvent, not only the raw material cost and waste liquid treatment cost increase, but also the reaction is carried out in a two-phase system of a polyphosphoric acid phase and an organic solvent phase. There was also a problem that the amount of-(1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid charged was limited and it was difficult to increase the yield per batch.
そこで、本発明は、ポリリン酸を用いてジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化によりケトン化合物を製造するに際し、少ないポリリン酸の使用量で高純度のケトン化合物を高収率で得る方法を提供することを目的とする。更に本発明は、有機溶媒を使用することなくこのような効果を得ることができる方法を提供することをも目的とする。 Therefore, the present invention provides a high-purity ketone compound with a small amount of polyphosphoric acid and a high yield when a ketone compound is produced from a dicarboxylic acid compound by polyphosphoric acid by Friedel-Crafts reaction type intramolecular cyclization. It aims at providing the method obtained by. It is another object of the present invention to provide a method capable of obtaining such an effect without using an organic solvent.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行なった。その結果、試薬や工業的に一般に入手できるポリリン酸は粘度が高いため、無溶媒でその使用量を低減すると攪拌が困難となり反応が進行し難いこと、リン酸と五酸化二リンを混合してリン酸濃度が１１０〜１３０質量％となるように調製したポリリン酸は、粘度が低く溶媒を使用しなくても攪拌が容易であるばかりでなく、このようなポリリン酸を用いて反応を行なった場合に得られるケトン化合物の純度は非常に高いことを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have intensively studied to solve the above problems. As a result, reagents and polyphosphoric acid that are generally available industrially have high viscosity, so if the amount used is reduced without solvent, stirring becomes difficult and the reaction does not proceed easily, and phosphoric acid and diphosphorus pentoxide are mixed. Polyphosphoric acid prepared to have a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass has a low viscosity and is easy to stir without using a solvent, and the reaction was performed using such polyphosphoric acid. It was found that the purity of the ketone compound obtained in this case was very high, and the present invention was completed.
即ち、本発明は、下記式（１） That is, the present invention provides the following formula (1):
（式中、Ｘは炭素数１〜４の二価の炭化水素基、酸素原子、又は硫黄原子であり、Ｒ１は炭素数１〜４の一価の炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数である。）
で表されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・s（ミリパスカル秒）であるポリリン酸１〜１０質量部とを反応させる反応工程を含んでなることを特徴とする、下記式（２）
(In the formula, X is a divalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, an oxygen atom, or a sulfur atom, R 1 is a monovalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and n is 0 to 0. 4 is an integer, and m is an integer of 0 to 4.)
And 1 to 10 parts by mass of polyphosphoric acid having a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass and a viscosity at 25 ° C. of 700 to 1000 mPa · s (millipascal second). A reaction step of reacting, wherein the following formula (2)
｛式中、Ｘ、Ｒ１、ｎおよびｍは、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。｝
で表されるケトン化合物の製造方法である。
{Wherein, X, R 1 , n and m have the same meanings as those in the formula (1). }
It is a manufacturing method of the ketone compound represented by these.
本発明の製造方法によれば、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸のようなジカルボン酸化合物から一方のカルボキシル基のみを選択的に分子内環化して２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸のようなケトン化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。しかも、そのときの操作性は良好であり、反応条件も温和であり、更に１バッチあたりの収量を高くすることも可能である。 According to the production method of the present invention, only one carboxyl group is selectively intramolecularly cyclized from a dicarboxylic acid compound such as 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid to give 2- (10, A ketone compound such as 11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid can be obtained in high yield and high purity. Moreover, the operability at that time is good, the reaction conditions are mild, and the yield per batch can be increased.
本発明の製造方法に使用される前記式（１）で表されるジカルボン酸化合物において、Ｘは炭素数１〜４の二価の炭化水素基、酸素原子、又は硫黄原子である。二価の炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が上げられる。また、ｎ及びｍは夫々独立に０〜４の整数であり、Ｒ１は炭素数１〜４の一価の炭化水素基である。当該炭素数１〜４の一価の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。 In the dicarboxylic acid compound represented by the formula (1) used in the production method of the present invention, X is a divalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, an oxygen atom, or a sulfur atom. Examples of the divalent hydrocarbon group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group. N and m are each independently an integer of 0 to 4, and R 1 is a monovalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the monovalent hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
好適な前記式（１）で示されるジカルボン酸化合物を具体的に例示すると、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオ安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオ安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−酢酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−酢酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−酢酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−カルボン酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−カルボン酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−プロピオン酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−プロピオン酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−プロピオン酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチル安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチル安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチル安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシ安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシ安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシ安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸等が挙げられる。これらの中でも医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の原料となる下記構造の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を使用することが特に好ましい。 Specific examples of the preferred dicarboxylic acid compound represented by the formula (1) include 5-carboxymethyl-2-phenylthiophenylacetic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenylthiophenylacetic acid, 5-carboxymethyl-2-phenylthiobenzoic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiobenzoic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2 -Phenylthiobenzoic acid, 5-carboxymethyl-2-phenylthiophenylpropionic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylpropionic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenylthiophenylpropionic acid Acid, 4-carboxymethylbiphenyl-2-acetic acid, 4- (1-carboxye B) Biphenyl-2-acetic acid, 4- (1-carboxypropyl) biphenyl-2-acetic acid, 4-carboxymethylbiphenyl-2-carboxylic acid, 4- (1-carboxyethyl) biphenyl-2-carboxylic acid, 4- (1-carboxypropyl) biphenyl-2-carboxylic acid, 4-carboxymethylbiphenyl-2-propionic acid, 4- (1-carboxyethyl) biphenyl-2-propionic acid, 4- (1-carboxypropyl) biphenyl-2 -Propionic acid, 5-carboxymethyl-2-phenylmethylphenylacetic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylmethylphenylacetic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenylmethylphenylacetic acid, 5- Carboxymethyl-2-phenylmethylbenzoic acid, 5- (1-carboxyethyl) 2-phenylmethylbenzoic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenylmethylbenzoic acid, 5-carboxymethyl-2-phenylmethylphenylpropionic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylmethyl Phenylpropionic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenylmethylphenylpropionic acid, 5-carboxymethyl-2-phenyloxyphenylacetic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenyloxyphenylacetic acid, 5 -(1-carboxypropyl) -2-phenyloxyphenylacetic acid, 5-carboxymethyl-2-phenyloxybenzoic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenyloxybenzoic acid, 5- (1-carboxypropyl) ) -2-Phenyloxybenzoic acid, 5-carboxymethyl-2 -Phenyloxyphenylpropionic acid, 5- (1-carboxyethyl) -2-phenyloxyphenylpropionic acid, 5- (1-carboxypropyl) -2-phenyloxyphenylpropionic acid and the like. Among these, 5- (1-carboxyethyl) -2 having the following structure, which is a raw material for 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid useful as a pharmaceutical product It is particularly preferred to use -phenylthiophenylacetic acid.
これらジカルボン酸化合物は、例えば特開昭５７−１０６６７８号公報に記載の５−（１−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸エステルを加水分解する方法や特開平８−９９９５３号公報に記載されているように、メチル５−（１−メトキシカルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニルアセテートを水酸化ナトリウムにより加水分解する方法、特開平１０−２２６６８３号公報のように２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸を酸性下、ジアゾ化し、チオフェノールと反応させる方法などで合成できる。 These dicarboxylic acid compounds are described in, for example, a method of hydrolyzing 5- (1-cyanoethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid ester described in JP-A-57-106678 and JP-A-8-99953. As described above, a method of hydrolyzing methyl 5- (1-methoxycarbonylethyl) -2-phenylthiophenyl acetate with sodium hydroxide, as disclosed in JP-A-10-226683, 2- (4-amino-3- Carboxymethylphenyl) propionic acid can be synthesized by diazotization under acidity and reaction with thiophenol.
本発明の製造方法では、ジカルボン酸化合物と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・s（ミリパスカル秒）であるポリリン酸とを反応させる。このようなポリリン酸を用いた場合には、大過剰のポリリン酸を使用することなく無溶媒（溶媒の非存在下）で反応を行なっても高純度の目的物を高い収率で得ることができる。なお、ここで表されるリン酸濃度とは、ポリリン酸中のリン含量をリン酸に換算したときの値であり、例えばポリリン酸中のリン含量が３４．８質量％の時は、リン酸に換算すると１１０質量％となる。 In the production method of the present invention, a dicarboxylic acid compound is reacted with polyphosphoric acid having a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass and a viscosity at 25 ° C. of 700 to 1000 mPa · s (millipascal second). When such polyphosphoric acid is used, a high-purity target product can be obtained in a high yield even if the reaction is carried out without solvent (in the absence of a solvent) without using a large excess of polyphosphoric acid. it can. The phosphoric acid concentration represented here is a value when the phosphorous content in polyphosphoric acid is converted to phosphoric acid. For example, when the phosphorous content in polyphosphoric acid is 34.8% by mass, phosphoric acid Converted to 110% by mass.
ポリリン酸とはオルトリン酸の脱水縮合によって生じる直鎖状高分子リン酸で、一般式Ｈａ＋２ＰａＯ３ａ＋１（ａは２以上の整数である。）で表されるものであり、通常は種々の直鎖状リン酸の混合物であるが、本発明では、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸を使用することが必須である。ポリリン酸でもこの条件を満足しないものを使用したときには本発明の効果は得られない。例えば試薬または工業用グレードとして一般に入手可能なポリリン酸は、リン酸濃度が１１５〜１２０質量％程度のものでも２５℃における粘度は約３６０００ｍPasと非常に高いため、工業的規模で反応を行なうためにはドラム缶に入っているポリリン酸を予備加熱してドラム缶から直接反応容器に仕込むなどの特別な仕込み方法が必要となるばかりでなく、攪拌動力に対する負荷が大きくなり、十分攪拌が行なえない場合には反応が進行しなくなるといった問題が発生する。また、粘度が本発明で規定する範囲内であるポリリン酸であってもリン酸濃度が本発明で規定する範囲から外れる場合は、目的物の収率及び純度が低下する。リン酸濃度が同じであっても粘度や反応に供したときの効果が異なるのは、ポリリン酸に含まれる各種鎖状リン酸の組成が異なるためであると考えられる。効果の観点から、リン酸濃度が１１５質量％〜１２５質量％であり且つ２５℃における粘度が８００〜９００ｍPa・sであるポリリン酸を使用するのが好適である。 Polyphosphoric acid is a linear polymer phosphoric acid produced by dehydration condensation of orthophosphoric acid, and is represented by the general formula H a + 2 P a O 3a + 1 (a is an integer of 2 or more). In the present invention, it is essential to use polyphosphoric acid having a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass and a viscosity at 25 ° C. of 700 to 1000 mPa · s. . The effect of the present invention cannot be obtained when polyphosphoric acid that does not satisfy this condition is used. For example, polyphosphoric acid which is generally available as a reagent or industrial grade has a very high viscosity at 25 ° C. of about 36000 mPas even when the phosphoric acid concentration is about 115 to 120% by mass. This requires not only a special charging method such as preheating the polyphosphoric acid contained in the drum can and directly charging it from the drum can into the reaction vessel, but also if the load on the stirring power increases and sufficient stirring cannot be performed. There arises a problem that the reaction does not proceed. Moreover, even if it is polyphosphoric acid whose viscosity is in the range prescribed | regulated by this invention, when the phosphoric acid density | concentration remove | deviates from the range prescribed | regulated by this invention, the yield and purity of a target object will fall. Even if the phosphoric acid concentration is the same, the viscosity and the effect when subjected to the reaction are different because the compositions of various chain phosphoric acids contained in the polyphosphoric acid are different. From the viewpoint of the effect, it is preferable to use polyphosphoric acid having a phosphoric acid concentration of 115 mass% to 125 mass% and a viscosity at 25 ° C. of 800 to 900 mPa · s.
本発明で使用するポリリン酸（以下、特定ポリリン酸ともいう。）は、上記条件を満足するものであれば特に限定されず、リン酸を加熱して調製されたもの又はリン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）とを混合して調製したものが使用できるが、確実に所期の粘度のポリリン酸を得ることができるという理由から後者の方法で調製したものを使用するのが好適である。後者の方法でリン酸濃度が１１０〜１３０質量％、好適には１１５〜１２５質量％となるように調製した調製直後のポリリン酸の２５℃における粘度は通常７００〜１０００ｍPa・sの範囲に入るが、調製後に保存期間が長くなると、組成が変化するためと思われるが粘度は高くなる可能性がある。したがって、本発明では調製後、粘度が本発明で規定する範囲である間に使用すればよい。通常、調製後１日以内であれば問題なく使用できる。リン酸と無水リン酸との混合に際しては、リン酸（正リン酸）に所定のリン酸濃度となるように無水リン酸（五酸化ニリン）を添加する或いは無水リン酸（五酸化ニリン）にリン酸を滴下する等して両者を混合し、必要に応じて攪拌すればよい。なお、リン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）を混合する際にはリン酸中の水分と無水リン酸（五酸化ニリン）が反応して発熱するため、冷却下するのが望ましい。混合終了後は、無水リン酸（五酸化ニリン）を完全に溶解させるために混合物を加熱してもよい。このとき使用するリン酸および無水リン酸（五酸化ニリン）は試薬或いは工業的に入手容易なものが何ら制限なく使用できる。 The polyphosphoric acid used in the present invention (hereinafter also referred to as specific polyphosphoric acid) is not particularly limited as long as it satisfies the above conditions, and is prepared by heating phosphoric acid or phosphoric acid and phosphoric anhydride. (Niline pentoxide) can be prepared by mixing, but it is preferable to use the latter prepared because the polyphosphoric acid having the desired viscosity can be surely obtained. . The viscosity at 25 ° C. of polyphosphoric acid immediately after preparation prepared so that the phosphoric acid concentration is 110 to 130% by mass, preferably 115 to 125% by mass by the latter method is usually in the range of 700 to 1000 mPa · s. If the storage period is long after preparation, the viscosity may be increased although the composition may change. Therefore, in the present invention, after the preparation, the viscosity may be used within the range specified in the present invention. Usually, it can be used without any problem within one day after preparation. In mixing phosphoric acid and phosphoric anhydride, phosphoric anhydride (niline pentoxide) is added to phosphoric acid (normal phosphoric acid) to a predetermined phosphoric acid concentration, or phosphoric anhydride (niline pentoxide) is added. What is necessary is just to mix both, for example by dripping phosphoric acid, and to stir as needed. In addition, when mixing phosphoric acid and anhydrous phosphoric acid (niline pentoxide), water in phosphoric acid and anhydrous phosphoric acid (niline pentoxide) react to generate heat, so it is desirable to cool. After completion of mixing, the mixture may be heated to completely dissolve phosphoric anhydride (niline pentoxide). The phosphoric acid and phosphoric anhydride (niline pentoxide) used at this time can be used without any limitation as reagents or industrially easily available.
本発明では、前記式（１）で示されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸（特定ポリリン酸）１〜１０質量部とを反応させる。特定ポリリン酸の使用量が上記基準で１質量部未満の時には反応が十分に進行しない。また、特定ポリリン酸の使用量が１０質量部を超える場合には反応性に特に影響はないが、原料コストおよび廃液処理の手間やコストの点で望ましくない。このような観点から、本発明では上記基準で２〜８質量部、特に４〜６質量部の特定ポリリン酸を使用するのが好適である。 In the present invention, 1 part by mass of the dicarboxylic acid compound represented by the formula (1), polyphosphoric acid (specific polyphosphoric acid) having a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass and a viscosity at 25 ° C. of 700 to 1000 mPa · s. ) 1 to 10 parts by mass are reacted. When the amount of the specific polyphosphoric acid used is less than 1 part by mass based on the above criteria, the reaction does not proceed sufficiently. Further, when the amount of the specific polyphosphoric acid used exceeds 10 parts by mass, the reactivity is not particularly affected, but it is not desirable in terms of raw material costs, waste liquid treatment, and costs. From such a viewpoint, in the present invention, it is preferable to use 2 to 8 parts by mass, particularly 4 to 6 parts by mass of the specific polyphosphoric acid based on the above criteria.
本発明では、原料のジカルボン酸化合物と特定ポリリン酸とを反応させることによりジカルボン酸化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化して前記式（２）で表されるケトン化合物を得る。したがって、式（２）中の、Ｘ、Ｒ１、ｎおよびｍは、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。本発明の方法で得られるケトン化合物を具体的に例示すると次のようなものが挙げられる。 In the present invention, the dicarboxylic acid compound is reacted with the specific polyphosphoric acid to cyclize the dicarboxylic acid compound in the Friedel-Crafts reaction type intramolecularly to obtain the ketone compound represented by the formula (2). Accordingly, X, R 1 , n and m in the formula (2) are respectively synonymous with those in the formula (1). Specific examples of the ketone compound obtained by the method of the present invention include the following.
これらの中でも、本発明は、医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造に適している。 Among these, the present invention is suitable for the production of 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid useful as a pharmaceutical product.
本発明で原料のジカルボン酸化合物と特定ポリリン酸とを反応させる方法は特に限定されず、例えば両者を接触させることにより好適に行なうことができる。このとき反応は有機溶媒の存在下又は非存在下で行なうことができるが、効率性およびコストの観点、具体的には有機溶媒の原材料費を削減でき、製造工程における有機溶媒除去や廃液となった有機溶媒の処理といった操作が（さらにはこれら操作に伴う費用が）不要になる、更には反応釜（反応器）に仕込める原料の量を多くすることができ、釜収率を高くすることができる（１バッチあたりの製造量を多くすることができる）という理由から、有機溶媒の非存在下で行なうのが好適である。試薬として或いは工業的に入手可能なポリリン酸を使用した場合には、ポリリン酸の使用量を少なくして効率よく目的物を得ようとする場合には有機溶媒を使用することが必要であったのに対し、本発明の方法では特定ポリリン酸を使用することにより有機溶媒を使用なくとも特定ポリリン酸の使用量を削減できる。 In the present invention, the method of reacting the raw material dicarboxylic acid compound with the specific polyphosphoric acid is not particularly limited, and can be suitably carried out, for example, by bringing both into contact. At this time, the reaction can be carried out in the presence or absence of an organic solvent. However, from the viewpoint of efficiency and cost, specifically, the cost of raw materials for the organic solvent can be reduced, resulting in removal of organic solvent and waste liquid in the production process. In addition, operations such as treatment of organic solvents (and the costs associated with these operations) are unnecessary, and the amount of raw materials charged into the reaction kettle (reactor) can be increased to increase the kettle yield. It is preferable to carry out the reaction in the absence of an organic solvent because the production amount can be increased per batch. When using polyphosphoric acid which is available as a reagent or industrially, it was necessary to use an organic solvent in order to efficiently obtain the target product by reducing the amount of polyphosphoric acid used. In contrast, in the method of the present invention, the use amount of the specific polyphosphoric acid can be reduced by using the specific polyphosphoric acid without using an organic solvent.
なお、本発明の反応工程において有機溶媒が使用できることは勿論であり、この場合においても従来法に比べて副生物の生成が抑制され、得られる目的物の純度が向上するという効果が得られる。反応工程で有機溶媒を使用する場合において、有機溶媒としては水と相溶せず反応を阻害しない有機溶媒が使用される。このような有機溶媒を具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類等を挙げる事ができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類が好適に採用される。これら有機溶媒の使用量は特に制限は無いが、あまり量が多いと、一バッチあたりの収量が小さくなるため経済的ではないため、通常、反応液全体に対して、使用する原料の０．１〜６０倍量、好ましくは１〜５０倍量となるように有機溶媒を使用することが好ましい。 In addition, it cannot be overemphasized that an organic solvent can be used in the reaction process of this invention, and also in this case, compared with the conventional method, the production | generation of a by-product is suppressed and the effect that the purity of the target object obtained is improved is acquired. When an organic solvent is used in the reaction step, an organic solvent that is not compatible with water and does not inhibit the reaction is used as the organic solvent. Specific examples of such organic solvents include halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as toluene; halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; Examples thereof include nitrated aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane; ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether; carbonates such as dimethyl carbonate. Among these, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and halogenated aromatic hydrocarbons that can be expected to have a particularly high yield are preferably employed. The amount of these organic solvents to be used is not particularly limited. However, if the amount is too large, the yield per batch is small and it is not economical. It is preferable to use an organic solvent so that the amount becomes ˜60 times, preferably 1 to 50 times.
反応工程における反応条件は原料に応じて適宜決定すればよいが、一般的な反応条件は次のとおりである。即ち、反応温度はあまり低いと反応速度が低下し、あまり高いと不純物が増加するため、２０℃〜１１０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲で行うと良い。また、反応圧力は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実行可能であり、反応液は攪拌下で行うことが好ましい。 Reaction conditions in the reaction step may be appropriately determined according to the raw material, but general reaction conditions are as follows. That is, if the reaction temperature is too low, the reaction rate decreases, and if it is too high, the impurities increase. Therefore, the reaction is carried out in the range of 20 ° C. to 110 ° C., preferably in the range of 30 ° C. to 100 ° C. The reaction pressure can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure, and the reaction solution is preferably carried out with stirring.
反応終了後、定法に従い反応液からケトン化合物を単離するればよい。例えば、反応後の反応液を氷にあけ、析出する結晶をろ過や遠心分離することにより単離してもよく、また反応液から目的物を溶媒により抽出し、抽出液を洗浄後、溶媒を留去し、乾燥を行なった後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーもしくは晶析、再結晶などの処理により分離精製してもよい。 After completion of the reaction, the ketone compound may be isolated from the reaction solution according to a conventional method. For example, the reaction solution after the reaction may be put on ice, and the precipitated crystals may be isolated by filtration or centrifugation. The target product is extracted from the reaction solution with a solvent, and the extract is washed, and then the solvent is distilled off. The residue may be separated and purified by silica gel column chromatography, crystallization, recrystallization or the like after drying.
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.
実施例１
塩化カルシウム管、マグネチックスターラー、温度計を備えた５０ｍｌ二口フラスコに冷却下、８５％リン酸３ｇに五酸化ニリン２ｇを加え、リン酸濃度が１１６質量％となるようにポリリン酸を調整し、６０℃に加熱し、五酸化ニリンを溶解させ、２５℃における粘度が８３０ｍPa・sのポリリン酸を得た。ついで５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸１ｇ（3.16mmol）を投入し、８０℃に昇温し、８時間攪拌した。この間、スターラーピース（攪拌子）はトリップすることなく（停止することなく）回転し続けた。反応終了後、冷却下、水１０ｇを添加し、ポリリン酸を分解した後、ジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。飽和食塩水１０ｍｌで二回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去すると０．９１ｇ（収率９６．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．７２％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．８ｇ（収率８５．０％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９９．６１％であった。これを１ｍ３の反応器に換算すると、４８．１ｋｇの２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られる。
Example 1
In a 50 ml two-necked flask equipped with a calcium chloride tube, a magnetic stirrer, and a thermometer, 2 g of niline pentoxide was added to 3 g of 85% phosphoric acid, and polyphosphoric acid was adjusted so that the phosphoric acid concentration was 116% by mass. And heated to 60 ° C. to dissolve niline pentoxide to obtain polyphosphoric acid having a viscosity at 25 ° C. of 830 mPa · s. Subsequently, 1 g (3.16 mmol) of 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid was added, the temperature was raised to 80 ° C., and the mixture was stirred for 8 hours. During this time, the stirrer piece (stirrer) continued to rotate without tripping (without stopping). After completion of the reaction, 10 g of water was added under cooling to decompose polyphosphoric acid, followed by extraction with 10 ml of dichloromethane. After washing twice with 10 ml of saturated saline, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent, 0.91 g (yield 96.6%) of crude 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] Thiepin-2-yl) propionic acid was obtained. The purity measured by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) was 98.72%. Further, crystallization was carried out by adding 3 ml of toluene to this crude 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid. 0%) 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid was obtained, and the HPLC purity was 99.61%. When converted into a 1 m 3 reactor, 48.1 kg of 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid is obtained.
比較例１
反応剤を無水リン酸に代えて市販のポリリン酸、ジクロロメタンを用いて反応を行い、以下の操作を行った。塩化カルシウム管、マグネチックスターラー、温度計を備えた１００ｍｌ三つ口フラスコに４０℃に加温したポリリン酸（リン酸濃度１１６％、２５℃における粘度が３６０００ｍPa・s日本化学工業製）２１ｇを１００ｍｌ反応器に加え、室温に戻した後５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸３．５ｇ（11.1mmol）を加え、室温で３０分間、４０℃で３０分間攪拌しようとしたが、マグネチックスターラーがトリップしてしまい（攪拌子が停止してしまい）攪拌できなかった。ついでジクロロメタン２１ｍｌを加え４０℃で４.５時間攪拌した。反応終了後、水５３ｍｌを加えてポリリン酸を分解した後、酢酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。飽和食塩水１０ｍｌで二回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去すると３．２４ｇ（収率９８．０％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られた。HPLCで純度を測定したところ９６．００％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、２．５ｇ（収率７５．６％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９９．４１％であった。これを１ｍ３の反応器に換算すると、２１．４ｋｇの２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られる計算となる。本発明の無水リン酸の系と比較すると純度、収率、１バッチあたりの収量のどれも低く、操作性も悪いことが分かった。
Comparative Example 1
The reaction was carried out using commercially available polyphosphoric acid and dichloromethane in place of phosphoric anhydride, and the following operations were performed. 100 ml of polyphosphoric acid (phosphoric acid concentration 116%, viscosity at 25 ° C .: 36000 mPa · s made by Nippon Chemical Industry) heated to 40 ° C. in a 100 ml three-necked flask equipped with a calcium chloride tube, a magnetic stirrer, and a thermometer Although it was added to the reactor and the temperature was returned to room temperature, 3.5 g (11.1 mmol) of 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid was added and an attempt was made to stir at room temperature for 30 minutes and at 40 ° C. for 30 minutes. The magnetic stirrer tripped (stirrer stopped) and could not be stirred. Next, 21 ml of dichloromethane was added and stirred at 40 ° C. for 4.5 hours. After completion of the reaction, 53 ml of water was added to decompose polyphosphoric acid, followed by extraction with 30 ml of ethyl acetate. The extract was washed twice with 10 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to give 3.24 g (yield 98.0%) of crude 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] Thiepin-2-yl) propionic acid was obtained. The purity measured by HPLC was 96.00%. Furthermore, when 3 ml of toluene was added to this crude 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid for crystallization, 2.5 g (yield 75.75). 6%) 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid was obtained, and the HPLC purity was 99.41%. When this is converted into a 1 m 3 reactor, 21.4 kg of 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid is obtained. As compared with the phosphoric anhydride system of the present invention, it was found that the purity, yield, and yield per batch were all low and the operability was poor.
比較例２
実施例１の８５％リン酸３．５ｇに五酸化ニリン１．６２ｇを加え、リン酸濃度が１０５質量％となるようにポリリン酸（２５℃における粘度が６９０ｍPa・s）を調整し、反応を１００℃で、１２時間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、０．９６ｇの粘性液体が得られ、HPLCで純度測定したところ８８．１２％の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸、７．５８％の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、その他の不純物が４．５％であり、反応が完全に終了せず、不純物も多く生成した。
Comparative Example 2
Add 1.62 g of niline pentoxide to 3.5 g of 85% phosphoric acid of Example 1 and adjust polyphosphoric acid (viscosity at 25 ° C. of 690 mPa · s) so that the phosphoric acid concentration is 105 mass%. The same operation as Example 1 was performed except stirring at 100 degreeC for 12 hours. As a result, 0.96 g of a viscous liquid was obtained, and its purity was measured by HPLC. 88.12% of 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid 7.58% of 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid and other impurities were 4.5%, and the reaction was not completely completed, and many impurities were produced.
比較例３
実施例１の無水リン酸を、８５％リン酸３ｇに五酸化ニリン３．９７ｇを加えて、リン酸濃度が１４０質量％となるようにポリリン酸（２５℃における粘度が１５８０ｍPa・s）を調整し、６０℃で、５時間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．４０ｇ（収率４２．４％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸しか得られなかった。HPLCで純度を測定したところ９５．６２％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．２０ｇ（収率２１．２％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９８．６５％であり、低収率、低純度であった。
Comparative Example 3
Add phosphoric anhydride of Example 1 to 3.97 g of 85% phosphoric acid and 3.97 g of niline pentoxide to adjust polyphosphoric acid (viscosity at 25 ° C. is 1580 mPa · s) so that the phosphoric acid concentration is 140 mass%. Then, the same operation as in Example 1 was performed except that the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. As a result, only 0.40 g (yield 42.4%) of crude 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid was obtained. The purity measured by HPLC was 95.62%. Further, when this crude product 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid was added with 3 ml of toluene for crystallization, 0.20 g (yield 21.21) was obtained. 2) 2- (10,11-dihydro-10-oxydibenzo [b, f] thiepin-2-yl) propionic acid is obtained, HPLC purity is 98.65%, low yield, low purity Met.
実施例３
実施例１の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−カルボン酸１ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．９０ｇ（収率９６．１％）の粗２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンが得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．２２％であった。さらにこの粗体２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンにトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．７７ｇ（収率８２．２％）の２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンが得られ、HPLC純度は９９．６７％であった。
Example 3
The same as Example 1 except that 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid in Example 1 was replaced with 1 g (3.52 mmol) of 4- (1-carboxyethyl) biphenyl-2-carboxylic acid. Was performed. As a result, 0.90 g (yield 96.1%) of crude 2- (1-carboxyethyl) -10-phenanthrone was obtained. When the purity was measured by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC), it was 98.22%. Further, when 3 ml of toluene was added to this crude 2- (1-carboxyethyl) -10-phenanthrone for crystallization, 0.77 g (yield 82.2%) of 2- (1-carboxyethyl) -10 was obtained. -Phenanthrone was obtained and the HPLC purity was 99.67%.
実施例４
実施例１の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．８８ｇ（収率９３．８％）の粗６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンが得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．１２％であった。さらにこの粗体６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンにトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．７４ｇ（収率７８．９％）の６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンが得られ、HPLC純度は９９．５５％であった。
Example 4
Example 1 is the same as Example 1 except that 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid in Example 1 is replaced with 1 g (3.5 mmol) of 5- (1-carboxyethyl) -2-phenyloxyphenylacetic acid. The same operation was performed. As a result, 0.88 g (yield 93.8%) of crude 6- (1-carboxyethyl) -10-xanthen-9-one was obtained. The purity measured by high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) was 98.12%. Furthermore, when 3 ml of toluene was added to this crude 6- (1-carboxyethyl) -10-xanthen-9-one for crystallization, 0.74 g (yield 78.9%) of 6- (1-carboxyethyl) was obtained. Ethyl) -10-xanthen-9-one was obtained, and the HPLC purity was 99.55%.
Claims (3)
で表されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸１〜１０質量部とを反応させる反応工程を含んでなることを特徴とする、下記式（２）
で表されるケトン化合物の製造方法。 Following formula (1)
A reaction step of reacting 1 part by mass of a dicarboxylic acid compound represented by formula (1) with 1 to 10 parts by mass of polyphosphoric acid having a phosphoric acid concentration of 110 to 130% by mass and a viscosity at 25 ° C. of 700 to 1000 mPa · s. The following formula (2) characterized by comprising
The manufacturing method of the ketone compound represented by these.
The method according to claim 1 or 2, wherein the reaction is performed in the absence of an organic solvent in the reaction step.
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