JP2005272338A - Method for producing pyridine derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬中間体として有用な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその中間体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative useful as a pharmaceutical intermediate and a method for producing the intermediate.
６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体は医薬中間体として有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。その製造方法として、２，６−ジブロモピリジンからブチルリチウムを用いてリチオ化後、段階的にアセチル基とカルボキシル基を導入する方法（例えば、特許文献２参照。）が知られている。 It is known that 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivatives are useful as pharmaceutical intermediates (see, for example, Patent Document 1). As a production method thereof, a method of introducing an acetyl group and a carboxyl group stepwise after lithiation from 2,6-dibromopyridine using butyl lithium is known (for example, see Patent Document 2).
しかし、上記従来技術の製造方法では高価なブチルリチウム等工業的に取扱い難い試薬を用い、工程数が長く、総収率が低い等の問題があり、工業的に効率良く６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を製造する方法が求められていた。 However, the above prior art production methods use expensive reagents such as butyl lithium, which are difficult to handle industrially, have a problem that the number of steps is long and the total yield is low, and 6-acetylpyridine-2 is industrially efficient. There has been a demand for a method for producing a carboxylate derivative.
本発明者らは上記課題を解決し、工業的に有利な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、安価で工業的に入手し易い２，６−ジクロロピリジン誘導体を出発原料として、ヘック反応として知られるパラジウム触媒反応を用いた選択的モノカルボニル化をキーステップとする４段階からなる製造方法を見出し、本発明を完成したものである。 The present inventors have made extensive studies to solve the above-mentioned problems and develop an industrially advantageous method for producing 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivatives. As a result, the present invention is inexpensive and easily available industrially. The present invention was completed by finding a four-stage production method using a dichloropyridine derivative as a starting material and a selective monocarbonylation using a palladium-catalyzed reaction known as a Heck reaction as a key step.
即ち本発明は、一般式（II）
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させて一般式（III）
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸誘導体をエステル化することにより、一般式（IV）
That is, the present invention relates to the general formula (II)
(In the formula, X may be the same or different, a fluorine atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy group, C 1-6 An alkylthio group, a halo C 1-6 alkylthio group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and n represents an integer of 0 to 3.) A palladium catalyst comprising a 2,6-dichloropyridine derivative represented by Reaction in the presence of a ligand, a base and water.
(Wherein X and n are as defined above), and by esterifying the carboxylic acid derivative, the general formula (IV)
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じくし、ＲはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体と一般式（Ｖ）
ＣＨ２＝ＣＨＯＲ’ （Ｖ）
（式中、Ｒ’はＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下反応させて一般式（VI）
(Wherein X and n are the same as described above, and R represents a C 1-6 alkyl group), and the carboxylic acid ester derivative and the general formula (V)
CH 2 = CHOR '(V)
(Wherein R ′ represents a C 1-6 alkyl group or a hydroxy C 2-6 alkyl group) and a vinyl ether represented by the general formula (VI) in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base.
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）
（式中、Ｘ、ｎ及びＲは前記に同じ。）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法及び
(Wherein X, n, R and R ′ are the same as defined above), wherein the vinyl ether derivative is subjected to acid hydrolysis, and the general formula (I)
(Wherein X, n and R are the same as defined above) and a method for producing a 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by
一般式(II)
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させることを特徴とする一般式（III）
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
Formula (II)
(Wherein X and n are the same as defined above), a general formula characterized by reacting a 2,6-dichloropyridine derivative represented by carbon monoxide with a palladium catalyst, a ligand, a base and water. (III)
(Wherein X and n are the same as defined above), and a method for producing a 6-chloropyridine-2-carboxylic acid derivative.
本発明は、医薬中間体として有用な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の工業的に有利な製造方法及びその中間体の製造方法を提供するものである。 The present invention provides an industrially advantageous method for producing a 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative useful as a pharmaceutical intermediate and a method for producing the intermediate.
本発明の一般式（Ｉ）〜（VI）で表される化合物の置換基の定義中、Ｒ及びＲ’としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基あり、Ｘとしてはヘック反応、エステル化反応及び酸加水分解反応において不活性な置換基であれば良く、例えば、水素原子；フッ素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキル基；ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロシクロプロポキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基；ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、パーフルオロエチルチオ基、パーフルオロイソプロピルチオ基、２，２−ジフルオロシクロプロピルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキルチオ基等を挙げることができる。また、置換フェニル基の置換基としてはヘック反応、エステル化反応及び酸加水分解反応において不活性な置換基であれば良く、前記Ｘと同じ置換基が挙げられる。 In the definition of the substituents of the compounds represented by the general formulas (I) to (VI) of the present invention, examples of R and R ′ include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n- There are linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, neopentyl and n-hexyl. , X may be any substituent which is inactive in the Heck reaction, esterification reaction and acid hydrolysis reaction. Examples thereof include a hydrogen atom; a fluorine atom; a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, Linear, branched chain such as cyclopropyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, etc. 1 ring carbon atom 6 alkyl groups; linear, branched or cyclic carbon atoms of 1 to 6 such as difluoromethyl group, trifluoromethyl group, perfluoroethyl group, perfluoroisopropyl group and 2,2-difluorocyclopropyl group A methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, a t-butoxy group, a cyclopentyloxy group, an n-hexyloxy group, a cyclohexyloxy group, etc., the number of straight, branched or cyclic carbon atoms 1 to 6 alkoxy groups; linear, branched or cyclic haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a perfluoroethoxy group, and a 2,2-difluorocyclopropoxy group Group: methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, cyclopropylthio group , N-butylthio group, i-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, neopentylthio group, cyclopentylthio group, n-hexylthio group, cyclohexylthio group, etc. Or a cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms; linear or branched such as a difluoromethylthio group, a trifluoromethylthio group, a perfluoroethylthio group, a perfluoroisopropylthio group, or a 2,2-difluorocyclopropylthio group Examples thereof include a chain or cyclic haloalkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. Moreover, as a substituent of a substituted phenyl group, what is necessary is just a substituent inactive in Heck reaction, esterification reaction, and acid hydrolysis reaction, and the same substituent as said X is mentioned.
本発明を例えば図示的に示すと以下の通り示すことができる。
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）
For example, the present invention can be illustrated as follows.
(Wherein X, n, R and R ′ are the same as above).
一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下、不活性溶媒の存在下又は非存在下に選択的にモノカルボニル化反応させて一般式（III）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸を単離又は単離せずして、不活性溶媒の存在下又は非存在下にエステル化することにより、一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体を単離又は単離せずして一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類とパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、不活性溶媒の存在下又は非存在下に反応させて一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を単離又は単離せずして不活性溶媒の存在下又は非存在下に酸加水分解することによって、一般式（Ｉ）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を製造することができる。 Monocarbonyl selected from a 2,6-dichloropyridine derivative represented by the general formula (II) and carbon monoxide in the presence or absence of an inert solvent in the presence of a palladium catalyst, a ligand, a base and water. To a 6-chloropyridine-2-carboxylic acid derivative represented by the general formula (III), and the ester is formed in the presence or absence of an inert solvent without isolation or isolation of the carboxylic acid. By converting into a 6-chloropyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (IV), the carboxylic acid ester derivative is represented by the general formula (V) without isolation or isolation. Reaction with vinyl ethers in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base, in the presence or absence of an inert solvent, to give a vinyl ether derivative represented by the general formula (VI), and the vinyl ether derivative is isolated or The 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (I) can be produced by acid hydrolysis in the presence or absence of an inert solvent without isolation.
１． 一般式（II）→ 一般式（III）
本反応は一般にヘック反応として知られるカルボニル化反応である。一般に、パラジウム触媒及びリガンドが反応を制御する重要な因子である。これらの量を増やし、高温で反応させると反応速度が増し、選択的にモノカルボニル体で反応を止めることは困難である。本反応においては、特定の条件下で選択的にモノカルボニル体の製造に成功した。
本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．１倍モルの範囲で、好ましくは０．００００５〜０．０１倍モルの範囲で、特に好ましくは０．０００３〜０．００１倍モルの範囲で使用するのが良い。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。
1. General formula (II) → General formula (III)
This reaction is a carbonylation reaction generally known as a Heck reaction. In general, the palladium catalyst and the ligand are important factors controlling the reaction. Increasing these amounts and reacting at high temperatures increases the reaction rate, making it difficult to selectively stop the reaction with a monocarbonyl compound. In this reaction, the monocarbonyl compound was successfully produced selectively under specific conditions.
Examples of the palladium catalyst that can be used as a catalyst in this reaction include palladium metal supported on a carrier such as metal palladium, palladium carbon, and palladium alumina, and palladium salts such as palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, and palladium acetate. And palladium complexes such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] dichloropalladium, dichlorobisbenzonitrilepalladium, dichlorobisacetonitrilepalladium, and tetrakistriphenylphosphinepalladium. However, it is not limited to these. The amount of the palladium catalyst used is in the range of 0.00001 to 0.1 times, preferably 0.00005 to 0.01, per mole of the 2,6-dichloropyridine derivative represented by the general formula (II). It is good to use in the range of the double mole, and particularly preferably in the range of 0.0003 to 0.001 mole. When the amount is less than this range, the reaction proceeds slowly and a large amount of raw material remains. When the amount is larger than this range, the reaction proceeds rapidly and a large amount of dicarbonyl compounds are produced.
本反応で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリo-トリルホスフィン、1,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン 、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．３倍モルの範囲で、好ましくは０．０００１〜０．１倍モルの範囲で、特に好ましくは０．００３〜０．０１倍モルの範囲で使用するのが良い。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。 Examples of ligands that can be used in this reaction include tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, and 1,3-bis (diphenylphosphine). Although phosphines such as fino) propane and 1,4-bis (diphenylphosphino) butane can be mentioned, the present invention is not limited thereto. The amount of the ligand used is in the range of 0.00001 to 0.3 times, preferably 0.0001 to 0.1 times the mole of the 2,6-dichloropyridine derivative represented by the general formula (II). It is good to use in the range of the mole, and particularly preferably in the range of 0.003 to 0.01 times mole. When the amount is less than this range, the reaction proceeds slowly and a large amount of raw material remains. When the amount is larger than this range, the reaction proceeds rapidly and a large amount of dicarbonyl compounds are produced.
本反応で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。使用する塩基の量としては、生成するハロゲン化水素を中和するのに必要な量を使用するのが好ましいが、過剰に使用し、また溶剤として使用することもできる。
本反応は常圧〜加圧下に反応することができ、一酸化炭素の圧は１〜１００Ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは１５〜５０Ｋｇｆ／ｃｍ２である。
本反応で使用する水の量は、理論的には一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体に対して等モルあれば良いが、大過剰量用いることが好ましく、溶媒として用いても良い。
Examples of the base that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine and tributylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate. It can be mentioned, but is not limited to these. As the amount of the base to be used, it is preferable to use an amount necessary for neutralizing the produced hydrogen halide, but it can be used in excess or as a solvent.
This reaction can react to atmospheric pressure to under pressure, pressure of carbon monoxide may be suitably selected in the range of 1~100Kgf / cm 2, but preferably 15~50Kgf / cm 2.
The amount of water used in this reaction may theoretically be equimolar with respect to the 2,6-dichloropyridine derivative represented by the general formula (II), but a large excess is preferably used as the solvent. It may be used.
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行うことができ、好ましくは１００〜１５０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
反応終了後、一般式（III）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて精製することができる。また、単離せずに次の工程に用いることもできる。
As the solvent that can be used in this reaction, any solvent that does not significantly inhibit the progress of the reaction may be used. For example, hydrocarbons such as heptane, hexane, toluene, xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide Amides, dimethyl sulfoxide, water and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The reaction temperature can usually be in the range of 50 to 250 ° C, preferably 100 to 150 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale and reaction temperature, but may be appropriately selected within the range of 1 hour to 48 hours.
After completion of the reaction, it can be isolated from the content containing the 6-chloropyridine-2-carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) by a conventional method and purified as necessary. It can also be used in the next step without isolation.
２． 一般式（III）→ 一般式（IV）
本反応は通常のエステル化反応の条件下、例えばアルコール類と酸触媒、縮合剤とアルコール類と塩基、ハロゲン化アルキル類と塩基等、文献（日本化学会編「実験化学講座」14巻、1002頁）記載の方法に準じて製造することができるが、経済性の観点からメタノール、エタノール等のアルコール類と塩酸、硫酸等の酸触媒を用いる条件が好ましい。
2. General formula (III) → General formula (IV)
This reaction is performed under the conditions of normal esterification reaction, for example, alcohols and acid catalysts, condensing agents and alcohols and bases, alkyl halides and bases, etc. However, from the viewpoint of economy, conditions using an alcohol such as methanol and ethanol and an acid catalyst such as hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable.
３． 一般式（IV）→ 一般式（VI）
本反応は一般にヘック反応として知られるカップリング反応である。本反応で使用できる一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類としてはメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル類、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル等のヒドロキシアルキルビニルエーテル類が挙げられ、その使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して等モル〜１０倍モルの範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは１．５倍モル〜５倍モルの範囲である。
3. General formula (IV) → General formula (VI)
This reaction is a coupling reaction generally known as a Heck reaction. Examples of vinyl ethers represented by the general formula (V) that can be used in this reaction include alkyl vinyl ethers such as methyl vinyl ether, ethyl vinyl ether, and n-butyl vinyl ether, and hydroxyalkyl vinyl ethers such as 4-hydroxybutyl vinyl ether. The amount used may be appropriately selected within the range of equimolar to 10-fold mol with respect to the 6-chloropyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (IV), preferably 1.5-fold mol to It is the range of 5 times mole.
本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して、０．１〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．０１〜０．００００５倍モルの範囲で使用するのが良い。 Examples of the palladium catalyst that can be used as a catalyst in this reaction include palladium metal supported on a carrier such as metal palladium, palladium carbon, and palladium alumina, and palladium salts such as palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, and palladium acetate. And palladium complexes such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] dichloropalladium, dichlorobisbenzonitrilepalladium, dichlorobisacetonitrilepalladium, and tetrakistriphenylphosphinepalladium. However, it is not limited to these. The amount of the palladium catalyst used is in the range of 0.1 to 0.00001 times mol, preferably 0.01 to 0, with respect to the 6-chloropyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (IV). It is good to use in the range of 0.0005 times mole.
本反応で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリｏ−トリルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン 、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して、０．３ 〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜０．０００１倍モルの範囲で使用するのが良い。 Examples of ligands that can be used in this reaction include tri-t-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphine). Although phosphines such as fino) propane and 1,4-bis (diphenylphosphino) butane can be mentioned, the present invention is not limited thereto. The amount of the ligand used is in the range of 0.3 to 0.00001 times mol, preferably 0.1 to 0.001 mol, with respect to the 6-chloropyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (IV). It is good to use in the range of 0001 times mole.
本反応で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。使用する塩基の量としては、生成するハロゲン化水素を中和するのに必要な量を使用するのが好ましいが、過剰に使用し、また溶剤として使用することもできる。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行うことができ、好ましくは１００〜２００℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
Examples of the base that can be used in this reaction include organic bases such as triethylamine and tributylamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate, sodium acetate and potassium acetate. It can be mentioned, but is not limited to these. As the amount of the base to be used, it is preferable to use an amount necessary for neutralizing the produced hydrogen halide, but it can be used in excess or as a solvent.
As the solvent that can be used in this reaction, any solvent that does not significantly inhibit the progress of the reaction may be used. For example, hydrocarbons such as heptane, hexane, toluene, and xylene, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The reaction temperature can usually be in the range of 50 to 250 ° C, preferably 100 to 200 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale and reaction temperature, but may be appropriately selected within the range of 1 hour to 48 hours.
また、本反応は開放系の装置を用いて常圧で反応させることもできるが、低沸点の一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類を揮散させない目的でオートクレーブ等の密閉系の装置を用いて加圧下に反応することもできる。必要に応じて、本反応を促進することが知られているモレキュラーシーブ、塩化リチウム、硝酸銀等の無機塩等を添加することもできる。更に、リガンドの酸素による劣化を防ぐ目的で窒素、アルゴン等の不活性気体の雰囲気下で反応させることもできる。
反応終了後、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて精製することができる。また、単離せずに次の工程に用いることもできる。
In addition, this reaction can be carried out at normal pressure using an open system, but a closed system such as an autoclave is used for the purpose of not volatilizing the vinyl ether represented by the general formula (V) having a low boiling point. It is also possible to react under pressure. If necessary, it is also possible to add molecular sieves known to promote this reaction, inorganic salts such as lithium chloride and silver nitrate. Furthermore, the reaction can be performed in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon for the purpose of preventing deterioration of the ligand due to oxygen.
After completion of the reaction, it can be isolated from the content containing the vinyl ether derivative represented by the general formula (VI) by a conventional method and purified as necessary. It can also be used in the next step without isolation.
４．一般式（VI）→ 一般式（Ｉ）
本反応は酸を用いた通常の加水分解反応の条件で行えば良く、ビニルエーテル部分のみ選択的に加水分解することができる。使用できる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用することができる。酸の使用量としては、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体に対して０．０１倍モル〜等モルの範囲で適宜選択すれば良い。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。
4). General formula (VI) → General formula (I)
This reaction may be performed under the conditions of a normal hydrolysis reaction using an acid, and only the vinyl ether portion can be selectively hydrolyzed. As the acid which can be used, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid can be used. What is necessary is just to select suitably the usage-amount of an acid in 0.01 times mole-equimolar range with respect to the vinyl ether derivative represented by general formula (VI).
As the solvent that can be used in this reaction, any solvent that does not significantly inhibit the progress of the reaction may be used. For example, hydrocarbons such as heptane, hexane, toluene, and xylene, alcohols such as methanol, ethanol, and 2-propanol, dioxane, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
反応温度は０℃〜１００℃の範囲から選択すれば良いが、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、一般式（Ｉ）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して目的物を得ることができる。 The reaction temperature may be selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, but preferably 20 ° C to 60 ° C. The reaction time is not constant depending on the reaction scale and reaction temperature, but may be appropriately selected within the range of 1 hour to 48 hours. After completion of the reaction, it is isolated from the content containing the 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by the general formula (I) by a conventional method and, if necessary, purified by recrystallization, silica gel column chromatography or the like. To obtain the desired product.
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例−１． ６−クロロピリジン−２−カルボン酸の製造
３．５Ｌオートクレーブに２，６−ジクロロピリジン３７０ｇ（２．５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０．８８ｇ（０．０５ｍｏｌ％）、１，４−ビスジフェニルホスフィノブタン５．３３ｇ（０．５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン４５５．４ｇ（４４．５ｍｏｌ）、水３７５ｇ（１５０ｇ／ｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、一酸化炭素置換し、初圧を２０ｋｇｆ／ｃｍ２として昇温を開始した。１２５℃に達したら、２８〜３０ｋｇｆ／ｃｍ２に圧力を設定し、約５時間半後に一酸化炭素吸収が遅くなったのを確認して冷却を開始した。冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶をろ別した。ろ液をトルエンで２回洗浄し、水層をろ過した。得られたろ液を、温度計、攪拌気、滴下ロートを装着した５Ｌ４径フラスコに仕込み、湯浴上で内温が７０℃以上になるまで加熱し、塩酸１７０ｇ（０．６５当量）を滴下した。滴下終了後、ゆっくりと冷却した。析出した結晶をろ過し、水洗、乾燥して、目的物２７０ｇを白色結晶として得た。
収率：６８．６％
物性：融点 １８４．９〜１８５．９℃
Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto. Example-1. Production of 6-chloropyridine-2-carboxylic acid
In a 3.5 L autoclave, 370 g (2.5 mol) of 2,6-dichloropyridine, 20.88 g (0.05 mol%) of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, 5.33 g of 1,4-bisdiphenylphosphinobutane (0.3%). 5 mol%), 455.4 g (44.5 mol) of triethylamine, and 375 g (150 g / mol) of water were charged, and after nitrogen substitution, carbon monoxide substitution was performed, and the temperature was increased with an initial pressure of 20 kgf / cm 2 . When the temperature reached 125 ° C., the pressure was set to 28 to 30 kgf / cm 2 , and cooling was started after confirming that carbon monoxide absorption was delayed after about 5 and a half hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were filtered off. The filtrate was washed twice with toluene, and the aqueous layer was filtered. The obtained filtrate was charged into a 5 L 4-diameter flask equipped with a thermometer, stirring gas, and a dropping funnel, heated on a hot water bath until the internal temperature reached 70 ° C. or more, and 170 g (0.65 equivalents) of hydrochloric acid was added dropwise. . After completion of dropping, the mixture was slowly cooled. The precipitated crystals were filtered, washed with water, and dried to obtain 270 g of the desired product as white crystals.
Yield: 68.6%
Physical property: melting point 184.9 to 185.9 ° C.
実施例−２． ６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
５Ｌの４径フラスコに６−クロロピリジン−２−カルボン酸１５７．６ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール７８０ｇ及び濃硫酸２３．４ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を仕込み、油浴（９０℃）上で３時間還流した。還流後メタノールを留去し、残査にトルエンを加えて分液した。有機層を１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄後、濃縮して目的物１６３．０ｇを淡黄色の結晶として得た。
収率：９５．０％
物性：融点 ９５．５〜９６．５℃
Example-2. Preparation of methyl 6-chloropyridine-2-carboxylate
A 5 L 4-diameter flask was charged with 157.6 g (1.00 mol) of 6-chloropyridine-2-carboxylic acid, 780 g of methanol and 23.4 g (0.239 mol) of concentrated sulfuric acid, and placed on an oil bath (90 ° C.) for 3 hours. Refluxed. After refluxing, methanol was distilled off, and toluene was added to the residue to separate the layers. The organic layer was washed with 10% brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10% brine, and concentrated to give 163.0 g of the desired product as pale yellow crystals.
Yield: 95.0%
Physical properties: melting point 95.5-96.5 ° C.
実施例−３． ６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
５Ｌの４径フラスコに６−クロロピリジン−２−カルボン酸５３３．６ｇ（３．３８７ｍｏｌ）、エタノール２，６４２ｇ及び濃硫酸７９．３ｇ（０．８０９ｍｏｌ）を仕込み、油浴（１１０℃）上で３時間還流した。還流後エタノールを留去し、残査にトルエンを加えて分液した。有機層を１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄後、濃縮して、目的物６０３．６ｇを淡黄色の油状物として得た。得られた油状物は、蒸留して次工程に使用した。
収率：９６．０％
物性：沸点 １２７℃／３ｍｍＨｇ
Example-3. Preparation of ethyl 6-chloropyridine-2-carboxylate
A 5 L 4-diameter flask was charged with 533.6 g (3.387 mol) of 6-chloropyridine-2-carboxylic acid, 2,642 g of ethanol and 79.3 g (0.809 mol) of concentrated sulfuric acid, and placed on an oil bath (110 ° C.). Refluxed for 3 hours. After refluxing, ethanol was distilled off, and toluene was added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with 10% brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10% brine, and concentrated to give 603.6 g of the desired product as a pale yellow oil. The obtained oil was distilled and used in the next step.
Yield: 96.0%
Physical property: Boiling point 127 ° C / 3mmHg
実施例−４． ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
１００ｍＬのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル２５．７４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１３．８９ｇ（０．１６５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム１６８．３７ｍｇ（０．５ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４６４．００ｍｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ７．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル４５．０７（０．４５ｍｏｌ）、メタノール７５ｇを仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して５時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製の６−（１−ブトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸を加え、６０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール／ヘキサン（１：５）混合溶媒から再結晶して１４．３８ｇの目的物を得た。
収率：５４．２％
物性：融点 ６９．９〜７０．９℃
Example-4. Production of methyl 6-acetylpyridine-2-carboxylate
In a 100 mL autoclave, methyl 6.chloropyridine-2-carboxylate 25.74 g (0.15 mol), sodium bicarbonate 13.89 g (0.165 mol), palladium acetate 168.37 mg (0.5 mol%), 1,3 -Bis (diphenylphosphino) propane 464.00 mg (0.75 mol%), molecular sieve 7.5 g (50 g / mol), n-butyl vinyl ether 45.07 (0.45 mol), methanol 75 g were charged, and after nitrogen substitution The mixture was heated to 120 ° C. and stirred for 5 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude methyl 6- (1-butoxyvinyl) pyridine-2-carboxylate as an oil. To this was added 5% hydrochloric acid, stirred at 60 ° C. for 30 minutes, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of isopropyl alcohol / hexane (1: 5) to obtain 14.38 g of the desired product.
Yield: 54.2%
Physical properties: melting point 69.9-70.9 ° C.
実施例−５． ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
１Ｌのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチル７６．１ｇ（０．４１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３７．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．３７ｇ（０．４ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１．２７ｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ２０．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル１２３．２ｇ（１．２３ｍｏｌ）、エタノール２０５．０を仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して９時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製の６−（１−ブトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸４１．０ｇ及びトルエン８２．０ｇを加えて５０℃で３０分間良く攪拌し、加水分解した。反応液を分液し、有機層を３％食塩水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄した後、濃縮して７４．４ｇの目的物を結晶として得た。
収率：９４．０％
物性：融点 ７０．１〜７０．７℃
実施例−６． ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
１Ｌのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチル７６．１ｇ（０．４１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３７．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．３７ｇ（０．４ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１．２７ｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ２０．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル１４２．８ｇ（１．２３ｍｏｌ）、エタノール２０５．０を仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して９時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製の６−［１−（４−ヒドロキシブトキシ）ビニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸４１．０ｇ及びトルエン８２．０ｇを加えて５０℃で３０分間良く攪拌し、加水分解した。反応液を分液し、有機層を３％食塩水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄した後、濃縮して２７．７ｇの目的物を結晶として得た。
収率：３５．０％
物性：融点 ７０．１〜７０．７℃
Example-5. Preparation of ethyl 6-acetylpyridine-2-carboxylate
In a 1 L autoclave, 76.1 g (0.41 mol) of ethyl 6-chloropyridine-2-carboxylate, 37.9 g (0.45 mol) of sodium hydrogen carbonate, 0.37 g (0.4 mol%) of palladium acetate, 1,3 -Bis (diphenylphosphino) propane 1.27 g (0.75 mol%), molecular sieve 20.5 g (50 g / mol), n-butyl vinyl ether 123.2 g (1.23 mol), ethanol 205.0 were charged, nitrogen After the replacement, the mixture was heated to 120 ° C. and stirred for 9 hours. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude methyl 6- (1-butoxyvinyl) pyridine-2-carboxylate as an oil. To this was added 41.0 g of 5% hydrochloric acid and 82.0 g of toluene, and the mixture was sufficiently stirred at 50 ° C. for 30 minutes for hydrolysis. The reaction solution was separated, and the organic layer was washed with 3% brine, 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 3% brine in this order, and then concentrated to obtain 74.4 g of the desired product as crystals.
Yield: 94.0%
Physical property: Melting point 70.1-70.7 ° C
Example-6. Preparation of ethyl 6-acetylpyridine-2-carboxylate
In a 1 L autoclave, 76.1 g (0.41 mol) of ethyl 6-chloropyridine-2-carboxylate, 37.9 g (0.45 mol) of sodium hydrogen carbonate, 0.37 g (0.4 mol%) of palladium acetate, 1,3 -Bis (diphenylphosphino) propane 1.27 g (0.75 mol%), molecular sieve 20.5 g (50 g / mol), 4-hydroxybutyl vinyl ether 142.8 g (1.23 mol), ethanol 205.0, After nitrogen substitution, the mixture was heated to 120 ° C. and stirred for 9 hours. After cooling, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to obtain crude methyl 6- [1- (4-hydroxybutoxy) vinyl] pyridine-2-carboxylate as an oil. To this was added 41.0 g of 5% hydrochloric acid and 82.0 g of toluene, and the mixture was sufficiently stirred at 50 ° C. for 30 minutes for hydrolysis. The reaction mixture was separated, and the organic layer was washed with 3% brine, 8% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 3% brine in this order, and concentrated to give 27.7 g of the desired product as crystals.
Yield: 35.0%
Physical property: Melting point 70.1-70.7 ° C
Claims (6)
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させて一般式（III）
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸誘導体をエステル化することにより、一般式（IV）
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じくし、ＲはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体と一般式（Ｖ）
ＣＨ２＝ＣＨＯＲ’ （Ｖ）
（式中、Ｒ’はＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下反応させて一般式（VI）
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）
（式中、Ｘ、ｎ及びＲは前記に同じ。）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法。 Formula (II)
(In the formula, X may be the same or different, a fluorine atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy group, C 1-6 An alkylthio group, a halo C 1-6 alkylthio group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and n represents an integer of 0 to 3.) A palladium catalyst comprising a 2,6-dichloropyridine derivative represented by Reaction in the presence of a ligand, a base and water.
(Wherein X and n are the same as defined above), and by esterifying the carboxylic acid derivative, the general formula (IV)
(Wherein X and n are the same as described above, and R represents a C 1-6 alkyl group), and the carboxylic acid ester derivative and the general formula (V)
CH 2 = CHOR '(V)
(Wherein R ′ represents a C 1-6 alkyl group or a hydroxy C 2-6 alkyl group) and a vinyl ether represented by the general formula (VI) in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base.
(Wherein, X, n, R and R ′ are the same as defined above), and the vinyl ether derivative is subjected to acid hydrolysis, and the general formula (I)
(Wherein X, n and R are the same as defined above). A method for producing a 6-acetylpyridine-2-carboxylic acid ester derivative represented by:
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させることを特徴とする一般式（III）
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。 Formula (II)
(In the formula, X may be the same or different, a fluorine atom, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy group, C 1-6 An alkylthio group, a halo C 1-6 alkylthio group, a phenyl group or a substituted phenyl group, and n represents an integer of 0 to 3.) A palladium catalyst comprising a 2,6-dichloropyridine derivative represented by A general formula (III) characterized by reacting in the presence of a ligand, a base and water
(Wherein X and n are the same as defined above). A method for producing a 6-chloropyridine-2-carboxylic acid derivative represented by:
（式中、Ｘ及びｎは請求項４に同じ。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体に対して、パラジウム触媒の量が０．０００３〜０．００１倍モルであり、リガンドの量が０．００３〜０．０１倍モルであり、反応温度が１００〜１５０℃である請求項４記載の製造方法。 Formula (II)
(Wherein X and n are the same as those in claim 4), the amount of the palladium catalyst is 0.0003 to 0.001 times moles of the 2,6-dichloropyridine derivative, and the amount of the ligand Is 0.003-0.01 times mol, and the reaction temperature is 100-150 degreeC.
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