JP4512100B2 - Process for producing substituted benzopyran compounds - Google Patents

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    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

本発明は、下記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物の新規製造方法と、それに相応する新規中間体および前記中間体の新規製造方法に関するものである。   The present invention relates to a novel method for producing a substituted benzopyran compound represented by the following chemical formula 1, a novel intermediate corresponding thereto, and a novel method for producing the intermediate.
(1) (1)
前記化学式1において、R1、R2、R3、R4、AおよびYは各々発明の詳細な説明で定義する通りである。 In the chemical formula 1, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A and Y are as defined in the detailed description of the invention.
本発明に係る置換されたベンゾピラン化合物は欧州特許第0173516号等により公知のロイコトリエン受容体拮抗薬であり、ロイコトリエンおよび5−α−還元酵素により誘発される疾患の治療剤として知られている。本発明の製造方法と係る先行技術として、特開平3−95144号には下記化学式(A)で表されるフェノール化合物から4段階の製造工程により3−アミノ−2−ヒドロキシアセトフェノンを製造する方法が記載されているが、前記製造方法はその製造経路が長いため効率的であるとは言えず、特にアミノ基を導入するための還元段階(a)ではPd/Cを利用した水素化反応を遂行するため爆発の危険性を持っているため産業的に適用するには問題点が多いということが指摘されてきた。   The substituted benzopyran compound according to the present invention is a known leukotriene receptor antagonist known from European Patent No. 0173516 and the like, and is known as a therapeutic agent for diseases induced by leukotriene and 5-α-reductase. As a prior art related to the production method of the present invention, JP-A-3-95144 discloses a method for producing 3-amino-2-hydroxyacetophenone from a phenol compound represented by the following chemical formula (A) by a four-stage production process. Although described, the production method is not efficient because of its long production route, and in particular, in the reduction step (a) for introducing an amino group, a hydrogenation reaction using Pd / C is performed. Therefore, it has been pointed out that there are many problems in industrial application because of the danger of explosion.
前記反応式において、Xはハロゲン原子を表す。   In the above reaction formula, X represents a halogen atom.
また、米国特許第5,675,036号、米国特許第5,597,929号および国際公開特許WO94/12492号に記載された合成方法は、合成が難しいアセトフェノン化合物(D)を中間体として使用しているだけでなく、アミン部分からアミド基を導入する際に必要となる塩化アシル(E)を製造するために爆発性と腐食性が非常に強いSOCl2を使用しなければならないため安全と環境的な側面において適合しない。また、生成された塩化アシルは一般的に不安定であるため、商業的な生産においてそれを調節することは難しい。 Further, the synthesis methods described in US Pat. No. 5,675,036, US Pat. No. 5,597,929 and International Patent Publication No. WO94 / 12492 use an acetophenone compound (D) which is difficult to synthesize as an intermediate. In addition, in order to produce acyl chloride (E), which is necessary when introducing an amide group from an amine moiety, it is necessary to use SOCl 2 which is very explosive and corrosive, which is safe. Not compatible with environmental aspects. Also, since the acyl chloride produced is generally unstable, it is difficult to adjust it in commercial production.
本発明は欧州特許第0173516号に記述されているベンゾピラン化合物のうちの一部化合物の新規製造方法に関するもので、従来の製造方法と比べてはるかに少ない反応段階からなっているため安全で効率的であり、産業的に有用である。特に、本発明による製造方法は既存の線形工程より効率的と言える収束形経路によって行われ、特に水素化反応のような危険な工程がなく、反応過程中に生成される中間体物質が非常に安定で、分離および精製が非常に容易である。   The present invention relates to a novel process for producing some of the benzopyran compounds described in European Patent No. 0173516, and is safe and efficient because it comprises far fewer reaction steps than the conventional process. And industrially useful. In particular, the production method according to the present invention is performed by a convergent path that can be said to be more efficient than the existing linear process, and there is no dangerous process such as a hydrogenation reaction. It is stable and very easy to separate and purify.
欧州特許第0173516号European Patent No. 0173516 特開平3−95144号Japanese Patent Laid-Open No. 3-95144 米国特許第5,675,036号US Pat. No. 5,675,036 米国特許第5,597,929号US Pat. No. 5,597,929 国際公開特許WO94/12492号International Patent Publication No. WO94 / 12492
本発明は下記化学式1で表される化学構造を有する置換されたベンゾピラン化合物の製造方法と、その製造に使用される新規中間体化合物、そして前記中間体化合物の製造方法をその特徴とする。
(1)
The present invention is characterized by a method for producing a substituted benzopyran compound having a chemical structure represented by the following chemical formula 1, a novel intermediate compound used for the production, and a method for producing the intermediate compound.
(1)
前記化学式1において、R1はC1-20アルキル基、C2-20アルケニル基、C2-20アルキニル基、フェニル基、ナフタレニル基およびインダニル基からなる群から選択され、それらは各々C1-20アルキル基、C2-20アルケニル基およびC2-20アルキニル基からなる群から選択された1個乃至2個の置換基(これら置換基を構成する炭素原子のうち最大5個までは選択的に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、C4-7炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基で置換されることができる)により置換され、 In Formula 1, R 1 is selected from the group consisting of a C 1-20 alkyl group, a C 2-20 alkenyl group, a C 2-20 alkynyl group, a phenyl group, a naphthalenyl group, and an indanyl group, each of which is C 1- 1 to 2 substituents selected from the group consisting of 20 alkyl groups, C 2-20 alkenyl groups and C 2-20 alkynyl groups (up to 5 of the carbon atoms constituting these substituents are selective) Substituted with oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, halogen atom, benzene ring, thiophene ring, naphthalene ring, C 4-7 carbocyclic ring, carbonyl group, carbonyloxy group, hydroxy group, carboxy group, azido group or nitro group Can be substituted)
2およびR4は各々水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、1〜3個のアリール基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、アリール基で置換されたC1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C3-9トリアルキルスズ基、トリアリールスズ基、またはC3-9トリアルキルシリル基を表し、この時、アリール基またはアリールはフェニル基、ハロゲン原子、C1-6アルキル基およびC1-6アルコキシ基からなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニル基であり、 R 2 and R 4 are each a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, C 3-9 trialkyltin group, triaryltin group, or C 3-9 substituted with an aryl group Represents a trialkylsilyl group, wherein the aryl group or aryl is substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a phenyl group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group A phenyl group,
3は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、または−COOR5(この時、R5は水素原子またはC1-6アルキル基)を表し、 R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylthio group, or —COOR 5 (wherein R 5 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group)
Aは単結合であるか、またはC1-10アルキル基およびフェニル基のうちから選択された1〜3個の置換基で置換または非置換されたC1-10アルキレン基、C2-10アルケニレン基、またはC2-10アルキニレン基であり、 A is a single bond, or a C 1-10 alkylene group substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-10 alkyl group and a phenyl group, C 2-10 alkenylene Or a C 2-10 alkynylene group,
Xはハロゲン原子であり、   X is a halogen atom,
Yは酸素原子または硫黄原子である。   Y is an oxygen atom or a sulfur atom.
前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、R1はフェニル基または置換されたフェニル基であることが好ましく、この時、前記の置換されたフェニル基はC1-20アルキル基、C2-20アルケニル基およびC2-20アルキニル基からなる群から選択された1個乃至2個の置換基(これら置換基を構成する炭素原子のうち最大5個までは選択的に酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ハロゲン原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、C4-7炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基またはニトロ基によって置換されることができる)で置換されていてもよい。R1はフェニル基のp−位置に前記で例示したものの中から選択された一つの置換基によって置換されたフェニル基である場合が好ましく、特に、 In the production of the substituted benzopyran compound represented by Formula 1, R 1 is preferably a phenyl group or a substituted phenyl group, wherein the substituted phenyl group is a C 1-20 alkyl group. 1 to 2 substituents selected from the group consisting of C 2-20 alkenyl groups and C 2-20 alkynyl groups (up to 5 of the carbon atoms constituting these substituents are oxygen atoms selectively) , Sulfur atom, nitrogen atom, halogen atom, benzene ring, thiophene ring, naphthalene ring, C 4-7 carbocyclic ring, carbonyl group, carbonyloxy group, hydroxy group, carboxy group, azido group or nitro group Can be substituted). R 1 is preferably a phenyl group substituted at the p-position of the phenyl group by one substituent selected from those exemplified above, in particular,
である場合が好ましい。 Is preferred.
前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、R2およびR4は各々水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、1〜3個のアリール基で置換されたC1-6アルキル基またはC1-6アルコキシカルボニル基であることが好ましい。特に、R2およびR4は各々水素原子であることが更に好ましい。 In the manufacture of substituted benzopyran compounds represented by Formula 1, R 2 and R 4 are each a hydrogen atom, C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, substituted with 1-3 aryl radicals And a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxycarbonyl group. In particular, R 2 and R 4 are each more preferably a hydrogen atom.
前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、R3は水素原子である。 In the production of the substituted benzopyran compound represented by Formula 1, R 3 is a hydrogen atom.
前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物の製造において、Aは単結合であるか、またはC1-10アルキル基およびフェニル基のうちから選択された1〜3個の置換基で置換または非置換されたメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレンまたはエチニレン基である場合が好ましく、特にAは単結合である場合が更に好ましい。 In the production of the substituted benzopyran compound represented by Formula 1, A is a single bond, or substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-10 alkyl group and a phenyl group, or It is preferably an unsubstituted methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, vinylene, propenylene, butenylene, butadienylene or ethynylene group, and more preferably A is a single bond.
本発明による前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物は下記反応式1に表された通り、下記化学式2で表される化合物と下記化学式3で表される化合物を反応させて製造することができる。   The substituted benzopyran compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention is prepared by reacting a compound represented by Chemical Formula 2 below with a compound represented by Chemical Formula 3 as represented by Reaction Formula 1 below. Can do.
前記反応式1において、R1、R2、R3、R4、A、XおよびYは各々前記化学式1で定義する通りである。 In Reaction Scheme 1, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, X and Y are as defined in Formula 1 above.
前記反応式1による製造方法は、カリウムまたは銅触媒、リガンドおよび塩基が存在下で有機溶媒を使用して還流温度で行われる。   The production method according to Reaction Scheme 1 is performed at reflux temperature using an organic solvent in the presence of a potassium or copper catalyst, a ligand and a base.
前記反応で使用される溶媒としては高い極性を有する有機溶媒、例えばN,N'−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ピリジン、1,4−ジオキサン、C1-6アルカノール(メタノール、エタノール、t−ブタノール)からなる群から選択された単独溶媒またはそれらの混合溶媒を使用するようにし、特にN,N'−ジメチルホルムアミドを使用することが好ましい。 As the solvent used in the reaction, an organic solvent having high polarity, for example, N, N′-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, pyridine, 1,4-dioxane, C 1-6 alkanol (methanol, ethanol, t- It is preferable to use a single solvent selected from the group consisting of butanol) or a mixed solvent thereof, in particular, N, N′-dimethylformamide.
前記反応で使用される触媒としてはカリウムまたは銅含有化合物を反応物質の量に対して0.1〜100モル%の範囲で使用するようにし、ヨウ化銅、塩化銅およびCu2Oからなる群から選択されることが好ましく、特にヨウ化銅(CuI)を使用することが好ましい。 As the catalyst used in the reaction, potassium or a copper-containing compound is used in the range of 0.1 to 100 mol% with respect to the amount of the reactant, and a group consisting of copper iodide, copper chloride and Cu 2 O. Is preferably selected from the group consisting of copper iodide (CuI).
前記反応で使用されるリガンドは、例えばジアミン類またはホスフィン類のリガンドを触媒使用量を基準にして0.5〜3当量の範囲で使用し、N,N'−ジメチルエチレンジアミン、トランス−N,N'−1,2−シクロヘキサンジアミンおよびトランス−N,N'−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンからなる群から選択することが好ましく、特にN,N'−ジメチルエチレンジアミンを使用することが好ましい。   The ligand used in the reaction is, for example, a diamine or phosphine ligand in the range of 0.5 to 3 equivalents based on the amount of catalyst used, and N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N It is preferable to select from the group consisting of '-1,2-cyclohexanediamine and trans-N, N′-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, and it is particularly preferable to use N, N′-dimethylethylenediamine.
前記反応で使用される塩基としては、例えばカリウムt−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化物、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはリン酸カリウム、リン酸ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩を基質に対して1〜10当量の範囲で使用し、特にアルカリ金属リン酸塩を使用することが好ましい。   Examples of the base used in the reaction include alkali metal alkoxides such as potassium t-butoxide, potassium methoxide and sodium methoxide, hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and carbonic acid. Use alkali metal carbonates such as sodium, or alkali metal phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate in the range of 1 to 10 equivalents, especially alkali metal phosphates. Is preferred.
前記反応式1による製造方法において好ましい様態は、下記反応式1aで表される通り、下記化学式2aで表される化合物と下記化学式3aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を反応させ、下記化学式1aで表される置換されたベンゾピラン化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を製造することである。


A preferred embodiment in the production method according to the reaction formula 1 is that, as represented by the following reaction formula 1a, a compound represented by the following chemical formula 2a, a compound represented by the following chemical formula 3a, a salt thereof, or a solvate thereof (example: Hydrate) is reacted to produce a substituted benzopyran compound represented by the following chemical formula 1a, a salt thereof or a solvate thereof (eg, hydrate).


反応式1a Reaction formula 1a
前記反応式1aにおいて、触媒としてヨウ化銅、リガンドとしてN,N'−ジメチルエチレンジアミン、そして塩基としてリン酸カリウムの存在下で、溶媒としてN,N'−ジメチルホルムアミドを使用し、70〜100℃で一日以上攪拌反応させる。   In Reaction Scheme 1a, using copper iodide as a catalyst, N, N′-dimethylethylenediamine as a ligand, and N, N′-dimethylformamide as a solvent in the presence of potassium phosphate as a base, 70 to 100 ° C. And stir for more than a day.
一方、前記反応式1による合成方法において、反応物質として使用された前記化学式2で表される化合物(特に化学式2aで表される化合物)と前記化学式3で表される(特に化学式3aで表される化合物)は、前記化学式1で表される化合物の合成に利用される新規中間体化合物である。従って、本発明は新規中間体化合物として前記化学式2および前記化学式3で表される化合物も本発明の権利範囲に含まれる。   On the other hand, in the synthesis method according to the reaction formula 1, the compound represented by the chemical formula 2 (particularly the compound represented by the chemical formula 2a) used as a reactant and the chemical formula 3 (particularly represented by the chemical formula 3a). Is a novel intermediate compound used for the synthesis of the compound represented by Formula 1. Therefore, the present invention also includes the compounds represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 3 as novel intermediate compounds within the scope of the present invention.
本発明による新規中間体化合物として前記化学式2で表される化合物は、下記反応式2で表される通り、下記化学式4で表される化合物を加水分解して合成することができる。   As the novel intermediate compound according to the present invention, the compound represented by the chemical formula 2 can be synthesized by hydrolyzing the compound represented by the following chemical formula 4 as represented by the following reaction formula 2.
反応式2 Reaction formula 2
前記反応式2において、R1、R2、AおよびYは各々前記化学式1で定義する通りである。 In Reaction Scheme 2, R 1 , R 2 , A and Y are as defined in Formula 1 above.
前記反応式2において、水、有機溶媒またはその混合溶媒を使用する条件で、塩基を利用した加水分解を行いアミド基を導入する。本発明の加水分解に使用される塩基/溶媒の条件は当該分野の専門家には自明であり、具体的に、メタノール、エタノール、t−ブタノールのようなC1-6アルカノール溶媒またはそれらの混合溶媒を溶媒として使用し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を塩基として使用する。 In Reaction Scheme 2, hydrolysis using a base is carried out under conditions using water, an organic solvent or a mixed solvent thereof to introduce an amide group. The base / solvent conditions used for the hydrolysis of the present invention will be obvious to those skilled in the art, specifically, C 1-6 alkanol solvents such as methanol, ethanol, t-butanol or mixtures thereof. A solvent is used as a solvent, and an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used as a base.
前記反応式2による加水分解において好ましい様態は、下記反応式2aで表される通り、下記化学式4aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を水酸化カリウム/t−ブタノールの条件下で反応させ、下記化学式2aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を合成することである。


A preferred embodiment in the hydrolysis according to the reaction formula 2 is that, as represented by the following reaction formula 2a, a compound represented by the following chemical formula 4a, a salt thereof or a solvate thereof (eg, hydrate) is converted into potassium hydroxide / The reaction is carried out under conditions of t-butanol to synthesize a compound represented by the following chemical formula 2a, a salt thereof or a solvate thereof (eg, hydrate).


反応式2a Reaction formula 2a
また、本発明による新規中間体化合物である前記化学式3で表される化合物は、下記反応式3で表される通り、(a)下記化学式5で表される化合物と下記化学式6で表される化合物を反応させ、下記化学式7で表される化合物を合成した後、(b)これを環化反応させて製造することができる。   Further, the compound represented by Chemical Formula 3 which is a novel intermediate compound according to the present invention is represented by (a) the compound represented by Chemical Formula 5 below and the following Chemical Formula 6 as represented by Reaction Formula 3 below. The compound can be reacted to synthesize a compound represented by the following chemical formula 7, and then (b) it can be produced by cyclization reaction.
反応式3 Reaction formula 3
前記反応式3において、R3、R4およびXは各々化学式1で定義するとおりであり、Zは活性化された離脱基を表す。 In Reaction Scheme 3, R 3 , R 4 and X are as defined in Chemical Formula 1, and Z represents an activated leaving group.
前記反応式3による活性化された離脱基(Z)の例としては、ハロゲン原子、−N(R6)(OR6)(この時、R6はC1-6アルキル基)で表される活性化されたアミド基、R7O−、R7S−またはR7SO2O−(この時、R7はC1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルC1-6アルキル基)、または Examples of the activated leaving group (Z) according to the reaction formula 3 are represented by a halogen atom, —N (R 6 ) (OR 6 ) (wherein R 6 is a C 1-6 alkyl group). An activated amide group, R 7 O—, R 7 S— or R 7 SO 2 O— (wherein R 7 is a C 1-6 alkyl group, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted group). Phenyl C 1-6 alkyl group), or
(この時、R8はC1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルC1-6アルキル基であり、Yは各々酸素原子または硫黄原子)である。 (Wherein R 8 is a C 1-6 alkyl group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl C 1-6 alkyl group, and Y is an oxygen atom or a sulfur atom, respectively).
活性化された離脱基(Z)としてR7O−が好ましく、この時R7がC1-6アルキル基、任意で置換されたフェニル基または任意で置換されたフェニルC1-6アルキル基の場合であり、R7がC1-6アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、i−ブチル基またはt−ブチル基である場合が更に好ましく、特にR7がエチル基の場合が最も好ましい。 R 7 O— is preferred as the activated leaving group (Z), wherein R 7 is a C 1-6 alkyl group, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenyl C 1-6 alkyl group. And R 7 is more preferably a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an i-butyl group or a t-butyl group, and most preferably, R 7 is an ethyl group.
前記反応式3による製造過程(a)はN,N'−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサンまたはC1-6アルカノール(例えばメタノール、エタノール、t−ブタノール)のような有機溶媒、および塩基(カリウムt−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよび、カリウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムのような水素化物、そしてカリウムアミドおよびナトリウムアミドのようなアミドからなる群から選択される)の存在下で行う。 The production process (a) according to the reaction scheme 3 includes N, N′-dimethylformamide, an ether solvent such as tetrahydrofuran, toluene, benzene, hexane, or a C 1-6 alkanol (eg, methanol, ethanol, t-butanol). Organic solvent and base (selected from the group consisting of potassium t-butoxide, sodium methoxide and alkali metal alkoxides such as potassium methoxide, hydrides such as sodium hydride, and amides such as potassium amide and sodium amide) In the presence of
前記反応式3による製造過程(b)の環化反応は酸の存在下で行われる。例えば、硫酸の存在下で、溶媒媒質としてC1-6アルカノールまたは酢酸のような溶媒を使用して環化反応を行うことができ、また、C1-6アルカノール/テトラヒドロフランの混合溶媒を使用して塩酸の存在下で環化反応を行うことができる。 The cyclization reaction in the production process (b) according to the reaction formula 3 is performed in the presence of an acid. For example, the cyclization reaction can be carried out using a solvent such as C 1-6 alkanol or acetic acid as a solvent medium in the presence of sulfuric acid, or using a mixed solvent of C 1-6 alkanol / tetrahydrofuran. The cyclization reaction can be carried out in the presence of hydrochloric acid.
また、これを代替する酸/溶媒は当該分野の専門家には自明であり、前記反応は水、C1-6アルカノール、およびベンゼンまたはトリエンのような不飽和炭素環炭化水素のような適合した溶媒の中で、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸またはp−トルエンスルホン酸のような酸および、三塩化アルミニウムまたは四塩化チタンのようなルイス酸を使用して行われる。前記環化反応は硫酸の存在下でメタノール溶媒を使用して行うことが好ましい。 Alternative acid / solvents are also obvious to those skilled in the art, and the reaction is compatible with water, C 1-6 alkanols, and unsaturated carbocyclic hydrocarbons such as benzene or trienes. In a solvent, it is carried out using an acid such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid and a Lewis acid such as aluminum trichloride or titanium tetrachloride. The cyclization reaction is preferably performed using a methanol solvent in the presence of sulfuric acid.
前記反応式3による製造方法において好ましい様態は、下記反応式3aで表される通り、(a)下記化学式5aで表される化合物と下記化学式6aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を反応させ、下記化学式7aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を製造した後、(b)それを環化反応させて下記化学式7aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物(例:水和物)を製造することである。   In a preferred embodiment of the production method according to the reaction formula 3, as represented by the following reaction formula 3a, (a) a compound represented by the following chemical formula 5a and a compound represented by the following chemical formula 6a, a salt thereof, or a solvate thereof (Example: Hydrate) was reacted to produce a compound represented by the following chemical formula 7a, a salt thereof or a solvate thereof (Example: hydrate), and (b) cyclized to give It is to produce a compound represented by the chemical formula 7a, a salt thereof or a solvate thereof (eg, hydrate).
化学式3a Formula 3a
一方、本発明による前記反応式3の合成方法において、前記化学式7で表される化合物(特に、化学式7aで表される化合物)は新規中間体化合物であり、従って、本発明は中間体化合物として前記化学式7で表される化合物も本発明の権利範囲に含まれる。   On the other hand, in the synthesis method of the reaction formula 3 according to the present invention, the compound represented by the chemical formula 7 (particularly, the compound represented by the chemical formula 7a) is a novel intermediate compound. The compound represented by Chemical Formula 7 is also included in the scope of the present invention.
前記化学式7で表される化合物は便宜上、本発明でジ・ケト形(di-keto type)と表示するが、前記化学式7で表される化合物はケト・エノール形および環状ヒドロキシクロマノン形(cyclic hydroxy chromanone)としても存在することができる。従って、本発明は前記化学式7で表される化合物の全ての互変異性型を含む。   For the sake of convenience, the compound represented by the chemical formula 7 is represented as a di-keto type in the present invention, but the compound represented by the chemical formula 7 is represented by a keto enol form and a cyclic hydroxychromanone form (cyclic). hydroxy chromanone) can also be present. Therefore, the present invention includes all tautomeric forms of the compound represented by Formula 7.
環状ヒドロキシクロマノン形 Cyclic hydroxychromanone type
(実施例)
以下、本発明を実施例によって詳述するが、これらの実施例によって限定されるものではない。
(Example)
EXAMPLES Hereinafter, although an Example explains in full detail by an Example, it is not limited by these Examples.
4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミドの製造
4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾニトリル(1.9g,7.5mmol)とt−ブタノール(37mL)の溶液に水酸化ナトリウム(2.1g,38mmol)を入れて4時間還流した。混合物を室温になるように冷却した後、水とメタノール混合溶液(4:1,100mL)に注いだ。得られた添加物を濾過、水で洗浄し、真空乾燥させて白色固体の目標化合物(1.9g,94%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.81−7.83(m,3H)、7.15−7.30(m,6H)、6.95(d,J=9.0Hz,2H)、4.04(t,J=5.9Hz,2H)、2.65(t,J=6.9Hz,2H)、1.73(t,J=3.2Hz,4H)
Preparation of 4- (4-phenylbutoxy) benzamide Sodium hydroxide (2.1 g, 38 mmol) in a solution of 4- (4-phenylbutoxy) benzonitrile (1.9 g, 7.5 mmol) and t-butanol (37 mL) And refluxed for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature and poured into a mixed solution of water and methanol (4: 1, 100 mL). The resulting additive was filtered, washed with water and dried in vacuo to give the target compound (1.9 g, 94%) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81-7.83 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 6H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) ), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 3.2 Hz, 4H)
2−ヨード−6−[1、3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)プロピル]フェノールの製造
窒素雰囲気下で、2−ヒドロキシ−3−ヨードアセトフェノン(1.5g,5.7mmol)、エチル−1H−テトラゾール−5−カルボキシレート(1.1g,7.5mmol)およびカリウムt−ブトキシド(3.2g,28.7mmol)の混合物に無水ジメチルホルムアミド(30mL)を加えて、50℃で3時間攪拌した。混合溶液を常温に冷ました後、冷たい1N HCl(120mL)にゆっくり入れた。得られたオレンジ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させて目標化合物が得られ、これを加熱しながら酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて0℃で2時間静置した。その後、生成物を濾過してヘキサンで洗浄した後、真空乾燥させて黄色固体の精製生成物(1.7g,83%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.99(br s,1H)、8.10(dd,J=7.7,1.8Hz,1H)、7.80(dd,J=8.0,1.7Hz,1H)、6.95(t,J=7.8Hz,1H)、3.57(d,J=16.5Hz,1H)、3.20(d,J=16.5Hz,1H)
Preparation of 2-iodo-6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol Under a nitrogen atmosphere, 2-hydroxy-3-iodoacetophenone (1.5 g, 5.7 mmol), Anhydrous dimethylformamide (30 mL) was added to a mixture of ethyl-1H-tetrazole-5-carboxylate (1.1 g, 7.5 mmol) and potassium t-butoxide (3.2 g, 28.7 mmol) at 50 ° C. Stir for hours. The mixed solution was cooled to room temperature and then slowly put into cold 1N HCl (120 mL). The resulting orange precipitate was filtered, washed with water and vacuum dried to obtain the target compound, which was dissolved in ethyl acetate with heating, hexane was added and allowed to stand at 0 ° C. for 2 hours. Thereafter, the product was filtered, washed with hexane, and then vacuum-dried to obtain a purified product (1.7 g, 83%) as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (br s, 1H), 8.10 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8. 0, 1.7 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 3.20 (d, J = 16.5 Hz) , 1H)
8−ヨード−4−オキソ−2−テトラゾール−5−イル−1H−1−ベンゾピランの製造
メタノール(20mL)に前記実施例2で製造された精製生成物(1.5g,4.2mmol)を混合、攪拌した後、スラリーを製造し、濃硫酸(265μL,5.0mmol)を加えて反応物を7時間還流した。混合物が室温になるように冷却した後、0℃に維持させながら1時間置いておいた。得られた生成物を濾過して冷たいメタノール、水、冷たいメタノールの順で洗浄した。生成物を真空乾燥させ、薄黄色固体の目標化合物(1.3g,93%)が得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.35(dd,J=7.7,1.7Hz,1H)、8.07(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.33(t,J=8.0Hz,1H)、7.11(s,1H)
Preparation of 8-iodo-4-oxo-2-tetrazol-5-yl-1H-1-benzopyran Methanol (20 mL) was mixed with the purified product prepared in Example 2 above (1.5 g, 4.2 mmol). After stirring, a slurry was prepared and concentrated sulfuric acid (265 μL, 5.0 mmol) was added and the reaction was refluxed for 7 hours. After the mixture was cooled to room temperature, it was left for 1 hour while maintaining at 0 ° C. The resulting product was filtered and washed with cold methanol, water, and cold methanol in that order. The product was vacuum dried to give the target compound (1.3 g, 93%) as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7 .33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H)
4−オキソ−8−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンゾイルアミノ]−2−テトラゾール−5−イル−4H−1−ベンゾピランの製造
窒素雰囲気下で、前記実施例1で得られた精製生成物(108mg,0.40mmol)、前記実施例3で得られた精製生成物(68mg,0.20mmol)、ヨウ化銅(11.4mg,0.04mmol)、リン酸カリウム(255mg,0.80mmol)およびN,N'−ジメチルエチレンジアミン(13μL,0.08mmol)を混合した。前記混合物に無水ジメチルホルムアミド(1mL)を入れて100℃で2日間攪拌した。反応溶液を常温になるように冷ました後、水(15mL)を注いだ。ここに飽和塩酸水溶液を入れ、pH1〜2となるように酸性化させた。沈殿物を濾過して得られた固体をメタノール(10mL)に懸濁させて、濾過し、残った前記実施例1で得られた精製生成物を除去した。得られた固体に酢酸ナトリウム(32mg,0.40mmol)を加えてメタノール(7mL)に溶かした後、濾過液に飽和塩酸水溶液を加えた。生成された混合物を濾過して冷たいメタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、薄黄色固体の目標化合物(77mg,81%)が得られた。
Preparation of 4-oxo-8- [4- (4-phenylbutoxy) benzoylamino] -2-tetrazol-5-yl-4H-1-benzopyran Purified product obtained in Example 1 above under nitrogen atmosphere (108 mg, 0.40 mmol), purified product obtained in Example 3 (68 mg, 0.20 mmol), copper iodide (11.4 mg, 0.04 mmol), potassium phosphate (255 mg, 0.80 mmol) And N, N′-dimethylethylenediamine (13 μL, 0.08 mmol) were mixed. Anhydrous dimethylformamide (1 mL) was added to the mixture and stirred at 100 ° C. for 2 days. After the reaction solution was cooled to room temperature, water (15 mL) was poured. Saturated hydrochloric acid aqueous solution was put here, and it acidified so that it might become pH 1-2. The solid obtained by filtering the precipitate was suspended in methanol (10 mL) and filtered to remove the remaining purified product obtained in Example 1. Sodium acetate (32 mg, 0.40 mmol) was added to the obtained solid and dissolved in methanol (7 mL), and then a saturated aqueous hydrochloric acid solution was added to the filtrate. The resulting mixture was filtered and washed with cold methanol, then dried in vacuo to give the target compound (77 mg, 81%) as a pale yellow solid.
以上、説明したとおり、本発明は先行技術と比べ、製造工程が比較的簡単でありながらも安全で商業的に利用するのに有用である。特に、前記化学式1で表される置換されたベンゾピラン化合物を合成する過程で、反応中間体として合成される前記化学式2、3および7で表される化合物各々は新規中間体物質として安定性が優れ、その有用性が非常に大きい。   As described above, the present invention is safe and useful for commercial use while having a relatively simple manufacturing process as compared with the prior art. In particular, in the process of synthesizing the substituted benzopyran compound represented by Formula 1, each of the compounds represented by Formulas 2, 3, and 7 synthesized as a reaction intermediate has excellent stability as a novel intermediate substance. , Its usefulness is very great.

Claims (13)

  1. 下記化学式2で表される化合物と下記化学式3で表される化合物を反応させることを特徴とする下記化学式1で表される化合物、その塩またはその溶媒和物の製造方法。
    前記式において、
    1
    であり、
    2 、R 3 およびR 4 は各々水素原子であり、
    Aは単結合であり、
    XはI、BrまたはClであり、
    Yは酸素原子である。
    A method for producing a compound represented by the following chemical formula 1, a salt thereof or a solvate thereof, comprising reacting a compound represented by the following chemical formula 2 with a compound represented by the following chemical formula 3.
    In the above formula,
    R 1 is
    And
    R 2 , R 3 and R 4 are each a hydrogen atom,
    A is a single bond,
    X is I, Br or Cl;
    Y is an oxygen atom.
  2. 前記反応が、銅含有化合物の触媒、ジアミンリガンドおよび塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項1記載の製造方法。The method according to claim 1, wherein the reaction is performed in the presence of a catalyst for a copper-containing compound , a diamine ligand, and a base.
  3. 前記反応がヨード化銅、塩化銅およびCu2Oからなる群から選択された触媒、N,N'−ジメチルエチレンジアミン、トランス−N,N'−1,2−シクロヘキサンジアミンおよびトランス−N,N'−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンからなる群から選択されたリガンド、炭酸セシウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択された塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項記載の製造方法。A catalyst selected from the group consisting of copper iodide, copper chloride and Cu 2 O, N, N′-dimethylethylenediamine, trans-N, N′-1,2-cyclohexanediamine and trans-N, N ′; 3. The production method according to claim 2, which is carried out in the presence of a ligand selected from the group consisting of dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, a base selected from the group consisting of cesium carbonate and potassium phosphate. .
  4. 前記反応がヨード化銅の触媒、N,N'−ジメチルエチレンジアミンリガンドおよびリン酸カリウム塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項記載の製造方法。The process according to claim 3, wherein the reaction is carried out in the presence of a copper iodide catalyst, an N, N'-dimethylethylenediamine ligand and a potassium phosphate base.
  5. 前記反応がジメチルホルムアミド溶媒を使用する条件で行われることを特徴とする請求項2乃至4のいずれか1項記載の製造方法。The production method according to any one of claims 2 to 4 , wherein the reaction is performed under conditions using a dimethylformamide solvent.
  6. 下記化学式2aで表される化合物と下記化学式3aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を反応させ、下記化学式1aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造することを特徴とする請求項1記載の製造方法。
    Reacting a compound represented by the following chemical formula 2a with a compound represented by the following chemical formula 3a, a salt thereof or a solvate thereof to produce a compound represented by the following chemical formula 1a, a salt thereof or a solvate thereof. The manufacturing method according to claim 1.
  7. 前記反応がジメチルホルムアミド溶媒、ヨード化銅の触媒、N,N'−ジメチルエチレンジアミンリガンドおよびリン酸カリウム塩基の存在下で70〜100℃で行われることを特徴とする請求項記載の製造方法。The reaction is dimethylformamide solvent, iodination copper catalyst, N, manufacturing method of claim 6, wherein a carried out at 70 to 100 ° C. in the presence of N'- dimethylethylenediamine ligand, and potassium phosphate base.
  8. 下記化学式2で表される中間体化合物、その塩またはその溶媒和物。
    前記化学式2において、
    1
    であり、
    2 は水素原子であり、
    Aは単結合であり、
    Yは酸素原子である。
    An intermediate compound represented by the following chemical formula 2, a salt thereof, or a solvate thereof.
    In Formula 2,
    R 1 is
    And
    R 2 is a hydrogen atom,
    A is a single bond,
    Y is an oxygen atom.
  9. (a)下記化学式5で表される化合物と下記化学式6で表される化合物を反応させ、下記化学式7で表される化合物を製造した後、
    (b)工程(a)で得られた化合物を環化反応させること
    を特徴とする下記化学式3で表される化合物の製造方法。
    前記化学式において、R3、R4およびXは各々請求項1で定義したものと同一であり、Zは活性化された離脱基を表す。
    (A) After reacting a compound represented by the following chemical formula 5 and a compound represented by the following chemical formula 6 to produce a compound represented by the following chemical formula 7,
    (B) A method for producing a compound represented by the following chemical formula 3, wherein the compound obtained in the step (a) is cyclized.
    In the chemical formula, R 3 , R 4 and X are each the same as defined in claim 1, and Z represents an activated leaving group.
  10. 前記環化反応が硫酸存在下でメタノール溶媒を使用して行われることを特徴とする請求項記載の製造方法。The production method according to claim 9, wherein the cyclization reaction is performed using a methanol solvent in the presence of sulfuric acid.
  11. (a)下記化学式5aで表される化合物と下記化学式6aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を反応させ、下記化学式7aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造した後、
    (b)工程(a)で得られた化合物を環化反応させ、下記化学式3aで表される化合物、その塩またはその溶媒和物を製造すること
    を特徴とする請求項記載の製造方法。
    (A) A compound represented by the following chemical formula 5a and a compound represented by the following chemical formula 6a, a salt thereof or a solvate thereof are reacted to produce a compound represented by the following chemical formula 7a, a salt thereof or a solvate thereof. After
    (B) The production method according to claim 9 , wherein the compound obtained in the step (a) is cyclized to produce a compound represented by the following chemical formula 3a, a salt thereof, or a solvate thereof.
  12. 下記化学式7で表されることを特徴とする中間体化合物、その塩またはその溶媒和物。
    前記化学式7において、R3、R4およびXは各々請求項1で定義したものと同一である。
    An intermediate compound represented by the following chemical formula 7, a salt thereof, or a solvate thereof:
    In Formula 7, R 3 , R 4 and X are the same as defined in claim 1.
  13. 2−ヨード−6−[1,3−ジオキソ−3−(テトラゾール−5−イル)プロピル]フェノールである請求項12記載の化合物。The compound according to claim 12, which is 2-iodo-6- [1,3-dioxo-3- (tetrazol-5-yl) propyl] phenol.
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