JP2005263750A

JP2005263750A - Method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline

Info

Publication number: JP2005263750A
Application number: JP2004082039A
Authority: JP
Inventors: Masaya Yamashita; 雅也山下; Atsushi Nagano; 篤史長野; Masaru Hata; 優畑
Original assignee: Taoka Chemical Co Ltd
Current assignee: Taoka Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-03-22
Filing date: 2004-03-22
Publication date: 2005-09-29

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially producing high-purity 5-hydroxyquinoline useful as an intermediate for a medicine in high yield. <P>SOLUTION: The 5-hydroxyquinoline useful as the intermediate of the medicine and having a high purity of ≥99% is industrially advantageously produced in high yield by reacting 5-aminoquinoline in the presence of potassium hydrogen sulfite, and subjecting the product to simple recrystallization method or treating method by a hydroxide of an alkali metal or an inorganic acid, or to a combination thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline useful as a pharmaceutical intermediate.

５−アミノキノリンから５−ヒドロキシキノリンを製造する方法としては、（1）５−アミノキノリンを亜硝酸ナトリウムでジアゾ化物としたのちにアルカリ水溶液により処理する方法（非特許文献１）や、（２）５−アミノキノリンを亜硫酸水素ナトリウムと反応後アルカリ水溶液で処理する方法（特許文献１）が知られている。しかしながら、（１）の方法では収率が２０〜３０％と低く、かつ未反応原料や副生成物を多く含んでいるため、医薬中間体として用いることはできない。また、（２）の方法では６７〜８９％の収率で５−ヒドロキシキノリンが得られるが、最終医薬品を得るための過程で５−ヒドロキシキノリンの中に含まれる未反応原料等の不純物が原因となって生成する副成物を考慮すると医薬中間体として用いるには充分な品質とは言えず、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンを高収率で得られる方法が望まれていた。 As a method for producing 5-hydroxyquinoline from 5-aminoquinoline, (1) a method of treating 5-aminoquinoline with sodium nitrite and then treating with an aqueous alkali solution (Non-patent Document 1), (2 ) A method (Patent Document 1) is known in which 5-aminoquinoline is treated with sodium hydrogen sulfite and then treated with an alkaline aqueous solution. However, in the method (1), the yield is as low as 20 to 30%, and since it contains a large amount of unreacted raw materials and by-products, it cannot be used as a pharmaceutical intermediate. Further, in the method (2), 5-hydroxyquinoline is obtained in a yield of 67 to 89%, but due to impurities such as unreacted raw materials contained in 5-hydroxyquinoline in the process of obtaining the final pharmaceutical product. In view of the by-product produced in the above, it cannot be said that the quality is sufficient for use as a pharmaceutical intermediate, and a method for obtaining high-purity 5-hydroxyquinoline useful as a pharmaceutical intermediate in high yield is desired. It was.

Ｊ.Ｐｒａｋｔ.Ｃｈｅｍ.，（２）４７，（１８９３），Ｐ４３１J. Prakt. Chem., (2) 47, (1893), P431.

特開平４−９５０７５号公報Japanese Patent Laid-Open No. 4-95075

本発明は、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法を提供するものである。 The present invention provides a method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline useful as a pharmaceutical intermediate.

本発明者らは前記の課題を解決すべく医薬中間体として用いることができる高純度の５−ヒドロキシキノリンの製造方法について鋭意検討した結果、意外にも５−アミノキノリンを亜硫酸水素カリウム存在下に反応する事により、医薬中間体として有用な高純度５−ヒドロキシキノリンが高収率で工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies on a method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline that can be used as a pharmaceutical intermediate in order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have surprisingly found that 5-aminoquinoline is in the presence of potassium bisulfite. As a result of the reaction, it was found that high-purity 5-hydroxyquinoline useful as a pharmaceutical intermediate can be obtained industrially advantageously in a high yield, and the present invention has been completed.

以下本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法は、５−アミノキノリンを原料として亜硫酸水素カリウム存在下に反応させることを特徴とする。本発明の製造方法により、純度９５％以上の５−ヒドロキシキノリン粗生成物が得られる。得られた５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度品、更に詳しくは、純度９９％以上の５−ヒドロキシキノリンとして、分離する方法としては、再結晶法、アルカリ金属の水酸化物または無機酸による処理法等の公知の方法が適用でき、これらを組み合わせて用いることもできる。 The present invention will be described in further detail below.
The method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline of the present invention is characterized by reacting 5-aminoquinoline as a raw material in the presence of potassium bisulfite. By the production method of the present invention, a crude 5-hydroxyquinoline product having a purity of 95% or more is obtained. From the obtained 5-hydroxyquinoline crude product, a high-purity product, more specifically, 5-hydroxyquinoline having a purity of 99% or more is separated by a recrystallization method, an alkali metal hydroxide or an inorganic acid. Known methods such as treatment methods can be applied, and these can also be used in combination.

本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンを原料として合成する際に用いる亜硫酸水素カリウムの量は５−アミノキノリン１モルに対して、通常、亜硫酸水素カリウム１．０モル〜５０モルであり、好ましくは２．０モル〜２０モル、さらに好ましくは、５．０モル〜２０モルである。 In the process for producing high-purity 5-hydroxyquinoline of the present invention, the amount of potassium bisulfite used when synthesizing 5-aminoquinoline as a raw material is usually 1.0% potassium bisulfite per 1 mol of 5-aminoquinoline. It is mol-50 mol, Preferably it is 2.0 mol-20 mol, More preferably, it is 5.0 mol-20 mol.

本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度５−ヒドロキシキノリンを分離する際に用いられるアルカリ金属の水酸化物の例としては、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ等を挙げることができる。アルカリ金属の使用量は、通常、５−ヒドロキシキノリン１モルに対して０．１モル〜５０モルの範囲であり、好ましくは、１．０モル〜２０モルである。 In the method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline of the present invention, an alkali metal hydroxide used for separating high-purity 5-hydroxyquinoline from a crude 5-hydroxyquinoline synthesized from 5-aminoquinoline. Examples include LiOH, KOH, NaOH and the like. The amount of alkali metal used is usually in the range of 0.1 to 50 moles, preferably 1.0 to 20 moles per mole of 5-hydroxyquinoline.

本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法において、５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から高純度５−ヒドロキシキノリンを分離する際に用いられる無機酸の例としては、塩酸、リン酸、硫酸等を挙げることができる。無機酸の使用量は、反応液のｐＨを７より小さくするのに充分な量を用いていれば特に量について制限はないが、通常、５−ヒドロキシキノリン１モルに対して０．１モル〜５０モルの範囲であり、好ましくは、１．０モル〜２０モルである。 In the method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline of the present invention, examples of inorganic acids used for separating high-purity 5-hydroxyquinoline from a 5-hydroxyquinoline crude product synthesized from 5-aminoquinoline are as follows: Examples include hydrochloric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid. The amount of the inorganic acid used is not particularly limited as long as it is a sufficient amount to make the pH of the reaction solution smaller than 7, but usually 0.1 mol to 1 mol of 5-hydroxyquinoline. It is the range of 50 mol, Preferably it is 1.0 mol-20 mol.

本発明において５−アミノキノリンから合成された５−ヒドロキシキノリン粗生成物から再結晶法により高純度５−ヒドロキシキノリンを得る際に用いることができる溶媒としては、たとえば、アルコール類、芳香族類化合物等を単独または２種以上を組み合わせて適宜使用することにより、目的物を結晶として析出させることができる。反応液と混合するアルコール類、芳香族類としては、アルコール類の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。芳香族化合物類の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等が挙げられる。 Examples of the solvent that can be used for obtaining high-purity 5-hydroxyquinoline by recrystallization from a 5-hydroxyquinoline crude product synthesized from 5-aminoquinoline in the present invention include, for example, alcohols and aromatic compounds. Etc. alone or in combination of two or more thereof, the target product can be precipitated as crystals. Examples of alcohols and aromatics to be mixed with the reaction liquid include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, and t-butanol as specific examples of alcohols. Specific examples of the aromatic compounds include benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and the like.

本発明の高純度５−ヒドロキシキノリンの製造方法により、有用な医薬中間体として用いることができる高純度５−ヒドロキシキノリンを工業的に有利に得ることができる。 By the method for producing high-purity 5-hydroxyquinoline of the present invention, high-purity 5-hydroxyquinoline that can be used as a useful pharmaceutical intermediate can be advantageously obtained industrially.

以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited thereto.

４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸によりｐＨを７以下としたのち、さらに３時間加熱還流させ、再び反応液を還流温度以下まで冷却した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液により中和後冷却し、析出したものを濾過し、トルエン／メタノール＝１.０／１.０（ｗｔ/ｗｔ）の系で再結晶精製したところ純度９９．９ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの白色結晶１６．２ｇ（収率９７％）を得た。このものは融点２２４〜２２５℃であった。 16.6 g (0.115 mol) of 5-aminoquinoline was added to 266.5 g (0.887 mol) of a 40 wt% potassium hydrogen sulfite aqueous solution and stirred for 8 hours under reflux. 6 g is added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is further heated under reflux for 3 hours. The purity of 5-hydroxyquinoline at the end of reflux was 95%. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate is filtered, and this precipitate is washed with 27 g of water. The filtrate and the washing solution were combined, and the pH was adjusted to 7 or less with 35 wt% hydrochloric acid. The mixture was further heated under reflux for 3 hours. Then, the precipitate was filtered and recrystallized and purified with a system of toluene / methanol = 1.0 / 1.0 (wt / wt) to obtain 16.2 g of white crystals of 5-hydroxyquinoline having a purity of 99.9 wt% ( Yield 97%). This had a melting point of 224-225 ° C.

４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸により中和し、析出結晶を濾取する。この固体をトルエン／メタノール＝１.０／１.０（ｗｔ/ｗｔ）の系で３回再結晶精製したところ純度９９．９ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの白色結晶１５．３ｇ（収率９２％）を得た。このものは融点２２４〜２２５℃であった。 16.6 g (0.115 mol) of 5-aminoquinoline was added to 266.5 g (0.887 mol) of a 40 wt% potassium hydrogen sulfite aqueous solution and stirred for 8 hours under reflux. 6 g is added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is further heated under reflux for 3 hours. The purity of 5-hydroxyquinoline at the end of reflux was 95%. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate is filtered, and this precipitate is washed with 27 g of water. The filtrate and the washing solution are combined and neutralized with 35 wt% hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration. The solid was recrystallized and purified three times in a system of toluene / methanol = 1.0 / 1.0 (wt / wt). As a result, 15.3 g of white crystals of 5-hydroxyquinoline having a purity of 99.9 wt% (92% yield) ) This had a melting point of 224-225 ° C.

４０ｗｔ％の亜硫酸水素カリウム水溶液２６６．５ｇ（０．８８７モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に８時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液１４０．６gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は９５％であった。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７ｇで洗浄する。濾液と洗浄液をあわせて、３５ｗｔ％の塩酸により中和し、析出結晶を濾取する。この固体を水２７ｇで３回洗浄後乾燥したところ純度９９．０ｗｔ％の５−ヒドロキシキノリンの淡黄色結晶１６．４ｇ（収率９７％）を得た。このものは融点２２３〜２２５℃であった。 16.6 g (0.115 mol) of 5-aminoquinoline was added to 266.5 g (0.887 mol) of a 40 wt% potassium hydrogen sulfite aqueous solution and stirred for 8 hours under reflux. 6 g is added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is further heated under reflux for 3 hours. The purity of 5-hydroxyquinoline at the end of reflux was 95%. After cooling the reaction solution to room temperature, the precipitate is filtered, and this precipitate is washed with 27 g of water. The filtrate and the washing solution are combined and neutralized with 35 wt% hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration. This solid was washed with 27 g of water three times and then dried to obtain 16.4 g (yield 97%) of 5-yellow-quinoline pale yellow crystals having a purity of 99.0 wt%. This thing had melting | fusing point 223-225 degreeC.

（比較例１）
４０ｗｔ％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４６１．２ｇ（１．７７３モル）に５−アミノキノリン１６．６ｇ（０．１１５モル）を加え、還流下に２９時間撹拌した後、４０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液１８８gを滴下する。滴下終了後さらに３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾過し、この析出物を水２７７ｍＬで洗浄する。還流終了時の５−ヒドロキシキノリンの純度は８５％であった。濾液と洗浄液をあわせて、塩化メチレン１３８ｍｌで２回洗浄する。水層を濃塩酸４５．７ｍｌで中和し、析出結晶を濾取し、水２７７ｍＬで２回洗浄する。この結晶を乾燥したところ、純度８９．３％白色粉末として５−ヒドロキシキノリンを１４．９g（収率８０％）得た。 (Comparative Example 1)
After adding 16.6 g (0.115 mol) of 5-aminoquinoline to 461.2 g (1.773 mol) of 40 wt% sodium hydrogen sulfite aqueous solution and stirring for 29 hours under reflux, 188 g of 40 wt% sodium hydroxide aqueous solution was added. Dripping. After completion of the dropwise addition, the mixture is further heated under reflux for 3 hours. After the reaction solution is cooled to room temperature, the precipitate is filtered, and the precipitate is washed with 277 mL of water. The purity of 5-hydroxyquinoline at the end of reflux was 85%. The filtrate and washings are combined and washed twice with 138 ml of methylene chloride. The aqueous layer is neutralized with 45.7 ml of concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed twice with 277 mL of water. When the crystals were dried, 14.9 g (yield 80%) of 5-hydroxyquinoline was obtained as a white powder having a purity of 89.3%.

Claims

A process for producing high-purity 5-hydroxyquinoline, comprising reacting 5-aminoquinoline in the presence of potassium hydrogen sulfite