JP2005263704A - Film preparation for intraoral cavity mucosa - Google Patents

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めぐみ 垣地
一喜 摺出寺
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Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk
救急薬品工業株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a film preparation for the intraoral cavity mucosa comprising a pH regulator for improving the absorption through the intraoral cavity mucosa and eliminating the instability of a drug by effects of the pH regulator in the film preparation of the type through the intraoral cavity mucosa by applying to the intraoral cavity mucosa or dissolving in the oral cavity and absorbing the drug through the intraoral cavity mucosa. <P>SOLUTION: The film preparation for the intraoral cavity mucosa is provided with a soluble drug layer containing the drug and disintegrating or soluble non-drug layers without containing the drug. The pH regulator for improving the absorption of the drug through the intraoral cavity mucosa is contained in the non-drug layers without including the pH regulator in the drug layer. In particular, the drug is a compound of fentanyls. The pH regulator is sodium hydroxide, trisodium phosphate, disodium hydrogenphosphate anhydride, citric acid, etc. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して、薬物を口腔内粘膜を介して吸収せしめる経口腔内粘膜型のフィルム剤に係わり、特に崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とを備え、かつ口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有すると共に、そのpH調整剤の影響による薬物の不安定性を排除した口腔内粘膜フィルム剤に関する。 The present invention is dissolved in the oral cavity or affixed to the oral mucosa, the drug involved in the warp buccal type film agent allowed to absorb through the oral mucosa, and in particular disintegration or dissolution of the non-drug layer and a solubility of the drug layer, and thereby contains a pH adjusting agent to improve the oral mucosal absorption, relates buccal film agent that eliminates the instability of the drug due to the influence of the pH adjusting agent.

薬物を含んだ薬物層とpH調整剤とを含有する製剤は従来から知られている。 A preparation containing the a pH adjusting agent drug layer containing a drug are known in the prior art. 例えば、特許文献1には、薬物としてスルホニル尿素化合物、特にグリピジドを含んだ素錠と、その素錠を被覆する腸溶被覆及び/または疎水性被覆とを有している製剤が開示されている。 For example, Patent Document 1, sulfonylurea compounds as a drug, formulations have been disclosed in particular has a plain tablet containing glipizide, and enteric coating and / or hydrophobic coating covers the base tablets . pH調整剤としてのアルカリ化賦形剤は、薬物と混合され素錠が形成されている。 Alkalizing excipient as pH adjusting agents, plain tablet is mixed with the drug are formed. 一方、腸溶被覆及び/または疎水性被覆は、当然口腔内では不溶性であり、その被覆層にはpH調整剤は添加されていない。 Meanwhile, the enteric coating and / or hydrophobic coating is naturally insoluble in the oral cavity, and its coating layers without added pH adjusting agent.

特許文献2には、公報図1に薬剤(即ち薬物)と発泡剤とが混在した薬物層と、その外周を囲む腸コーティング層とが形成された層状タブレットが開示されている。 Patent Document 2, the drug (i.e., drug) and a blowing agent and a drug layer mixed, layered tablets and enteric coating layer is formed to surround the outer periphery thereof is disclosed in Japanese Figure 1. また、公報図2には、上記薬物層と腸コーティング層との間に、粘膜接着剤層が設けられた層状タブレットが示されている。 Further, Japanese Unexamined Figure 2, between the drug layer and the enteric coating layer, mucoadhesive layer has been shown layered tablets provided. さらに、公報図3および図4には、薬剤(即ち薬物)と浸透高進剤とが混在した薬物層と、その薬物層の外周を、内側から外側に向けて順に粘膜接着剤層、発泡剤層、腸コーティング層が設けられている層状タブレットが示されている。 Further, Japanese FIGS. 3 and 4, the drug (i.e., drug) and osmotic hyperactivity and the drug layer and are mixed agent, the periphery of the drug layer, sequentially mucoadhesive layer from inside to outside, the blowing agent layer has been shown layered tablets enteric coating layer is provided.

これら層状タブレットの薬物層において、腸粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含ませることが開示されている(段落番号[0011]〜[0013]参照)。 In drug layer of the layered tablets, the inclusion of a pH adjusting agent to improve the intestinal mucosa absorption is disclosed (see paragraph number [0011] - [0013]). さらに、公報図3および図4の層状タブレットにおける粘膜接着剤層の外側の発泡層としてアルカリ物質を用いることが示されているが、その目的は発泡により、胃腸の部分を引き伸ばし、粘膜層を薄い状態にして投与形態物を細胞の表面に容易に接着するようにするためである(段落番号[0028]参照)。 Further, although it has been shown that the use of alkaline material as foam layer of the outer mucoadhesive layer in the layered tablet publications FIGS. 3 and 4, depending on the purpose of the foaming, stretching the portion of the gastrointestinal, thin mucosal layer This is to be readily bonded to the surface of the cells dosage form in the state (see paragraph [0028]). このタブレット内の発泡剤とは別に、投与形態物の周囲のコーティング層に発泡成分である炭酸水素ナトリウムまたは他のアルカリ物を存在させることが示されているが、その目的は胃の内容物内で反応を行うとともに、胃を一層迅速に空にさせることにある(段落番号[0024]参照)。 Apart from the foaming agent in the tablet, but has been shown to be present a coating layer of sodium bicarbonate is foamer ingredient or other alkali of surrounding the dosage form, the purpose of the contents of the stomach in conjunction with carrying out the reaction is to be more quickly empty the stomach (see paragraph [0024]).
なお、特許文献2のこれら開示技術においても、薬物層に隣接する粘膜接着剤層には、pH調整剤は存在していない。 Also in these techniques disclosed in Patent Document 2, the mucoadhesive layer adjacent to the drug layer, is not present the pH adjusting agent. また、公報図1〜図4の最外殻の腸コーティング層は、当然口腔内では不溶性である。 Moreover, enteric coating layer of the outermost publications Figure 1-4 is naturally insoluble in the oral cavity.

特許文献3には、公報図1に、薬物含有組成物14と水膨潤性組成物16とが水透過性で水不溶性の高い強度を有するコーティング18によって包み込まれている製剤が開示されており、薬物含有組成物14にpH調整剤を含有させることが示されている(段落番号[0051]参照)。 Patent Document 3, Japanese Figure 1, there is disclosed a formulation that is encapsulated by a coating 18 having a high strength of the water-insoluble drug-containing composition 14 and water-swellable composition 16 Togamizu permeability, the drug-containing composition 14 has been shown to contain a pH adjusting agent (see paragraph number [0051]). 水膨潤性組成物16とコーティング18とには、pH調整剤は含有されていない。 In the water-swellable composition 16 and coating 18, pH adjusting agents are not contained.
特許文献4には、剤形を形成する際に、薬物にpH調整剤を加えることが開示されているにすぎない(段落番号[0130]参照)。 Patent Document 4, when forming the dosage form, the drug only be added a pH adjusting agent disclosed (see paragraph [0130]).

以上の特許文献における薬剤は、いずれも消化管吸収を行う経口投与の錠剤であり、しかも腸溶コーティングを施しているものがほとんどである。 Agent in the above patent document are both tablets for oral administration for performing gastrointestinal absorption, yet in most cases those with an enteric coating. したがって、口腔内で溶解させて口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる口腔内粘膜貼付剤、口腔速溶剤等の口腔内粘膜フィルム剤と本質的に作用効果を異にするものばかりであり、口腔内粘膜フィルム剤に関するものではない。 Therefore, by dissolving in the oral cavity oral mucosa adhesive preparation allowed to absorb the drug through the oral mucosa, it has just those differing in buccal film agent essentially the effects of the oral speed solvents, oral It does not relate to the inner mucous membrane film agent. しかも、pH調整剤を薬物層に含有させると共に必要によりpH調整剤を薬物層と他の非薬物層の両方に含有させることが単に示されているにすぎない。 Moreover, only contains a pH adjusting agent if necessary with the inclusion of a pH adjusting agent in the drug layer in both the drug layer and other non-drug layer is simply shown.

口腔内粘膜フィルム剤において、pH調整剤を用いている例としては、本願と同一出願人により特許出願された特許文献5の口腔内粘膜貼付剤がある。 In buccal films, examples of using a pH adjusting agent, there is a buccal patch of Patent Document 5 that the present of the same applicant are patent applications. この特許文献5には、フェンタニル類化合物と半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びpH調整剤とからなる一層の口腔内粘膜貼付剤、さらには、半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる口腔内で非崩壊性または非溶解性の支持層と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びpH調整剤からなる口腔内で溶解性の薬物層との二層からなる口腔内粘膜貼付剤が開示されている。 The patent document 5, fentanyl class compounds and semi-synthetic water-insoluble polymeric compounds, semisynthetic water-soluble polymer compound, synthetic water-soluble polymer compounds, more in the oral cavity comprising a water-soluble polyhydric alcohol and a pH adjusting agent mucosal patch, further, semisynthetic water-insoluble polymer compound, and a non-disintegrating or non-soluble support layer of synthetic water-soluble polymer compound and the oral cavity comprising a water-soluble polyhydric alcohols, fentanyl class compounds, semi-synthetic water-soluble polymer compound, synthetic water-soluble polymer compound, buccal adhesive patch comprising two layers of the solubility of the drug layer in the oral cavity comprising a water-soluble polyhydric alcohol and a pH adjusting agent is disclosed.

特表2001−519377号公報 JP-T 2001-519377 JP 特表2002−543109号公報 JP-T 2002-543109 JP 特表2003−518489号公報 JP-T 2003-518489 JP 特表2003−526666号公報 JP-T 2003-526666 JP 特開2002−275066号公報 JP 2002-275066 JP

本願と同一出願人による上記特許文献5に記載の口腔内粘膜貼付剤は、鎮痛効果の高い薬物として知られているフェンタニル類化合物とpH調整剤を薬物層に含有させたものであり、pH調整剤を薬物層に含有させることにより、そのフェンタニル類化合物の口腔内粘膜の吸収を格段に向上させている。 Buccal patch described in Patent Document 5 by the same applicant as the present application, fentanyl such compound known as a highly analgesic drug and pH adjusting agent are those obtained by incorporating the drug layer, pH adjusted agent by incorporating the drug layer, and significantly improve the absorption of oral mucosa of fentanyl analogue compound. しかしながら、この口腔内粘膜貼付剤は、有効成分であるフェンタニル類化合物の保存期間中の安定性が今一つ物足りない状態であり、必ずしも満足し得るものではなかった。 However, the oral mucosa adhesive preparation, stability during storage of fentanyl-class compounds as an active ingredient is one more unsatisfactory state, it was not always satisfactory.

そこでこの発明の目的は、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して、口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる経口腔内粘膜型のフィルム剤、すなわち、口腔内粘膜フィルム剤において、口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有すると共に、保存期間中の薬物の不安定性を排除した口腔内粘膜フィルム剤を提供することを目的としている。 Accordingly, an object of the present invention is dissolved in the oral cavity or affixed to the oral mucosa, buccal mucosa type film agent allowed to absorb the drug through the oral mucosa, i.e., the buccal films, oral together they contain a pH adjusting agent to improve the inner mucosal absorption, and its object is to provide a buccal film agent that eliminates the instability of the drug during storage.

本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究の結果、上記特許文献5の如き従来の口腔内で非溶解性又は非崩壊性の支持層、すなわち薬物を含有しない口腔内で非溶解性又は非崩壊性の非薬物層を、口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層に代えると共に、この非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、前記薬物層にpH調整剤を含有させないことにより、前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達したものである。 The present inventors have to solve the above problems, the results of extensive studies, conventional non-soluble in the oral cavity or non-disintegrating support layer, such as the Patent Document 5, i.e. undissolved in the oral cavity containing no drug sexual or non-disintegrating non-drug layer was replaced with the disintegration or dissolution of the non-drug layer with the oral cavity, it is contained the pH adjusting agent to improve the oral mucosal absorption of the drug in the non-drug layer, the drug by not containing a pH adjusting agent in the layer, we found that can achieve the above object, in which have reached the present invention.

本発明の請求項1に係る口腔内粘膜フィルム剤は、薬物を含有し口腔内で溶解性の薬物層と、薬物を含有せず口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層とを備え、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して薬物を口腔内粘膜を介して吸収せしめる口腔内粘膜フィルム剤であって、前記非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、前記薬物層にpH調整剤を含有させないことを特徴とする。 Buccal film agent according to claim 1 of the present invention comprises the dissolution of the drug layer in the oral cavity and containing a drug, and in the oral cavity without containing a drug disintegration or dissolution of the non-drug layer, the drug was dissolved in the oral cavity or affixed to the oral mucosa a buccal film agent allowed to absorb through the oral mucosa, the pH adjusting agent to improve the oral mucosal absorption of the drug in the non-drug layer is contained, characterized in that it does not contain a pH adjusting agent to the drug layer.

かような構成を有する本発明の口腔内粘膜フィルム剤によれば、崩壊性または溶解性の非薬物層から溶出したpH調整剤により、口腔粘膜近傍が、溶解性の薬物層から溶出した薬物を吸収しやすい環境に整えられ、薬物層より溶出した薬物が口腔内粘膜から効率よく吸収される。 According to oral mucosa film agent of the present invention having such an arrangement, a pH adjusting agent eluted from disintegration or dissolution of the non-drug layer, near the oral mucosa, the eluted drug from the dissolution of the drug layer furnished to easily absorb environmental, drug eluted from the drug layer is absorbed efficiently from the oral mucosa. 一方、この口腔内粘膜フィルム剤は、保存期間中においては、pH調整剤が薬物層に含有されていないので、そのpH調整剤の影響による薬物の不安定性が排除される。 On the other hand, the oral mucosa film agent, during the storage period, the pH adjusting agent is not contained in the drug layer, drug instability due to the influence of the pH adjusting agent is eliminated.

本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、非薬物層を崩壊性または溶解性にするように構成するので、薬物層と非薬物層は共に可食性でなければならない。 Buccal film agent of the present invention, since the non-drug layer configured to collapse or solubility, drug layer and the non-drug layer must both edible. 可食性とは、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみからなることを意味する。 The edible means consisting only of materials that oral administration is recognized as a substance and / or pharmaceutical or excipient has been approved as food or food additive.

上記非薬物層とは、支持層、バッキングレィヤー、粘膜非付着層、コーティング層、被覆層等を含む概念であり、上記薬物層は有効成分である薬物を含有する層であればよく、薬物を含有する粘膜付着性層、薬物を含有する水親和性高分子層、薬物を含有する接着層等を含む概念である。 The above-mentioned non-drug layer, the support layer, backing Rei yer, mucosal anti-stick layer, coating layer, is a concept including a coating layer such as the drug layer may be a layer containing a drug which is an active ingredient, the drug mucoadhesive layer containing, water-affinity polymer layer containing a drug is a concept including an adhesive layer or the like containing a drug. そして、口腔内で溶解性の薬物層とは、口腔内で溶けて薬物が溶出してくる薬物層のことを言い、口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層とは、口腔内で崩壊又は溶解する非薬物層で、この崩壊又は溶解により結果的にpH調整剤が溶出してくるものを言う。 And, the solubility of the drug layer in the oral cavity, refers to a drug layer drug dissolved in the oral cavity elutes, and in the oral cavity disintegration or dissolution of the non-drug layer, disintegrate in the oral cavity or non-drug layer to dissolve, refers to come eventually pH adjustment agent is eluted by the disintegration or dissolution. この薬物層および非薬物層それぞれの各層全体が口腔内で溶解する時間は、5秒から24時間の広範囲にわたり、より好ましくは10秒から12時間の範囲となる。 Time across the drug layer and the non-drug layer, respectively layers dissolves in the oral cavity, over a wide range from 5 seconds to 24 hours, more preferably in the range of 10 seconds to 12 hours. この時間の検証は、日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解時間によって行うものとする。 Verification of this time shall be made by the dissolution times for the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid. 日本薬局方崩壊試験法第2液は、0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液118mLおよび水を加えて1000mLとしたもので、無色澄明で、pHは約6.8である。 Japan Pharmacopoeia disintegration test second liquid, which was a 1000mL added 0.2 mol / L sodium test solution 118mL hydroxide and water to 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate reagent 250 mL, colorless clear, pH it is about 6.8.

なお、この崩壊性または溶解性の非薬物層が両端に位置し、両非薬物層の間に溶解性の薬物層があるようにするのが好ましい。 Note that the disintegration or dissolution of the non-drug layer located at both ends, preferably such that there is drug solubility layer between the two non-drug layer. このように両外層を崩壊性または溶解性の非薬物層にすることにより、保存中における薬物層の包材への付着を防止すると共に、指で薬物層を掴んだ場合における指への付着を防止し、使用者の取り扱い易さを向上させることが出来る。 By thus to non-drug layer of disintegrating or dissolving the both outer layers, thereby preventing adhesion to the packaging material of the drug layer during storage, the attachment to the finger when grabbing the drug layer with a finger preventing, it is possible to improve the ease of handling of the user.

また、本発明においては、pH調整剤を含有する非薬物層とそのpH調整剤の作用を受ける薬物を含有する薬物層とが口腔内で溶解または崩壊して、pH調整剤と溶解した薬物とが相互に作用し得るフィルム構造であれば、他の薬物層や非薬物層があってもよく、厚さ千μm〜数μm、好ましくは数百μm〜数十μmの薄い層を積層して、全体の厚さが数千μm〜数十μm程度の薄い多層構造としてもよい。 In the present invention, and the drug layer containing a drug for receiving the action of the non-drug layer containing a pH adjusting agent and the pH adjusting agent is dissolved or disintegrated in the oral cavity, the drug dissolved the pH adjusting agent if a film structure but capable of interacting, there may be other drug layer and non-drug layer, the thickness of thousand μm~ number [mu] m, preferably by laminating thin layers hundreds μm~ several tens [mu] m it may have a thin multilayered structure a total thickness of the few thousand μm~ several tens [mu] m.

請求項2に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が5:1〜1:5の範囲にあることを特徴とする。 The invention according to claim 2 is the oral mucosa film agent according to claim 1, wherein the dissolution rate ratio of Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid of non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent 5: 1 to 1: characterized in that in the range of 5.
薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との溶解速度比が、上記範囲にあることにより、溶出した薬物に対してpH調整剤が確実に作用し、口腔内で薬物層より溶出した薬物は口腔内粘膜から効率よく吸収される。 Dissolution rate ratio of the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent, by the above range, pH adjusting agent acts reliably against eluted drug, was eluted from the drug layer in the mouth drugs It is absorbed efficiently from buccal mucosa.

請求項3に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が3:1〜1:3の範囲にあることを特徴とする。 The invention according to claim 3 is the oral mucosa film agent according to claim 1, wherein the dissolution rate ratio of Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid of non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent 3: 1 to 1: characterized in that in the range of 3.
薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との溶解速度比が、上記範囲にあることにより、溶出した薬物に対してpH調整剤がさらに確実に作用し、口腔内で薬物層より溶出した薬物は口腔内粘膜から効率よく吸収される。 Dissolution rate ratio of the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent, by the above range, pH adjusting agent more reliably acts on the eluted drug, was eluted from the drug layer in the mouth drug is absorbed efficiently from the oral mucosa.

請求項4に係る発明は、請求項1〜3のいずれか1項に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層とは圧着によって積層されたことを特徴とする。 Invention, characterized in buccal film agent according to any one of claims 1 to 3, it has been laminated by bonding the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent according to claim 4 to.
請求項5に係る発明は、請求項4記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との圧着は、品温が50℃〜180℃、圧力0.05〜1.5MPaの範囲で行われ、積層される各層の厚さが1〜1000μmであることを特徴とする。 The invention according to claim 5, in oral mucosa film agent according to claim 4, wherein crimping of the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent, product temperature 50 ° C. to 180 ° C., pressure 0.05 performed in the range of ~1.5MPa, thickness of each layer to be laminated is characterized by a 1 to 1000 m.

かような極めて薄い複数のフィルム剤層が圧着によって積層された本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、生産性のよい口腔内粘膜フィルム剤とすることができ、しかも医薬製剤等に要求される量的精度を満たすことが可能なものとなる。 The amount Such extremely thin multiple films agent layer buccal film agent of the present invention which are stacked by bonding can be a productive good oral mucosa films, moreover required for pharmaceutical preparations such as It becomes capable of satisfying accuracy. これに対して、剥離フィルム上でフィルム剤層調製液(薬物層調製液やpH調整剤を含有する非薬物層調製液等)の塗布・乾燥を順次繰り返し行って、所望数のフィルム剤層を形成させる従来の積層塗布法で得られた多層フィルム剤では、先に塗布・乾燥して形成したフィルム剤層の上にさらにフィルム剤層調製液を塗布するため、先の乾燥したフィルム剤層の厚さが影響し、二度目以降のフィルム剤層調製液の塗布厚さを量的に正確にすることが困難で、薬剤成分等の正確な量が制御できず、得られた多層フィルム剤は、医薬製剤に要求される量的精度を満たすことはできない。 In contrast, repeated sequentially performed the coating and drying of the film adhesive layer prepared solution on a release film (non-drug layer prepared solution or the like containing a drug layer preparation and pH adjusting agent), the desired number of film adhesive layer in the resulting multi-layer film formulated in conventional lamination coating method to form, for applying a further film material layer preparation on a formed by coating and drying the previously film adhesive layer of the previous dry film adhesive layer affect the thickness, is difficult to make the coating thickness of the second and subsequent film adhesive layer preparation quantitatively accurate, it can not be controlled precise amount of pharmaceutical ingredient and the like, resulting multilayer film agent , it can not meet the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations. この傾向は、三層以上になると顕著に現れる。 This tendency is remarkable and become three or more layers.

上記作用に加えて、特に本発明の圧着によって積層された口腔内粘膜フィルム剤は、積層された各フィルム剤層が個々に明確に区分されているという作用をもたらす。 In addition to the above effects, particularly oral mucosa film agent that is laminated by bonding of the present invention, an effect of the film adhesive layer laminated it is clearly divided individually. すなわち、図5の断面顕微鏡写真に示されているように、本発明の圧着によって積層された口腔内粘膜フィルム剤は、フィルム剤層とフィルム剤層との境界Xが明瞭に見え、積層された各フィルム剤層を明確に識別することができる。 That is, as shown in cross-section photomicrograph of FIG. 5, buccal film agent that is laminated by bonding of the present invention is clearly visible boundary X between the film adhesive layer and the film adhesive layer, it is stacked each film adhesive layer can be clearly identified. これに対して、塗布・乾燥を繰り返して積層する従来の積層塗布法で得られた積層構造では、各フィルム剤層の境界Yが不明瞭でぼやけて見え、積層された各フィルム剤層を明確に判別できない。 In contrast, in the laminated structure obtained by the conventional lamination coating method of laminating repeatedly the coating and drying, visible boundary Y of each film material layers is blurred unclear, clear each film adhesive layer laminated It can not be determined in. これにより、本発明の薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層とは、明確に区画され非薬物層のpH調整剤が薬物層の薬物に悪影響を及ぼすことがさらに少なくなる。 Thus, the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent of the present invention, pH adjusting agent clearly demarcated non-drug layer may adversely affect even less drug drug layer.

請求項6に係る発明は、請求項1に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層が半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含有し、pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含み、いずれも可食性であることを特徴とする。 The invention according to claim 6, containing the oral mucosa film agent according to claim 1, the drug layer is a semi-synthetic water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound and water-soluble polyhydric alcohols, pH adjusters non-drug layer containing the agent comprises a semi-synthetic water-soluble polymer compound and water-soluble polyhydric alcohols, and wherein the both are edible.
請求項7に係る発明は、請求項6記載の口腔内粘膜フィルム剤において、pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水不溶性高分子化合物をさらに含み、この半合成水不溶性高分子化合物が、エチルセルロース(EC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)からなる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。 The invention according to claim 7 is the oral mucosa film agent according to claim 6, wherein, include non-drug layer containing a pH adjusting agent further semi-synthetic water-insoluble polymeric compound, the semi-synthetic water-insoluble polymer compound , characterized in that at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose (EC) and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP).

上記半合成水不溶性高分子化合物とは、イオン交換水等の精製水における不溶性を意味する。 The above-mentioned semi-synthetic water-insoluble polymeric compound, is meant an insoluble in purified water such as ion-exchange water. 例えばエチルセルロース(EC)やヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は、精製水に不溶であり、この半合成水不溶性高分子化合物に属する。 Such as ethyl cellulose (EC) and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is insoluble in purified water, belonging to the semi-synthetic water-insoluble polymeric compound. なお、唾液等の如きpHが5.0以上の液体にはエチルセルロース(EC)は不溶であるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は溶解する。 Although the liquid such pH is above 5.0 such as saliva ethylcellulose (EC) is insoluble, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) are dissolved.

請求項8に係る発明は、請求項6または請求項7に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、 The invention according to claim 8, in oral mucosa film agent according to claim 6 or claim 7,
半合成水溶性高分子化合物が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(CMC−Na)およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Semisynthetic water-soluble polymer compound, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methyl cellulose (MC), at least one selected from sodium carboxymethylcellulose group consisting (CMC-Na) and sodium alginate Yes,
合成水溶性高分子化合物が、カルボキシビニルポリマー(CVP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)からなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Synthetic water-soluble polymer compound, carboxyvinyl polymer (CVP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA) and sodium polyacrylate (PAA-Na),
水溶性多価アルコールが、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール(PG)、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Water-soluble polyhydric alcohol, polyethylene glycol (PEG), propylene glycol (PG), glycerin, D- sorbitol, at least one selected from the group consisting of maltitol and xylitol,
pH調整剤が、アルカリ側に調整するpH調整剤である水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物(CH 3 COONa・3H 2 O)、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物(Na 2 HPO 4・12H 2 O)、リン酸三ナトリウム12水和物(Na 3 PO 4・12H 2 O)および乳酸カルシウム5水和物(C 363・5H 2 O)からなる群より選ばれた少なくとも一種、あるいは、酸側に調整するpH調整剤であるクエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸および琥珀酸からなる群より選ばれた少なくとも一種であるであることを特徴とする。 pH adjusting agent, sodium hydroxide is the pH adjusting agent for adjusting the alkaline side, sodium acetate trihydrate (CH 3 COONa · 3H 2 O ), sodium bicarbonate anhydrous, disodium hydrogen phosphate anhydride, phosphorus disodium hydrogen dodecahydrate (Na 2 HPO 4 · 12H 2 O), trisodium phosphate dodecahydrate (Na 3 PO 4 · 12H 2 O) and calcium lactate pentahydrate (C 3 H 6 O 3 · 5H 2 O) of at least one selected from the group consisting of, or citric acid as a pH adjusting agent for adjusting the acid side, tartaric, lactic, Amarin acid, fumaric acid, from the group consisting of adipic acid and succinic acid characterized in that at is at least one selected.

請求項9に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、前記薬物がフェンタニル類化合物であることを特徴とする。 According to claim 9 invention is the oral mucosa film agent of claim 1, wherein the drug is a fentanyl analogue compound.
請求項10に係る発明は、請求項9記載の口腔内粘膜フィルム剤において、フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタニルであることを特徴とする。 The invention according to claim 10, in the oral mucosa film agent according to claim 9, characterized in that the fentanyl-class compounds is fentanyl citrate.
請求項11に係る発明は、請求項9または請求項10記載の口腔内粘膜フィルム剤において、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部とを混合し、少なくともその薬物層が溶解した後の水溶液のpHが4.0〜8.0であることを特徴とする。 The invention according to claim 11, in claim 9 or claim 10 buccal film agent; and a buccal film agent 2 parts by weight of water 98 parts by mass of, after at least the drug layer are dissolved pH of the aqueous solution, characterized in that 4.0 to 8.0.

本発明の口腔内粘膜フィルム剤によれば、pH調整剤が薬物層に含有されていないので、保存期間中において、pH調整剤の影響による薬物の不安定性を排除できる。 According to oral mucosa film agent of the present invention, since the pH adjusting agent is not contained in the drug layer, during the storage period can be eliminated drug instability due to the influence of pH adjusting agent. 一方、使用時においては、崩壊性または溶解性の非薬物層から溶出したpH調整剤により、口腔粘膜近傍が、溶解性の薬物層から溶出した薬物を吸収しやすい環境に整えられ、薬物層より溶出した薬物が口腔内粘膜から効率よく吸収される。 On the other hand, during use, the pH adjusting agent eluted from disintegration or dissolution of the non-drug layer, near the oral mucosa, furnished to easily absorb environmental eluted drug from the dissolution of the drug layer, from the drug layer eluted drug is absorbed efficiently from the oral mucosa.

特に、上記したpH調整剤の影響による薬物の不安定性の排除効果は、薬物層と非薬物層とを圧着して口腔内粘膜フィルム剤を形成した場合、従来の積層塗布法で積層するよりも薬物層と非薬物層との境界が明瞭で、薬物層の一部と非薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、より一層向上する。 In particular, the elimination effects of instability of drug due to the influence of pH adjusting agent described above, when Crimp the drug layer and the non-drug layer to form a buccal films, rather than stacked in a conventional lamination coating method the boundary between the drug layer and the non-drug layer is clear, since a part of the portion of the drug layer and the non-drug layer never mix in the manufacturing process, further enhanced. この効果は、非薬物層と薬物層の接触面積が厚さに対して極めて大きいフィルム剤において、錠剤の如き上記接触面積と厚さの比が小さいものに比較して、より一層顕著に現れる。 This effect, in a very large film agent to the contact area is the thickness of the non-drug layer and the drug layer, as compared to that ratio of such the contact area with the thickness of the tablet is small, it appears even more pronounced. また、極めて薄い複数のフィルム剤層を圧着によって積層した積層状口腔内粘膜フィルム剤は、生産性のよい口腔内粘膜フィルム剤とすることができ、しかも医薬製剤等に要求される量的精度を満たすことが可能なものとなる。 Also, very thin multiple films adhesive layer laminated buccal film agent was laminated by crimping may be a productive good oral mucosa films, yet the quantitative accuracy required for the pharmaceutical preparation, etc. it becomes capable of satisfying.

また、薬物層を半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを組み合わせて構成し、pH調整剤を含有する非薬物層を半合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコール、さらに必要により半合成水溶性高分子化合物を組み合わせて構成することにより、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみで構成できる上に、口腔内で溶解させて口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる口腔内粘膜貼付剤や口腔速溶剤等の良好な口腔内粘膜フィルム剤とすることができる。 Further, semi-synthetic water-soluble polymer compound drug layer, synthetic water-soluble polymer compound and formed by combining a water-soluble polyhydric alcohol, a semi-synthetic water-soluble polymer compound non-drug layer containing a pH adjusting agent and water sex polyhydric alcohol, by configuring a combination of semi-synthetic water-soluble polymer by addition required, oral administration is recognized as a substance and / or pharmaceutical or excipient has been approved as food or food additives can be on that can be configured only by material, a good oral mucosa film agent is dissolved in the oral cavity oral mucosa plaster or the like oral speed solvent allowed to absorb the drug through the oral mucosa.

かような本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、薬物としてフェンタニル類化合物、特にクエン酸フェンタニルを含有させた口腔内フィルム剤として、好適に用いることができる。 Buccal film agent of such invention, the fentanyl-class compounds as a drug, especially as the oral film agent which contains fentanyl citrate can be preferably used.

本発明に係わる口腔内粘膜フィルム剤は、従来の如き口腔内で非溶解性又は非崩壊性の非薬物層を有する口腔内粘膜貼付剤とは異なり、口腔内で崩壊または溶解する非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、溶解性の薬物層にpH調整剤を含有させないことを特徴とするものである。 Buccal film agent according to the present invention, unlike conventional such insoluble in the oral cavity or non-disintegrating buccal mucosa adhesive patch having a non-drug layer, the non-drug layer disintegrates or dissolves in the mouth contain a pH adjusting agent to improve the oral mucosal absorption of the drug, and is characterized in that it does not contain the pH adjusting agent on the solubility of the drug layer. 適切な量のpH調整剤を崩壊性または溶解性の非薬物層に含有させることによって、薬物の経粘膜吸収効率をあげることができると共に、保存期間における口腔内粘膜フィルム剤中の薬物の安定性を格段に向上させることができる。 By including a suitable amount of pH adjusting agent to the disintegration or dissolution of the non-drug layer, it is possible to increase the transmucosal absorption efficiency of the drug, the stability of the drug in the oral mucosa film in a dosage in the storage period it is possible to significantly improve.

この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層は、前記日本薬局方崩壊試験法第2液によって各層全体が溶解する時間が、5秒から24時間、より好ましくは10秒から12時間の範囲となる。 The disintegration or dissolution of the non-drug layer and solubility of the drug layer, the time to dissolve the entire layers by the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid, 24 hours 5 seconds, more preferably from 10 seconds to 12 the range of time. また、上記崩壊性または溶解性の非薬物層は、前述の日本薬局方崩壊試験法第2液によって上記薬物層が全て溶解した後、5時間未満で崩壊または溶解するものであり、したがって口腔内で非薬物層と薬物層とが全て崩壊乃至溶解する。 Also, the disintegration or dissolution of the non-drug layer, after dissolving the drug layer is All the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second solution described above, is intended to disintegrate or dissolve in less than 5 hours, thus the mouth and in non-drug layer and a drug layer is all disintegration or dissolution. その際、崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が5:1〜1:5、好ましくは3:1〜1:3の範囲にする。 At that time, the dissolution rate ratio of Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid between the solubility of the drug layer and the disintegration or dissolution of the non-drug layer is 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: to 3 of the range. これは、この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなる本発明の口腔内粘膜フィルム剤が、その性能をよりよく発揮するには、非薬物層に添加されているpH調整剤が口腔内のpHを薬物が吸収しやすい状態に調整する必要があると共に、このpH調整剤により得られた薬物の吸収しやすい状態が唾液の分泌等により消失する前に,薬物層が溶解して薬物が放出される必要があるためである。 This, pH buccal film agent of the present invention comprising the disintegrating or soluble non-drug layer with the solubility of the drug layer, the better exert its performance, which is added to the non-drug layer with adjusting agent needs to be adjusted to pH tends to absorb drug status in the oral cavity, easily absorb state of the drug obtained by the pH adjustment agent before disappears by secretion or the like of the saliva, the drug layer is drug dissolution to is due to the need to be released.

したがって、本発明に係る口腔内粘膜フィルム剤は、剤全体が溶解性または崩壊性のもので、口腔速溶剤や溶解性または崩壊性の口腔内粘膜貼付剤等を含むものであり、上記非薬物層とは、支持層、バッキングレィヤー、粘膜非付着層、コーティング層、被覆層等を含み、上記薬物層は有効成分である薬物を含有する層であればよく、薬物を含有する粘膜付着性層、薬物を含有する水親和性高分子層、薬物を含有する接着層等を含むものである。 Thus, buccal film agent according to the present invention is intended whole agent is soluble or disintegrable, it is intended to include a mouth-speed solvents and solubility or disintegration property in the oral mucosa plasters, the non-drug the layer, support layer, backing Rei yer, mucosal anti-stick layer, the coating layer comprises a coating layer and the like, the drug layer may be a layer containing a drug which is an active ingredient, mucoadhesive containing a drug layer, water affinity polymer layer containing a drug, is intended to include an adhesive layer or the like containing a drug.

本発明の口腔内粘膜フィルム剤を可食性とするために使用される物質は、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質でなければならず、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格、食品添加物公定書、米国ナショナル・フォーミュラリー(National Formulary)、米国薬局方(United States Pharmacopeia)等の規格に適合した可食性のものを使用するのが好ましい。 Substances used for the oral mucosa film agent of the present invention the edible is a substance for oral administration are recognized as substances and / or pharmaceutical or excipient has been approved as food or food additives there must, Japanese Pharmacopoeia, the Japanese pharmaceutical Codex, pharmaceutical additives standards, food additives official statement, the US National Formulary (National Formulary), conform to the United States Pharmacopeia (United States Pharmacopeia) standards such as preferably used ones were edible.

本明細書では、“可食性”という用語を、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/又は医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみからなるものを表す用語として使用し、薬物層や非薬物層等の積層させる層を総称する用語として“フィルム剤層”という用語を使用している。 In this specification, used as a term for what will become the term "edible", from the material is recognized as a food or food additive and / or pharmaceutical or pharmaceutical additives only substances oral administration is permitted and, as a term collectively a layer of laminating such a drug layer and a non-drug layer using the term "film adhesive layer".

本発明の口腔内粘膜フィルム剤の積層構造は、pH調整剤を含有する非薬物層と、そのpH調整剤の作用を受ける薬物を含有する薬物層とが口腔内で溶解または崩壊してpH調整剤とその溶解した薬物とが相互に作用し得るフィルム構造であれば、他の薬物層や非薬物層があってもよく、所望の薬効あるいは機能を発現させるのに好適な各種のフィルム剤層を適宜の数で積層させることができる。 Layered structure of the oral mucosa film agent of the present invention, pH adjustment and non-drug layer containing a pH adjusting agent, a drug layer containing a drug for receiving the action of the pH adjusting agent is dissolved or disintegrated in the oral cavity agent as long as the film structure thereof dissolved and the drug can interact, there may be other drug layer and non-drug layer, various preferred film adhesive layer to express the desired efficacy or functionality it can be laminated to a suitable number. 一般的な口腔内粘膜フィルム剤の積層構造は、最外層を構成するコーティング層、口腔内粘膜フィルム剤の有効成分としての薬物を含有する薬物層、さらに要すれば支持層等が順次積層されて構成されている。 Layered structure of a typical oral mucosa film agent, the coating layer constituting the outermost layer, the drug layer containing a drug as the active ingredient of the oral mucosa films, further if necessary supporting layer and the like are sequentially laminated It is configured. 本発明においては、このコーティング層や支持層等の何れかまたは全部の非薬物層にpH調整剤を含有させ、薬物層にpH調整剤を含有させないようにする。 In the present invention, this coating layer and non-drug layer of any or all of the support layer or the like is contained a pH adjusting agent, so as not to contain a pH adjusting agent in the drug layer.

可食性の薬剤層において有効成分とともに用いる基剤としては、例えば下記のごとき物質を単独または適宜組み合わせて溶解性の層にすることができる。 The base used together with active ingredients in edible drug layer may be a layer of solubility for example, such substances below alone or in combination.
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(別名:セルロースアセテートフタレート、CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール)、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン(カラゲナン)、デキストリン、デキストラ Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, carboxymethyl cellulose, starch, xanthan gum, karaya gum, sodium alginate, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, agar, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (also known as cellulose acetate phthalate, CAP), carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), tragacanth, gum arabic, locust bean gum, guar gum, carrageenan (carrageenan), dextrin, dextran 、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アルキルエステル等。 , Amylose, carboxymethyl cellulose potassium, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, pullulan, chitosan, starch, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, Plantago seed coat, galactomannan, Eudragit, casein, sodium alginate, alginic alkyl esters .

支持層やコーティング層を構成する可食性の非薬物層に用いる基剤としては、例えば下記のごとき物質が挙げられる。 The base used in the non-drug layer of edible constituting the supporting layer and the coating layer, and for example, the following such substances.
特に、支持層に使用できるものとしては、例えば下記のごとき可食性の物質を単独または適宜組み合わせて、口腔内で崩壊性または溶解性の層にすることにより目的を達成することができる。 In particular, as can be used for the support layer, for example an edible substance, such as below alone or in combination as appropriate, it is possible to achieve the object by the disintegration or dissolution of the layer in the mouth.
ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(別名:セルロースアセテートフタレート、CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン(カラゲナン)、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラック系樹脂(セラック、白色透明セラック)、デンプン、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキ Gelatin, methyl cellulose, carboxyvinyl polymer, agar, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (also known as cellulose acetate phthalate, CAP), carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, locust bean gum, guar gum, carrageenan (carrageenan), carboxymethylcellulose potassium, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, shellac resin (shellac, white transparent shellac), starch, cellulose acetate, polyvinyl alcohol, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl メチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、アルギン酸ナトリウム等。 Sodium carboxymethyl starch, Plantago seed coat, galactomannan, Eudragit, sodium alginate, and the like.

可食性のコーティング層は、口腔内粘膜フィルム剤の表面を保護する機能、あるいは貼付剤として用いる場合の口腔内粘膜への粘着機能をもたらすものであり、例えば下記のごとき物質を単独または適宜組み合わせて崩壊性または溶解性の層にすることができる。 Edible coating layer has a function to protect the surface of the oral mucosa films, or are those resulting in adhesive function to the oral mucosa when used as sticking agent, such as such substances below alone or in combination as appropriate it can be disintegration or dissolution of the layer.
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、ヒドロキシプロピルセルロース、水不溶性メタクリル酸共重合体、メタクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール)、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、デキストリン、デキストラン、アミロース、プルラン、キトサン、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等。 Polyvinylpyrrolidone, gelatin, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, starch, xanthan gum, karaya gum, hydroxypropyl cellulose, water-insoluble methacrylic acid copolymer, methacrylic acid-ethyl methacrylate trimethylammonium chloride methacrylate copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate · methyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), tragacanth, gum arabic, locust bean gum, guar gum, dextrin, dextran, amylose, pullulan, chitosan, casein, alginic acid alkyl ester.

さらに、本発明の口腔内粘膜フィルム剤に好ましく使用できる物質の組み合わせを系統的に詳しく説明する。 Further, describing the combination of preferably usable material buccal film agent of the present invention systematically detail. すなわち本発明は、好ましくは(a)半合成水溶性高分子化合物、(b)合成水溶性高分子化合物及び(c)水溶性多価アルコールからなる溶解性の薬物層に有効成分である薬物を含有させ、この薬物を含有させた薬物層に、(a)半合成水溶性高分子化合物、(c)水溶性多価アルコール及び(d)pH調整剤からなる崩壊性または溶解性の非薬物層を積層した可食性の口腔内粘膜フィルム剤とすることができる。 That is, the present invention is preferably (a) a semi-synthetic water-soluble polymer compound, the (b) synthetic water-soluble polymeric compound and (c) water-soluble polyvalent drug as an active ingredient in the solubility of the drug layer consisting of alcohol is contained, the drug layer containing the drug, (a) a semi-synthetic water-soluble polymers compound, (c) an water-soluble polyvalent alcohol and (d) consisting of pH adjusting agents disintegrating or soluble non-drug layer may be edible buccal film agent was laminated. また必要により、非薬物層に(e)半合成水不溶性高分子化合物を加えることができる。 The addition required, the non-drug layer (e) may be added to semi-synthetic water-insoluble polymeric compound. これらの層を積層したものを適当な大きさに打ち抜いてフィルム剤とすることもできる。 By punching a material obtained by laminating these layers to a suitable size may be a film agent.

つまり、薬物を口腔粘膜から効率的に吸収させ、且つ安定した吸収を適切な時間で遂行せしめるため、可食性として認められている物質のみで構成される上記成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)を適切に配合することにより、適切な時間、確実に薬物を適度に放出させて粘膜から良好に吸収させることができるのである。 That is, the drug efficiently absorbed from the oral mucosa, and stably absorbed because allowed to carry out at the appropriate time, the component includes only substances recognized as edible (a), (b), ( c), it is possible to satisfactorily absorbed from (d) and (by appropriately blending e), suitable time, ensure the drug is moderately releasing and mucosa.

上記成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)として特に好ましく使用できる物質について以下に詳述すると、成分(a)半合成水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 Said component (a), (b), (c), when described in detail below particularly preferably used materials as (d) and (e), as component (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), methyl cellulose (MC), carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na), sodium alginate and the like, may be used singly or in combination.
水溶性のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)としては、乾燥定量した場合、ヒドロキシプロポキシル基(−OC 36 OH)53.4〜77.50質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble hydroxypropyl cellulose (HPC), when dried quantified, hydroxypropoxyl group (-OC 3 H 6 OH) 53.4~77.50 mass% of what can be preferably used. 水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH 3 )19.0〜30.0質量%およびヒドロキシプロポキシル基(−OC 36 OH)4〜12質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), when dried quantified, methoxyl group (-OCH 3) from 19.0 to 30.0 wt% and hydroxypropoxyl group (-OC 3 H 6 OH) 4~12 mass percent of that can be preferably used. 水溶性のメチルセルロース(MC)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH 3 )26.0〜33.0質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble methyl cellulose (MC), when dried quantified, those methoxyl groups (-OCH 3) 26.0 to 33.0 wt% is preferably used. 水溶性のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)としては、ナトリウム含量が乾燥後6.5〜8.5質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble carboxymethyl cellulose sodium (CMC-Na), those of sodium content of 6.5 to 8.5 mass% after drying can be preferably used. 水溶性のアルギン酸ナトリウムとしては、分子量4〜20万のものが好ましく使用できる。 The sodium alginate water-soluble, having a molecular weight 4-200000 can be preferably used.

前記成分(b)合成水溶性高分子化合物は、カルボキシビニルポリマー(CVP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 Wherein component (b) synthetic water-soluble polymer compound, carboxyvinyl polymer (CVP), polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), sodium polyacrylate (PAA-Na), and the like, singly or in in combination can be used.
水溶性のカルボキシビニルポリマー(CVP)としては、乾燥定量した場合、カルボキシルキ基58.0〜63.0質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble carboxyvinyl polymers (CVP), when dried quantified, those carboxyl key group from 58.0 to 63.0 wt% is preferably used. 水溶性のポリビニルピロリドン(PVP)としては、K値(固有粘度のことで、フィケンチャーのK値ともいう。この値が各グレードの識別手段として用いられる。)10〜120が好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble polyvinyl pyrrolidone (PVP), K-value (that the intrinsic viscosity, also referred to as a K value of Fikentscher. This value is used as the identification means of each grade.) 10 to 120 is preferably used. 水溶性のポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)としては、0.2質量%水溶液のpHが6.2〜10のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-soluble sodium polyacrylate (PAA-Na), may be preferably used those pH of 0.2 mass% aqueous solution of from 6.2 to 10.

前記(c)水溶性多価アルコールは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール(PG)、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 It said (c) water-soluble polyvalent alcohols, polyethylene glycol, propylene glycol (PG), glycerin, D- sorbitol, maltitol, xylitol and the like, may be used singly or in combination.
水溶性のポリエチレングリコールとしては、日本薬局方や米国ナショナル・フォーミュラリーが規定する平均分子量試験法で分子量300〜35000のものが、好ましく使用できる。 The water-soluble polyethylene glycol, having a molecular weight of 300 to 35,000 in average molecular weight test method in Japanese Pharmacopoeia or the United States National Formulary defines can be preferably used.

前記成分(d)pH調整剤は、アルカリ側に調整するpH調整剤として、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物(CH 3 COONa・3H 2 O)、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物(Na 2 HPO 4・12H 2 O)、リン酸三ナトリウム12水和物(Na 3 PO 4・12H 2 O)、乳酸カルシウム5水和物(C 363・5H 2 O)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 Wherein component (d) pH adjusting agent, a pH adjusting agent for adjusting the alkaline side, sodium hydroxide, sodium acetate trihydrate (CH 3 COONa · 3H 2 O ), sodium hydrogen carbonate anhydride, phosphate dibasic anhydrous sodium hydrogen phosphate, disodium dodecahydrate (Na 2 HPO 4 · 12H 2 O), trisodium phosphate dodecahydrate (Na 3 PO 4 · 12H 2 O), calcium lactate pentahydrate ( C 3 H 6 O 3 · 5H 2 O) and the like, may be used singly or in combination. なお、(b)成分であるポリアクリル酸ナトリウムは、アルカリ側に調整するpH調整剤としても使用できる。 Incidentally, sodium polyacrylate component (b) can also be used as a pH adjusting agent for adjusting the alkaline side.
酸側に調整するpH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸、琥珀酸等の食物酸等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 The pH adjusting agent for adjusting the acid side, citric acid, tartaric acid, lactic acid, Amarin acid, fumaric acid, adipic acid, and food acids such as succinic acid and the like, may be used singly or in combination. なお、(b)成分であるカルボキシビニルポリマー(CVP)も、酸側に調整するpH調整剤としても使用できる。 Incidentally, (b) is the component carboxyvinyl polymer (CVP) also can be used as a pH adjusting agent for adjusting the acid side.
なお、上記(d)pH調整剤は、口腔粘膜に悪影響を与え、刺激性が発現する恐れがないようにしなければならず、おのずとその使用量は適切な範囲に制限され、薬物の口腔内粘膜からの吸収が向上するように添加するのが好ましい。 The above (d) pH adjusting agent, adversely affect the oral mucosa, must as there is no possibility of expressing irritation, naturally the amount used is limited to a suitable range, buccal drugs It is added so that the absorption is improved from is preferred. したがって、pH調整剤の使用量は、各pH調整剤の種類と薬物の種類毎にその性質を考慮して決められる。 Therefore, the amount of the pH adjusting agent is determined in consideration of the type and kind nature for each drug for each pH adjusting agent.

前記成分(e)半合成水不溶性高分子化合物としては、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。 Examples of the component (e) semi-synthetic water-insoluble polymeric compounds, ethyl cellulose (EC), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), and the like, may be used singly or in combination. この半合成水不溶性高分子化合物とは、イオン交換水等の精製水における不溶性を意味する。 This and semisynthetic water-insoluble polymer compound means an insoluble in purified water such as ion-exchange water. 例えばエチルセルロース(EC)やヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は、精製水に不溶であり、この半合成水不溶性高分子化合物に属する。 Such as ethyl cellulose (EC) and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is insoluble in purified water, belonging to the semi-synthetic water-insoluble polymeric compound. なお、唾液等の如きpHが5.0以上の液体にはエチルセルロース(EC)は不溶であるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は溶解する。 Although the liquid such pH is above 5.0 such as saliva ethylcellulose (EC) is insoluble, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) are dissolved.
水不溶性のエチルセルロースとしては、エーテル化度43〜50%、置換度2.25〜2.58、および乾燥定量した場合、エトキシル基(−OC 26 )46.5〜51.0質量%のものが好ましく使用できる。 The ethyl cellulose water-insoluble, 43-50% etherification degree, degree of substitution 2.25 to 2.58, and when dried quantified, ethoxyl group (-OC 2 H 6) of 46.5 to 51.0 wt% what can be preferably used. 水不溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH 3 )18〜24質量%、ヒドロキシプロポキシル基5〜10質量%、カルボキシベンゾイル基21〜35質量%のものが好ましく使用できる。 Examples of the water-insoluble hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), when dried quantified, methoxyl group (-OCH 3) 18 to 24 wt%, hydroxypropoxyl group 5-10% by weight, carboxy benzoyl groups 21 to 35 wt% what can be preferably used.

本発明の口腔内粘膜フィルム剤を製造するに際しては、所望により種々の添加物を薬物層並びに/または非薬物層に加えることができる。 In the production of oral mucosa film agent of the present invention may be added various additives to the drug layer and / or a non-drug layer, if desired. かような添加物としては、例えばキトサン、でんぷん、ペクチンなどのような一般的に用いられる基剤、トラガカント末、アラビヤゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤、結晶セルロースのような賦形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖、果糖又はサッカリン、アスパルテームのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油、チェリーフレーバー、オレンジ油、ウイキョウ油のような香味剤あるいは安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルのような防腐剤、酸化チタンのような不透明化剤、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄のような着色剤 The Such additives, such as chitosan, starch, typically base used, such as pectin, powdered tragacanth, gum arabic, corn starch, binders such as gelatin, an excipient such as crystalline cellulose, corn starch, disintegrating agents such as pregelatinized starch, lubricants such as magnesium stearate, sucrose, lactose, fructose or saccharin, sweeteners such as aspartame, peppermint, peppermint oil, cherry flavoring, orange oil, flavoring agent or acid, such as fennel oil, sodium benzoate, benzyl benzoate, ethyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, preservatives such as propyl p-hydroxybenzoate, opacifying agents such as titanium oxide, sesquioxide iron, coloring agents such as yellow ferric oxide どが挙げられる。 Etc., and the like.

本発明の口腔内粘膜フィルム剤において、溶解性の薬物層に含有させる有効成分として使用できる薬物としては、前述のフェンタニル類化合物の他、下記のごとき薬物が挙げられる。 In buccal film agent of the present invention, the drugs which can be used as an active ingredient to be contained in the soluble drug layer, other fentanyl class compounds described above include the such drugs below.
すなわち、pH調整剤でアルカリ側に調整した場合に口腔内粘膜からの吸収が向上する薬物としては、例えば、アラントイン、ニコチン、ラベタロール、ニルブフィン、ペントキシフィリン、ピリドスチグリン、テルブタリン、ベラパミル、アテノロール、アシクロビル、ヒドララジン、プロクロルペラジン、セルトラリン、ジプラシドン等が挙げられる。 That is, the drug improved absorption from the oral mucosa when adjusted to the alkaline side at a pH adjusting agent, for example, allantoin, nicotine, labetalol, Nirubufin, pentoxifylline, Piridosuchigurin, terbutaline, verapamil, atenolol, acyclovir, hydralazine, prochlorperazine, sertraline, ziprasidone, and the like. また、pH調整剤で酸側に調整した場合に口腔内粘膜からの吸収が向上する薬物としては、例えばイトラコナゾールが挙げられる。 As the drug for improving the absorption from the oral mucosa when adjusted to the acid side with a pH adjusting agent, for example, itraconazole and the like.

本発明に係わる可食性の口腔内粘膜フィルム剤の薬物層および非薬物層は、上述の成分を例えば下記のごとき溶媒に溶解または分散させたものを用いて塗布乾燥させることにより得ることができる。 Drug layer and non-drug layer of edible buccal film agent according to the present invention can be obtained by coating and drying by using a obtained by dissolving or dispersing the aforementioned components, for example, in the following such solvents.
水、エタノール、酢酸、アセトン、アニソール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸n−ブチル、t−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3−メチル−1−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチル−1−プロパノール、ペンタン、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、2−エト Water, ethanol, acetic acid, acetone, anisole, 1-butanol, 2-butanol, acetic acid n- butyl, t- butyl methyl ether, cumene, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl formate, formic acid, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propyl acetate, tetrahydro orchid, acetonitrile , chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, 1,2-dichloroethene, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, N, N- dimethylacetamide, N, N- dimethylformamide, 1,4-dioxane, 2-ethoxy シエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、1,1,2−トリクロロエテン、キシレン、1,1−ジエトキシプロパン、1,1−ジメトキシメタン、2,2−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン等。 Ethanol, ethylene glycol, formamide, hexane, methanol, 2-methoxyethanol, methyl butyl ketone, methylcyclohexane, N- methylpyrrolidone, nitromethane, pyridine, sulfolane, tetralin, toluene, 1,1,2-trichloroethene, xylene, 1,1 diethoxy propane, 1,1-dimethoxymethane, 2,2-dimethoxypropane, isooctane, isopropyl ether, methyl isopropyl ketone, methyl tetrahydrofuran, petroleum ether, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride. これらの溶媒の中では、エタノール、水、酢酸エチルまたはこれら溶媒を組み合わせたもの(例えば、エタノール−水混合物、エタノール−酢酸エチル混合物)が最も好ましく使用できる。 Among these solvents, a combination of ethanol, water, ethyl acetate or their solvents (e.g., ethanol - water mixture, ethanol - ethyl acetate mixture) is most preferably used.

次に、上述の成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)を配合して本発明の可食性の口腔内粘膜フィルム剤を調製する方法を、さらに具体的に述べると以下の通りである。 Next, the above-mentioned component (a), (b), (c), (d) and a process for preparing to the edible buccal film agent of the present invention blended (e), in more detail it is as follows and will be described.
適量の精製水に(d)pH調整剤を加えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒(エタノールなど)を加え、(c)水溶性多価アルコールおよび(a)半合成水溶性高分子化合物の可食性のもの、並びに必要により(e)半合成水不溶性高分子化合物や他の可食性の添加物を加えて撹拌混合して崩壊性または溶解性の非薬物層溶液とする。 In a suitable amount of purified water added (d) pH adjusting agent and dissolved by stirring, to which an appropriate amount of solvent (ethanol) was added, the (c) water-soluble polyvalent alcohol and (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound those edible, and required by the (e) semi-synthetic water-insoluble polymeric compounds and other edible additives was mixed by stirring by adding disintegration or dissolution of the non-drug layer solution.
別に、適量の溶媒(エタノールなど)に、薬物と、(c)水溶性多価アルコール、(a)半合成水溶性高分子化合物および(b)合成水溶性高分子化合物の可食性のものと、必要により他の可食性の添加物とを加えて、撹拌混合して溶解性薬物層溶液とする。 Separately, an appropriate amount of a solvent (such as ethanol), and a drug, as (c) a water-soluble polyhydric alcohols, edible: (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound and (b) synthetic water-soluble polymer compound, in addition the additives other edible necessary, the soluble drug layer solution is stirred and mixed.
なお、着色する目的で、非薬物層溶液を調製する際、例えば三二酸化鉄の如き着色剤を適量添加したり、薬物層溶液を調製する際、例えば酸化チタンを適量添加するとよい。 For the purpose of coloring, when preparing the non-drug layer solution, for example, a three or adding an appropriate amount of such colorants diiron, when preparing the drug layer solution, e.g., titanium oxide may be appropriate amount.

この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなる可食性口腔内粘膜フィルム剤において、各成分の配合比率(質量%)は以下の通りである。 In this disintegration or dissolution of the non-drug layer and the solubility consisting drug layer of edible buccal films, blending ratio (mass%) of each component is as follows.
崩壊性または溶解性の非薬物層における各成分の配合比率については以下の通りである。 The blending ratio of each component in the disintegration or dissolution of the non-drug layer are as follows.
(e)半合成水不溶性高分子化合物を添加しない場合は、(a)半合成水溶性高分子化合物は、40〜93%、好ましくは60〜90%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは4〜15%である。 (E) without the addition of semi-synthetic water-insoluble polymer compound (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound, 40 to 93%, preferably 60 to 90% (c) water-soluble polyhydric alcohol, 2-20%, preferably 4-15%. (d)pH調整剤は、0.01〜20%、好ましくは0.1〜17%である。 (D) pH adjusting agent, 0.01% to 20%, preferably from 0.1 to 17%. 任意に配合する他の添加物は0.3%〜2%、好ましくは0.5〜1.5%である。 Other additives to be blended optionally 0.3% to 2%, preferably 0.5 to 1.5%.

(e)半合成水不溶性高分子化合物を添加する場合は、(e)半合成水不溶性高分子化合物2〜50%、好ましくは5〜30%、(a)半合成水溶性高分子化合物は、30〜95%、好ましくは50〜80%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは5〜15%である。 (E) When the addition of semi-synthetic water-insoluble polymer compound, (e) semi-synthetic water-insoluble polymeric compound 2-50%, preferably 5-30% is, (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound, 30 to 95%, preferably 50 to 80% (c) water-soluble polyhydric alcohol, 2-20%, preferably 5-15%. (d)pH調整剤は、0.01〜20%、好ましくは0.1〜17%である。 (D) pH adjusting agent, 0.01% to 20%, preferably from 0.1 to 17%. 任意に配合する他の添加物は0.3%〜2%、好ましくは0.5〜1.5%である。 Other additives to be blended optionally 0.3% to 2%, preferably 0.5 to 1.5%.

溶解性の薬物層における各成分の配合比率は以下の通りである。 Compounding ratio of each component in the solubility of the drug layer is as follows.
薬物は0.3〜13%、好ましくは0.5〜10%、(a)半合成水溶性高分子化合物は、45〜90%、好ましくは50〜80%、(b)合成水溶性高分子化合物は、3〜15%、好ましくは5〜10%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは5〜15%である。 Drug from 0.3 to 13%, preferably 0.5 to 10% (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound, 45 to 90%, preferably 50 to 80% (b) synthetic water-soluble polymers compounds 3 to 15%, preferably 5 to 10% (c) water-soluble polyhydric alcohol, 2-20%, preferably 5-15%. そして、所望で用いる他の添加物の配合比率は0.3〜3.5%、好ましくは1〜3%である。 The mixing ratio is from 0.3 to 3.5% of other additives used in the desired, preferably 1 to 3%.

上記で調製された崩壊性または溶解性非薬物層の溶液と溶解性薬物層の溶液は、次のようにして、例えば厚さ30〜1200μmの口腔粘膜フィルム剤とすることができる。 The solution of the solution and solubility drug layer of disintegrating or dissolving non-drug layer prepared above is as follows, can be, for example, a thickness of 30~1200μm oral mucosa film agent.
すなわち、崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約5〜200μmのフィルムとする。 That is, the disintegration or dissolving the non-drug layer solution and release film was spread dried on a thickness of approximately 5~200μm film such as polyester. そして、その上に溶解性薬物層溶液を展延乾燥して厚さ25〜1000μmのフィルムとすることにより厚さ30〜1200μmの二層からなるフィルムを得る。 Then, obtain a film consisting of two layers of thickness 30~1200μm by a film of soluble drug layer solution spread dried thickness 25~1000μm thereon. これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。 This punched into a desired size, a film agent.

なお、この二層の形態よりも、崩壊性または溶解性の非薬物層が両端に位置し、両非薬物層の間に溶解性の薬物層がある三層の形態にするのがより好ましい。 Incidentally, than the form of the bilayer, disintegration or dissolution of the non-drug layer located at both ends, it is more preferable to the three layers of the form with the dissolution of the drug layer between the two non-drug layer. このように両外層を崩壊性の非薬物層にすることにより、保存中における薬物層の包材への付着を防止すると共に、指で薬物層を掴んだ場合における指への付着を防止し、使用者の取り扱い易さを向上させることが出来る。 By thus to non-drug layer of disintegrating the both outer layers, preventing thereby preventing adhesion to the packaging material of the drug layer during storage, the attachment to the finger when grabbing the drug layer with a finger, it is possible to improve the ease of handling of the user.

上述したような崩壊性または溶解性非薬物層/溶解性薬物層/崩壊性または溶解性非薬物層からなる三層のフィルム剤を得るには、次の3通りの製造方法がある。 To obtain a film agent such as described above disintegrating or soluble non-drug layer / solubility drug layer / disintegrating or three layers consisting of soluble non-drug layer, there are provided methods for producing the following three.
まず塗布(塗工)のみによる第1の方法は、上記崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約2.5〜100μmのフィルムとする。 The first method only by applying (coating) First, the above disintegrating or soluble non-drug layer solution spreadable dried to a thickness of about 2.5~100μm on a release film such as polyester film. そして、その上に上記溶解性薬物層溶液を展延乾燥して崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層の二層からなる厚さ約25〜1000μmのフィルムとする(中間製品1)。 Then, thereon the solubility drug layer solution was spread dried and disintegration or dissolution of a thickness of about 25~1000μm composed of two layers of non-drug layer and solubility of the drug layer film (intermediate product 1). その上に、また上記崩壊性または溶解性非薬物層溶液を展延乾燥することにより非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ約30〜1200μmの三層フィルムを得る。 Moreover, the addition to obtain a three-layer film having a thickness of about 30~1200μm made of a non-drug layer / drug layer / non-drug layer by spreading drying the disintegrating or soluble non-drug layer solution. これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。 This punched into a desired size, a film agent.

また、第2の方法として、上記中間製品1を二つ準備するか、または上記中間製品1をポリエステル等の剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。 In a second method, the intermediate product 1 a or two preparations, or the intermediate product 1 is cut in half along the longitudinal direction by a release film such as polyester. そして、これら二つの中間製品1の薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、その圧着ロールや前段のガイドローラに内蔵した電気ヒーターやスチームヒーター等により加熱し、品温50℃〜180℃好ましくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、非薬物層/薬物層/非薬物層からなる三層フィルムを得ることもできる。 The superposed so that the drug layer between these two intermediate products 1 are in contact, through between a pair of crimping rolls, and heated by the bonding rolls and front guide rollers electric heater and steam heater with built-in or the like, product temperature 50 ° C. to 180 ° C. preferably 50 ° C. to 80 ° C., the pressure 0.05~1.5MPa preferably crimped at 0.1~0.7MPa, three layers consisting of non-drug layer / drug layer / non-drug layer film can also be obtained. その後、必要により両側の剥離フィルムの一方または両方を剥がし、所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。 Thereafter, peeled off one or both sides of the release film as needed, punching into a desired size, a film agent.

さらに、第3の方法として、崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥等して厚さ約2.5〜100μmの崩壊性または溶解性の非薬物層を得る(中間製品2)。 Further, as a third method, a disintegrating or soluble non-drug layer disintegrating solution about release film onto and spread drying thickness of polyester 2.5~100μm or soluble non-drug layer get (an intermediate product 2). 別に、溶解性薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥等して厚さ約12.5〜500μmの溶解性の薬物層を得る(中間製品3)。 Separately, the solubility drug layer solution is obtained the solubility of the drug layer of spreading drying to a thickness of about 12.5~500μm on a release film such as polyester (intermediate product 3).
この中間製品2の崩壊性の非薬物層と中間製品3の溶解性の薬物層とが接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温50℃〜180℃好ましくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、厚さ約15〜600μmの非薬物層及び薬物層からなる二層型フィルムを得、両外側の剥離フィルムのうち、薬物層側の剥離フィルムを剥がす(中間製品4)。 The intermediate product 2 the collapse of the non-drug layer and superposed so that the solubility of the drug layer of the intermediate product 3 is in contact, through between a pair of crimping rolls, product temperature 50 ° C. to 180 ° C. preferably 50 ° C. to 80 ° C., the pressure 0.05~1.5MPa preferably crimped at 0.1~0.7MPa, give the two-layer film comprising a non-drug layer and drug layer having a thickness of about 15~600Myuemu, the both outer sides of the release film, peeling off the release film of the drug-layer side (the intermediate product 4).
この中間製品4を二つ準備するか、中間製品4を剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。 Or two prepare this intermediate product 4, cut in half along the intermediate product 4 in a release film for each longitudinal direction. そして、これら二つの中間製品4の薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温50℃〜180℃好しくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ30〜1200μmの三層型フィルムを得る。 And these drug layer between the two intermediate products 4 superposed so that contact, through between a pair of crimping rolls, product temperature 50 ° C. to 180 ° C. Good properly is 50 ° C. to 80 ° C., pressure 0.05 1.5MPa preferably crimped at 0.1~0.7MPa, obtaining a three-layer film having a thickness of 30~1200μm made of a non-drug layer / drug layer / non-drug layer. その後、必要により両側の剥離フィルムの一方または両方を剥がす。 Thereafter, it peeled off one or both sides of the release film as needed. これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。 This punched into a desired size, a film agent.

上記第3の方法の如く、非薬物層と薬物層とを圧着して可食性口腔内粘膜フィルム剤を形成した方が、塗布で積層するよりも非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、薬物層中の薬物が非薬物層中の(d)pH調整剤の影響を受けずにすみ、薬物の安定性がより向上する。 As the third method, to bond the non-drug layer and a drug layer is better to form the edible buccal films, clear boundary between the non-drug layer and a drug layer than laminated with the coating is , since there is no fact that the part of some non-drug layer and a drug layer mix in the manufacturing process, the drug of the drug layer is a corner without being affected by the non-drug layer of (d) pH adjusting agent, stability of the drug is further improved.

しかも、上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法は、医薬製剤に要求される量的精度を格段に向上させることが可能となる。 Moreover, the such bonding method of the second method and the third method, it is possible to remarkably improve the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations.
すなわち、薬物層や非薬物層等のフィルム剤層の溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に複数回積層塗布して展延乾燥する場合、一回目の塗布は、ドクターロール等の堰と剥離フィルムのクリアランスを所定寸法にすることにより、所定の塗布量を正確に制御できる。 That is, when the spread drying multiple times layered coating a solution of the drug layer and non-drug layer and the like of the film adhesive layer on a release film such as polyester, coated one time, the weirs and release film such as a doctor roll by the clearance to a predetermined size, it can be accurately controlled predetermined coating amount. しかし、一回目の塗布後の乾燥工程によって形成される乾燥フィルム剤層の第一層の厚さが、乾燥工程の微細な条件変動やその日の気温、湿度等の外乱によって変動する。 However, the thickness of the first layer of dry film adhesive layer formed by the drying step after application of the first time is, fine variable condition and temperature of the day of the drying process varies due to disturbance such as humidity. その結果、第一層の上に二回目の塗布を施す場合には、ドクターロール等の堰と剥離フィルムのクリアランス寸法をいくら正確にしても、実際に二回目のフィルム剤層溶液が塗布される厚さは、一回目の塗布で形成された乾燥フィルム剤層の第一層の上面とドクターロール等の堰との間隙となるため、二回目のフィルム剤層溶液の塗布厚さは第一層の厚さの変動によってさらに変動する。 As a result, when subjected to second time coated on the first layer will, in much accurate clearance dimensions of the weir and the peeling film such as a doctor roll, actually the second time of the film adhesive layer solution is applied thickness, since the gap between the first time of the weir of the top surface and the doctor roll, etc. of the first layer of the formed dry film adhesive layer by a coating, the coating thickness of the second time of the film adhesive layer solution first layer further it varies with the thickness variation of. かようなフィルム剤層溶液の塗布量の不正確さは、塗布・乾燥の回数が増せば増すほど増大する傾向にある。 The coating amount of inaccuracy of such a film adhesive layer solution tends to increase the greater if Maze the number of coating and drying. しかも、この塗布・乾燥の回数が増せば増すほど、乾燥時間が長くなり、二回目の乾燥には一回目の乾燥の約1.5倍の時間がかかり、3回目の乾燥には約2倍の時間がかかる。 Moreover, the greater if the number of the coating and drying Maze, drying time is long, it takes a second time dried for about 1.5 times the time of drying of the first time in the, about 2 times to dry for the third time it takes a long time.

上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法によれば、剥離フィルムの上にフィルム剤層溶液の塗布と乾燥を繰り返し行って所望の数のフィルム剤層を形成させることなく、圧着法(ラミネート法)を利用して極めて薄い複数のフィルム剤層を積層することによって、上記従来の問題を解決して、積層状の可食性口腔内粘膜フィルム剤を生産性よく製造することができ、しかも医薬製剤に要求される量的精度を格段に向上させることが可能となる。 According to such bonding method of the second method and the third method, without forming a film adhesive layer of the desired number by repeating the coating and drying of the film adhesive layer solution on a release film, pressure bonding by laminating a very thin multiple films agent layer using (laminating method), to solve the conventional problems described above, the laminated edible buccal film agent can be produced with good productivity, Moreover it is possible to remarkably improve the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations.

上述した如き方法により製造された複数積層型の可食性口腔内粘膜フィルム剤においては、最終的な製品の寸法および形状として、直径15mm以下の円形や、一辺が15mm以下の方形や矩形、さらには四隅の角を丸く落とした形状のものが使用でき、特に10mm×12mmの寸法とすることが好ましい。 In stacked-type edible buccal film agent produced by such the method described above, as the dimension and shape of the final product, the following or a circle diameter 15 mm, one side following a square or a rectangle 15 mm, more a shape dropped rounded corners of the four corners can be used, especially it is preferable that the dimensions of 10 mm × 12 mm.

なお、上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法において、可食性のフィルム剤層相互を密着させた後、密着したフィルム剤層から剥離フィルムを剥離するまでに、相互に密着したフィルム剤層の温度を、圧着ロールで加圧する際(各フィルム剤層面が互いに対向するように重ね合わせて剥離フィルムの裏面から加圧する際)のフィルム剤層の温度より、10℃以上冷却するのが好ましい。 Incidentally, in such bonding method of the second method and the third method, after close contact with the film adhesive layer mutually edible, from coherent film adhesive layer to peeling off the release film, in close contact with each other film the temperature of the adhesive layer, the temperature of the film material layer when pressurized with a press roll (when pressurized from the back surface of the release film superposed such that each film agent layer surfaces facing each other), is to cool 10 ° C. or higher preferable. この冷却は過度に行う必要はなく、その冷却されたフィルム剤層の品温が0℃以下にならないように、好ましくは常温(若しくは室温)を下まわらないようにする。 The cooling need not be performed excessively, so that its product temperature of the cooled film adhesive layer does not become 0 ℃ or less, preferably to not rotate under normal temperature (or room temperature). したがって、この冷却は、圧着ロールで圧着する地点と剥離フィルムを剥離する地点との距離を長くして放熱による自然冷却が行われるようにしてもよく、また、無菌空気等の常温の空気や冷却された空気を吹き付けて積極的に冷却してもよい。 Therefore, the cooling may also be natural cooling takes place due to the distance the longer to heat radiation of the point of separating the point and the release film for crimping at crimping roll, also normal temperature, such as sterile air in the air and cooling it may be actively cooled by blowing air. これにより、圧着したフィルム剤層から剥離フィルムを確実に連続的に剥離することができる。 Thus, the release film from the crimped film adhesive layer can be reliably continuously peeled off.

単層または複数層の可食性のフィルム剤層を保持している二つの剥離フィルムを圧着した後に一方の剥離フィルムを剥離するため、剥離される剥離フィルムには、少なくともフィルム剤層が形成される面(表面)に、疎水性物質をコーティングすることにより予め剥離処理を施して、フィルム剤層から剥離フィルムを剥離しやすくしておくことが望ましい。 For stripping one release film after crimping two release film holding a single layer or plural layers edible film adhesive layer, the release film is peeled off, at least the film material layer is formed the surface (surface) is subjected to a pre-release treatment by coating the hydrophobic material, it is desirable to easily peel the release film from the film adhesive layer.

本発明による口腔内粘膜フィルム剤においては、相互に密着させる可食性の各フィルム剤層(薬物層、非薬物層、コーティング層等)それぞれには、上述のごとき可食性の物質のうち、少なくとも熱可塑性の性質を呈する物質を1種類以上含むことが望ましい。 In buccal film composition according to the invention, each film adhesive layer of the edible to adhere to each other (the drug layer, non-drug layer, coating layer, etc.), each, of the edible substance, such as described above, at least the heat it is desirable to include a substance exhibiting the properties of thermoplastic one or more. この熱可塑性物質を含むことによって、加温によりフィルム剤層が若干軟化して確実に密着するようになる。 By including this thermoplastic material, by heating the film adhesive layer comes to ensure close contact with softened slightly. 特に熱可塑性の顕著な可食性の物質としては、例えば下記のごとき物質が挙げられ、これら可食性の熱可塑性物質から選択して単独または適宜組み合わせて、密着させる相互の各フィルム剤層に含まれるようにするのが望ましい。 Particularly remarkable edible substances thermoplastic, for example, the following such materials and the like, alone or in combination appropriately selected from these edible thermoplastic substance, in each film adhesive layers mutually to adhere it is desirable to so.
アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アルキルエステル、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、オイドラキット、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カンテン、ゼラチン、セラック、デキストラン、デキストリン、デンプン、トラガント、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸共重合体、メチルセルロースフタレート等。 Amylose, carboxymethyl cellulose potassium, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, alginic acid alkyl esters, sodium alginate, ethyl cellulose, Oidorakitto, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, agar, gelatin, shellac, dextran, dextrin, starch, tragacanth , hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl pyrrolidone, methacrylic acid copolymers, cellulose phthalate.

また、可食性のフィルム剤層を保持するためのベースフィルムとなる剥離フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂(ETFE,PFA,FEP)等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。 As the release film as a base film for holding the edible film adhesive layer, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolyesters, polyimides, polypropylene, cellulose triacetate, vinyl acetate resins, ethylene - vinyl acetate copolymerization coalescence can polyethylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polypropylene, triacetate, fluororesin (ETFE, PFA, FEP) be suitably selected from consisting of a resin film such as. 特に、ポリエチレンテレフタレート(PET)が好ましく使用できる。 In particular, polyethylene terephthalate (PET) is preferably used.

本発明による口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層に含有させる薬物として使用できる前述のフェンタニル類化合物を具体的に列挙すると、フェンタニル、アルフェンタニル、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシ−3−メチルフェンタニル、ρ−フルオロフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、3−メチルチオフェンタニル、3−メチルフェンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルを挙げることができる。 In buccal film composition according to the invention, when specifically enumerated the aforementioned fentanyl analogue compound that can be used as a drug to be contained in the drug layer, fentanyl, alfentanil, beta-hydroxy fentanyl, beta-hydroxy-3-methyl fentanyl, ρ- fluoro fentanyl, alpha-methyl-thio fentanyl, 3-methyl-thio fentanyl, 3-methyl fentanyl, acetyl -α- methyl fentanyl, alpha-methyl fentanyl, sufentanil, remifentanil, lofentanil, mention may be made of carfentanil. そしてフェンタニルが好適に使用でき、更にフェンタニルの塩、なかでもクエン酸フェンタニルが好適に用いられる。 And fentanyl can be preferably used, further salts of fentanyl, among others fentanyl citrate are preferably used.

薬物層に含有させる薬物としてフェンタニル類化合物を採用した場合の非薬物層に含有させるpH調整剤の添加量(使用量)は、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部とを混合し、少なくとも薬物層が溶解した後の水溶液のpHが4.0〜8.0、好ましくは5.0〜7.0になるように調整する。 The addition amount of the pH adjusting agent to be contained in the non-drug layer in the case of adopting a fentanyl analogue compound as a drug to be contained in the drug layer (usage) is to mix the buccal film agent 2 parts by weight of water 98 parts by weight , pH of the aqueous solution after at least the drug layer is dissolved is 4.0 to 8.0, preferably adjusted to be 5.0-7.0. このようにした場合、フェンタニル類化合物の口腔内での吸収が特に好ましい状態となる。 In such a case, the absorption in the oral cavity of fentanyl analogue compound is particularly preferable state. ここでいう水溶液のpHとは、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部との合計約20〜30gをシェイカーで150〜300回/min振とうし、少なくとも薬物層が目視で溶けるまで混合した後の薬物層水溶液のpHである。 The pH of the aqueous solution referred to here, until buccal film agent 2 parts by mass of the total of about 20~30g of water 98 parts by shaker 150 to 300 times / min shaken least drug layers melts visually mixing a pH of the drug layer solution of after. すなわち、崩壊性の非薬物層と溶解性の薬物層からなるフィルム剤においては薬物層が溶解した後、また溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなるフィルム剤においては全体が溶解した後のpHであり、全部溶解した状態の水溶液または非薬物層の未溶解物がある状態の分散液のpHである。 That is, in the film agent comprising a drug layer of solubility and disintegration of the non-drug layer after drug layer are dissolved and the whole in the film agent comprising soluble drug layer and solubility of the non-drug layer are dissolved after a pH, a pH of the dispersion state in which there is undissolved aqueous or non-drug layer in a state where all dissolved. 薬物層が溶解するのに要する時間は、処方によって数秒から数時間まで種々に調整することができる。 Time the drug layer is required to dissolution can be adjusted to various from a few seconds to several hours, depending on the formulation. このpHが4.0以下であるとフェンタニル類化合物の口腔内での吸収が低下して有効血中濃度に達するためのフラックスが不足し、8.0以上であると口腔粘膜に悪影響を与え、刺激性が発現する恐れがあり好ましくない。 The pH is insufficient flux for absorption reaches effective blood concentration decreases in the mouth of a the fentanyl-class compounds at 4.0, adversely affect certain the oral mucosa in 8.0 above, unfavorable can cause irritation to expression.

[実施例1] [Example 1]
適量の精製水に水酸化ナトリウム 1.2質量部を加えて撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加え、ポリエチレングリコール〔マクロゴール400(日本薬局方)10.0質量部、酸化チタン2.0質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)26.0質量部、及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)60.8質量部を加えて撹拌混合して溶解性非薬物層の溶液とする。 An appropriate amount of stirring dissolved by adding 1.2 parts by mass of sodium hydroxide in purified water, to which an appropriate amount of ethanol was added, polyethylene glycol [Macrogol 400 (Japanese Pharmacopoeia) 10.0 parts by mass of titanium oxide 2.0 parts by weight, a solution of hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) 26.0 parts by weight, and hydroxypropyl cellulose (HPC) 60.8 parts by weight were added and mixed by stirring soluble non-drug layer. 別に適量のエタノールに、クエン酸フェンタニル1.98質量部、酸化チタン2.0質量部、マクロゴール400 10.0質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)78.52質量部、及びポリビニルピロリドンK90(PVP K90)7.5質量部を加えて、撹拌混合して溶解性薬物層の溶液とする。 Separately in a suitable amount of ethanol, 1.98 parts by weight of fentanyl citrate, titanium oxide, 2.0 parts by weight of Macrogol 400 10.0 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (HPC) 78.52 parts by weight, and polyvinylpyrrolidone K90 (PVP K90) was added to 7.5 parts by mass, a solution of a soluble drug layer mixed with stirring.

次に溶解性非薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ5μmのフィルムとする。 Then soluble non-drug layer solution is a film having a thickness of 5μm was spread dried on a polyester release film. その上に溶解性薬物層溶液を展延乾燥して厚さ45μmのフィルム(二層で50μm)とする(中間製品a)。 And spreading and drying the soluble drug layer solution thereon to a thickness of 45μm film (50 [mu] m in two layers) (an intermediate product a). この中間製品aをポリエステル剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。 The intermediate product a cut in half along the longitudinal direction for each polyester release film. そして、これら二つの中間製品aの薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着し、図1の如き非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ100μmの三層型口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤を得た。 The superposed so that the drug layer between these two intermediate products a contact, through between a pair of crimping rolls, product temperature 60 ° C., and pressed at a pressure of 0.3 MPa, such as in FIG. 1 non-drug layer / to obtain a buccal film agent is a three-layer oral mucosa plaster thickness 100μm consisting drug layer / non-drug layer. その後、必要により両側のポリエステル剥離フィルムの一方または両方を剥がす。 Thereafter, it peeled off one or both sides of the polyester release film as needed. これを10mm×12mm(角が半径r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜きフィルム剤を得た。 This (corner radius r = 2.8mm) 10mm × 12mm to obtain a punched film agent rounded rectangle. 表1に成分割合を示す。 It shows the component ratio in Table 1.

なお、このフィルム剤のpHを測定するために、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤25枚(総重量0.4g)と精製水19.6gとをネジ口遠沈管50mLに入れ、密栓した状態でシェイカーで200回/minで振とうを開始した。 In order to measure the pH of the films, the 10mm × 12mm (r = 2.8mm) rounded punched film agent 25 sheets in a rectangular and (total weight 0.4 g) and purified water 19.6g put in a screw-cap centrifuge tube 50mL, was started shaking at 200 times / min in a shaker in the sealed state. 振とう開始から30分で薬物層が完全に溶解すると共に非薬物層が崩壊し懸濁状態になったので、振とうを停止した。 Since non-drug layer becomes collapsed suspension with drug layer 30 minutes from the start shaking was completely dissolved, it was stopped shaking. この懸濁状態の溶液のpHを測定すると5.48であった。 It was 5.48 when measuring the pH of the solution of the suspension.

また、前述の日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認するために、次の試験を行った。 Further, in order to check the status of the dissolution or disintegration of the drug layer and the non-drug layer by Japanese Pharmacopoeia disintegration test second solution described above, it was subjected to the following test.
すなわち、試験液として日本薬局方崩壊試験法第2液(0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液118mLおよび水を加えて1000mLとしたもの)500mLを用い、米国薬局方<724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards(日本薬局方の溶出試験法第2法(パドル法)に相当)を準用し、試験温度37±0.5℃、パドル回転数毎分50回転で試験を行った。 That is, the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second fluid as the test solution (as was 1000mL added 0.2 mol / L 0.2 mol to potassium dihydrogen phosphate reagent solution 250 mL / L sodium hydroxide TS 118mL and water) 500 mL used, shall apply (corresponding to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method)) USP <724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards, test temperature 37 ± 0.5 ° C., the paddle the test at a rotation speed per minute 50 rotation was performed. 試験に使用した装置を図2(A)および(B)に示す。 The apparatus used for the test shown in FIG. 2 (A) and (B). この装置は、半円球の底を持つ容器10と、図示しないモータにより回転する回転軸11の下端に取り付けられたパドル12とを備え、容器10内には上記の試験液が収容されている。 The apparatus includes a container 10 having a bottom hemispherical, and a paddle 12 attached to the lower end of the rotary shaft 11 rotated by a motor (not shown), the container 10 is above the test liquid housing . パドル12の下端と容器10底部との間に、80mm×80mmのセルロイド板13を設置する。 Between the lower end and the container 10 bottom of the paddle 12, placing the celluloid plate 13 of 80 mm × 80 mm. このセルロイド板13の上面中央に、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いた1枚のフィルム剤14を非薬物層側を上(外側)にして両面粘着テープで貼り付ける。 Center of the upper surface of the celluloid plate 13, attached with double-sided adhesive tape to a sheet of film material 14 punched out in the corner RoundRectangle above 10mm × 12mm (r = 2.8mm) above (outside) the non-drug layer side wear. またこのセルロイド板の下面中央には、分銅15を合成高分子接着剤で固着する。 Also on the lower surface center of the celluloid plate to secure the weight 15 with a synthetic polymeric adhesive. このとき、図2(B)に示したように、セルロイド板13の一辺と容器10内周面との最大間隙Sが10mmとなるようにしてある。 At this time, as shown in FIG. 2 (B), the maximum gap S between the side and the container 10 inner peripheral surface of the celluloid plate 13 are set to be 10 mm.

試験は、パドル12を回転させて容器10内の試験液を撹拌し、セルロイド板13上のフィルム剤14の溶解程度を目視により観察することで行った。 Test was performed by the paddle 12 is rotated to stir the test solution in the container 10, it is visually observed about dissolution of the film material 14 on the celluloid plate 13. その結果、パドルによる撹拌開始1時間後において、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。 As a result, in a stirred one hour after the start by the paddle, the drug layer is also non-drug layer was also completely dissolved.

さらに、実施例1の非薬物層と薬物層の溶解速度比を求めるために、実施例1の処方のフィルム剤の非薬物層にパラオキシ安息香酸メチル1mgが含まれた状態になように、またその薬物層にパラオキシ安息香酸エチル1mgが含まれた状態になるように、実施例1の処方に基づく表2の処方で10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤を試作した。 Furthermore, in order to determine the dissolution rate ratio of the non-drug layer and a drug layer in Example 1, in such a state to the non-drug layer is methyl p-hydroxybenzoate 1mg included in the formulation of the film agent of Example 1, also as the drug layer such that the state of being included parahydroxybenzoate ethyl 1 mg, rounded rectangular punched film agent 10mm × 12mm (r = 2.8mm) with the formulation shown in Table 2 based on the formulation of example 1 It was a prototype. この試作フィルム剤を用いて、非薬物層からのパラオキシ安息香酸メチルの溶出速度及び薬物層からのパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を以下の方法で測定し、これらを非薬物層及び薬物層それぞれの溶解速度とし、その溶解速度比を求めた。 Using this trial films, from non-drug layer the dissolution rate of parahydroxybenzoate ethyl from dissolution rate and drug layer of methyl p-hydroxybenzoate was measured by the following method, for each of these non-drug layer and drug layer and the dissolution rate was determined its dissolution speed ratio.

すなわち、試験液として日本薬局方崩壊試験法第2液500mLを用い、米国薬局方<724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards(日本薬局方の溶出試験法第法(パドル法)に相当)を準用し、37±0.5℃、パドル回転数毎分50回転で試験を行った。 That is, equivalent to using a Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid 500 mL, USP <724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards (Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method law (paddle method) as the test solution ) shall apply to, 37 ± 0.5 ℃, tested with a paddle rotation speed per minute 50 rotates. 試験に使用した装置は図2(A)および(B)に示した装置と同じであり、下面に分銅15を合成高分子接着剤で固定した80mm×80mmのセルロイド板の上面に、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤1枚を両面テープで貼り付け、パドル12の下端と容器10底部との間に載置したものである。 Device used in the test is the same as the apparatus shown in FIG. 2 (A) and (B), the upper surface of the celluloid plate of 80 mm × 80 mm with a fixed weight 15 with a synthetic polymeric adhesive to the lower surface, the 10 mm × paste 12mm film single agent angular punched in a round rectangle (r = 2.8 mm) double-sided tape, is obtained by placing between the lower end and the container 10 bottom of the paddle 12.

試験は、パドルを回転させて容器内の試験液を攪拌し、攪拌開始1分後、3分後、7分後および15分後に容器内の試験液2mLを採取し、採取後には直ちに37±0.5℃に加温した新たな試験液2mLをその都度容器に補充した。 Test by rotating a paddle stirring the test solution in the container, stirring started after 1 minute, 3 minutes, the test solution 2mL the kettle taken after 7 minutes and 15 minutes, immediately 37 ± after harvesting a new test solution 2mL warmed to 0.5 ℃ was replenished each time the container. 15分後の試験液を採取した後、パドルの回転数を毎分150回転とし、フィルム剤が完全に溶解した時点で,試験液2mLを採取した。 After harvesting the test solution after 15 minutes, and 150 rpm rotation speed of the paddle, at the time the film agent was completely dissolved, it was taken test solution 2 mL. 採取した試験液は溶出試験用フィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフ法を用いて定量し、各時間に溶出した試験液中のパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの量を求めた。 It collected the test solution was filtered through a filter for the dissolution test, high performance liquid chromatography using a quantified to determine the amount of methyl parahydroxybenzoate and ethyl parahydroxybenzoate test solution eluted in each time. 更に、フィルム剤が完全溶解した時点の溶出量を100%として各時間の溶出量の比からパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出率を計算し、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を求めた。 Furthermore, the ratio of the amount of elution of the time the elution amount of time the film agent is completely dissolved as 100% dissolution rate of methyl p-hydroxybenzoate and ethyl p-benzoate were calculated, the methyl p-hydroxybenzoate and ethyl p-benzoate to determine the dissolution rate. そのパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を非薬物層及び薬物層それぞれの溶解速度の指標として使用し、その非薬物層と薬物層における溶解速度比を求めた。 Using the dissolution rate of the methyl p-hydroxybenzoate and ethyl p-benzoate as an indicator of the dissolution rate of each non-drug layer and drug layer to obtain the dissolution rate ratio of the non-drug layer and the drug layer. 溶出試験の結果を表3および図3のグラフに示す。 The results of the dissolution tests are shown in the graph of Table 3 and Figure 3.

[実施例2] [Example 2]
表1に示す成分を用いて、実施例1と同様にして、溶解性非薬物層の溶液と溶解性薬物層の溶液を得た。 Using the components shown in Table 1, in the same manner as in Example 1 to obtain a solution having a solubility drug layer soluble non-drug layer.
次に溶解性非薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ5μmの非薬物層を得る(中間製品b)。 Then a soluble non-drug layer solution obtaining a non-drug layer having a thickness of 5μm was spread dried on a polyester release film (an intermediate product b). 別に、溶解性薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ45μmの薬物層を得る(中間製品c)。 Separately, to obtain drug layer having a thickness of 45μm solubility drug layer solution is spread dried on a polyester release film (an intermediate product c).
この中間製品bの非薬物層と中間製品cの薬物層とが接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着して、厚さ50μmの非薬物層及び薬物層からなる二層型フィルム剤を得、両外側のポリエステル剥離フィルムのうち、薬物層側のポリエステル剥離フィルムを剥がす(中間製品d)。 The intermediate product b nondrug layer and superposed so that the drug layer of the intermediate product c is in contact, and passed through between a pair of crimping rolls, product temperature 60 ° C., and pressed at a pressure 0.3 MPa, a thickness of 50μm give the two-layer film adhesive made of a non-drug layer and drug layer, of the polyester release film of both outer sides, peeling off the polyester release film of the drug-layer side (the intermediate product d).
この中間製品dをポリエステル剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。 The intermediate product d cut in half along the longitudinal direction for each polyester release film. そして、これら二つの中間製品dの薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着し、図1の如き非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ100μmの三層型口腔内粘膜貼付剤としての口腔内粘膜フィルム剤を得た。 The superposed so that the drug layer between these two intermediate products d contact, through between a pair of crimping rolls, product temperature 60 ° C., and pressed at a pressure of 0.3 MPa, such as in FIG. 1 non-drug layer / to obtain a buccal film agent as a three-layer oral mucosa plaster thickness 100μm consisting drug layer / non-drug layer. その後、必要により両側のポリエステル剥離フィルムの一方または両方を剥がす。 Thereafter, it peeled off one or both sides of the polyester release film as needed. これを10mm×12mm(r=2.8)の角丸長方形に打ち抜きフィルム剤を得た。 This was obtained punched film agent rounded rectangle 10mm × 12mm (r = 2.8).

なお、実施例1と同様の方法でフィルム剤のpHを測定すると5.07であった。 Incidentally, it was 5.07 when measuring the pH of the film material in the same manner as in Example 1. また、実施例1と同様の方法で、日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認すると、実施例1と同様に、パドルによる攪拌開始1時間後においては、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。 Further, in the same manner as in Example 1, when confirming the state of dissolution or disintegration of the drug layer and the non-drug layer by Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid, in the same manner as in Example 1, stirred for 1 hour from the start by the paddle in subsequent drug layer also non-drug layer was also completely dissolved.

[実施例3〜4] [Example 3-4]
表1に示す実施例3および実施例4の成分を用いて実施例2と同様にしてフィルム剤を得た。 Examples are shown in Tables 1 3 and using the ingredients of Example 4 in the same manner as in Example 2 to obtain a film agent.
また、実施例1と同様の方法でフィルム剤のpHを測定すると、実施例3は7.23であり、実施例4は5.24であった。 Also, when measuring the pH of the film material in the same manner as in Example 1, Example 3 is 7.23, Example 4 was 5.24. また、実施例1と同様の方法で、日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認すると、実施例1と同様に、パドルによる攪拌開始1時間後においては、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。 Further, in the same manner as in Example 1, when confirming the state of dissolution or disintegration of the drug layer and the non-drug layer by Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid, in the same manner as in Example 1, stirred for 1 hour from the start by the paddle in subsequent drug layer also non-drug layer was also completely dissolved.

[比較例1] [Comparative Example 1]
表1に示す比較例1の成分を用いて、実施例1と同様にしてフィルム剤を得た。 Using the components of Comparative Example 1 shown in Table 1, to obtain a film agent in the same manner as in Example 1. 比較例1では、(d)pH調整剤である水酸化ナトリウムが薬物層に配合されていて、非薬物層には配合されていない点が実施例1と異なる。 In Comparative Example 1, (d) sodium hydroxide at a pH adjusting agent have been blended in the drug layer, the non-drug layer different from that is not blended is as in Example 1. 実施例1の非薬物層中の水酸化ナトリウムの質量%が比較例1の薬物層中の水酸化ナトリウムの質量%より大きいのは、薬物層に比べて非薬物層が薄い分(非薬物層の重量が少ない分)、質量%の数値が大きくなるためであり、非薬物層と薬物層を合わせたフィルム剤1枚あたりの水酸化ナトリウムの絶対量は実施例1も比較例1も同じである。 Non-drug layer weight% of sodium hydroxide in that greater than the mass% of sodium hydroxide in the drug layer in Comparative Example 1, non-drug layer is thin fraction compared to the drug layer (non-drug layer of Example 1 lower weight of component), the numerical value of the mass% is because the larger the absolute amount of sodium hydroxide of a film agent per one of the combined non-drug layer and the drug layer in example 1 even Comparative example 1 is also the same is there.

[実施例1および実施例2と比較例1との比較] [Comparison between Example 1 and Comparative Example 1 and Example 2]
溶解性の非薬物層と、溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、薬物層に含有させるのでなく、溶解性の非薬物層に含有させて適切な量使用することによって、薬物であるフェンタニル類化合物の経粘膜吸収効率を損なうことなく、可食性の口腔内粘膜フィルム剤中のフェンタニル類化合物の安定性を格段に向上させることができる点を明らかにするために、以下の比較試験を行った。 And solubility of the non-drug layer, the oral mucosa film agent is edible buccal patch comprising a drug solubility layer, (d) a pH adjusting agent, not for inclusion in the drug layer, dissolution it is contained in the non-drug layer sexual by appropriate amount used, without impairing the transmucosal absorption efficiency of fentanyl analogue compound is a drug, the stability of the fentanyl-class compounds in edible buccal film agent to clarify a point that can be remarkably improved, Comparative tests have been carried out below.

〈安定性試験〉 <Stability Test>
溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、溶解性の非薬物層に配合した場合と、溶解性の薬物層に配合した場合とのそれぞれのフェンタニル類化合物に対する安定性の影響を確認するために、実施例1、実施例2および比較例1に対して次の安定性試験を行った。 In the dissolution of the non-drug layer and the solubility comprising a drug layer of edible buccal films, the (d) pH adjusting agent, and when incorporated into non-drug layer of solubility, the solubility of the drug layer to confirm the effect of stability for each of fentanyl analogue compound with when blended, example 1, was carried out following stability tests for examples 2 and Comparative example 1.
試験方法: Test method:
アルミ箔にポリアクリロニトリル系シーラントを塗布した包材にフィルム剤の試料を1枚ずつ包装し、60℃で3週間(室温で約3年間に相当)保存して、経時的品質変化を調べた。 Samples of the film agent polyacrylonitrile based sealant in aluminum foil coated packaging material wrapped one by one, 3 weeks at 60 ° C. (corresponding to room temperature for about 3 years) and stored, was examined over time quality change. 品質変化の評価は、保存後の試料をメタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフ法によりメタノール中のクエン酸フェンタニルを定量して、フィルム剤中のクエン酸フェンタニルの残存率を計算することによって行った。 Evaluation of the quality change in the sample after storage was extracted with methanol and quantitative fentanyl citrate in methanol by high performance liquid chromatography was performed by calculating the residual rate of fentanyl citrate in the film agent . その結果を図4に示す。 The results are shown in FIG.

図4より、溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、薬物層に配合するのでなく、溶解性の非薬物層に配合することによって、基剤であるフェンタニル類化合物の安定性を格段に向上させることができることがわかる。 From FIG. 4, the solubility of the non-drug layer and the solubility comprising a drug layer of edible buccal film agent, (d) a pH adjusting agent, rather than blending the drug layer, the solubility of the non-drug by blending the layer, it can be seen that it is possible to greatly improve the stability of the fentanyl-class compounds is base.

図4のグラフで実施例1と実施例2を比較すると、実施例2の方がより安定である。 In the graph of FIG. 4 as in Example 1 A comparison of Example 2, towards the second embodiment is more stable. これは、実施例2におけるように非薬物層と薬物層とを圧着して積層する方が、実施例1におけるように非薬物層と薬物層とを塗工で積層するよりも、非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないためである。 This is better to lamination to bond the non-drug layer and a drug layer as in Example 2, rather than stacked in coating the non-drug layer and a drug layer as in Example 1, non-drug layer the boundary between the drug layer is clear, a part of the portion and the drug layer of the non-drug layer is because there is no being mixed in the manufacturing process. すなわち、実施例1と実施例2の可食性の口腔内粘膜フィルム剤の断面を「デジタルマイクロスコープBS−D8000II」(ソニック株式会社製商品名)で観察すると、図5の断面顕微鏡写真に示されているように、実施例2の非薬物層と薬物層との境界は明瞭に見えるのに対し、実施例1の非薬物層と薬物層との境界は不明瞭でぼやけて見え、境界が判別できない。 That is, when observing a cross section of the edible buccal film preparation of Example 1 and Example 2 in "Digital Microscope BS-D8000II" (manufactured by Sonic Corporation trade name), shown in cross-section photomicrograph of FIG. 5 and as, while the boundary between the non-drug layer and a drug layer in example 2 is clearly visible, the boundary between the non-drug layer and a drug layer in example 1 is blurred unclear, boundary determination Can not. その理由は、実施例1が塗布・乾燥した下層の非薬物層の上に、さらに薬物層溶液を積層塗布するので、重ね塗りした薬物層溶液が下層の非薬物層に浸透し、溶媒とともにフェンタニル化合物が下層の非薬物層へ移行する現象が生じ、その分、非薬物層のpH調整剤の影響を受けて、フェンタニル化合物の安定性が悪くなると考えられるためである。 This is because, on the non-drug layer of the lower layer in Example 1 was coated and dried, so further laminating coating a drug layer solution, coats the drug layer solution to penetrate the non-drug layer under, fentanyl with solvent Symptoms of compounds to migrate to the underlying non-drug layer occurs, correspondingly, under the influence of the pH adjusting agent non-drug layer, because the stability of the fentanyl compound is considered to be poor. したがって、非薬物層と薬物層とを圧着して積層した方がフィルム剤の安定性はより向上する。 Therefore, it was laminated to bond the non-drug layer and the drug layer is stability of the film agent is more increased. この効果は、非薬物層と薬物層の接触面積が厚さに対して極めて大きいフィルム剤において、錠剤の如き上記接触面積と厚さの比が小さいものに比してより顕著に現れる。 This effect, in a very large film agent to the contact area is the thickness of the non-drug layer and a drug layer appears more conspicuously than the ones the ratio of such the contact area with the thickness of the tablet is less.

〈粘膜透過試験:ハムスター頬袋In Vitro試験〉 <Mucosal permeability test: hamster cheek pouch In Vitro Test>
溶解性の非薬物層と、溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を溶解性の非薬物層に配合した場合でも、溶解性の薬物層に配合する場合と比して、主剤であるフェンタニル類化合物の経粘膜吸収効率が遜色ないことを確認するために、実施例1、実施例2および比較例1のフィルム剤に対して次の粘膜透過試験を行った。 And solubility of the non-drug layer, the edible buccal film agent comprising a soluble drug layer, even when blended to a non-drug layer of solubility of (d) pH adjusting agents, solubility of the drug layer compared with the case of compounding, in order to confirm that transmucosal absorption efficiency of fentanyl analogue compound is a base material is not inferior, example 1, the following mucosal against the film agent example 2 and Comparative example 1 the permeation test was carried out.
試験方法: Test method:
ハムスターの腹腔内にウレタン水溶液を注射して麻酔した。 They were anesthetized by injecting urethane aqueous solution into the abdominal cavity of hamsters. ハムスターの頬袋を裏返すように口外に取り出し摘出した。 Was removed is taken out to reveal to flip the cheek pouch of the hamster. この頬袋を生理食塩水にて洗浄した後、角化組織側がドナー側となるように拡散セル(適用面積0.95cm2、セル容積2.5mL)に固定した。 After washing the cheek pouch with physiological saline, keratinized tissue side is fixed to the diffusion cells (area of ​​application 0.95Cm2, cell volume 2.5 mL) such that the donor side. アクセプター側に等張リン酸緩衝液(pH7.4)を2.5mL、ドナー側に被験物質1枚(実施例1、実施例2、比較例1のフィルム剤)を貼付した。 Isotonic phosphate buffer solution to the acceptor side (pH 7.4) 2.5 mL, 1 sheet test substance to the donor side was affixed (Example 1, Example 2, a film agent Comparative Example 1). セルのジャケットには37℃の温水を循環させ、内液の温度を一定に保った。 The cells of the jacket by circulating hot water of 37 ° C., maintaining the temperature of the internal liquid constant. 2時間、4時間、6時間、8時間経過後に内液を0.5mLずつ採取した。 2 hours, 4 hours, 6 hours, was collected Uchieki after lapse of 8 hours by 0.5 mL. 採取した試料中のフェンタニル量を高速液体クロマトグラフ法を用いて定量し、頬袋粘膜を透過したフェンタニルの累積透過量を算出した。 Fentanyl amount of collected samples was quantified using high performance liquid chromatography to calculate the cumulative permeation amount of fentanyl that has passed through the cheek pouch mucosa. 結果を表4及び図6に示す。 The results are shown in Table 4 and Figure 6.

表4及び図6から明らかなように、溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を溶解性の非薬物層に配合した場合でも、溶解性の薬物層に配合する場合と比して、薬物であるフェンタニル類化合物が遜色なく透過しており、経粘膜吸収効率に影響がないことがわかる。 Table 4 and is apparent from FIG. 6, the solubility of the non-drug layer and the solubility comprising a drug layer of edible buccal films, the non-drug layer of solubility of (d) pH adjusting agent even when blended, compared with the case of compounding the solubility of the drug layer, fentanyl analogue compound is a drug has been transmitted without inferior, it can be seen that there is no effect on the transmucosal absorption efficiency.

上述した実施例および比較例からわかるように、薬物層を半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物および水溶性多価アルコールを含むように構成し、pH調整剤を含有する非薬物層を、半合成水溶性高分子化合物および水溶性多価アルコールを含み、さらに必要によって半合成水不溶性高分子化合物を含むように構成することによって、適切な時間、確実に口腔内粘膜に貼着すると共に、薬物であるフェンタニル類化合物が粘膜から良好に吸収されることができるフェンタニル類化合物含有の可食性の口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤が得られる。 As can be seen from the Examples and Comparative Examples described above, the non-drug semisynthetic water-soluble polymer drug layer, configured to synthesize water-soluble polymer and containing a water-soluble polyhydric alcohol, containing a pH adjusting agent adhering a layer comprising a semi-synthetic water-soluble polymer compound and water-soluble polyhydric alcohol, by configuring to include semi-synthetic water-insoluble polymeric compound by addition required, appropriate time, to ensure that the oral mucosa while, fentanyl analogue compound is a drug buccal mucosa film agent is edible buccal patches containing fentanyl analogue compound which can be well absorbed from the mucous membrane is obtained.

しかも、上述した実施例に示したように、半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコールおよびpH調整剤の5種類を全て組み合わせて使用することにより、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または経口投与が認められている医薬品または医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみで構成できる上に、工業的に効率よく生産出来るフェンタニル類化合物含有の可食性の口腔内粘膜フィルム剤を得ることができる。 Moreover, as shown in the embodiments described above, a semi-synthetic water-insoluble polymeric compounds, semisynthetic water-soluble polymer compound, synthetic water-soluble polymer compound, all five combinations of water-soluble polyvalent alcohol and a pH adjusting agent Te by using, on the as medicament or pharmaceutical additives substances are recognized as a food or a food additive and / or oral administration have been observed can be constituted only by substances oral administration is recognized, industrially it can be obtained efficiently produce it fentanyl analogue compound containing edible buccal film agent.

特に、これら実施例において示したように、本発明にしたがって可食性の口腔内粘膜フィルム剤を溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とで構成し、薬物であるフェンタニル類化合物が存在する非薬物層にpH調整剤を含有させると、薬物であるフェンタニル類化合物を粘膜から良好に吸収させることができると共に、可食性の口腔内粘膜フィルム剤中のフェンタニル類化合物の安定性が格段に向上する。 In particular, as shown in these examples, according to the present invention constitutes an edible buccal mucosa film agent in the solubility of the non-drug layer and solubility of the drug layer, there is a fentanyl analogue compound is a drug the inclusion of pH adjusting agent to the non-drug layer, with the fentanyl-class compounds that are drug can be well absorbed from the mucous membrane, greatly improved the stability of the fentanyl-class compounds in edible buccal film agent to. この安定性は、非薬物層と薬物層とを圧着して積層した方が、塗工で積層するよりも、非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、より向上することがわかる。 This stability is better to stacked and pressed and non-drug layer and the drug layer, rather than stacked in a coating, the boundary between the non-drug layer and the drug layer is clear, part of the non-drug layer and a drug since no and some layers mix together during the manufacturing process, it can be seen that improved.

本発明の実施例1および2と比較例1で得られた可食性の口腔内粘膜フィルム剤の模式断面図である。 It is a schematic cross-sectional view of an edible oral mucosa film agent obtained in Example 1 and 2 and Comparative Example 1 of the present invention. (A)は口腔内粘膜フィルム剤の溶出試験に用いた溶出試験装置の模式縦断面図である。 (A) is a schematic longitudinal sectional view of the dissolution test apparatus used for the dissolution test of the oral mucosa film agent. (B)は(A)に示した溶出試験装置の下部の模式横断面図である。 (B) is a schematic cross sectional view of the lower portion of a dissolution test apparatus shown in (A). 本発明の実施例1のフィルム剤における非薬物層と薬物層の溶解速度を示すグラフである。 The dissolution rate of the non-drug layer and a drug layer in the film agent of Example 1 of the present invention is a graph showing. 本発明の実施例1および2と比較例1のフィルム剤に対して行った安定性試験の結果を示すグラフである。 Examples 1 and 2 and Comparative Example results of stability tests conducted on the film material of the first invention is a graph showing. 圧着法で得られた多層フィルム剤および従来の積層塗布法で得られた多層フィルム剤の断面を示す顕微鏡写真(800倍)である。 It is a micrograph illustrating a cross section of the multilayer film agent multilayer film agent and conventional lamination coating method obtained by bonding method (800-fold). 本発明の実施例1および2と比較例1のフィルム剤に対して行った粘膜透過試験としてのハムスター頬袋を用いたIn Vitro 試験結果を示すグラフである。 Is a graph showing the In Vitro test results using the hamster cheek pouch as mucosal permeation test was performed for Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 of the film material of the present invention.

Claims (11)

  1. 薬物を含有し口腔内で溶解性の薬物層と、薬物を含有せず口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層とを備え、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して薬物を口腔内粘膜を介して吸収せしめる口腔内粘膜フィルム剤であって、前記非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、前記薬物層にpH調整剤を含有させないことを特徴とする口腔内粘膜フィルム剤。 A drug containing soluble drug layer in the oral cavity, the a in the mouth without containing a drug disintegration or dissolution of the non-drug layer are dissolved in the oral cavity or affixed to buccal drug a buccal film agent allowed to absorb through the oral mucosa, said non-drug layer to contain a pH adjusting agent to improve the oral mucosal absorption of the drug, does not contain a pH adjusting agent to the drug layer buccal film agent characterized.
  2. 薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が5:1〜1:5の範囲にあることを特徴とする請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Dissolution speed ratio of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid of non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent is from 5: 1 to 1: oral cavity of claim 1, wherein a is in the range of 5 the inner mucous membrane film agent.
  3. 薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が3:1〜1:3の範囲にあることを特徴とする請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Dissolution speed ratio of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test second liquid of non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent is 3: 1 to 1: oral cavity of claim 1, wherein a is in the range of 3 the inner mucous membrane film agent.
  4. 薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層とは圧着によって積層されたことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Buccal film agent according to any one of claims 1-3, the non-drug layer, wherein the stacked by crimping containing the drug layer and the pH adjusting agent.
  5. 薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との圧着は、品温が50℃〜180℃、圧力0.05〜1.5MPaの範囲で行われ、積層される各層の厚さが1〜1000μmであることを特徴とする請求項4記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Crimping the non-drug layer containing a drug layer and a pH adjusting agent, product temperature 50 ° C. to 180 ° C., carried out at a range of pressures 0.05~1.5MPa, the thickness of each layer to be laminated is 1 buccal film agent according to claim 4, characterized in that it is a 1000 .mu.m.
  6. 薬物層が半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含有し、pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含み、いずれも可食性であることを特徴とする請求項1に記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Drug layer semisynthetic water-soluble polymer compound, synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohols, non-drug layer is semi-synthetic water-soluble polymer compound containing a pH adjusting agent and water-soluble polyhydric alcohol hints, buccal film agent according to claim 1, characterized in that both are edible.
  7. pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水不溶性高分子化合物をさらに含み、この半合成水不溶性高分子化合物が、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項6記載の口腔内粘膜フィルム剤。 It includes non-drug layer containing a pH adjusting agent further semi-synthetic water-insoluble polymer compound, that this semi-synthetic water-insoluble polymeric compound is at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate buccal film agent according to claim 6, wherein.
  8. 半合成水溶性高分子化合物が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Semisynthetic water-soluble polymer is hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, at least one selected from the group consisting of sodium carboxymethyl cellulose and sodium alginate,
    合成水溶性高分子化合物が、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Synthetic water-soluble polymer compound is at least one selected from the group consisting of carboxyvinyl polymers, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and sodium polyacrylate,
    水溶性多価アルコールが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、 Water-soluble polyhydric alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, D- sorbitol, at least one selected from the group consisting of maltitol and xylitol,
    pH調整剤が、アルカリ側に調整するpH調整剤である水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物、リン酸三ナトリウム12水和物および乳酸カルシウム5水和物からなる群より選ばれた少なくとも一種、あるいは、酸側に調整するpH調整剤であるクエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸および琥珀酸からなる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項6または請求項7に記載の口腔内粘膜フィルム剤。 pH adjusting agent, sodium hydroxide is the pH adjusting agent for adjusting the alkaline side, sodium acetate trihydrate, sodium bicarbonate anhydrous, disodium hydrogen phosphate anhydrous, disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, at least one selected from the group consisting of trisodium phosphate dodecahydrate and calcium lactate pentahydrate or citric acid as a pH adjusting agent for adjusting the acid side, tartaric, lactic, Amarin acid, fumaric acid, buccal film agent according to claim 6 or claim 7, characterized in that at least one selected from the group consisting of adipic acid and succinic acid.
  9. 前記薬物がフェンタニル類化合物であることを特徴とする請求項1に記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Buccal film agent according to claim 1, wherein the drug is a fentanyl analogue compound.
  10. フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタニルであることを特徴とする請求項9記載の口腔内粘膜フィルム剤。 Buccal film agent according to claim 9, wherein the fentanyl-class compounds is fentanyl citrate.
  11. 口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部とを混合し、少なくともその薬物層が溶解した後の水溶液のpHが4.0〜8.0であることを特徴とする請求項9または請求項10記載の口腔内粘膜フィルム剤。 A buccal film agent 2 parts by weight of water 98 parts by mass of claim 9, wherein the pH of the aqueous solution after at least the drug layer is dissolved is 4.0 to 8.0, wherein buccal film agent to claim 10, wherein.
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