JP2005263704A - Film preparation for intraoral cavity mucosa - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して、薬物を口腔内粘膜を介して吸収せしめる経口腔内粘膜型のフィルム剤に係わり、特に崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とを備え、かつ口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有すると共に、そのpH調整剤の影響による薬物の不安定性を排除した口腔内粘膜フィルム剤に関する。 The present invention relates to an intraoral mucosal film that is applied to the oral mucosa or dissolved in the oral cavity to absorb the drug through the oral mucosa, and in particular, a disintegrating or soluble non-drug layer and The present invention relates to an intraoral mucosal film agent comprising a soluble drug layer and containing a pH adjusting agent for improving oral mucosal absorption, and eliminating instability of the drug due to the influence of the pH adjusting agent.
薬物を含んだ薬物層とpH調整剤とを含有する製剤は従来から知られている。例えば、特許文献1には、薬物としてスルホニル尿素化合物、特にグリピジドを含んだ素錠と、その素錠を被覆する腸溶被覆及び/または疎水性被覆とを有している製剤が開示されている。pH調整剤としてのアルカリ化賦形剤は、薬物と混合され素錠が形成されている。一方、腸溶被覆及び/または疎水性被覆は、当然口腔内では不溶性であり、その被覆層にはpH調整剤は添加されていない。 A preparation containing a drug layer containing a drug and a pH adjuster is conventionally known. For example, Patent Document 1 discloses a preparation having an uncoated tablet containing a sulfonylurea compound, particularly glipizide as a drug, and an enteric coating and / or a hydrophobic coating for coating the uncoated tablet. . An alkalinized excipient as a pH adjuster is mixed with a drug to form an uncoated tablet. On the other hand, the enteric coating and / or the hydrophobic coating is naturally insoluble in the oral cavity, and no pH adjuster is added to the coating layer.
特許文献2には、公報図1に薬剤(即ち薬物)と発泡剤とが混在した薬物層と、その外周を囲む腸コーティング層とが形成された層状タブレットが開示されている。また、公報図2には、上記薬物層と腸コーティング層との間に、粘膜接着剤層が設けられた層状タブレットが示されている。さらに、公報図3および図4には、薬剤(即ち薬物)と浸透高進剤とが混在した薬物層と、その薬物層の外周を、内側から外側に向けて順に粘膜接着剤層、発泡剤層、腸コーティング層が設けられている層状タブレットが示されている。 Patent Document 2 discloses a layered tablet in which a drug layer in which a drug (that is, a drug) and a foaming agent are mixed and an intestinal coating layer surrounding the outer periphery thereof are formed in Publication FIG. FIG. 2 shows a layered tablet in which a mucosal adhesive layer is provided between the drug layer and the intestinal coating layer. Further, in FIGS. 3 and 4, a drug layer in which a drug (that is, a drug) and a penetrating enhancer are mixed, and the outer periphery of the drug layer in order from the inside toward the outside, a mucosal adhesive layer and a foaming agent. A layered tablet provided with a layer, an intestinal coating layer is shown.
これら層状タブレットの薬物層において、腸粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含ませることが開示されている(段落番号[0011]〜[0013]参照)。さらに、公報図3および図4の層状タブレットにおける粘膜接着剤層の外側の発泡層としてアルカリ物質を用いることが示されているが、その目的は発泡により、胃腸の部分を引き伸ばし、粘膜層を薄い状態にして投与形態物を細胞の表面に容易に接着するようにするためである(段落番号[0028]参照)。このタブレット内の発泡剤とは別に、投与形態物の周囲のコーティング層に発泡成分である炭酸水素ナトリウムまたは他のアルカリ物を存在させることが示されているが、その目的は胃の内容物内で反応を行うとともに、胃を一層迅速に空にさせることにある(段落番号[0024]参照)。
なお、特許文献2のこれら開示技術においても、薬物層に隣接する粘膜接着剤層には、pH調整剤は存在していない。また、公報図1〜図4の最外殻の腸コーティング層は、当然口腔内では不溶性である。
It has been disclosed that the drug layer of these layered tablets contains a pH adjusting agent that improves intestinal mucosal absorption (see paragraphs [0011] to [0013]). Furthermore, although it is shown that an alkaline substance is used as a foaming layer outside the mucoadhesive adhesive layer in the lamellar tablets of FIGS. 3 and 4, the purpose thereof is to stretch the gastrointestinal part by foaming and thin the mucosal layer. This is to make the dosage form easy to adhere to the cell surface in a state (see paragraph [0028]). Apart from the foaming agent in the tablet, it has been shown that the foaming component sodium bicarbonate or other alkaline substance is present in the coating layer around the dosage form, but its purpose is in the stomach contents. The reaction is to empty the stomach more quickly (see paragraph [0024]).
In these disclosed techniques of Patent Document 2, there is no pH adjuster in the mucosal adhesive layer adjacent to the drug layer. In addition, the intestinal coating layer of the outermost shell shown in FIGS. 1 to 4 is naturally insoluble in the oral cavity.
特許文献3には、公報図1に、薬物含有組成物14と水膨潤性組成物16とが水透過性で水不溶性の高い強度を有するコーティング18によって包み込まれている製剤が開示されており、薬物含有組成物14にpH調整剤を含有させることが示されている(段落番号[0051]参照)。水膨潤性組成物16とコーティング18とには、pH調整剤は含有されていない。
特許文献4には、剤形を形成する際に、薬物にpH調整剤を加えることが開示されているにすぎない(段落番号[0130]参照)。
Patent Document 3 discloses a preparation in which the drug-containing composition 14 and the water-swellable composition 16 are wrapped in a water-permeable, water-insoluble coating 18 in FIG. It has been shown that the drug-containing composition 14 contains a pH adjusting agent (see paragraph [0051]). The water-swellable composition 16 and the coating 18 do not contain a pH adjuster.
Patent Document 4 merely discloses adding a pH adjusting agent to a drug when forming a dosage form (see paragraph [0130]).
以上の特許文献における薬剤は、いずれも消化管吸収を行う経口投与の錠剤であり、しかも腸溶コーティングを施しているものがほとんどである。したがって、口腔内で溶解させて口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる口腔内粘膜貼付剤、口腔速溶剤等の口腔内粘膜フィルム剤と本質的に作用効果を異にするものばかりであり、口腔内粘膜フィルム剤に関するものではない。しかも、pH調整剤を薬物層に含有させると共に必要によりpH調整剤を薬物層と他の非薬物層の両方に含有させることが単に示されているにすぎない。 The drugs in the above patent documents are all orally administered tablets that absorb the gastrointestinal tract, and most have an enteric coating. Therefore, it is essentially different from the oral mucosal film agent such as the oral mucosal patch that dissolves in the oral cavity and absorbs the drug through the oral mucous membrane, the oral rapid mucosa, etc. It is not related to the internal mucosa film. Moreover, it is merely shown that a pH adjusting agent is contained in the drug layer and, if necessary, a pH adjusting agent is contained in both the drug layer and other non-drug layers.
口腔内粘膜フィルム剤において、pH調整剤を用いている例としては、本願と同一出願人により特許出願された特許文献5の口腔内粘膜貼付剤がある。この特許文献5には、フェンタニル類化合物と半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びpH調整剤とからなる一層の口腔内粘膜貼付剤、さらには、半合成水不溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールからなる口腔内で非崩壊性または非溶解性の支持層と、フェンタニル類化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコール及びpH調整剤からなる口腔内で溶解性の薬物層との二層からなる口腔内粘膜貼付剤が開示されている。 An example of the use of a pH adjuster in the intraoral mucosal film is the intraoral mucosa patch of Patent Document 5 filed by the same applicant as the present application. This Patent Document 5 discloses a further oral cavity comprising a fentanyl compound, a semi-synthetic water-insoluble polymer compound, a semi-synthetic water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound, a water-soluble polyhydric alcohol, and a pH adjuster. Mucosal patch, and further, a non-disintegrating or non-dissolving support layer in the oral cavity comprising a semi-synthetic water-insoluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohol, and a fentanyl compound, semi-synthetic An oral mucosal patch comprising two layers of a water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound, a water-soluble polyhydric alcohol and a pH adjuster and a drug layer soluble in the oral cavity is disclosed.
本願と同一出願人による上記特許文献5に記載の口腔内粘膜貼付剤は、鎮痛効果の高い薬物として知られているフェンタニル類化合物とpH調整剤を薬物層に含有させたものであり、pH調整剤を薬物層に含有させることにより、そのフェンタニル類化合物の口腔内粘膜の吸収を格段に向上させている。しかしながら、この口腔内粘膜貼付剤は、有効成分であるフェンタニル類化合物の保存期間中の安定性が今一つ物足りない状態であり、必ずしも満足し得るものではなかった。 The intraoral mucosa patch described in Patent Document 5 by the same applicant as that of the present application contains a fentanyl compound known as a drug having a high analgesic effect and a pH adjuster in a drug layer, and adjusts the pH. By containing the agent in the drug layer, absorption of the fentanyl compound in the oral mucosa is remarkably improved. However, this intraoral mucosa patch is in an unsatisfactory state during the storage period of the fentanyl compound, which is an active ingredient, and is not always satisfactory.
そこでこの発明の目的は、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して、口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる経口腔内粘膜型のフィルム剤、すなわち、口腔内粘膜フィルム剤において、口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有すると共に、保存期間中の薬物の不安定性を排除した口腔内粘膜フィルム剤を提供することを目的としている。 Therefore, an object of the present invention is to provide an intraoral mucosa type film agent that is applied to the oral mucosa or dissolved in the oral cavity and absorbs the drug through the oral mucosa, that is, the oral mucosa film agent. An object of the present invention is to provide an intraoral mucosal film agent that contains a pH adjusting agent that improves internal mucosal absorption and that eliminates the instability of the drug during the storage period.
本発明者らは前記の課題を解決すべく、鋭意研究の結果、上記特許文献5の如き従来の口腔内で非溶解性又は非崩壊性の支持層、すなわち薬物を含有しない口腔内で非溶解性又は非崩壊性の非薬物層を、口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層に代えると共に、この非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、前記薬物層にpH調整剤を含有させないことにより、前記目的を達成できることを見出し、本発明に到達したものである。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive research, and as a result of the above-mentioned patent document 5, non-dissolvable or non-disintegratable support layer in the oral cavity, that is, insoluble in the oral cavity not containing a drug. The drug or non-disintegrating non-drug layer is replaced with a disintegrating or soluble non-drug layer in the oral cavity, and the non-drug layer contains a pH adjuster that improves the oral mucosal absorption of the drug, and the drug The inventors have found that the object can be achieved by not containing a pH adjusting agent in the layer, and have reached the present invention.
本発明の請求項1に係る口腔内粘膜フィルム剤は、薬物を含有し口腔内で溶解性の薬物層と、薬物を含有せず口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層とを備え、口腔内粘膜に貼付したり口腔内で溶解して薬物を口腔内粘膜を介して吸収せしめる口腔内粘膜フィルム剤であって、前記非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、前記薬物層にpH調整剤を含有させないことを特徴とする。 An intraoral mucosal film agent according to claim 1 of the present invention comprises a drug layer that contains a drug and is soluble in the oral cavity, and a non-drug layer that does not contain a drug and is disintegratable or soluble in the oral cavity, An oral mucosal film agent that is applied to the oral mucosa or dissolved in the oral cavity to absorb the drug through the oral mucosa, and a pH adjuster that improves the oral mucosal absorption of the drug in the non-drug layer It is characterized by not containing a pH adjuster in the drug layer.
かような構成を有する本発明の口腔内粘膜フィルム剤によれば、崩壊性または溶解性の非薬物層から溶出したpH調整剤により、口腔粘膜近傍が、溶解性の薬物層から溶出した薬物を吸収しやすい環境に整えられ、薬物層より溶出した薬物が口腔内粘膜から効率よく吸収される。一方、この口腔内粘膜フィルム剤は、保存期間中においては、pH調整剤が薬物層に含有されていないので、そのpH調整剤の影響による薬物の不安定性が排除される。 According to the oral mucosal film agent of the present invention having such a configuration, the drug that has been eluted from the soluble drug layer in the vicinity of the oral mucosa by the pH adjuster eluted from the disintegrating or soluble non-drug layer. The environment is easily absorbed, and the drug eluted from the drug layer is efficiently absorbed from the oral mucosa. On the other hand, since this intraoral mucosa film agent does not contain a pH adjuster in the drug layer during the storage period, instability of the drug due to the influence of the pH adjuster is eliminated.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、非薬物層を崩壊性または溶解性にするように構成するので、薬物層と非薬物層は共に可食性でなければならない。可食性とは、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみからなることを意味する。 Since the oral mucosal film of the present invention is configured to make the non-drug layer disintegratable or soluble, both the drug layer and the non-drug layer must be edible. Edible means that it consists only of substances that are recognized as food or food additives and / or substances that are approved for oral administration as drugs or pharmaceutical additives.
上記非薬物層とは、支持層、バッキングレィヤー、粘膜非付着層、コーティング層、被覆層等を含む概念であり、上記薬物層は有効成分である薬物を含有する層であればよく、薬物を含有する粘膜付着性層、薬物を含有する水親和性高分子層、薬物を含有する接着層等を含む概念である。そして、口腔内で溶解性の薬物層とは、口腔内で溶けて薬物が溶出してくる薬物層のことを言い、口腔内で崩壊性または溶解性の非薬物層とは、口腔内で崩壊又は溶解する非薬物層で、この崩壊又は溶解により結果的にpH調整剤が溶出してくるものを言う。この薬物層および非薬物層それぞれの各層全体が口腔内で溶解する時間は、5秒から24時間の広範囲にわたり、より好ましくは10秒から12時間の範囲となる。この時間の検証は、日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解時間によって行うものとする。日本薬局方崩壊試験法第2液は、0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液118mLおよび水を加えて1000mLとしたもので、無色澄明で、pHは約6.8である。 The non-drug layer is a concept including a support layer, a backing layer, a mucous membrane non-adhesion layer, a coating layer, a coating layer, and the like. The drug layer may be a layer containing a drug as an active ingredient, A mucoadhesive layer containing a drug, a water-affinity polymer layer containing a drug, an adhesive layer containing a drug, and the like. The drug layer that is soluble in the oral cavity refers to the drug layer that dissolves in the oral cavity and the drug elutes, and the non-drug layer that is disintegratable or soluble in the oral cavity is disintegrated in the oral cavity. Alternatively, it refers to a non-drug layer that dissolves, and the pH adjuster elutes as a result of this disintegration or dissolution. The time for each of the drug layer and the non-drug layer to dissolve in the oral cavity is in a wide range of 5 seconds to 24 hours, more preferably in the range of 10 seconds to 12 hours. Verification of this time shall be performed by the dissolution time with respect to the 2nd liquid of the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method. The second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method was obtained by adding 118 mL of 0.2 mol / L sodium hydroxide test solution and water to 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution, and was colorless and clear. Is about 6.8.
なお、この崩壊性または溶解性の非薬物層が両端に位置し、両非薬物層の間に溶解性の薬物層があるようにするのが好ましい。このように両外層を崩壊性または溶解性の非薬物層にすることにより、保存中における薬物層の包材への付着を防止すると共に、指で薬物層を掴んだ場合における指への付着を防止し、使用者の取り扱い易さを向上させることが出来る。 In addition, it is preferable that this disintegrating or dissolvable non-drug layer is located at both ends so that there is a dissolvable drug layer between both non-drug layers. In this way, by making both outer layers disintegrate or soluble non-drug layers, adhesion of the drug layer to the packaging material during storage is prevented, and adhesion to the finger when the drug layer is grasped with the finger is prevented. It is possible to prevent and improve the ease of handling for the user.
また、本発明においては、pH調整剤を含有する非薬物層とそのpH調整剤の作用を受ける薬物を含有する薬物層とが口腔内で溶解または崩壊して、pH調整剤と溶解した薬物とが相互に作用し得るフィルム構造であれば、他の薬物層や非薬物層があってもよく、厚さ千μm〜数μm、好ましくは数百μm〜数十μmの薄い層を積層して、全体の厚さが数千μm〜数十μm程度の薄い多層構造としてもよい。 In the present invention, a non-drug layer containing a pH adjuster and a drug layer containing a drug that receives the action of the pH adjuster dissolve or disintegrate in the oral cavity, May have other drug layers and non-drug layers, and a thin layer having a thickness of 1000 μm to several μm, preferably several hundred μm to several tens μm may be laminated. A thin multilayer structure having an overall thickness of about several thousand μm to several tens of μm may be used.
請求項2に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が5:1〜1:5の範囲にあることを特徴とする。
薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との溶解速度比が、上記範囲にあることにより、溶出した薬物に対してpH調整剤が確実に作用し、口腔内で薬物層より溶出した薬物は口腔内粘膜から効率よく吸収される。
The invention according to claim 2 is the intraoral mucosa film of claim 1, wherein the dissolution rate ratio of the drug layer and the non-drug layer containing a pH adjuster to the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution is 5: It is characterized by being in the range of 1-1: 5.
Since the dissolution rate ratio between the drug layer and the non-drug layer containing the pH adjuster is within the above range, the pH adjuster surely acts on the eluted drug, and the drug eluted from the drug layer in the oral cavity Is efficiently absorbed from the oral mucosa.
請求項3に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が3:1〜1:3の範囲にあることを特徴とする。
薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との溶解速度比が、上記範囲にあることにより、溶出した薬物に対してpH調整剤がさらに確実に作用し、口腔内で薬物層より溶出した薬物は口腔内粘膜から効率よく吸収される。
The invention according to claim 3 is the intraoral mucosa film preparation according to claim 1, wherein the dissolution rate ratio of the drug layer and the non-drug layer containing a pH adjuster to the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution is 3: It is characterized by being in the range of 1-1: 3.
When the dissolution rate ratio between the drug layer and the non-drug layer containing the pH adjuster is within the above range, the pH adjuster more reliably acts on the eluted drug and is eluted from the drug layer in the oral cavity. The drug is efficiently absorbed from the oral mucosa.
請求項4に係る発明は、請求項1〜3のいずれか1項に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層とは圧着によって積層されたことを特徴とする。
請求項5に係る発明は、請求項4記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層との圧着は、品温が50℃〜180℃、圧力0.05〜1.5MPaの範囲で行われ、積層される各層の厚さが1〜1000μmであることを特徴とする。
The invention according to claim 4 is characterized in that, in the oral mucosal film agent according to any one of claims 1 to 3, the drug layer and the non-drug layer containing a pH adjuster are laminated by pressure bonding. And
The invention according to claim 5 is the intraoral mucosal film preparation according to claim 4, wherein the drug temperature and the non-drug layer containing the pH adjuster are bonded at a product temperature of 50 ° C to 180 ° C and a pressure of 0.05. It is performed in a range of ˜1.5 MPa, and the thickness of each layer to be laminated is 1-1000 μm.
かような極めて薄い複数のフィルム剤層が圧着によって積層された本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、生産性のよい口腔内粘膜フィルム剤とすることができ、しかも医薬製剤等に要求される量的精度を満たすことが可能なものとなる。これに対して、剥離フィルム上でフィルム剤層調製液(薬物層調製液やpH調整剤を含有する非薬物層調製液等)の塗布・乾燥を順次繰り返し行って、所望数のフィルム剤層を形成させる従来の積層塗布法で得られた多層フィルム剤では、先に塗布・乾燥して形成したフィルム剤層の上にさらにフィルム剤層調製液を塗布するため、先の乾燥したフィルム剤層の厚さが影響し、二度目以降のフィルム剤層調製液の塗布厚さを量的に正確にすることが困難で、薬剤成分等の正確な量が制御できず、得られた多層フィルム剤は、医薬製剤に要求される量的精度を満たすことはできない。この傾向は、三層以上になると顕著に現れる。 The intraoral mucosa film agent of the present invention in which a plurality of such extremely thin film agent layers are laminated by pressure bonding can be a highly productive intraoral mucosa film agent, and the amount required for pharmaceutical preparations and the like It is possible to satisfy the target accuracy. On the other hand, a desired number of film agent layers are obtained by repeatedly applying and drying a film agent layer preparation solution (such as a drug layer preparation solution or a non-drug layer preparation solution containing a pH adjuster) on the release film. In the multilayer film agent obtained by the conventional lamination coating method to be formed, the film agent layer preparation liquid is further applied on the film agent layer formed by applying and drying previously. Due to the thickness, it is difficult to quantitatively apply the coating thickness of the film preparation solution for the second and subsequent times, the exact amount of drug components etc. cannot be controlled, and the resulting multilayer film agent is The quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations cannot be satisfied. This tendency becomes prominent when the number of layers becomes three or more.
上記作用に加えて、特に本発明の圧着によって積層された口腔内粘膜フィルム剤は、積層された各フィルム剤層が個々に明確に区分されているという作用をもたらす。すなわち、図5の断面顕微鏡写真に示されているように、本発明の圧着によって積層された口腔内粘膜フィルム剤は、フィルム剤層とフィルム剤層との境界Xが明瞭に見え、積層された各フィルム剤層を明確に識別することができる。これに対して、塗布・乾燥を繰り返して積層する従来の積層塗布法で得られた積層構造では、各フィルム剤層の境界Yが不明瞭でぼやけて見え、積層された各フィルム剤層を明確に判別できない。これにより、本発明の薬物層とpH調整剤を含有する非薬物層とは、明確に区画され非薬物層のpH調整剤が薬物層の薬物に悪影響を及ぼすことがさらに少なくなる。 In addition to the above action, the intraoral mucosa film agent laminated by the crimping of the present invention particularly brings about the effect that each laminated film agent layer is clearly separated. That is, as shown in the cross-sectional micrograph of FIG. 5, the intraoral mucosa film agent laminated by the pressure bonding of the present invention was clearly laminated with the boundary X between the film agent layer and the film agent layer. Each film agent layer can be clearly identified. On the other hand, in the laminated structure obtained by the conventional lamination coating method in which coating and drying are repeatedly laminated, the boundary Y of each film agent layer is unclear and blurry, and the laminated film agent layers are clearly defined. Cannot be determined. As a result, the drug layer of the present invention and the non-drug layer containing the pH adjuster are clearly partitioned, and the pH adjuster of the non-drug layer further reduces adverse effects on the drug in the drug layer.
請求項6に係る発明は、請求項1に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層が半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含有し、pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを含み、いずれも可食性であることを特徴とする。
請求項7に係る発明は、請求項6記載の口腔内粘膜フィルム剤において、pH調整剤を含有する非薬物層が半合成水不溶性高分子化合物をさらに含み、この半合成水不溶性高分子化合物が、エチルセルロース(EC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)からなる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする。
The invention according to claim 6 is the oral mucosa film preparation according to claim 1, wherein the drug layer contains a semi-synthetic water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohol, and pH adjustment The non-drug layer containing the agent contains a semi-synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohol, both of which are edible.
The invention according to claim 7 is the intraoral mucosa film preparation according to claim 6, wherein the non-drug layer containing a pH adjuster further comprises a semi-synthetic water-insoluble polymer compound, And at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose (EC) and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP).
上記半合成水不溶性高分子化合物とは、イオン交換水等の精製水における不溶性を意味する。例えばエチルセルロース(EC)やヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は、精製水に不溶であり、この半合成水不溶性高分子化合物に属する。なお、唾液等の如きpHが5.0以上の液体にはエチルセルロース(EC)は不溶であるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は溶解する。 The semisynthetic water-insoluble polymer compound means insolubility in purified water such as ion exchange water. For example, ethyl cellulose (EC) and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) are insoluble in purified water and belong to this semi-synthetic water-insoluble polymer compound. In addition, ethylcellulose (EC) is insoluble in a liquid having a pH of 5.0 or more such as saliva, but hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is dissolved.
請求項8に係る発明は、請求項6または請求項7に記載の口腔内粘膜フィルム剤において、
半合成水溶性高分子化合物が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(CMC−Na)およびアルギン酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、
合成水溶性高分子化合物が、カルボキシビニルポリマー(CVP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)からなる群より選ばれた少なくとも一種であり、
水溶性多価アルコールが、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール(PG)、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、
pH調整剤が、アルカリ側に調整するpH調整剤である水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物(CH3COONa・3H2O)、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物(Na2HPO4・12H2O)、リン酸三ナトリウム12水和物(Na3PO4・12H2O)および乳酸カルシウム5水和物(C3H6O3・5H2O)からなる群より選ばれた少なくとも一種、あるいは、酸側に調整するpH調整剤であるクエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸および琥珀酸からなる群より選ばれた少なくとも一種であるであることを特徴とする。
The invention according to claim 8 is the oral mucosal film agent according to claim 6 or 7,
The semi-synthetic water-soluble polymer compound is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), and sodium alginate. Yes,
The synthetic water-soluble polymer compound is at least one selected from the group consisting of carboxyvinyl polymer (CVP), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), and sodium polyacrylate (PAA-Na),
The water-soluble polyhydric alcohol is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol (PEG), propylene glycol (PG), glycerin, D-sorbitol, maltitol and xylitol,
Sodium hydroxide, sodium acetate trihydrate (CH 3 COONa · 3H 2 O), sodium bicarbonate anhydride, disodium hydrogen phosphate anhydride, phosphorus Disodium hydrogen oxyhydrogen 12 hydrate (Na 2 HPO 4 · 12H 2 O), trisodium phosphate 12 hydrate (Na 3 PO 4 · 12H 2 O) and calcium lactate pentahydrate (C 3 H 6 O) At least one selected from the group consisting of 3 · 5H 2 O), or from the group consisting of citric acid, tartaric acid, lactic acid, amaric acid, fumaric acid, adipic acid and oxalic acid, which are pH adjusting agents adjusted to the acid side It is at least one kind selected.
請求項9に係る発明は、請求項1記載の口腔内粘膜フィルム剤において、前記薬物がフェンタニル類化合物であることを特徴とする。
請求項10に係る発明は、請求項9記載の口腔内粘膜フィルム剤において、フェンタニル類化合物がクエン酸フェンタニルであることを特徴とする。
請求項11に係る発明は、請求項9または請求項10記載の口腔内粘膜フィルム剤において、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部とを混合し、少なくともその薬物層が溶解した後の水溶液のpHが4.0〜8.0であることを特徴とする。
The invention according to claim 9 is the oral mucosal film preparation according to claim 1, wherein the drug is a fentanyl compound.
The invention according to claim 10 is the intraoral mucosa film preparation according to claim 9, characterized in that the fentanyl compound is fentanyl citrate.
The invention according to claim 11 is the intraoral mucosa film preparation according to claim 9 or claim 10, wherein 2 parts by mass of the oral mucosa film agent and 98 parts by mass of water are mixed and at least the drug layer is dissolved. The aqueous solution has a pH of 4.0 to 8.0.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤によれば、pH調整剤が薬物層に含有されていないので、保存期間中において、pH調整剤の影響による薬物の不安定性を排除できる。一方、使用時においては、崩壊性または溶解性の非薬物層から溶出したpH調整剤により、口腔粘膜近傍が、溶解性の薬物層から溶出した薬物を吸収しやすい環境に整えられ、薬物層より溶出した薬物が口腔内粘膜から効率よく吸収される。 According to the intraoral mucosal film of the present invention, since the pH adjusting agent is not contained in the drug layer, instability of the drug due to the influence of the pH adjusting agent can be excluded during the storage period. On the other hand, when used, the pH adjusting agent eluted from the disintegrating or soluble non-drug layer adjusts the vicinity of the oral mucosa to an environment that easily absorbs the drug eluted from the soluble drug layer. The eluted drug is efficiently absorbed from the oral mucosa.
特に、上記したpH調整剤の影響による薬物の不安定性の排除効果は、薬物層と非薬物層とを圧着して口腔内粘膜フィルム剤を形成した場合、従来の積層塗布法で積層するよりも薬物層と非薬物層との境界が明瞭で、薬物層の一部と非薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、より一層向上する。この効果は、非薬物層と薬物層の接触面積が厚さに対して極めて大きいフィルム剤において、錠剤の如き上記接触面積と厚さの比が小さいものに比較して、より一層顕著に現れる。また、極めて薄い複数のフィルム剤層を圧着によって積層した積層状口腔内粘膜フィルム剤は、生産性のよい口腔内粘膜フィルム剤とすることができ、しかも医薬製剤等に要求される量的精度を満たすことが可能なものとなる。 In particular, the effect of eliminating the instability of the drug due to the influence of the pH adjusting agent described above is more effective when the drug layer and the non-drug layer are pressure-bonded to form an oral mucosal film agent than by laminating by the conventional laminating method. Since the boundary between the drug layer and the non-drug layer is clear and a part of the drug layer and a part of the non-drug layer are not mixed in the manufacturing process, it is further improved. This effect appears even more markedly in a film preparation in which the contact area between the non-drug layer and the drug layer is extremely large relative to the thickness, compared to a film having a small ratio of the contact area and thickness as in the case of a tablet. In addition, a laminated oral mucosal film agent obtained by laminating a plurality of extremely thin film agent layers by pressure bonding can be a highly productive oral mucosal film agent, and has the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations and the like. It will be possible to satisfy.
また、薬物層を半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコールを組み合わせて構成し、pH調整剤を含有する非薬物層を半合成水溶性高分子化合物及び水溶性多価アルコール、さらに必要により半合成水溶性高分子化合物を組み合わせて構成することにより、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみで構成できる上に、口腔内で溶解させて口腔内粘膜を介して薬物を吸収せしめる口腔内粘膜貼付剤や口腔速溶剤等の良好な口腔内粘膜フィルム剤とすることができる。 In addition, the drug layer is composed of a combination of a semi-synthetic water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohol, and a non-drug layer containing a pH adjuster is composed of a semi-synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble compound. By combining a polyhydric alcohol and, if necessary, a semi-synthetic water-soluble polymer compound, it is approved for oral administration as a substance and / or a pharmaceutical or pharmaceutical additive that is recognized as a food or food additive. In addition to being composed only of substances, it can be made into a good oral mucosal film such as an oral mucosal patch or oral fast solvent which dissolves in the oral cavity and absorbs the drug through the oral mucosa.
かような本発明の口腔内粘膜フィルム剤は、薬物としてフェンタニル類化合物、特にクエン酸フェンタニルを含有させた口腔内フィルム剤として、好適に用いることができる。 Such an intraoral mucosa film agent of the present invention can be suitably used as an oral film agent containing a fentanyl compound, particularly fentanyl citrate, as a drug.
本発明に係わる口腔内粘膜フィルム剤は、従来の如き口腔内で非溶解性又は非崩壊性の非薬物層を有する口腔内粘膜貼付剤とは異なり、口腔内で崩壊または溶解する非薬物層に薬物の口腔内粘膜吸収を向上させるpH調整剤を含有させ、溶解性の薬物層にpH調整剤を含有させないことを特徴とするものである。適切な量のpH調整剤を崩壊性または溶解性の非薬物層に含有させることによって、薬物の経粘膜吸収効率をあげることができると共に、保存期間における口腔内粘膜フィルム剤中の薬物の安定性を格段に向上させることができる。 Unlike the conventional oral mucosal patch having an insoluble or non-disintegrating non-drug layer in the oral cavity, the oral mucosal film according to the present invention has a non-drug layer that disintegrates or dissolves in the oral cavity. It is characterized in that a pH adjusting agent for improving the oral mucosal absorption of the drug is contained, and the soluble drug layer does not contain the pH adjusting agent. Inclusion of an appropriate amount of pH adjusting agent in a disintegrating or dissolvable non-drug layer can increase the transmucosal absorption efficiency of the drug, and the stability of the drug in the oral mucosal film during the storage period Can be significantly improved.
この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層は、前記日本薬局方崩壊試験法第2液によって各層全体が溶解する時間が、5秒から24時間、より好ましくは10秒から12時間の範囲となる。また、上記崩壊性または溶解性の非薬物層は、前述の日本薬局方崩壊試験法第2液によって上記薬物層が全て溶解した後、5時間未満で崩壊または溶解するものであり、したがって口腔内で非薬物層と薬物層とが全て崩壊乃至溶解する。その際、崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層との日本薬局方崩壊試験法第2液に対する溶解速度比が5:1〜1:5、好ましくは3:1〜1:3の範囲にする。これは、この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなる本発明の口腔内粘膜フィルム剤が、その性能をよりよく発揮するには、非薬物層に添加されているpH調整剤が口腔内のpHを薬物が吸収しやすい状態に調整する必要があると共に、このpH調整剤により得られた薬物の吸収しやすい状態が唾液の分泌等により消失する前に,薬物層が溶解して薬物が放出される必要があるためである。 In this disintegrating or dissolvable non-drug layer and soluble drug layer, the time required for the entire layer to dissolve by the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method is 5 to 24 hours, more preferably 10 to 12 hours. Time range. The disintegrating or dissolving non-drug layer is one that disintegrates or dissolves in less than 5 hours after all the drug layer is dissolved by the aforementioned Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution. Thus, the non-drug layer and the drug layer are all disintegrated or dissolved. At that time, the dissolution rate ratio of the disintegrating or dissolvable non-drug layer and the soluble drug layer to the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method second liquid is 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: The range is 3. This is because the oral mucosal film of the present invention comprising the disintegrating or dissolving non-drug layer and the dissolving drug layer has the pH added to the non-drug layer in order to achieve its performance better. It is necessary for the adjusting agent to adjust the pH in the oral cavity so that the drug can be easily absorbed, and before the drug absorbing state obtained by this pH adjusting agent disappears due to saliva secretion or the like, the drug layer This is because the drug needs to be dissolved and released.
したがって、本発明に係る口腔内粘膜フィルム剤は、剤全体が溶解性または崩壊性のもので、口腔速溶剤や溶解性または崩壊性の口腔内粘膜貼付剤等を含むものであり、上記非薬物層とは、支持層、バッキングレィヤー、粘膜非付着層、コーティング層、被覆層等を含み、上記薬物層は有効成分である薬物を含有する層であればよく、薬物を含有する粘膜付着性層、薬物を含有する水親和性高分子層、薬物を含有する接着層等を含むものである。 Accordingly, the intraoral mucosal film agent according to the present invention is soluble or disintegratable as a whole, and includes a fast oral solvent, a soluble or disintegrating intraoral mucosal patch, and the like. The layer includes a support layer, a backing layer, a non-mucosal adhesion layer, a coating layer, a coating layer, etc., and the drug layer may be a layer containing a drug as an active ingredient, and a mucoadhesive agent containing a drug. Layer, a water-affinity polymer layer containing a drug, an adhesive layer containing a drug, and the like.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤を可食性とするために使用される物質は、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質でなければならず、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格、食品添加物公定書、米国ナショナル・フォーミュラリー(National Formulary)、米国薬局方(United States Pharmacopeia)等の規格に適合した可食性のものを使用するのが好ましい。 Substances used to make the oral mucosal film of the present invention edible are substances that are recognized as food or food additives and / or substances that are approved for oral administration as drugs or pharmaceutical additives. Must comply with Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia Standards, Pharmaceutical Additives Standards, Food Additives Standards, National Formulary, United States Pharmacopeia, etc. It is preferable to use edible ones.
本明細書では、“可食性”という用語を、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/又は医薬品若しくは医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみからなるものを表す用語として使用し、薬物層や非薬物層等の積層させる層を総称する用語として“フィルム剤層”という用語を使用している。 In this specification, the term “edible” is used as a term that represents only substances that are approved as food or food additives and / or substances that are approved for oral administration as drugs or pharmaceutical additives. The term “film agent layer” is used as a generic term for layers to be laminated such as a drug layer and a non-drug layer.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤の積層構造は、pH調整剤を含有する非薬物層と、そのpH調整剤の作用を受ける薬物を含有する薬物層とが口腔内で溶解または崩壊してpH調整剤とその溶解した薬物とが相互に作用し得るフィルム構造であれば、他の薬物層や非薬物層があってもよく、所望の薬効あるいは機能を発現させるのに好適な各種のフィルム剤層を適宜の数で積層させることができる。一般的な口腔内粘膜フィルム剤の積層構造は、最外層を構成するコーティング層、口腔内粘膜フィルム剤の有効成分としての薬物を含有する薬物層、さらに要すれば支持層等が順次積層されて構成されている。本発明においては、このコーティング層や支持層等の何れかまたは全部の非薬物層にpH調整剤を含有させ、薬物層にpH調整剤を含有させないようにする。 The layered structure of the oral mucosal film preparation of the present invention has a pH adjustment by dissolving or disintegrating a non-drug layer containing a pH adjuster and a drug layer containing a drug subjected to the action of the pH adjuster in the oral cavity. Other drug layers and non-drug layers may be used as long as the agent and the dissolved drug can interact with each other, and various film agent layers suitable for exhibiting a desired drug effect or function Can be laminated in an appropriate number. The general laminated structure of the oral mucosal film is composed of a coating layer constituting the outermost layer, a drug layer containing a drug as an active ingredient of the oral mucosal film, and a support layer if necessary. It is configured. In the present invention, a pH adjuster is contained in any or all of the non-drug layers such as the coating layer and the support layer, and no pH adjuster is contained in the drug layer.
可食性の薬剤層において有効成分とともに用いる基剤としては、例えば下記のごとき物質を単独または適宜組み合わせて溶解性の層にすることができる。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(別名:セルロースアセテートフタレート、CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール)、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン(カラゲナン)、デキストリン、デキストラン、アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、プルラン、キトサン、デンプン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、カゼイン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アルキルエステル等。
As the base used together with the active ingredient in the edible drug layer, for example, the following substances can be used alone or appropriately combined to form a soluble layer.
Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, carboxymethylcellulose, starch, xanthan gum, karaya gum, sodium alginate, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, agar, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (also known as: Cellulose acetate phthalate, CAP), carboxymethyl ethyl cellulose (CMEM), ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), tragacanth, gum arabic, locust bean gum, guar gum, carrageenan (carrageenan), Dextrin, dextra , Amylose, potassium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, pullulan, chitosan, starch, polyvinyl alcohol, carboxymethylethylcellulose, sodium carboxymethyl starch, plantago seed coat, galactomannan, Eudragit, casein, sodium alginate, alkyl alginate, etc. .
支持層やコーティング層を構成する可食性の非薬物層に用いる基剤としては、例えば下記のごとき物質が挙げられる。
特に、支持層に使用できるものとしては、例えば下記のごとき可食性の物質を単独または適宜組み合わせて、口腔内で崩壊性または溶解性の層にすることにより目的を達成することができる。
ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カンテン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、酢酸フタル酸セルロース(別名:セルロースアセテートフタレート、CAP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ローカストビーンズガム、グアーガム、カラギーナン(カラゲナン)、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セラック系樹脂(セラック、白色透明セラック)、デンプン、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、プランタゴ種皮、ガラクトマンナン、オイドラギット、アルギン酸ナトリウム等。
Examples of the base used for the edible non-drug layer constituting the support layer and the coating layer include the following substances.
In particular, as a material that can be used for the support layer, for example, an edible substance such as the following can be used alone or in appropriate combination to form a disintegrable or soluble layer in the oral cavity.
Gelatin, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, agar, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose acetate phthalate (also known as cellulose acetate phthalate, CAP), carboxymethylethylcellulose (CMEC), ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl Methylcellulose, locust bean gum, guar gum, carrageenan (carrageenan), potassium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, shellac resin (shellac, white transparent shellac), starch, cellulose acetate, polyvinyl alcohol, hydroxyethylmethylcellulose, carboxy Sodium carboxymethyl starch, Plantago seed coat, galactomannan, Eudragit, sodium alginate, and the like.
可食性のコーティング層は、口腔内粘膜フィルム剤の表面を保護する機能、あるいは貼付剤として用いる場合の口腔内粘膜への粘着機能をもたらすものであり、例えば下記のごとき物質を単独または適宜組み合わせて崩壊性または溶解性の層にすることができる。
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、デンプン、キサンタンガム、カラヤガム、ヒドロキシプロピルセルロース、水不溶性メタクリル酸共重合体、メタクリル酸エチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチル・メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシビニルポリマー(商品名:カーボポール)、トラガント、アラビアゴム、ローカストビーンズガム、グアーガム、デキストリン、デキストラン、アミロース、プルラン、キトサン、カゼイン、アルギン酸アルキルエステル等。
The edible coating layer provides the function of protecting the surface of the oral mucosal film, or the function of adhering to the oral mucosa when used as a patch. For example, the following substances may be used alone or in combination as appropriate. It can be a disintegrating or dissolvable layer.
Polyvinylpyrrolidone, gelatin, polyvinyl alcohol, sodium polyacrylate, starch, xanthan gum, karaya gum, hydroxypropyl cellulose, water-insoluble methacrylic acid copolymer, ethyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate・ Methyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer (trade name: Carbopol), tragacanth, gum arabic, locust bean gum, guar gum, dextrin, dextran, amylose, pullulan, chitosan, casein, alkyl alginate, etc.
さらに、本発明の口腔内粘膜フィルム剤に好ましく使用できる物質の組み合わせを系統的に詳しく説明する。すなわち本発明は、好ましくは(a)半合成水溶性高分子化合物、(b)合成水溶性高分子化合物及び(c)水溶性多価アルコールからなる溶解性の薬物層に有効成分である薬物を含有させ、この薬物を含有させた薬物層に、(a)半合成水溶性高分子化合物、(c)水溶性多価アルコール及び(d)pH調整剤からなる崩壊性または溶解性の非薬物層を積層した可食性の口腔内粘膜フィルム剤とすることができる。また必要により、非薬物層に(e)半合成水不溶性高分子化合物を加えることができる。これらの層を積層したものを適当な大きさに打ち抜いてフィルム剤とすることもできる。 Furthermore, the combination of substances that can be preferably used in the intraoral mucosal film of the present invention will be systematically described in detail. That is, the present invention preferably comprises (a) a semi-synthetic water-soluble polymer compound, (b) a synthetic water-soluble polymer compound, and (c) a drug as an active ingredient in a soluble drug layer comprising a water-soluble polyhydric alcohol. A disintegrating or dissolving non-drug layer comprising (a) a semi-synthetic water-soluble polymer compound, (c) a water-soluble polyhydric alcohol, and (d) a pH adjuster. It can be set as the edible intraoral mucosa film agent which laminated | stacked. If necessary, (e) a semi-synthetic water-insoluble polymer compound can be added to the non-drug layer. A laminate obtained by laminating these layers can be punched out to an appropriate size to form a film agent.
つまり、薬物を口腔粘膜から効率的に吸収させ、且つ安定した吸収を適切な時間で遂行せしめるため、可食性として認められている物質のみで構成される上記成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)を適切に配合することにより、適切な時間、確実に薬物を適度に放出させて粘膜から良好に吸収させることができるのである。 In other words, in order to efficiently absorb the drug from the oral mucosa and perform stable absorption in an appropriate time, the above components (a), (b), ( By properly blending c), (d) and (e), the drug can be released appropriately and properly absorbed from the mucous membrane for an appropriate time.
上記成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)として特に好ましく使用できる物質について以下に詳述すると、成分(a)半合成水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。
水溶性のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)としては、乾燥定量した場合、ヒドロキシプロポキシル基(−OC3H6OH)53.4〜77.50質量%のものが好ましく使用できる。水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH3)19.0〜30.0質量%およびヒドロキシプロポキシル基(−OC3H6OH)4〜12質量%のものが好ましく使用できる。水溶性のメチルセルロース(MC)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH3)26.0〜33.0質量%のものが好ましく使用できる。水溶性のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)としては、ナトリウム含量が乾燥後6.5〜8.5質量%のものが好ましく使用できる。水溶性のアルギン酸ナトリウムとしては、分子量4〜20万のものが好ましく使用できる。
The substances that can be particularly preferably used as the components (a), (b), (c), (d) and (e) will be described in detail below. As the component (a) semi-synthetic water-soluble polymer compound, hydroxypropyl Examples thereof include cellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), sodium alginate and the like, and these can be used alone or in combination.
As the water-soluble hydroxypropylcellulose (HPC), when dry-quantified, a hydroxypropoxyl group (—OC 3 H 6 OH) of 53.4 to 77.50% by mass can be preferably used. As water-soluble hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), when dry-quantified, 19.0 to 30.0 mass% of methoxyl group (—OCH 3 ) and 4 to 12 mass of hydroxypropoxyl group (—OC 3 H 6 OH) % Can be preferably used. As the water-soluble methylcellulose (MC), when dry-quantified, those having a methoxyl group (—OCH 3 ) of 26.0 to 33.0% by mass can be preferably used. As water-soluble sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), those having a sodium content of 6.5 to 8.5% by mass after drying can be preferably used. As water-soluble sodium alginate, those having a molecular weight of 40,000 to 200,000 can be preferably used.
前記成分(b)合成水溶性高分子化合物は、カルボキシビニルポリマー(CVP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。
水溶性のカルボキシビニルポリマー(CVP)としては、乾燥定量した場合、カルボキシルキ基58.0〜63.0質量%のものが好ましく使用できる。水溶性のポリビニルピロリドン(PVP)としては、K値(固有粘度のことで、フィケンチャーのK値ともいう。この値が各グレードの識別手段として用いられる。)10〜120が好ましく使用できる。水溶性のポリアクリル酸ナトリウム(PAA−Na)としては、0.2質量%水溶液のpHが6.2〜10のものが好ましく使用できる。
Examples of the component (b) synthetic water-soluble polymer compound include carboxyvinyl polymer (CVP), polyvinylpyrrolidone (PVP), polyvinyl alcohol (PVA), sodium polyacrylate (PAA-Na), and the like. Can be used in combination.
As the water-soluble carboxyvinyl polymer (CVP), those having a carboxyl group of 58.0 to 63.0% by mass can be preferably used when dry-quantified. As the water-soluble polyvinyl pyrrolidone (PVP), K values (inherent viscosity, also referred to as a K value of a fixture. This value is used as an identification means for each grade) 10 to 120 can be preferably used. As the water-soluble sodium polyacrylate (PAA-Na), a 0.2% by mass aqueous solution having a pH of 6.2 to 10 can be preferably used.
前記(c)水溶性多価アルコールは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール(PG)、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトール、キシリトール等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。
水溶性のポリエチレングリコールとしては、日本薬局方や米国ナショナル・フォーミュラリーが規定する平均分子量試験法で分子量300〜35000のものが、好ましく使用できる。
Examples of the water-soluble polyhydric alcohol (c) include polyethylene glycol, propylene glycol (PG), glycerin, D-sorbitol, maltitol, xylitol and the like, and these can be used alone or in combination.
As the water-soluble polyethylene glycol, those having a molecular weight of 300 to 35000 according to the average molecular weight test method prescribed by the Japanese Pharmacopoeia or the US National Formulary can be preferably used.
前記成分(d)pH調整剤は、アルカリ側に調整するpH調整剤として、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物(CH3COONa・3H2O)、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物(Na2HPO4・12H2O)、リン酸三ナトリウム12水和物(Na3PO4・12H2O)、乳酸カルシウム5水和物(C3H6O3・5H2O)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。なお、(b)成分であるポリアクリル酸ナトリウムは、アルカリ側に調整するpH調整剤としても使用できる。
酸側に調整するpH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸、琥珀酸等の食物酸等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。なお、(b)成分であるカルボキシビニルポリマー(CVP)も、酸側に調整するpH調整剤としても使用できる。
なお、上記(d)pH調整剤は、口腔粘膜に悪影響を与え、刺激性が発現する恐れがないようにしなければならず、おのずとその使用量は適切な範囲に制限され、薬物の口腔内粘膜からの吸収が向上するように添加するのが好ましい。したがって、pH調整剤の使用量は、各pH調整剤の種類と薬物の種類毎にその性質を考慮して決められる。
The component (d) pH adjuster is a sodium hydroxide, sodium acetate trihydrate (CH 3 COONa · 3H 2 O), sodium hydrogen carbonate anhydride, hydrogen phosphate dihydrate as a pH adjuster adjusted to the alkali side. Sodium anhydrous, disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Na 2 HPO 4 · 12H 2 O), trisodium phosphate dodecahydrate (Na 3 PO 4 · 12H 2 O), calcium lactate pentahydrate ( C 3 H 6 O 3 .5H 2 O) and the like, and these can be used alone or in combination. In addition, the sodium polyacrylate which is (b) component can be used also as a pH adjuster adjusted to an alkali side.
Examples of the pH adjuster to be adjusted to the acid side include food acids such as citric acid, tartaric acid, lactic acid, amarinic acid, fumaric acid, adipic acid, and succinic acid, and these can be used alone or in combination. In addition, the carboxy vinyl polymer (CVP) which is (b) component can also be used as a pH adjuster adjusted to the acid side.
The pH adjuster (d) must have an adverse effect on the oral mucosa and do not cause irritation, and the amount used is naturally limited to an appropriate range, and the oral mucosa of the drug is used. It is preferable to add so as to improve absorption from water. Therefore, the amount of the pH adjuster used is determined in consideration of the nature of each pH adjuster type and drug type.
前記成分(e)半合成水不溶性高分子化合物としては、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)等が挙げられ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。この半合成水不溶性高分子化合物とは、イオン交換水等の精製水における不溶性を意味する。例えばエチルセルロース(EC)やヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は、精製水に不溶であり、この半合成水不溶性高分子化合物に属する。なお、唾液等の如きpHが5.0以上の液体にはエチルセルロース(EC)は不溶であるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)は溶解する。
水不溶性のエチルセルロースとしては、エーテル化度43〜50%、置換度2.25〜2.58、および乾燥定量した場合、エトキシル基(−OC2H6)46.5〜51.0質量%のものが好ましく使用できる。水不溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)としては、乾燥定量した場合、メトキシル基(−OCH3)18〜24質量%、ヒドロキシプロポキシル基5〜10質量%、カルボキシベンゾイル基21〜35質量%のものが好ましく使用できる。
Examples of the component (e) semi-synthetic water-insoluble polymer compound include ethyl cellulose (EC) and hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), and these can be used alone or in combination. The semi-synthetic water-insoluble polymer compound means insolubility in purified water such as ion exchange water. For example, ethyl cellulose (EC) and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) are insoluble in purified water and belong to this semi-synthetic water-insoluble polymer compound. In addition, ethylcellulose (EC) is insoluble in a liquid having a pH of 5.0 or more such as saliva, but hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is dissolved.
As water-insoluble ethylcellulose, the degree of etherification is 43 to 50%, the degree of substitution is 2.25 to 2.58, and when dry quantification, the ethoxyl group (—OC 2 H 6 ) is 46.5 to 51.0% by mass. A thing can preferably be used. As water-insoluble hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), when dry-quantified, 18-24% by mass of methoxyl group (—OCH 3 ), 5-10% by mass of hydroxypropoxyl group, 21-35% by mass of carboxybenzoyl group A thing can preferably be used.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤を製造するに際しては、所望により種々の添加物を薬物層並びに/または非薬物層に加えることができる。かような添加物としては、例えばキトサン、でんぷん、ペクチンなどのような一般的に用いられる基剤、トラガカント末、アラビヤゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤、結晶セルロースのような賦形剤、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンなどのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖、乳糖、果糖又はサッカリン、アスパルテームのような甘味剤、ペパーミント、ハッカ油、チェリーフレーバー、オレンジ油、ウイキョウ油のような香味剤あるいは安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルのような防腐剤、酸化チタンのような不透明化剤、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄のような着色剤などが挙げられる。 In producing the oral mucosal film of the present invention, various additives can be added to the drug layer and / or the non-drug layer as desired. Such additives include commonly used bases such as chitosan, starch, pectin, binders such as tragacanth powder, arabic gum, corn starch, gelatin, excipients such as crystalline cellulose, Disintegrants such as corn starch, pregelatinized starch, lubricants such as magnesium stearate, sucrose, lactose, fructose or saccharin, sweeteners such as aspartame, peppermint, peppermint oil, cherry flavor, orange oil, Flavoring agents such as fennel oil or benzoic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, preservatives such as propyl paraoxybenzoate, opacifiers such as titanium oxide, trioxide Coloring agents such as iron, yellow ferric oxide Etc., and the like.
本発明の口腔内粘膜フィルム剤において、溶解性の薬物層に含有させる有効成分として使用できる薬物としては、前述のフェンタニル類化合物の他、下記のごとき薬物が挙げられる。
すなわち、pH調整剤でアルカリ側に調整した場合に口腔内粘膜からの吸収が向上する薬物としては、例えば、アラントイン、ニコチン、ラベタロール、ニルブフィン、ペントキシフィリン、ピリドスチグリン、テルブタリン、ベラパミル、アテノロール、アシクロビル、ヒドララジン、プロクロルペラジン、セルトラリン、ジプラシドン等が挙げられる。また、pH調整剤で酸側に調整した場合に口腔内粘膜からの吸収が向上する薬物としては、例えばイトラコナゾールが挙げられる。
Examples of the drug that can be used as an active ingredient contained in the soluble drug layer in the intraoral mucosa film of the present invention include the following drugs in addition to the aforementioned fentanyl compounds.
That is, as a drug that improves absorption from the oral mucosa when adjusted to the alkali side with a pH adjuster, for example, allantoin, nicotine, labetalol, nilbuphine, pentoxyphylline, pyridostigrin, terbutaline, verapamil, atenolol, acyclovir, Examples include hydralazine, prochlorperazine, sertraline, and ziprasidone. An example of a drug that improves absorption from the oral mucosa when adjusted to the acid side with a pH adjuster is itraconazole.
本発明に係わる可食性の口腔内粘膜フィルム剤の薬物層および非薬物層は、上述の成分を例えば下記のごとき溶媒に溶解または分散させたものを用いて塗布乾燥させることにより得ることができる。
水、エタノール、酢酸、アセトン、アニソール、1−ブタノール、2−ブタノール、酢酸n−ブチル、t−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3−メチル−1−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチル−1−プロパノール、ペンタン、1−ペンタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロラン、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエテン、ジクロロメタン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、2−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、2−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、N−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、1,1,2−トリクロロエテン、キシレン、1,1−ジエトキシプロパン、1,1−ジメトキシメタン、2,2−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化メチレン等。これらの溶媒の中では、エタノール、水、酢酸エチルまたはこれら溶媒を組み合わせたもの(例えば、エタノール−水混合物、エタノール−酢酸エチル混合物)が最も好ましく使用できる。
The drug layer and non-drug layer of the edible intraoral mucosal film according to the present invention can be obtained by applying and drying the above-described components dissolved or dispersed in a solvent such as the following.
Water, ethanol, acetic acid, acetone, anisole, 1-butanol, 2-butanol, n-butyl acetate, t-butyl methyl ether, cumene, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, diethyl ether, ethyl formate, formic acid, heptane, isobutyl acetate, Isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propyl acetate, tetrahydrolane, acetonitrile , Chlorobenzene, chloroform, cyclohexane, 1,2-dichloroethene, dichloromethane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, 2-eth Siethanol, ethylene glycol, formamide, hexane, methanol, 2-methoxyethanol, methylbutylketone, methylcyclohexane, N-methylpyrrolidone, nitromethane, pyridine, sulfolane, tetralin, toluene, 1,1,2-trichloroethene, xylene, 1,1-diethoxypropane, 1,1-dimethoxymethane, 2,2-dimethoxypropane, isooctane, isopropyl ether, methyl isopropyl ketone, methyltetrahydrofuran, petroleum ether, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methylene chloride and the like. Among these solvents, ethanol, water, ethyl acetate or a combination of these solvents (for example, ethanol-water mixture, ethanol-ethyl acetate mixture) can be most preferably used.
次に、上述の成分(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)を配合して本発明の可食性の口腔内粘膜フィルム剤を調製する方法を、さらに具体的に述べると以下の通りである。
適量の精製水に(d)pH調整剤を加えて撹拌溶解し、これに適量の溶媒(エタノールなど)を加え、(c)水溶性多価アルコールおよび(a)半合成水溶性高分子化合物の可食性のもの、並びに必要により(e)半合成水不溶性高分子化合物や他の可食性の添加物を加えて撹拌混合して崩壊性または溶解性の非薬物層溶液とする。
別に、適量の溶媒(エタノールなど)に、薬物と、(c)水溶性多価アルコール、(a)半合成水溶性高分子化合物および(b)合成水溶性高分子化合物の可食性のものと、必要により他の可食性の添加物とを加えて、撹拌混合して溶解性薬物層溶液とする。
なお、着色する目的で、非薬物層溶液を調製する際、例えば三二酸化鉄の如き着色剤を適量添加したり、薬物層溶液を調製する際、例えば酸化チタンを適量添加するとよい。
Next, a method for preparing the edible oral mucosal film of the present invention by blending the above-described components (a), (b), (c), (d) and (e) will be described more specifically. It is as follows.
Add (d) a pH adjuster to an appropriate amount of purified water, dissolve with stirring, add an appropriate amount of solvent (such as ethanol) to this, add (c) a water-soluble polyhydric alcohol and (a) a semi-synthetic water-soluble polymer compound. Add edible and, if necessary, (e) a semi-synthetic water-insoluble polymer compound or other edible additives and stir and mix to make a disintegrating or soluble non-drug layer solution.
Separately, an appropriate amount of a solvent (such as ethanol) and an edible one of a drug, (c) a water-soluble polyhydric alcohol, (a) a semi-synthetic water-soluble polymer compound, and (b) a synthetic water-soluble polymer compound, If necessary, other edible additives are added and mixed by stirring to obtain a soluble drug layer solution.
For the purpose of coloring, when preparing a non-drug layer solution, for example, an appropriate amount of a colorant such as iron sesquioxide is added, or when preparing a drug layer solution, for example, an appropriate amount of titanium oxide may be added.
この崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなる可食性口腔内粘膜フィルム剤において、各成分の配合比率(質量%)は以下の通りである。
崩壊性または溶解性の非薬物層における各成分の配合比率については以下の通りである。
(e)半合成水不溶性高分子化合物を添加しない場合は、(a)半合成水溶性高分子化合物は、40〜93%、好ましくは60〜90%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは4〜15%である。(d)pH調整剤は、0.01〜20%、好ましくは0.1〜17%である。任意に配合する他の添加物は0.3%〜2%、好ましくは0.5〜1.5%である。
In the edible intraoral mucosal film comprising the disintegratable or soluble non-drug layer and the soluble drug layer, the blending ratio (% by mass) of each component is as follows.
The blending ratio of each component in the disintegrating or soluble non-drug layer is as follows.
When (e) a semi-synthetic water-insoluble polymer compound is not added, (a) the semi-synthetic water-soluble polymer compound is 40 to 93%, preferably 60 to 90%, and (c) the water-soluble polyhydric alcohol is It is 2 to 20%, preferably 4 to 15%. (D) The pH adjuster is 0.01 to 20%, preferably 0.1 to 17%. Other additives optionally blended are 0.3% to 2%, preferably 0.5 to 1.5%.
(e)半合成水不溶性高分子化合物を添加する場合は、(e)半合成水不溶性高分子化合物2〜50%、好ましくは5〜30%、(a)半合成水溶性高分子化合物は、30〜95%、好ましくは50〜80%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは5〜15%である。(d)pH調整剤は、0.01〜20%、好ましくは0.1〜17%である。任意に配合する他の添加物は0.3%〜2%、好ましくは0.5〜1.5%である。 When (e) a semi-synthetic water-insoluble polymer compound is added, (e) a semi-synthetic water-insoluble polymer compound is 2 to 50%, preferably 5 to 30%. 30 to 95%, preferably 50 to 80%, and (c) water-soluble polyhydric alcohol is 2 to 20%, preferably 5 to 15%. (D) The pH adjuster is 0.01 to 20%, preferably 0.1 to 17%. Other additives optionally blended are 0.3% to 2%, preferably 0.5 to 1.5%.
溶解性の薬物層における各成分の配合比率は以下の通りである。
薬物は0.3〜13%、好ましくは0.5〜10%、(a)半合成水溶性高分子化合物は、45〜90%、好ましくは50〜80%、(b)合成水溶性高分子化合物は、3〜15%、好ましくは5〜10%、(c)水溶性多価アルコールは、2〜20%、好ましくは5〜15%である。そして、所望で用いる他の添加物の配合比率は0.3〜3.5%、好ましくは1〜3%である。
The blending ratio of each component in the soluble drug layer is as follows.
The drug is 0.3 to 13%, preferably 0.5 to 10%, (a) the semi-synthetic water-soluble polymer compound is 45 to 90%, preferably 50 to 80%, and (b) the synthetic water-soluble polymer. The compound is 3 to 15%, preferably 5 to 10%, and (c) the water-soluble polyhydric alcohol is 2 to 20%, preferably 5 to 15%. And the mixture ratio of the other additive used as desired is 0.3 to 3.5%, preferably 1 to 3%.
上記で調製された崩壊性または溶解性非薬物層の溶液と溶解性薬物層の溶液は、次のようにして、例えば厚さ30〜1200μmの口腔粘膜フィルム剤とすることができる。
すなわち、崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約5〜200μmのフィルムとする。そして、その上に溶解性薬物層溶液を展延乾燥して厚さ25〜1000μmのフィルムとすることにより厚さ30〜1200μmの二層からなるフィルムを得る。これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。
The disintegratable or soluble non-drug layer solution and the soluble drug layer solution prepared above can be made into an oral mucosa film having a thickness of 30 to 1200 μm, for example, as follows.
That is, a disintegratable or soluble non-drug layer solution is spread and dried on a release film such as polyester to form a film having a thickness of about 5 to 200 μm. Then, the soluble drug layer solution is spread and dried thereon to obtain a film having a thickness of 25 to 1000 μm, thereby obtaining a film composed of two layers having a thickness of 30 to 1200 μm. This is punched out to a desired size to obtain a film agent.
なお、この二層の形態よりも、崩壊性または溶解性の非薬物層が両端に位置し、両非薬物層の間に溶解性の薬物層がある三層の形態にするのがより好ましい。このように両外層を崩壊性の非薬物層にすることにより、保存中における薬物層の包材への付着を防止すると共に、指で薬物層を掴んだ場合における指への付着を防止し、使用者の取り扱い易さを向上させることが出来る。 In addition, it is more preferable to use a three-layer form in which a disintegrating or soluble non-drug layer is located at both ends and a soluble drug layer is present between both non-drug layers, rather than the two-layer form. By making both outer layers into a disintegrating non-drug layer in this way, while preventing adhesion of the drug layer to the packaging during storage, it prevents adhesion to the finger when the drug layer is grasped with a finger, The ease of handling for the user can be improved.
上述したような崩壊性または溶解性非薬物層/溶解性薬物層/崩壊性または溶解性非薬物層からなる三層のフィルム剤を得るには、次の3通りの製造方法がある。
まず塗布(塗工)のみによる第1の方法は、上記崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ約2.5〜100μmのフィルムとする。そして、その上に上記溶解性薬物層溶液を展延乾燥して崩壊性または溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層の二層からなる厚さ約25〜1000μmのフィルムとする(中間製品1)。その上に、また上記崩壊性または溶解性非薬物層溶液を展延乾燥することにより非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ約30〜1200μmの三層フィルムを得る。これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。
In order to obtain a three-layer film comprising the disintegrating or dissolving non-drug layer / dissolving drug layer / disintegrating or dissolving non-drug layer as described above, there are the following three production methods.
First, in the first method only by coating (coating), the disintegratable or soluble non-drug layer solution is spread and dried on a release film such as polyester to form a film having a thickness of about 2.5 to 100 μm. Then, the above soluble drug layer solution is spread and dried to form a film having a thickness of about 25 to 1000 μm consisting of two layers of a disintegratable or soluble non-drug layer and a soluble drug layer (intermediate product). 1). Further, the above disintegratable or soluble non-drug layer solution is spread and dried to obtain a three-layer film having a non-drug layer / drug layer / non-drug layer thickness of about 30 to 1200 μm. This is punched out to a desired size to obtain a film agent.
また、第2の方法として、上記中間製品1を二つ準備するか、または上記中間製品1をポリエステル等の剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。そして、これら二つの中間製品1の薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、その圧着ロールや前段のガイドローラに内蔵した電気ヒーターやスチームヒーター等により加熱し、品温50℃〜180℃好ましくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、非薬物層/薬物層/非薬物層からなる三層フィルムを得ることもできる。その後、必要により両側の剥離フィルムの一方または両方を剥がし、所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。 As a second method, two intermediate products 1 are prepared, or the intermediate product 1 is cut in half along the longitudinal direction together with a release film such as polyester. Then, the drug layers of these two intermediate products 1 are overlapped so that they are in contact with each other, passed between a pair of pressure rolls, and heated by an electric heater, a steam heater or the like built in the pressure roll or the preceding guide roller, Product temperature 50 ° C. to 180 ° C., preferably 50 ° C. to 80 ° C., pressure 0.05 to 1.5 MPa, preferably 0.1 to 0.7 MPa, three layers comprising non-drug layer / drug layer / non-drug layer A film can also be obtained. Thereafter, if necessary, one or both of the release films on both sides are peeled off and punched out to a desired size to obtain a film agent.
さらに、第3の方法として、崩壊性または溶解性非薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥等して厚さ約2.5〜100μmの崩壊性または溶解性の非薬物層を得る(中間製品2)。別に、溶解性薬物層溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延乾燥等して厚さ約12.5〜500μmの溶解性の薬物層を得る(中間製品3)。
この中間製品2の崩壊性の非薬物層と中間製品3の溶解性の薬物層とが接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温50℃〜180℃好ましくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、厚さ約15〜600μmの非薬物層及び薬物層からなる二層型フィルムを得、両外側の剥離フィルムのうち、薬物層側の剥離フィルムを剥がす(中間製品4)。
この中間製品4を二つ準備するか、中間製品4を剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。そして、これら二つの中間製品4の薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温50℃〜180℃好しくは50℃〜80℃、圧力0.05〜1.5MPa好ましくは0.1〜0.7MPaで圧着し、非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ30〜1200μmの三層型フィルムを得る。その後、必要により両側の剥離フィルムの一方または両方を剥がす。これを所望の大きさに打ち抜き、フィルム剤とする。
Further, as a third method, a disintegratable or soluble non-drug layer solution having a thickness of about 2.5 to 100 μm is obtained by spreading and drying a disintegratable or soluble non-drug layer solution on a release film such as polyester. Obtain (intermediate product 2). Separately, the soluble drug layer solution is spread and dried on a release film such as polyester to obtain a soluble drug layer having a thickness of about 12.5 to 500 μm (intermediate product 3).
The disintegrating non-drug layer of the intermediate product 2 and the dissolvable drug layer of the intermediate product 3 are overlapped and passed between a pair of crimping rolls, and the product temperature is 50 ° C. to 180 ° C., preferably 50 ° C. ˜80 ° C., pressure of 0.05 to 1.5 MPa, preferably 0.1 to 0.7 MPa, and a bilayer film consisting of a non-drug layer and a drug layer having a thickness of about 15 to 600 μm is obtained. Of the release film, the release film on the drug layer side is peeled off (intermediate product 4).
Two intermediate products 4 are prepared, or the intermediate product 4 is cut in half along the longitudinal direction together with the release film. Then, the drug layers of these two intermediate products 4 are overlapped so as to be in contact with each other and passed between a pair of pressure-bonding rolls, and the product temperature is 50 ° C to 180 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C, and the pressure is 0.05 to The pressure is 1.5 MPa, preferably 0.1 to 0.7 MPa, to obtain a three-layer film having a thickness of 30 to 1200 μm composed of a non-drug layer / drug layer / non-drug layer. Thereafter, if necessary, one or both of the release films on both sides are peeled off. This is punched out to a desired size to obtain a film agent.
上記第3の方法の如く、非薬物層と薬物層とを圧着して可食性口腔内粘膜フィルム剤を形成した方が、塗布で積層するよりも非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、薬物層中の薬物が非薬物層中の(d)pH調整剤の影響を受けずにすみ、薬物の安定性がより向上する。 As in the third method, the boundary between the non-drug layer and the drug layer is clearer when the non-drug layer and the drug layer are pressure-bonded to form an edible oral mucosal film. In addition, since a part of the non-drug layer and a part of the drug layer are not mixed in the production process, the drug in the drug layer is not affected by the (d) pH adjuster in the non-drug layer, Drug stability is further improved.
しかも、上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法は、医薬製剤に要求される量的精度を格段に向上させることが可能となる。
すなわち、薬物層や非薬物層等のフィルム剤層の溶液をポリエステル等の剥離フィルム上に複数回積層塗布して展延乾燥する場合、一回目の塗布は、ドクターロール等の堰と剥離フィルムのクリアランスを所定寸法にすることにより、所定の塗布量を正確に制御できる。しかし、一回目の塗布後の乾燥工程によって形成される乾燥フィルム剤層の第一層の厚さが、乾燥工程の微細な条件変動やその日の気温、湿度等の外乱によって変動する。その結果、第一層の上に二回目の塗布を施す場合には、ドクターロール等の堰と剥離フィルムのクリアランス寸法をいくら正確にしても、実際に二回目のフィルム剤層溶液が塗布される厚さは、一回目の塗布で形成された乾燥フィルム剤層の第一層の上面とドクターロール等の堰との間隙となるため、二回目のフィルム剤層溶液の塗布厚さは第一層の厚さの変動によってさらに変動する。かようなフィルム剤層溶液の塗布量の不正確さは、塗布・乾燥の回数が増せば増すほど増大する傾向にある。しかも、この塗布・乾燥の回数が増せば増すほど、乾燥時間が長くなり、二回目の乾燥には一回目の乾燥の約1.5倍の時間がかかり、3回目の乾燥には約2倍の時間がかかる。
In addition, the pressure bonding methods such as the second method and the third method can significantly improve the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations.
That is, when a solution of a film layer such as a drug layer or a non-drug layer is laminated and spread on a release film such as polyester and spread and dried, the first application is performed between a weir such as a doctor roll and a release film. By setting the clearance to a predetermined dimension, the predetermined application amount can be accurately controlled. However, the thickness of the first layer of the dry film agent layer formed by the drying process after the first application varies due to minute conditions of the drying process and disturbances such as temperature and humidity of the day. As a result, when the second coating is applied on the first layer, the second film agent layer solution is actually applied regardless of how accurate the clearance dimension between the weir such as a doctor roll and the release film is. Since the thickness is a gap between the upper surface of the first layer of the dry film agent layer formed by the first application and a weir such as a doctor roll, the application thickness of the second film agent layer solution is the first layer Further fluctuations due to variations in the thickness. The inaccuracy of the coating amount of the film agent layer solution tends to increase as the number of coating / drying increases. Moreover, as the number of times of application and drying increases, the drying time becomes longer. The second drying takes about 1.5 times as long as the first drying, and the second drying takes about twice. Takes time.
上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法によれば、剥離フィルムの上にフィルム剤層溶液の塗布と乾燥を繰り返し行って所望の数のフィルム剤層を形成させることなく、圧着法(ラミネート法)を利用して極めて薄い複数のフィルム剤層を積層することによって、上記従来の問題を解決して、積層状の可食性口腔内粘膜フィルム剤を生産性よく製造することができ、しかも医薬製剤に要求される量的精度を格段に向上させることが可能となる。 According to the pressure bonding methods such as the second method and the third method, the pressure bonding method can be performed without repeatedly applying and drying the film agent layer solution on the release film to form a desired number of film agent layers. By laminating a plurality of extremely thin film agent layers using (laminate method), the above conventional problems can be solved, and a laminated edible oral mucosal film agent can be produced with high productivity, In addition, the quantitative accuracy required for pharmaceutical preparations can be remarkably improved.
上述した如き方法により製造された複数積層型の可食性口腔内粘膜フィルム剤においては、最終的な製品の寸法および形状として、直径15mm以下の円形や、一辺が15mm以下の方形や矩形、さらには四隅の角を丸く落とした形状のものが使用でき、特に10mm×12mmの寸法とすることが好ましい。 In the multi-layered edible intraoral mucosal film produced by the method as described above, the final product dimensions and shape are a circle with a diameter of 15 mm or less, a square or rectangle with a side of 15 mm or less, A shape in which the corners of the four corners are rounded off can be used, and it is particularly preferable to have a size of 10 mm × 12 mm.
なお、上記第2の方法や第3の方法の如き圧着法において、可食性のフィルム剤層相互を密着させた後、密着したフィルム剤層から剥離フィルムを剥離するまでに、相互に密着したフィルム剤層の温度を、圧着ロールで加圧する際(各フィルム剤層面が互いに対向するように重ね合わせて剥離フィルムの裏面から加圧する際)のフィルム剤層の温度より、10℃以上冷却するのが好ましい。この冷却は過度に行う必要はなく、その冷却されたフィルム剤層の品温が0℃以下にならないように、好ましくは常温(若しくは室温)を下まわらないようにする。したがって、この冷却は、圧着ロールで圧着する地点と剥離フィルムを剥離する地点との距離を長くして放熱による自然冷却が行われるようにしてもよく、また、無菌空気等の常温の空気や冷却された空気を吹き付けて積極的に冷却してもよい。これにより、圧着したフィルム剤層から剥離フィルムを確実に連続的に剥離することができる。 In addition, in the pressure bonding methods such as the second method and the third method, after the edible film agent layers are adhered to each other, the films adhered to each other until the release film is peeled off from the adhered film agent layers. The temperature of the agent layer is cooled by 10 ° C. or more from the temperature of the film agent layer when the pressure is applied with a pressure roll (when the surfaces of the film agent layers are overlapped and pressed from the back surface of the release film). preferable. This cooling does not need to be performed excessively, and preferably the temperature of the cooled film agent layer is not lowered below room temperature (or room temperature) so that the product temperature does not become 0 ° C. or lower. Therefore, this cooling may be performed by increasing the distance between the point where the pressure is applied by the pressure roll and the point where the release film is peeled off, so that natural cooling is performed by heat radiation. The air may be actively cooled by blowing the air. Thereby, a peeling film can be reliably peeled continuously from the pressure-bonded film agent layer.
単層または複数層の可食性のフィルム剤層を保持している二つの剥離フィルムを圧着した後に一方の剥離フィルムを剥離するため、剥離される剥離フィルムには、少なくともフィルム剤層が形成される面(表面)に、疎水性物質をコーティングすることにより予め剥離処理を施して、フィルム剤層から剥離フィルムを剥離しやすくしておくことが望ましい。 At least a film agent layer is formed on the release film to be peeled in order to release one release film after press-bonding two release films holding a single layer or multiple layers of edible film agent layers It is desirable that the surface (surface) is coated with a hydrophobic substance to perform a release treatment in advance so that the release film is easily peeled from the film agent layer.
本発明による口腔内粘膜フィルム剤においては、相互に密着させる可食性の各フィルム剤層(薬物層、非薬物層、コーティング層等)それぞれには、上述のごとき可食性の物質のうち、少なくとも熱可塑性の性質を呈する物質を1種類以上含むことが望ましい。この熱可塑性物質を含むことによって、加温によりフィルム剤層が若干軟化して確実に密着するようになる。特に熱可塑性の顕著な可食性の物質としては、例えば下記のごとき物質が挙げられ、これら可食性の熱可塑性物質から選択して単独または適宜組み合わせて、密着させる相互の各フィルム剤層に含まれるようにするのが望ましい。
アミロース、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アルキルエステル、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、オイドラキット、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カンテン、ゼラチン、セラック、デキストラン、デキストリン、デンプン、トラガント、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸共重合体、メチルセルロースフタレート等。
In the oral mucosa film preparation according to the present invention, each edible film agent layer (drug layer, non-drug layer, coating layer, etc.) to be adhered to each other has at least heat among the edible substances as described above. It is desirable to include one or more substances exhibiting plastic properties. By including this thermoplastic substance, the film agent layer is slightly softened by heating and comes into close contact. In particular, the edible substances having remarkable thermoplasticity include, for example, the following substances, and are selected from these edible thermoplastic substances, either alone or in appropriate combination, and included in each film agent layer to be adhered to each other. It is desirable to do so.
Amylose, carboxymethyl cellulose potassium, carboxymethyl cellulose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, alkyl alginate, sodium alginate, ethyl cellulose, Eudra kit, carboxymethyl ethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carboxymethyl cellulose, agar, gelatin, shellac, dextran, dextrin, starch, tragacanth , Hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinylpyrrolidone, methacrylic acid copolymer, methylcellulose phthalate and the like.
また、可食性のフィルム剤層を保持するためのベースフィルムとなる剥離フィルムとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、共重合ポリエステル、ポリイミド、ポリプロピレン、セルローストリアセテート、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、トリアセテート、フッ素樹脂(ETFE,PFA,FEP)等の樹脂からなるフィルムから適宜選択して使用することができる。特に、ポリエチレンテレフタレート(PET)が好ましく使用できる。 In addition, as a release film that becomes a base film for holding an edible film agent layer, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, copolymer polyester, polyimide, polypropylene, cellulose triacetate, vinyl acetate resin, ethylene-vinyl acetate copolymer A film made of a resin such as coalescence, polyethylene, polyvinyl chloride, polycarbonate, polypropylene, triacetate, fluororesin (ETFE, PFA, FEP) can be appropriately selected for use. In particular, polyethylene terephthalate (PET) can be preferably used.
本発明による口腔内粘膜フィルム剤において、薬物層に含有させる薬物として使用できる前述のフェンタニル類化合物を具体的に列挙すると、フェンタニル、アルフェンタニル、β−ヒドロキシフェンタニル、β−ヒドロキシ−3−メチルフェンタニル、ρ−フルオロフェンタニル、α−メチルチオフェンタニル、3−メチルチオフェンタニル、3−メチルフェンタニル、アセチル−α−メチルフェンタニル、α−メチルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニルを挙げることができる。そしてフェンタニルが好適に使用でき、更にフェンタニルの塩、なかでもクエン酸フェンタニルが好適に用いられる。 In the oral mucosal film preparation according to the present invention, the above-mentioned fentanyl compounds that can be used as a drug contained in the drug layer are specifically listed as follows: fentanyl, alfentanil, β-hydroxyfentanyl, β-hydroxy-3-methylfentanyl, ρ-fluorofentanyl, α-methylthiofentanyl, 3-methylthiofentanyl, 3-methylfentanyl, acetyl-α-methylfentanyl, α-methylfentanyl, sufentanil, remifentanyl, lofentanil, carfentanyl can be mentioned. Fentanyl can be preferably used, and a salt of fentanyl, particularly fentanyl citrate is preferably used.
薬物層に含有させる薬物としてフェンタニル類化合物を採用した場合の非薬物層に含有させるpH調整剤の添加量(使用量)は、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部とを混合し、少なくとも薬物層が溶解した後の水溶液のpHが4.0〜8.0、好ましくは5.0〜7.0になるように調整する。このようにした場合、フェンタニル類化合物の口腔内での吸収が特に好ましい状態となる。ここでいう水溶液のpHとは、口腔内粘膜フィルム剤2質量部と水98質量部との合計約20〜30gをシェイカーで150〜300回/min振とうし、少なくとも薬物層が目視で溶けるまで混合した後の薬物層水溶液のpHである。すなわち、崩壊性の非薬物層と溶解性の薬物層からなるフィルム剤においては薬物層が溶解した後、また溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層からなるフィルム剤においては全体が溶解した後のpHであり、全部溶解した状態の水溶液または非薬物層の未溶解物がある状態の分散液のpHである。薬物層が溶解するのに要する時間は、処方によって数秒から数時間まで種々に調整することができる。このpHが4.0以下であるとフェンタニル類化合物の口腔内での吸収が低下して有効血中濃度に達するためのフラックスが不足し、8.0以上であると口腔粘膜に悪影響を与え、刺激性が発現する恐れがあり好ましくない。 When a fentanyl compound is used as the drug to be contained in the drug layer, the addition amount (use amount) of the pH adjuster contained in the non-drug layer is a mixture of 2 parts by mass of the oral mucosa film agent and 98 parts by mass of water. The pH of the aqueous solution after at least the drug layer is dissolved is adjusted to 4.0 to 8.0, preferably 5.0 to 7.0. In such a case, absorption of the fentanyl compound in the oral cavity becomes a particularly preferable state. The pH of the aqueous solution here refers to shaking about 20 to 30 g of a total of 2 parts by mass of the oral mucosa film agent and 98 parts by mass of water with a shaker at 150 to 300 times / min until at least the drug layer is visually dissolved. The pH of the aqueous drug layer solution after mixing. That is, in a film comprising a disintegrating non-drug layer and a soluble drug layer, the drug layer was dissolved, and in a film comprising a dissolvable non-drug layer and a soluble drug layer, the whole was dissolved. It is the pH of the dispersion in a state in which there is an aqueous solution in a completely dissolved state or an undissolved substance in the non-drug layer. The time required for the drug layer to dissolve can be variously adjusted from several seconds to several hours depending on the formulation. If this pH is 4.0 or less, the absorption of fentanyl compounds in the oral cavity is reduced and the flux for reaching the effective blood concentration is insufficient, and if it is 8.0 or more, the oral mucosa is adversely affected. There is a possibility that irritation may occur, which is not preferable.
[実施例1]
適量の精製水に水酸化ナトリウム 1.2質量部を加えて撹拌溶解し、これに適量のエタノールを加え、ポリエチレングリコール〔マクロゴール400(日本薬局方)10.0質量部、酸化チタン2.0質量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)26.0質量部、及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)60.8質量部を加えて撹拌混合して溶解性非薬物層の溶液とする。別に適量のエタノールに、クエン酸フェンタニル1.98質量部、酸化チタン2.0質量部、マクロゴール400 10.0質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)78.52質量部、及びポリビニルピロリドンK90(PVP K90)7.5質量部を加えて、撹拌混合して溶解性薬物層の溶液とする。
[Example 1]
1.2 parts by mass of sodium hydroxide is added to an appropriate amount of purified water and dissolved by stirring. To this is added an appropriate amount of ethanol, and polyethylene glycol [Macrogol 400 (Japanese Pharmacopoeia) 10.0 parts by mass, titanium oxide 2.0 Part by weight, 26.0 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), and 60.8 parts by weight of hydroxypropylcellulose (HPC) are added and mixed by stirring to obtain a solution of a soluble non-drug layer. Separately, in an appropriate amount of ethanol, fentanyl citrate 1.98 parts by mass, titanium oxide 2.0 parts by mass, Macrogol 400 10.0 parts by mass, hydroxypropylcellulose (HPC) 78.52 parts by mass, and polyvinylpyrrolidone K90 (PVP K90) 7.5 parts by mass is added and mixed by stirring to obtain a solution of the soluble drug layer.
次に溶解性非薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ5μmのフィルムとする。その上に溶解性薬物層溶液を展延乾燥して厚さ45μmのフィルム(二層で50μm)とする(中間製品a)。この中間製品aをポリエステル剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。そして、これら二つの中間製品aの薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着し、図1の如き非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ100μmの三層型口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤を得た。その後、必要により両側のポリエステル剥離フィルムの一方または両方を剥がす。これを10mm×12mm(角が半径r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜きフィルム剤を得た。表1に成分割合を示す。 Next, the soluble non-drug layer solution is spread and dried on a polyester release film to form a film having a thickness of 5 μm. The soluble drug layer solution is spread and dried thereon to form a 45 μm thick film (50 μm in two layers) (intermediate product a). The intermediate product a is cut in half along the longitudinal direction together with the polyester release film. Then, the drug layers of these two intermediate products a are superposed so that they are in contact with each other, passed between a pair of pressure-bonding rolls, pressure-bonded at a product temperature of 60 ° C. and a pressure of 0.3 MPa, and a non-drug layer / An oral mucosal film agent, which is a three-layer intraoral mucosal patch having a drug layer / non-drug layer and having a thickness of 100 μm, was obtained. Thereafter, if necessary, one or both of the polyester release films on both sides are peeled off. This was punched into a rounded rectangle having a size of 10 mm × 12 mm (corner radius r = 2.8 mm) to obtain a film agent. Table 1 shows the component ratios.
なお、このフィルム剤のpHを測定するために、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤25枚(総重量0.4g)と精製水19.6gとをネジ口遠沈管50mLに入れ、密栓した状態でシェイカーで200回/minで振とうを開始した。振とう開始から30分で薬物層が完全に溶解すると共に非薬物層が崩壊し懸濁状態になったので、振とうを停止した。この懸濁状態の溶液のpHを測定すると5.48であった。 In order to measure the pH of this film agent, 25 sheets of film agent (total weight 0.4 g) punched into a 10 mm × 12 mm (r = 2.8 mm) rounded rectangle and 19.6 g of purified water were used. The sample was put in a 50 mL centrifuge tube and shaken at 200 times / min with a shaker in a sealed state. In 30 minutes from the start of shaking, the drug layer was completely dissolved and the non-drug layer was disintegrated into a suspended state, so shaking was stopped. The pH of this suspended solution was measured and found to be 5.48.
また、前述の日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認するために、次の試験を行った。
すなわち、試験液として日本薬局方崩壊試験法第2液(0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/L水酸化ナトリウム試液118mLおよび水を加えて1000mLとしたもの)500mLを用い、米国薬局方<724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards(日本薬局方の溶出試験法第2法(パドル法)に相当)を準用し、試験温度37±0.5℃、パドル回転数毎分50回転で試験を行った。試験に使用した装置を図2(A)および(B)に示す。この装置は、半円球の底を持つ容器10と、図示しないモータにより回転する回転軸11の下端に取り付けられたパドル12とを備え、容器10内には上記の試験液が収容されている。パドル12の下端と容器10底部との間に、80mm×80mmのセルロイド板13を設置する。このセルロイド板13の上面中央に、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いた1枚のフィルム剤14を非薬物層側を上(外側)にして両面粘着テープで貼り付ける。またこのセルロイド板の下面中央には、分銅15を合成高分子接着剤で固着する。このとき、図2(B)に示したように、セルロイド板13の一辺と容器10内周面との最大間隙Sが10mmとなるようにしてある。
In addition, the following test was conducted in order to confirm the dissolution or disintegration state of the drug layer and the non-drug layer by the aforementioned Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution.
That is, 500 mL of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution (250 mL of 0.2 mol / L Potassium Dihydrogen Phosphate Test Solution to 118 mL of 0.2 mol / L Sodium Hydroxide Test Solution and water) was added as a test solution. US Pharmacopoeia <724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards (equivalent to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method)), with test temperature of 37 ± 0.5 ° C, paddle The test was performed at 50 rpm. The apparatus used for the test is shown in FIGS. 2 (A) and (B). This apparatus includes a container 10 having a hemispherical bottom and a paddle 12 attached to a lower end of a rotating shaft 11 that is rotated by a motor (not shown), and the test liquid is accommodated in the container 10. . An 80 mm × 80 mm celluloid plate 13 is installed between the lower end of the paddle 12 and the bottom of the container 10. At the center of the upper surface of the celluloid plate 13, a single film agent 14 punched into a 10 mm × 12 mm (r = 2.8 mm) rounded rectangle is pasted with a double-sided adhesive tape with the non-drug layer side up (outside). wear. A weight 15 is fixed to the center of the lower surface of the celluloid plate with a synthetic polymer adhesive. At this time, as shown in FIG. 2B, the maximum gap S between one side of the celluloid plate 13 and the inner peripheral surface of the container 10 is set to 10 mm.
試験は、パドル12を回転させて容器10内の試験液を撹拌し、セルロイド板13上のフィルム剤14の溶解程度を目視により観察することで行った。その結果、パドルによる撹拌開始1時間後において、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。 The test was performed by rotating the paddle 12 and stirring the test solution in the container 10 and visually observing the degree of dissolution of the film agent 14 on the celluloid plate 13. As a result, one hour after the start of stirring by the paddle, the drug layer and the non-drug layer were completely dissolved.
さらに、実施例1の非薬物層と薬物層の溶解速度比を求めるために、実施例1の処方のフィルム剤の非薬物層にパラオキシ安息香酸メチル1mgが含まれた状態になように、またその薬物層にパラオキシ安息香酸エチル1mgが含まれた状態になるように、実施例1の処方に基づく表2の処方で10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤を試作した。この試作フィルム剤を用いて、非薬物層からのパラオキシ安息香酸メチルの溶出速度及び薬物層からのパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を以下の方法で測定し、これらを非薬物層及び薬物層それぞれの溶解速度とし、その溶解速度比を求めた。 Furthermore, in order to determine the dissolution rate ratio between the non-drug layer and the drug layer of Example 1, 1 mg of methyl parahydroxybenzoate was contained in the non-drug layer of the film preparation of Example 1 A film agent punched into a 10 mm × 12 mm (r = 2.8 mm) rounded rectangle with the formulation of Table 2 based on the formulation of Example 1 so that the drug layer contains 1 mg of ethyl paraoxybenzoate. Prototyped. Using this prototype film preparation, the elution rate of methyl parahydroxybenzoate from the non-drug layer and the elution rate of ethyl paraoxybenzoate from the drug layer were measured by the following methods, and these were measured for the non-drug layer and the drug layer, respectively. The dissolution rate was determined as the dissolution rate.
すなわち、試験液として日本薬局方崩壊試験法第2液500mLを用い、米国薬局方<724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards(日本薬局方の溶出試験法第法(パドル法)に相当)を準用し、37±0.5℃、パドル回転数毎分50回転で試験を行った。試験に使用した装置は図2(A)および(B)に示した装置と同じであり、下面に分銅15を合成高分子接着剤で固定した80mm×80mmのセルロイド板の上面に、上記10mm×12mm(r=2.8mm)の角丸長方形に打ち抜いたフィルム剤1枚を両面テープで貼り付け、パドル12の下端と容器10底部との間に載置したものである。 That is, using 500 mL of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Second Solution as the test solution, it corresponds to the US Pharmacopoeia <724> DRUG RELEASE Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards (Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method Method (Paddle Method)) ) Was applied mutatis mutandis, and the test was conducted at 37 ± 0.5 ° C. and a paddle rotation speed of 50 rotations per minute. The apparatus used for the test is the same as the apparatus shown in FIGS. 2 (A) and 2 (B), and the above-mentioned 10 mm × is placed on the upper surface of an 80 mm × 80 mm celluloid plate having a weight 15 fixed with a synthetic polymer adhesive on the lower surface. One film agent punched into a 12 mm (r = 2.8 mm) rounded rectangle is attached with a double-sided tape and placed between the lower end of the paddle 12 and the bottom of the container 10.
試験は、パドルを回転させて容器内の試験液を攪拌し、攪拌開始1分後、3分後、7分後および15分後に容器内の試験液2mLを採取し、採取後には直ちに37±0.5℃に加温した新たな試験液2mLをその都度容器に補充した。15分後の試験液を採取した後、パドルの回転数を毎分150回転とし、フィルム剤が完全に溶解した時点で,試験液2mLを採取した。採取した試験液は溶出試験用フィルターでろ過し、高速液体クロマトグラフ法を用いて定量し、各時間に溶出した試験液中のパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの量を求めた。更に、フィルム剤が完全溶解した時点の溶出量を100%として各時間の溶出量の比からパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出率を計算し、パラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を求めた。そのパラオキシ安息香酸メチル及びパラオキシ安息香酸エチルの溶出速度を非薬物層及び薬物層それぞれの溶解速度の指標として使用し、その非薬物層と薬物層における溶解速度比を求めた。溶出試験の結果を表3および図3のグラフに示す。 In the test, the test liquid in the container was stirred by rotating the paddle, and 2 mL of the test liquid in the container was collected 1 minute, 3 minutes, 7 minutes, and 15 minutes after the start of stirring. The container was replenished each time with 2 mL of a new test solution heated to 0.5 ° C. After collecting the test solution after 15 minutes, the rotation speed of the paddle was 150 rpm, and 2 mL of the test solution was sampled when the film agent was completely dissolved. The collected test solution was filtered with a dissolution test filter and quantified using a high-performance liquid chromatographic method, and the amounts of methyl paraoxybenzoate and ethyl parahydroxybenzoate in the test solution eluted at each time were determined. Furthermore, the elution rate of methyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate was calculated from the ratio of the elution amount at each time with the elution amount when the film agent was completely dissolved as 100%, and the methyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate were calculated. The elution rate was determined. The elution rates of the methyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate were used as indicators of the dissolution rates of the non-drug layer and the drug layer, respectively, and the dissolution rate ratio between the non-drug layer and the drug layer was determined. The results of the dissolution test are shown in Table 3 and the graph of FIG.
[実施例2]
表1に示す成分を用いて、実施例1と同様にして、溶解性非薬物層の溶液と溶解性薬物層の溶液を得た。
次に溶解性非薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ5μmの非薬物層を得る(中間製品b)。別に、溶解性薬物層溶液をポリエステル剥離フィルム上に展延乾燥して厚さ45μmの薬物層を得る(中間製品c)。
この中間製品bの非薬物層と中間製品cの薬物層とが接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着して、厚さ50μmの非薬物層及び薬物層からなる二層型フィルム剤を得、両外側のポリエステル剥離フィルムのうち、薬物層側のポリエステル剥離フィルムを剥がす(中間製品d)。
この中間製品dをポリエステル剥離フィルムごと長手方向に沿って半分に切断する。そして、これら二つの中間製品dの薬物層同士が接するように重ね合わせ、一対の圧着ロールの間に通して、品温60℃、圧力0.3MPaで圧着し、図1の如き非薬物層/薬物層/非薬物層からなる厚さ100μmの三層型口腔内粘膜貼付剤としての口腔内粘膜フィルム剤を得た。その後、必要により両側のポリエステル剥離フィルムの一方または両方を剥がす。これを10mm×12mm(r=2.8)の角丸長方形に打ち抜きフィルム剤を得た。
[Example 2]
Using the components shown in Table 1, a solution of a soluble non-drug layer and a solution of a soluble drug layer were obtained in the same manner as in Example 1.
Next, the soluble non-drug layer solution is spread and dried on a polyester release film to obtain a non-drug layer having a thickness of 5 μm (intermediate product b). Separately, the soluble drug layer solution is spread and dried on a polyester release film to obtain a drug layer having a thickness of 45 μm (intermediate product c).
The non-drug layer of the intermediate product b and the drug layer of the intermediate product c are overlapped so as to be in contact with each other, passed between a pair of pressure-bonding rolls, pressure-bonded at a product temperature of 60 ° C. and a pressure of 0.3 MPa, and a thickness of 50 μm. Of the non-drug layer and drug layer, and the polyester release film on the drug layer side of the polyester release films on both outer sides is peeled off (intermediate product d).
This intermediate product d is cut in half along the longitudinal direction together with the polyester release film. Then, the drug layers of these two intermediate products d are superposed so that they are in contact with each other, passed between a pair of pressure-bonding rolls, pressure-bonded at a product temperature of 60 ° C. and a pressure of 0.3 MPa, and a non-drug layer / An oral mucosal film was obtained as a three-layer type intraoral mucosa patch having a drug layer / non-drug layer and having a thickness of 100 μm. Thereafter, if necessary, one or both of the polyester release films on both sides are peeled off. This was punched into a 10 mm × 12 mm (r = 2.8) rounded rectangle to obtain a film agent.
なお、実施例1と同様の方法でフィルム剤のpHを測定すると5.07であった。また、実施例1と同様の方法で、日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認すると、実施例1と同様に、パドルによる攪拌開始1時間後においては、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。 In addition, it was 5.07 when pH of the film agent was measured by the same method as Example 1. Also, when the dissolution or disintegration state of the drug layer and the non-drug layer by the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method 2 was confirmed in the same manner as in Example 1, as in Example 1, 1 hour of stirring by paddle was started. Later, both drug and non-drug layers were completely dissolved.
[実施例3〜4]
表1に示す実施例3および実施例4の成分を用いて実施例2と同様にしてフィルム剤を得た。
また、実施例1と同様の方法でフィルム剤のpHを測定すると、実施例3は7.23であり、実施例4は5.24であった。また、実施例1と同様の方法で、日本薬局方崩壊試験法第2液による薬物層と非薬物層の溶解または崩壊の状態を確認すると、実施例1と同様に、パドルによる攪拌開始1時間後においては、薬物層も非薬物層も完全に溶解した。
[Examples 3 to 4]
A film agent was obtained in the same manner as in Example 2 using the components of Example 3 and Example 4 shown in Table 1.
Moreover, when the pH of the film agent was measured by the same method as in Example 1, Example 3 was 7.23 and Example 4 was 5.24. Also, when the dissolution or disintegration state of the drug layer and the non-drug layer by the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method 2 was confirmed in the same manner as in Example 1, as in Example 1, 1 hour of stirring by paddle was started. Later, both drug and non-drug layers were completely dissolved.
[比較例1]
表1に示す比較例1の成分を用いて、実施例1と同様にしてフィルム剤を得た。比較例1では、(d)pH調整剤である水酸化ナトリウムが薬物層に配合されていて、非薬物層には配合されていない点が実施例1と異なる。実施例1の非薬物層中の水酸化ナトリウムの質量%が比較例1の薬物層中の水酸化ナトリウムの質量%より大きいのは、薬物層に比べて非薬物層が薄い分(非薬物層の重量が少ない分)、質量%の数値が大きくなるためであり、非薬物層と薬物層を合わせたフィルム剤1枚あたりの水酸化ナトリウムの絶対量は実施例1も比較例1も同じである。
[Comparative Example 1]
A film agent was obtained in the same manner as in Example 1 using the components of Comparative Example 1 shown in Table 1. Comparative Example 1 is different from Example 1 in that (d) sodium hydroxide as a pH adjusting agent is blended in the drug layer but not in the non-drug layer. The mass% of sodium hydroxide in the non-drug layer of Example 1 is larger than the mass% of sodium hydroxide in the drug layer of Comparative Example 1 because the non-drug layer is thinner than the drug layer (non-drug layer). This is because the numerical value of mass% is increased, and the absolute amount of sodium hydroxide per film agent including the non-drug layer and the drug layer is the same in Example 1 and Comparative Example 1. is there.
[実施例1および実施例2と比較例1との比較]
溶解性の非薬物層と、溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、薬物層に含有させるのでなく、溶解性の非薬物層に含有させて適切な量使用することによって、薬物であるフェンタニル類化合物の経粘膜吸収効率を損なうことなく、可食性の口腔内粘膜フィルム剤中のフェンタニル類化合物の安定性を格段に向上させることができる点を明らかにするために、以下の比較試験を行った。
[Comparison between Examples 1 and 2 and Comparative Example 1]
In an oral mucosal film agent, which is an edible oral mucosal patch comprising a soluble non-drug layer and a soluble drug layer, (d) a pH adjuster is dissolved in the drug layer instead of being contained. When used in an appropriate amount in a non-drug layer, the stability of the fentanyl compound in the edible oral mucosal film agent is reduced without impairing the transmucosal absorption efficiency of the drug fentanyl compound. In order to clarify the point that can be remarkably improved, the following comparative test was conducted.
〈安定性試験〉
溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、溶解性の非薬物層に配合した場合と、溶解性の薬物層に配合した場合とのそれぞれのフェンタニル類化合物に対する安定性の影響を確認するために、実施例1、実施例2および比較例1に対して次の安定性試験を行った。
試験方法:
アルミ箔にポリアクリロニトリル系シーラントを塗布した包材にフィルム剤の試料を1枚ずつ包装し、60℃で3週間(室温で約3年間に相当)保存して、経時的品質変化を調べた。品質変化の評価は、保存後の試料をメタノールで抽出し、高速液体クロマトグラフ法によりメタノール中のクエン酸フェンタニルを定量して、フィルム剤中のクエン酸フェンタニルの残存率を計算することによって行った。その結果を図4に示す。
<Stability test>
In an edible intraoral mucosal film comprising a soluble non-drug layer and a soluble drug layer, (d) a pH adjuster is added to the soluble non-drug layer, and In order to confirm the influence of the stability on each fentanyl compound with the blended case, the following stability test was performed on Example 1, Example 2, and Comparative Example 1.
Test method:
A film sample was packaged one by one in a packaging material in which a polyacrylonitrile sealant was applied to an aluminum foil, and stored at 60 ° C. for 3 weeks (equivalent to about 3 years at room temperature), and the quality change over time was examined. The quality change was evaluated by extracting the sample after storage with methanol, quantifying fentanyl citrate in methanol by high performance liquid chromatography, and calculating the residual rate of fentanyl citrate in the film agent. . The result is shown in FIG.
図4より、溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を、薬物層に配合するのでなく、溶解性の非薬物層に配合することによって、基剤であるフェンタニル類化合物の安定性を格段に向上させることができることがわかる。 As shown in FIG. 4, in the edible oral mucosal film comprising a soluble non-drug layer and a soluble drug layer, (d) a pH adjusting agent is not added to the drug layer, but a soluble non-drug It turns out that the stability of the fentanyl compound as the base can be remarkably improved by blending in the layer.
図4のグラフで実施例1と実施例2を比較すると、実施例2の方がより安定である。これは、実施例2におけるように非薬物層と薬物層とを圧着して積層する方が、実施例1におけるように非薬物層と薬物層とを塗工で積層するよりも、非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないためである。すなわち、実施例1と実施例2の可食性の口腔内粘膜フィルム剤の断面を「デジタルマイクロスコープBS−D8000II」(ソニック株式会社製商品名)で観察すると、図5の断面顕微鏡写真に示されているように、実施例2の非薬物層と薬物層との境界は明瞭に見えるのに対し、実施例1の非薬物層と薬物層との境界は不明瞭でぼやけて見え、境界が判別できない。その理由は、実施例1が塗布・乾燥した下層の非薬物層の上に、さらに薬物層溶液を積層塗布するので、重ね塗りした薬物層溶液が下層の非薬物層に浸透し、溶媒とともにフェンタニル化合物が下層の非薬物層へ移行する現象が生じ、その分、非薬物層のpH調整剤の影響を受けて、フェンタニル化合物の安定性が悪くなると考えられるためである。したがって、非薬物層と薬物層とを圧着して積層した方がフィルム剤の安定性はより向上する。この効果は、非薬物層と薬物層の接触面積が厚さに対して極めて大きいフィルム剤において、錠剤の如き上記接触面積と厚さの比が小さいものに比してより顕著に現れる。 If Example 1 and Example 2 are compared with the graph of FIG. 4, Example 2 is more stable. This is because the non-drug layer and the drug layer are laminated by pressure bonding as in Example 2, rather than the non-drug layer and the drug layer are laminated by coating as in Example 1. This is because the boundary between the drug layer and the drug layer is clear, and a part of the non-drug layer and a part of the drug layer are not mixed in the manufacturing process. That is, when the cross section of the edible intraoral mucosa film agent of Example 1 and Example 2 is observed with “Digital Microscope BS-D8000II” (trade name, manufactured by Sonic Corporation), it is shown in the cross-sectional micrograph of FIG. As can be seen, the boundary between the non-drug layer and the drug layer in Example 2 is clearly seen, whereas the boundary between the non-drug layer and the drug layer in Example 1 is unclear and blurry, and the boundary is discriminated. Can not. The reason is that since the drug layer solution is further laminated and applied onto the lower non-drug layer applied and dried in Example 1, the over-coated drug layer solution penetrates into the lower non-drug layer, and together with the solvent, fentanyl This is because a phenomenon occurs in which the compound migrates to the lower non-drug layer, and accordingly, the stability of the fentanyl compound is considered to be deteriorated due to the influence of the pH adjuster of the non-drug layer. Therefore, the stability of the film agent is further improved by laminating the non-drug layer and the drug layer by pressure bonding. This effect is more prominent in a film agent in which the contact area between the non-drug layer and the drug layer is extremely large with respect to the thickness, as compared with a film having a small ratio between the contact area and the thickness, such as a tablet.
〈粘膜透過試験:ハムスター頬袋In Vitro試験〉
溶解性の非薬物層と、溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を溶解性の非薬物層に配合した場合でも、溶解性の薬物層に配合する場合と比して、主剤であるフェンタニル類化合物の経粘膜吸収効率が遜色ないことを確認するために、実施例1、実施例2および比較例1のフィルム剤に対して次の粘膜透過試験を行った。
試験方法:
ハムスターの腹腔内にウレタン水溶液を注射して麻酔した。ハムスターの頬袋を裏返すように口外に取り出し摘出した。この頬袋を生理食塩水にて洗浄した後、角化組織側がドナー側となるように拡散セル(適用面積0.95cm2、セル容積2.5mL)に固定した。アクセプター側に等張リン酸緩衝液(pH7.4)を2.5mL、ドナー側に被験物質1枚(実施例1、実施例2、比較例1のフィルム剤)を貼付した。セルのジャケットには37℃の温水を循環させ、内液の温度を一定に保った。2時間、4時間、6時間、8時間経過後に内液を0.5mLずつ採取した。採取した試料中のフェンタニル量を高速液体クロマトグラフ法を用いて定量し、頬袋粘膜を透過したフェンタニルの累積透過量を算出した。結果を表4及び図6に示す。
<Mucosal penetration test: Hamster cheek pouch In Vitro test>
In an edible oral mucosal film comprising a soluble non-drug layer and a soluble drug layer, (d) a soluble drug layer even when a pH adjuster is incorporated in the soluble non-drug layer In order to confirm that the transmucosal absorption efficiency of the fentanyl compound, which is the main agent, is inferior to the case of blending with the film agent of Example 1, Example 2 and Comparative Example 1, the following mucosa A permeation test was performed.
Test method:
The hamster was anesthetized by injecting an aqueous urethane solution into the abdominal cavity. The hamster's cheek pouch was taken out of the mouth so as to be turned over and extracted. The cheek pouch was washed with physiological saline, and then fixed to a diffusion cell (application area 0.95 cm 2, cell volume 2.5 mL) so that the keratinized tissue side was the donor side. 2.5 mL of isotonic phosphate buffer (pH 7.4) was attached to the acceptor side, and one test substance (film preparation of Examples 1, 2 and Comparative Example 1) was attached to the donor side. Hot water at 37 ° C. was circulated through the cell jacket to keep the temperature of the internal solution constant. After 2 hours, 4 hours, 6 hours, and 8 hours, 0.5 mL of the internal solution was collected. The amount of fentanyl in the collected sample was quantified using high performance liquid chromatography, and the cumulative amount of fentanyl permeated through the cheek pouch mucosa was calculated. The results are shown in Table 4 and FIG.
表4及び図6から明らかなように、溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とからなる可食性の口腔内粘膜フィルム剤において、(d)pH調整剤を溶解性の非薬物層に配合した場合でも、溶解性の薬物層に配合する場合と比して、薬物であるフェンタニル類化合物が遜色なく透過しており、経粘膜吸収効率に影響がないことがわかる。 As is apparent from Table 4 and FIG. 6, in an edible oral mucosal film comprising a soluble non-drug layer and a soluble drug layer, (d) a pH adjuster is added to the soluble non-drug layer. Even when blended, the fentanyl compound, which is a drug, permeates as much as compared with the case where it is blended into a soluble drug layer, and it is understood that there is no effect on transmucosal absorption efficiency.
上述した実施例および比較例からわかるように、薬物層を半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物および水溶性多価アルコールを含むように構成し、pH調整剤を含有する非薬物層を、半合成水溶性高分子化合物および水溶性多価アルコールを含み、さらに必要によって半合成水不溶性高分子化合物を含むように構成することによって、適切な時間、確実に口腔内粘膜に貼着すると共に、薬物であるフェンタニル類化合物が粘膜から良好に吸収されることができるフェンタニル類化合物含有の可食性の口腔内粘膜貼付剤である口腔内粘膜フィルム剤が得られる。 As can be seen from the above-described Examples and Comparative Examples, the drug layer is configured to include a semi-synthetic water-soluble polymer compound, a synthetic water-soluble polymer compound, and a water-soluble polyhydric alcohol, and contains a pH adjuster. The layer is composed of a semi-synthetic water-soluble polymer compound and a water-soluble polyhydric alcohol and, if necessary, a semi-synthetic water-insoluble polymer compound. At the same time, an oral mucosal film agent which is an edible oral mucosal patch containing a fentanyl compound capable of satisfactorily absorbing the fentanyl compound as a drug can be obtained.
しかも、上述した実施例に示したように、半合成水不溶性高分子化合物、半合成水溶性高分子化合物、合成水溶性高分子化合物、水溶性多価アルコールおよびpH調整剤の5種類を全て組み合わせて使用することにより、食品若しくは食品添加物として認められている物質並びに/または経口投与が認められている医薬品または医薬品添加物として経口投与が認められている物質のみで構成できる上に、工業的に効率よく生産出来るフェンタニル類化合物含有の可食性の口腔内粘膜フィルム剤を得ることができる。 Moreover, as shown in the above-mentioned Examples, all of the five types of semi-synthetic water-insoluble polymer compound, semi-synthetic water-soluble polymer compound, synthetic water-soluble polymer compound, water-soluble polyhydric alcohol and pH adjuster are combined. In addition to substances that are recognized as food or food additives and / or pharmaceuticals that are approved for oral administration or substances that are approved for oral administration as pharmaceutical additives. An edible oral mucosal film containing a fentanyl compound that can be produced efficiently can be obtained.
特に、これら実施例において示したように、本発明にしたがって可食性の口腔内粘膜フィルム剤を溶解性の非薬物層と溶解性の薬物層とで構成し、薬物であるフェンタニル類化合物が存在する非薬物層にpH調整剤を含有させると、薬物であるフェンタニル類化合物を粘膜から良好に吸収させることができると共に、可食性の口腔内粘膜フィルム剤中のフェンタニル類化合物の安定性が格段に向上する。この安定性は、非薬物層と薬物層とを圧着して積層した方が、塗工で積層するよりも、非薬物層と薬物層との境界が明瞭で、非薬物層の一部と薬物層の一部とが製造過程で混ざり合うことがないので、より向上することがわかる。 In particular, as shown in these examples, an edible oral mucosal film is composed of a soluble non-drug layer and a soluble drug layer according to the present invention, and there is a fentanyl compound as a drug. When a non-drug layer contains a pH adjuster, the drug fentanyl compound can be absorbed well from the mucous membrane, and the stability of the fentanyl compound in the edible oral mucosal film is significantly improved. To do. This stability is more evident when the non-drug layer and drug layer are laminated by pressing than when they are laminated by coating, because the boundary between the non-drug layer and drug layer is clearer. Since a part of the layer does not mix in the manufacturing process, it can be seen that the layer is further improved.
Claims (11)
合成水溶性高分子化合物が、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、
水溶性多価アルコールが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、D−ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールからなる群より選ばれた少なくとも一種であり、
pH調整剤が、アルカリ側に調整するpH調整剤である水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム3水和物、炭酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム無水物、リン酸水素二ナトリウム12水和物、リン酸三ナトリウム12水和物および乳酸カルシウム5水和物からなる群より選ばれた少なくとも一種、あるいは、酸側に調整するpH調整剤であるクエン酸、酒石酸、乳酸、アマリン酸、フマール酸、アジピン酸および琥珀酸からなる群より選ばれた少なくとも一種であることを特徴とする請求項6または請求項7に記載の口腔内粘膜フィルム剤。 The semi-synthetic water-soluble polymer compound is at least one selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and sodium alginate,
The synthetic water-soluble polymer compound is at least one selected from the group consisting of carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and sodium polyacrylate,
The water-soluble polyhydric alcohol is at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, D-sorbitol, maltitol and xylitol,
Sodium hydroxide, sodium acetate trihydrate, sodium hydrogen carbonate anhydride, disodium hydrogen phosphate anhydride, disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, a pH adjuster that adjusts to the alkali side, At least one selected from the group consisting of trisodium phosphate dodecahydrate and calcium lactate pentahydrate, or citric acid, tartaric acid, lactic acid, amaric acid, fumaric acid, which are pH adjusting agents adjusted to the acid side, The oral mucosal film agent according to claim 6 or 7, wherein the film is an at least one selected from the group consisting of adipic acid and succinic acid.
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