JP2005247821A - Ophthalmic composition for suppressing production of inflammatory cytokine - Google Patents
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本発明は、炎症性サイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物に関する。さらに詳しくは、生体成分である３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を有効成分として含有し、炎症性サイトカイン、特にインターロイキン（以下、ＩＬと称す）−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および腫瘍壊死因子（以下、ＴＮＦと称す）−αからなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物に関する。さらには、該サイトカインの産生に伴う種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制する眼科用組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition for suppressing the production of inflammatory cytokines. More specifically, it contains 3-hydroxybutyric acid and / or its salt, which is a biological component, as an active ingredient, and is an inflammatory cytokine, particularly interleukin (hereinafter referred to as IL) -1α, IL-1β, IL-6, and tumor The present invention relates to an ophthalmic composition for suppressing production of at least one cytokine selected from the group consisting of necrosis factor (hereinafter referred to as TNF) -α. Furthermore, the present invention relates to an ophthalmic composition that suppresses and / or prevents various inflammatory diseases associated with the production of the cytokine, and thus suppresses the production of inflammatory cytokines associated with the keratoconjunctival disease.
サイトカインは、免疫担当細胞をはじめとする種々の細胞から産生され、細胞間相互作用を媒介するタンパク質性因子である。サイトカインは、免疫応答の制御作用、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用および細胞増殖・分化の調節作用等の働きを担っており、これまでに、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（以下、ＩＦＮと称す）−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γ等が確認されている。 Cytokines are proteinaceous factors that are produced from various cells including immunocompetent cells and mediate cell-cell interactions. Cytokines have functions such as an immune response control action, an antitumor action, an antiviral action, and a cell growth / differentiation regulation action. To date, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL- 3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, transforming growth factor (TGF) -β, TNF-α, TNF- β, interferon (hereinafter referred to as IFN) -α, IFN-β, IFN-γ and the like have been confirmed.
これらのサイトカインは、生体内において、サイトカイン同士が相互に作用しあうネットワークを組んでいる。生体が正常な状態においては、サイトカインネットワークのバランスが微妙に保たれた状態にあり、生体の恒常性を維持するように作用している。しかしながら、感染や組織の損傷等の刺激によりそのバランスが崩れることによって、サイトカインの産生異常が生じ、種々の疾患の発症や炎症症状をもたらすことが知られている。 These cytokines form a network in which cytokines interact with each other in vivo. When the living body is in a normal state, the balance of the cytokine network is delicately maintained and acts to maintain the homeostasis of the living body. However, it is known that when the balance is lost due to stimulation such as infection or tissue damage, abnormal cytokine production occurs, leading to the onset of various diseases and inflammatory symptoms.
特に、サイトカインのうち、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γ等は、炎症性サイトカインと呼ばれており、上述したサイトカインネットワークのバランスが崩れることによって、これらの炎症性サイトカインの産出が顕著に誘導され、炎症症状をもたらすことが明らかとなっている。そして、このような炎症性サイトカインが、リウマチ、骨粗鬆症、動脈硬化症、糖尿病合併症等の慢性疾患等の病態機序に深く関わっていることが報告されている。 In particular, among cytokines, IL-1α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, TNF-β, IFN-α, IFN-β and IFN-γ, etc. Is called an inflammatory cytokine, and it has been clarified that the production of these inflammatory cytokines is remarkably induced by losing the balance of the cytokine network described above, resulting in inflammatory symptoms. It has been reported that such inflammatory cytokines are deeply involved in pathological mechanisms such as rheumatism, osteoporosis, arteriosclerosis, and chronic diseases such as diabetic complications.
一方、上記の疾患に併発した眼疾患やその他の眼疾患においても、炎症性サイトカインの産生が関与していることが明らかとなっている。このような眼疾患としては、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群等に伴うドライアイ疾患、慢性関節リウマチおよび若年性関節リウマチ等の自己免疫疾患においてみられる上強膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎および虹彩毛様体炎等の炎症性疾患、ウイルス、細菌および真菌等の感染によるウイルス性結膜炎、細菌性結膜炎および真菌性角膜炎等の炎症性疾患、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。それゆえ、炎症性サイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物であって、該サイトカインの産生に伴う種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制する眼科用組成物が待ち望まれている。 On the other hand, it has been clarified that the production of inflammatory cytokines is also involved in eye diseases and other eye diseases that are associated with the above diseases. Such eye diseases include the superior strength seen in autoimmune diseases such as Stevens-Johnson syndrome, pemphigoid, dry keratoconjunctivitis and dry eye disease associated with Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, and juvenile rheumatoid arthritis. Inflammatory diseases such as meningitis, scleritis, uveitis and iridocyclitis, viral conjunctivitis due to infection with viruses, bacteria and fungi, inflammatory diseases such as bacterial conjunctivitis and fungal keratitis, allergies Conjunctivitis and the like. Therefore, an ophthalmic composition for suppressing the production of inflammatory cytokines, comprising the suppression and / or prevention of various inflammatory diseases associated with the production of the cytokines, and the inflammatory cytokines associated with keratoconjunctival diseases. Ophthalmic compositions that suppress production are awaited.
これまで、上記の眼疾患等を治療および／または予防する目的で、特定の化学式で表されるアミド化合物を有効成分として含有するサイトカイン産生抑制剤（例えば、特許文献１参照）や、ヒト羊膜上皮細胞培養上清を含有することを特徴とする抗炎症剤（例えば、特許文献２参照）が開示されている。しかしながら、これらの特許文献には、本発明の有効成分である３−ヒドロキシ酪酸が、炎症性サイトカインの産生を抑制することは、どこにも記載されていない。 So far, for the purpose of treating and / or preventing the above-mentioned eye diseases and the like, cytokine production inhibitors containing an amide compound represented by a specific chemical formula as an active ingredient (for example, see Patent Document 1), human amnion epithelium An anti-inflammatory agent (see, for example, Patent Document 2) characterized by containing a cell culture supernatant is disclosed. However, these patent documents do not describe anywhere that 3-hydroxybutyric acid, which is an active ingredient of the present invention, suppresses the production of inflammatory cytokines.
一方、本発明において有効成分として用いられる３−ヒドロキシ酪酸は、生体成分として知られており、肝臓で脂肪酸が酸化されることにより生成され、末梢組織においてエネルギー源として用いられることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。これまで、出願人は、３−ヒドロキシ酪酸を有効成分とする角膜に適用する治療剤として、角膜上皮損傷治療剤（例えば、特許文献３参照）および角膜混濁抑制剤（例えば、特許文献４参照）を提案している。しかしながら、３−ヒドロキシ酪酸が、炎症性サイトカインの産生を抑制する旨の報告はない。
本発明の目的は、炎症性サイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物を提供することにある。さらに詳しくは、生体成分である３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を有効成分として含有し、炎症性サイトカイン、特にＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインの産生を抑制するための眼科用組成物を提供することにある。さらには、該サイトカインの産生に伴う種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制する眼科用組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for suppressing the production of inflammatory cytokines. More specifically, it contains 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof, which is a biological component, as an active ingredient, and is selected from the group consisting of inflammatory cytokines, particularly IL-1α, IL-1β, IL-6 and TNF-α. An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for suppressing the production of at least one of cytokines. A further object of the present invention is to provide an ophthalmic composition that suppresses and / or prevents various inflammatory diseases associated with the production of the cytokine, and thus suppresses the production of inflammatory cytokines associated with the keratoconjunctival disease.
本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、以下により達成される。
（１）炎症性サイトカインの産生を抑制するための組成物であって、該組成物が３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を有効成分として含有することを特徴とする眼科用組成物。
（２）炎症性サイトカインが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインである上記（１）記載の眼科用組成物。
（３）３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類の濃度が、０．０１〜１０ｗ／ｖ％である上記（１）記載の眼科用組成物。
（４）３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類の濃度が、０．１〜３ｗ／ｖ％である上記（１）記載の眼科用組成物。
（５）角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制することを特徴とする上記（１）記載の眼科用組成物。
（６）点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤および注射剤から選ばれるいずれかの剤型であることを特徴とする上記（１）〜上記（５）のいずれかに記載の眼科用組成物。
According to the present invention, the above objects and advantages of the present invention are achieved by the following.
(1) A composition for suppressing the production of inflammatory cytokines, wherein the composition contains 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof as an active ingredient.
(2) The ophthalmic composition according to the above (1), wherein the inflammatory cytokine is at least one kind of cytokine selected from the group consisting of IL-1α, IL-1β, IL-6 and TNF-α.
(3) The ophthalmic composition according to the above (1), wherein the concentration of 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof is 0.01 to 10 w / v%.
(4) The ophthalmic composition according to the above (1), wherein the concentration of 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof is 0.1 to 3 w / v%.
(5) The ophthalmic composition according to the above (1), which suppresses the production of inflammatory cytokines accompanying keratoconjunctival disease.
(6) The ophthalmic composition according to any one of (1) to (5) above, which is any dosage form selected from eye drops, eyewashes, eye ointments and injections.
本発明の眼科用組成物は、生体成分である３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を有効成分として含有することにより、炎症性サイトカインの産生を抑制することができる。さらに詳しくは、該組成物を用いることにより、炎症性サイトカイン、特にＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインの産生を抑制することができる。それゆえ、本発明の眼科用組成物を使用することにより、炎症性サイトカインが関与する眼疾患、例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群等に伴うドライアイ疾患、慢性関節リウマチおよび若年性関節リウマチ等の自己免疫疾患においてみられる上強膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎および虹彩毛様体炎等の炎症性疾患、ウイルス、細菌および真菌等の感染によるウイルス性結膜炎、細菌性結膜炎および真菌性角膜炎等の炎症性疾患、アレルギー性結膜炎等の種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制することが期待できる。 The ophthalmic composition of the present invention can suppress the production of inflammatory cytokines by containing 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof, which is a biological component, as an active ingredient. More specifically, by using the composition, production of inflammatory cytokines, particularly at least one cytokine selected from the group consisting of IL-1α, IL-1β, IL-6 and TNF-α is suppressed. be able to. Therefore, by using the ophthalmic composition of the present invention, an eye disease involving inflammatory cytokines, for example, dry eye disease associated with Stevens-Johnson syndrome, pemphigoid, dry keratoconjunctivitis, Sjogren's syndrome, etc. Due to infections such as viruses, bacteria and fungi, such as suprasclitis, scleritis, uveitis and iridocyclitis seen in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis Suppression and / or prevention of inflammatory diseases such as viral conjunctivitis, bacterial conjunctivitis and fungal keratitis, various inflammatory diseases such as allergic conjunctivitis, and in turn suppress the production of inflammatory cytokines associated with keratoconjunctival diseases I can expect that.
本発明の眼科用組成物は、３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を有効成分として含有する。ここで、有効成分として含有する３−ヒドロキシ酪酸は、その化学構造式のＣ３位の立体配置につき、Ｄ−体、Ｄ，Ｌ−ラセミ体およびＬ−体があることが知られているが、本発明では、これらのいずれの構造式のものでも使用することができる。また、３−ヒドロキシ酪酸の塩類は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−ヒスチジン塩およびＬ−アルギニン塩からなる群より選ばれる少なくとも１種が適宜選択される。本発明においては、これら３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類は、適宜単独であるいは２種類以上併用することができる。また、本発明の眼科用組成物における３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類の濃度は、患者の年齢や症状の程度、またはその用途に応じて適宜決定されるが、０．０１〜１０ｗ／ｖ％の範囲であるのが好ましく、より好ましくは０．０５〜５ｗ／ｖ％、さらには０．１〜３ｗ／ｖ％の範囲にあるのが特に好ましい。 The ophthalmic composition of the present invention contains 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof as an active ingredient. Here, 3-hydroxybutyric acid contained as an active ingredient is known to have a D-form, a D, L-racemic form, and an L-form with respect to the configuration at the C3 position of the chemical structural formula. In the present invention, any of these structural formulas can be used. The salt of 3-hydroxybutyric acid is preferably selected as appropriate from at least one selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, L-lysine salts, L-histidine salts and L-arginine salts. In the present invention, these 3-hydroxybutyric acids and / or salts thereof can be used alone or in combination of two or more. In addition, the concentration of 3-hydroxybutyric acid and / or its salt in the ophthalmic composition of the present invention is appropriately determined according to the age of the patient, the degree of symptoms, or the use thereof, but is 0.01 to 10 w / v. %, More preferably 0.05 to 5 w / v%, even more preferably 0.1 to 3 w / v%.
本発明の眼科用組成物は、有効成分として３−ヒドロキシ酪酸および／またはその塩類を含有することにより、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を示す。ここで、本発明の眼科用組成物は、炎症性サイトカインとして、例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βおよびＩＦＮ−γ等からなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインの産生を抑制する作用を有しており、特に、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αからなる群より選ばれる少なくともいずれか１種のサイトカインについて、有利に産生を抑制する作用を示す。 The ophthalmic composition of the present invention exhibits an action of suppressing the production of inflammatory cytokines by containing 3-hydroxybutyric acid and / or a salt thereof as an active ingredient. Here, the ophthalmic composition of the present invention is, for example, IL-1α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, TNF-β as inflammatory cytokines. , IFN-α, IFN-β, IFN-γ and the like, and has an action of suppressing the production of at least any one cytokine selected from the group consisting of, for example, IL-1α, IL-1β, IL- For at least one kind of cytokine selected from the group consisting of 6 and TNF-α, it has an effect of advantageously suppressing production.
さらに、本発明の眼科用組成物は、炎症性サイトカインが関与する眼疾患、例えば、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群等に伴うドライアイ疾患、慢性関節リウマチおよび若年性関節リウマチ等の自己免疫疾患においてみられる上強膜炎、強膜炎、ぶどう膜炎および虹彩毛様体炎等の炎症性疾患、ウイルス、細菌および真菌等の感染によるウイルス性結膜炎、細菌性結膜炎および真菌性角膜炎等の炎症性疾患、アレルギー性結膜炎等の種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制することが期待できる。 Further, the ophthalmic composition of the present invention provides an eye disease involving inflammatory cytokines, such as dry eye disease associated with Stevens-Johnson syndrome, pemphigoid, dry keratoconjunctivitis and Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, and the like. Inflammatory diseases such as suprasclitis, scleritis, uveitis and iridocyclitis seen in autoimmune diseases such as juvenile rheumatoid arthritis, viral conjunctivitis due to infection with viruses, bacteria and fungi, bacteria It can be expected to suppress and / or prevent various inflammatory diseases such as keratoconjunctivitis and fungal keratitis, various inflammatory diseases such as allergic conjunctivitis, and thus suppress the production of inflammatory cytokines accompanying keratoconjunctival diseases.
本発明の眼科用組成物は、眼局所における種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制することを目的として使用することができる。それゆえ、その剤型としては、非経口投与製剤である点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤および注射剤等から選ばれるいずれかの剤型とするのが好ましく、特には点眼剤の形態で用いることが好ましい。なお、それ以外にも、眼局所の疾患の治療および／または予防を目的として投与されるものであれば、例えば、経口投与製剤のような眼局所に直接投与しない製剤であっても特に差し支えない。 The ophthalmic composition of the present invention can be used for the purpose of suppressing and / or preventing various inflammatory diseases in the local region of the eye, and thus suppressing the production of inflammatory cytokines associated with keratoconjunctival diseases. Therefore, the dosage form is preferably any dosage form selected from eye drops, eye washes, eye ointments, injections, and the like, which are parenteral preparations, particularly in the form of eye drops. It is preferable. In addition, any preparation that is not directly administered to the ocular topical area, such as an oral administration preparation, may be used as long as it is administered for the purpose of treatment and / or prevention of ocular local diseases. .
本発明の眼科用組成物は、有効成分として３−ヒドロキシ酪酸を含有していればよく、３−ヒドロキシ酪酸による炎症性サイトカインの産生抑制作用を妨げない限り、さらに必要に応じて、各種成分を含有させることができる。そのような成分としては、例えば、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合には、点眼剤の安定性および差し心地の良さを得ることを目的として、必要に応じて緩衝剤、等張化剤、安定化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等の各種添加物およびその他の成分等を含有することができる。なお、これらの各種成分は単独であるいは２種類以上適宜含有することができ、多くの場合その方が好ましい。 The ophthalmic composition of the present invention only needs to contain 3-hydroxybutyric acid as an active ingredient, and various components can be added as necessary as long as the inhibitory action on the production of inflammatory cytokines by 3-hydroxybutyric acid is not hindered. It can be included. As such a component, for example, when the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, for the purpose of obtaining the stability and comfort of the eye drop, a buffering agent, etc., if necessary. Various additives such as a tonicity agent, a stabilizer, a thickening agent, and a pH adjusting agent, and other components can be contained. These various components may be contained alone or in appropriate combination of two or more, and in many cases, it is preferable.
上記緩衝剤は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、該点眼剤のｐＨを安定化する目的等で含有することができる。該緩衝剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、ホウ酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、グルコン酸、酢酸、炭酸、乳酸およびそれらの塩等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら緩衝剤の濃度としては、０．００１〜５ｗ／ｖ％であるのが好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であるのがより好ましい。 When the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, the buffer may be contained for the purpose of stabilizing the pH of the eye drop. The buffer is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop, and examples thereof include boric acid, citric acid, phosphoric acid, tartaric acid, gluconic acid, acetic acid, carbonic acid, lactic acid, and salts thereof. It is done. These may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these buffering agents is preferably 0.001 to 5 w / v%, and more preferably 0.01 to 1 w / v%.
上記等張化剤は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、該点眼剤の浸透圧を調整する目的等で含有することができる。該等張化剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウム等からなるアルカリまたはアルカリ土類金属塩の如き無機塩、およびグルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストランおよびグリセリン等の糖質等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら等張化剤の濃度としては、０．００１〜５ｗ／ｖ％であるのが好ましく、０．０１〜３ｗ／ｖ％であるのがより好ましい。 The isotonic agent can be contained for the purpose of adjusting the osmotic pressure of the eye drop when the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop. The isotonic agent is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop. For example, an alkali or alkaline earth metal salt composed of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, etc. And sugars such as glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, dextran, and glycerin. These may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these isotonic agents is preferably 0.001 to 5 w / v%, and more preferably 0.01 to 3 w / v%.
上記安定化剤は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、該点眼剤の有効成分を安定化する目的等で含有することができる。該安定化剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸／塩、およびジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら安定化剤の濃度としては、０．００１〜５ｗ／ｖ％であるのが好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％であるのがより好ましい。 When the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, the stabilizer can be contained for the purpose of stabilizing the active ingredient of the eye drop. The stabilizer is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop, and examples thereof include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, citric acid / salt, and dibutylhydroxytoluene. These may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these stabilizers is preferably 0.001 to 5 w / v%, and more preferably 0.01 to 1 w / v%.
上記粘稠化剤は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、該点眼剤の粘度を調整する目的等で含有することができる。該粘稠化剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルアルコールなどのポリオール類、トレハロース、シュクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシクロデキストリン等の糖質類、カルボキシビニルポリマー、クエン酸塩およびエデト酸塩等のポリカルボン酸／塩等が挙げられ、その他キサンタンガム、ローカーストビーンガム、ゲランガムおよびカラギーナン類等の多糖類、ヒアルロン酸／塩、ポビドンおよびヒマシ油等も含有することができる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら粘稠化剤の濃度としては、０．００１〜１０ｗ／ｖ％であるのが好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％であるのがより好ましい。 When the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, the above thickening agent can be contained for the purpose of adjusting the viscosity of the eye drop. The thickening agent is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop. For example, polyols such as glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol and polyvinyl alcohol, trehalose, sucrose, carboxy Examples include sugars such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and cyclodextrin, carboxyvinyl polymers, polycarboxylic acids / salts such as citrate and edetate, etc., other xanthan gum, locust bean gum, gellan gum and Polysaccharides such as carrageenans, hyaluronic acid / salt, povidone and castor oil can also be contained. These may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these thickening agents is preferably 0.001 to 10 w / v%, and more preferably 0.01 to 5 w / v%.
上記ｐＨ調整剤は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、該点眼剤のｐＨを調整する目的等で含有することができる。該ｐＨ調整剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、酒石酸およびそれらの塩等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。本発明の眼科用組成物は、これらｐＨ調整剤を適量添加し、目的のｐＨに調整する。 The above pH adjuster can be contained for the purpose of adjusting the pH of the eye drop when the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop. The pH adjuster is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop. For example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, hydrochloric acid, citric acid, boric acid, phosphoric acid , Acetic acid, tartaric acid and salts thereof. These may be used alone or in combination of two or more. The ophthalmic composition of the present invention is adjusted to the target pH by adding an appropriate amount of these pH adjusters.
上記その他の成分は、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合に、各成分に応じた効果を付与する目的等で含有することができる。その他の成分としては、一般に眼科用剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、充血除去剤、消炎・収斂剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤、清涼化剤および縮瞳剤等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。なお、これらの成分を含有する際には、患者の年齢や症状等に応じて、本発明の有効成分である３−ヒドロキシ酪酸による炎症性サイトカインの産生抑制作用を損なわない成分・濃度であることを確認して使用するのが好ましい。 When the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, the above-mentioned other components can be contained for the purpose of imparting effects according to each component. The other components are not particularly limited as long as they are generally used as ophthalmic agents. For example, decongestants, anti-inflammatory / astringent agents, antihistamines, local anesthetics, vitamins, amino acids, sulfa drugs, cooling agents Agents, miotic agents, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. In addition, when these components are contained, they should be components and concentrations that do not impair the suppressive action of 3-hydroxybutyric acid, which is an active ingredient of the present invention, on the production of inflammatory cytokines according to the age and symptoms of the patient. It is preferable to confirm and use.
一方、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合には、該点眼剤に防腐効果を持たせる目的で防腐剤を含有することもできる。該防腐剤としては、一般に点眼剤として用いられているものであれば特に差し支えなく、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンもしくはブチルパラベン等のパラベン類、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤および塩酸クロルヘキシジン等のカチオン系防腐剤等が挙げられる。第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら防腐剤の濃度としては、０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％であるのが好ましく、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％であるのがより好ましい。 On the other hand, when the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, a preservative may be contained for the purpose of giving the eye drop an antiseptic effect. The preservative is not particularly limited as long as it is generally used as an eye drop. For example, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben or butylparaben, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, phenylethyl alcohol, Examples thereof include cationic preservatives such as benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, potassium sorbate, a quaternary ammonium cationic surfactant, and chlorhexidine hydrochloride. Examples of the quaternary ammonium cationic surfactant include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these preservatives is preferably 0.0001 to 0.1 w / v%, and more preferably 0.001 to 0.05 w / v%.
しかしながら、一般に、炎症性サイトカインの産生がみられる場合には、種々の疾患の発症や炎症を伴っている可能性があり、このような場合に、防腐剤を含有する眼科用組成物を使用することにより、さらに該疾患や炎症が悪化する可能性があるため、防腐剤は含有しない方がより好ましい。また、疾患の発症や炎症を生じていない場合であっても、頻回点眼を必要とする場合には、同様に防腐剤により疾患や炎症を生じる可能性があるため、防腐剤を含有しない方がより好ましい。なお、防腐剤を含有しない場合には、本発明の点眼剤を、１回の使用で使い捨てるタイプの容器、いわゆる「ディスポ容器」に充填するのが好ましい。 However, in general, when inflammatory cytokine production is observed, it may be accompanied by the onset and inflammation of various diseases. In such a case, an ophthalmic composition containing a preservative is used. Therefore, it is more preferable not to contain a preservative because the disease and inflammation may be further deteriorated. In addition, even if there is no onset of disease or inflammation, if frequent eye drops are required, the preservatives may cause disease or inflammation as well. Is more preferable. In addition, when the preservative is not contained, it is preferable to fill the eye drop of the present invention into a so-called “disposable container” that is disposable after one use.
また、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合には、各種配合成分を組み合わせた後、ｐＨを調整することが好ましい。ｐＨの範囲としては、点眼剤として許容される範囲であれば特に制限はなく、例えば、ｐＨ４．０〜１０．０とするのが好ましく、さらにはｐＨ６．０〜８．５、特にはｐＨ７．０〜８．０がより好ましい。ｐＨ４．０以下の酸性およびｐＨ１０．０以上のアルカリ性領域では眼刺激や眼障害を生じる可能性があるので好ましくない。 Moreover, when using the ophthalmic composition of this invention as an eye drop, it is preferable to adjust pH after combining various compounding components. The pH range is not particularly limited as long as it is acceptable as an eye drop. For example, the pH is preferably 4.0 to 10.0, more preferably 6.0 to 8.5, and particularly pH 7. 0 to 8.0 is more preferable. An acidic region having a pH of 4.0 or lower and an alkaline region having a pH of 10.0 or higher are not preferable because they may cause eye irritation and eye damage.
また、本発明の眼科用組成物を点眼剤とする場合、該組成物の浸透圧としては、点眼剤として許容される範囲であれば特に制限はなく、例えば、１００〜６００ｍＯｓｍ．が好ましく、さらには１５０〜４００ｍＯｓｍ．、特には２００〜４００ｍＯｓｍ．がより好ましい。 In addition, when the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop, the osmotic pressure of the composition is not particularly limited as long as it is within an acceptable range as an eye drop. For example, 100 to 600 mOsm. Is preferable, and further 150 to 400 mOsm. , Especially 200-400 mOsm. Is more preferable.
本発明の眼科用組成物は、一般に知られている方法に従って調製することができる。通常、上記各種配合成分等を精製水（必要に応じて滅菌精製水）に順次溶解して調製することができる。例えば、点眼剤とする場合であれば、まず、粘稠剤を含有する場合には粘稠剤を滅菌精製水に溶解し、次いで有効成分および各種配合成分を溶解し、必要な場合はｐＨを調整した後、ポリエチレンテレフタレート製等の容器等に無菌充填することにより得られる。 The ophthalmic composition of the present invention can be prepared according to a generally known method. Usually, it can be prepared by sequentially dissolving the above-mentioned various components and the like in purified water (sterilized purified water if necessary). For example, in the case of an eye drop, first, if it contains a thickener, dissolve the thickener in sterilized purified water, then dissolve the active ingredients and various ingredients, and adjust the pH if necessary. After adjustment, it is obtained by aseptically filling a container made of polyethylene terephthalate or the like.
本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、また、疾患の種類、患者の症状および年齢等によって異なるが、例えば、成人に上記の如き点眼剤として用いる場合には、通常１回につき１〜３滴を１日１回〜６回、投与することが好ましい。 The dosage amount of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is ophthalmically acceptable, and varies depending on the type of disease, patient symptoms and age, etc. When used as the above eye drops, it is usually preferable to administer 1 to 3 drops once to 6 times a day.
以下、本発明を実施例および比較例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example demonstrate this invention concretely, this invention is not limited to these.
（１）ＩＬ−１αの産生抑制効果について
以下のように、ラットドライアイモデルを作製し、このラットを用いて本発明の有効成分であるＤ−３−ヒドロキシ酪酸（以下、ＨＢＡと称す）のＩＬ−１αに対する産生抑制効果を調べた。
(1) IL-1α production inhibitory effect As described below, a rat dry eye model was prepared, and using this rat, D-3-hydroxybutyric acid (hereinafter referred to as HBA), which is an active ingredient of the present invention, was used. The production inhibitory effect on IL-1α was examined.
（２）ラットドライアイモデルの作製方法
８週齢の雌性ＳＤラット１６匹（Ｎｏ．ａ〜ｐ）を使用した。馴化飼育後、ラットを室温２３±２℃、相対湿度２８±２％に維持した低湿度環境下に移し、８時間飼育した。前記低湿度環境下にて飼育するにあたり、さらに、ラットの角膜中央部の上皮を角膜全体の約３％（約０．４ｍｍ２）程度、円状に剥離し、ラットに扇風機にて風速２〜４ｍ／ｓの送風を行った。
(2) Preparation method of rat dry eye model Sixteen 8-week-old female SD rats (No. a-p) were used. After acclimation breeding, the rats were transferred to a low humidity environment maintained at room temperature 23 ± 2 ° C. and relative humidity 28 ± 2%, and bred for 8 hours. In rearing in the low-humidity environment, the epithelium at the center of the cornea of the rat is peeled into a circle of about 3% (about 0.4 mm 2 ) of the entire cornea, and the rat is fed with a fan with a wind speed of 2 4 m / s was blown.
（３）試験液の調製および点眼方法
本発明の眼科用組成物として、ＨＢＡをリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳと略す）に溶解し、１．０ｗ／ｖ％とした点眼液を調製した。また、比較液として、ＰＢＳのみの点眼液を用いた。各点眼液は、ｐＨ７．０および浸透圧３００ｍＯｓｍ．となるように調製した。また、各点眼液は、ラットを低湿度環境下に搬入し、ラットに向けて送風を開始した直後に１回目の点眼を行い、その後１時間おきに、計５回行った。なお、点眼は、各ラットの片眼にＨＢＡを、もう一方の眼にＰＢＳを点眼して行った。
(3) Preparation of test solution and ophthalmic method As an ophthalmic composition of the present invention, an ophthalmic solution prepared by dissolving HBA in a phosphate buffer solution (hereinafter abbreviated as PBS) to 1.0 w / v% was prepared. In addition, an ophthalmic solution containing only PBS was used as a comparative solution. Each ophthalmic solution has a pH of 7.0 and an osmotic pressure of 300 mOsm. It prepared so that it might become. In addition, each ophthalmic solution was delivered to the rat in a low-humidity environment, and the first instillation was performed immediately after the air blowing toward the rat was started. Instillation was performed by instilling HBA in one eye of each rat and PBS in the other eye.
（４）ラット涙液の採取方法およびラット涙液中のＩＬ−１α濃度の測定
低湿度環境下にて３時間飼育した後、ＨＢＡおよびＰＢＳの点眼を行う前に、綿糸を用いてラットの各眼からそれぞれ涙液を採取した（１６匹３２眼）。これを、４および５時間経過後についても、同一ラット、同一眼からそれぞれ涙液を採取し、３時間経過後の涙液と合わせて１つのサンプルとした。前記の方法にて採取したラット涙液サンプルを用いて、ＥＬＩＳＡ法により涙液中のＩＬ−１αの濃度の定量を行った。なお、本実施例１では、算出したＩＬ−１αの濃度について、ＨＢＡ点眼群およびＰＢＳ点眼群でのＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を行った。上記の方法にて測定したラット涙液中のＩＬ−１α濃度の結果を図１に示す。
(4) Rat tear collection method and measurement of IL-1α concentration in rat tears After breeding in a low-humidity environment for 3 hours and before instilling HBA and PBS, Tear was collected from each eye (32 eyes from 16 animals). After 4 and 5 hours, tears were collected from the same rat and the same eye, and combined with tears after 3 hours to form one sample. Using the rat tear sample collected by the above method, the concentration of IL-1α in the tear was quantified by ELISA. In Example 1, the calculated IL-1α concentration was subjected to Wilcoxon signed rank test in the HBA eye drop group and the PBS eye drop group. The result of the IL-1α concentration in rat tears measured by the above method is shown in FIG.
（５）ＴＮＦ−αの産生抑制効果について
本発明の有効成分であるＨＢＡのＴＮＦ−αに対する産生抑制効果を調べた。なお、実験方法としては、上記と同様の方法に従い実施した。本実験においては、１２匹のＳＤラット（Ｎｏ．ａ〜ｌ）を用いて行い、ラットを低湿度環境下に移し３時間、４時間および５時間経過後の涙液を採取し、ＴＮＦ−αの定量を行った。なお、定量はＥＬＩＳＡ法により行い、得られた結果についてＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を行った。結果を図２に示す。
(5) TNF-α production inhibitory effect The production inhibitory effect of HBA, which is an active ingredient of the present invention, on TNF-α was examined. In addition, as an experimental method, it implemented according to the method similar to the above. In this experiment, 12 SD rats (No. a to l) were used, the rats were transferred to a low humidity environment, and tears were collected after 3 hours, 4 hours and 5 hours, and TNF-α was collected. Was quantified. The quantification was performed by ELISA, and the Wilcoxon signed rank test was performed on the obtained results. The results are shown in FIG.
（６）ＩＬ−１βの産生抑制効果について
本発明の有効成分であるＨＢＡのＩＬ−１βに対する産生抑制効果を調べた。なお、実験方法としては、上記と同様の方法に従い実施した。本実験においては、１０匹のＳＤラット（Ｎｏ．ａ〜ｊ）を用いて行い、ラットを低湿度環境下に移し６時間、７時間および８時間経過後の涙液を採取し、ＩＬ−１βの定量を行った。なお、定量はＥＬＩＳＡ法により行い、得られた結果についてＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を行った。結果を図３に示す。
(6) IL-1β production inhibitory effect The production inhibitory effect of HBA, which is an active ingredient of the present invention, on IL-1β was examined. In addition, as an experimental method, it implemented according to the method similar to the above. In this experiment, 10 SD rats (No. a to j) were used, the rats were transferred to a low-humidity environment, and tears were collected after 6 hours, 7 hours, and 8 hours. Was quantified. The quantification was performed by ELISA, and the Wilcoxon signed rank test was performed on the obtained results. The results are shown in FIG.
（７）フルオレセイン染色による角膜障害性の確認
低湿度環境によるラット角膜の炎症について、ＨＢＡおよびＰＢＳ点眼それぞれの場合について確認した。確認にあたっては、以下に示すフルオレセイン染色を用いた。すなわち、ラットを低湿度環境下にて５時間飼育し、涙液を採取した後、ラットに全身麻酔をかけ、１ｗ／ｖ％フルオレセインナトリウム／ＰＢＳ緩衝溶液を２μＬ点眼し、眼表面に取り込ませた。その後、１ｍＬのＰＢＳで眼表面を洗浄し、余分な水分を除去した後、眼球を摘出した。摘出した眼球を２００ｍＬのＰＢＳに浸漬し、遮光、低温下で２４時間放置し、該角膜内に取り込まれた色素を抽出した。そして、色素抽出液の蛍光強度をサイトフロー（ＰＥ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて測定した。なお、得られた蛍光強度の値より、点眼したフルオレセインがすべて取り込まれた際の蛍光強度を１００％として、フルオレセイン取込率（％）を算出した。
(7) Confirmation of corneal damage by fluorescein staining The inflammation of rat cornea due to a low humidity environment was confirmed for each case of HBA and PBS instillation. For confirmation, the following fluorescein staining was used. That is, the rats were reared in a low humidity environment for 5 hours, and after tears were collected, the rats were general anesthetized, and 2 μL of 1 w / v% sodium fluorescein / PBS buffer solution was instilled into the eye surface. . Thereafter, the eye surface was washed with 1 mL of PBS to remove excess water, and then the eyeball was extracted. The extracted eyeball was immersed in 200 mL of PBS and allowed to stand for 24 hours under light shielding and low temperature to extract the pigment incorporated into the cornea. And the fluorescence intensity of the pigment | dye extract was measured using the site flow (made by PE BioSystems). The fluorescein uptake rate (%) was calculated from the obtained fluorescence intensity value, with the fluorescence intensity when all of the instilled fluorescein was taken up as 100%.
図１〜図３より、ＨＢＡを点眼したラット涙液中のＩＬ−１α、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの濃度は、比較液としてＰＢＳを点眼したラット涙液中の各成分の濃度よりも低く、さらに、ＩＬ−１αおよびＴＮＦ−αについては、有意に低いことが分かった。このことから、ＨＢＡは炎症性サイトカインであるＩＬ−１α、ＴＮＦ−αの産生を抑制していることが分かった。さらに、炎症性サイトカインの１つであるＩＬ−１βに関しても、ＨＢＡは、その産生を抑制している傾向を示すことが分かった。さらに、本実施例について、ラット角膜の障害性を確認することを目的として行ったフルオレセイン染色においては、ＨＢＡ点眼群およびＰＢＳ点眼群について、それぞれフルオレセイン取込率が１０．０±４．０％（平均±標準偏差）および１２．６±７．１％（平均±標準偏差）であった。本フルオレセイン染色において、フルオレセイン取込率が小さいことは、すなわち、角膜の障害性が小さいことを示しており、換言すると、低湿度環境による角膜の炎症が抑制されることを意味している。それゆえ、上記の結果から、ＰＢＳ点眼群よりもＨＢＡ点眼群の方が、フルオレセイン取込率が小さいことから、ＨＢＡ点眼群では、角膜の炎症が抑制される傾向にあることが確認された。以上のことから、本発明の有効成分であるＨＢＡは、炎症性サイトカインの産生を抑制することが確認され、さらに、炎症性サイトカインが関与する眼疾患において、該サイトカインの産生に伴う種々の炎症性疾患の抑制および／または予防、ひいては角結膜の疾患に伴う炎症性サイトカインの産生を抑制することを期待して利用することができることが分かった。 1-3, the concentration of IL-1α, TNF-α and IL-1β in rat tears instilled with HBA is lower than the concentration of each component in rat tears instilled with PBS as a comparison solution. In addition, IL-1α and TNF-α were found to be significantly lower. This indicates that HBA suppresses the production of IL-1α and TNF-α, which are inflammatory cytokines. Furthermore, regarding IL-1β, which is one of inflammatory cytokines, it has been found that HBA tends to suppress its production. Furthermore, in this example, in the fluorescein staining performed for the purpose of confirming the disorder of the rat cornea, the fluorescein uptake rate was 10.0 ± 4.0% for the HBA ophthalmic group and the PBS ophthalmic group, respectively ( Mean ± standard deviation) and 12.6 ± 7.1% (mean ± standard deviation). In the present fluorescein staining, a low fluorescein uptake rate indicates that the corneal disorder is small. In other words, it means that inflammation of the cornea due to a low humidity environment is suppressed. Therefore, the above results confirmed that the HBA ophthalmic group tends to suppress inflammation of the cornea because the fluorescein uptake rate is smaller in the HBA ophthalmic group than in the PBS ophthalmic group. From the above, it has been confirmed that HBA, which is an active ingredient of the present invention, suppresses the production of inflammatory cytokines. Furthermore, in ocular diseases involving inflammatory cytokines, various inflammatory properties associated with the production of the cytokines are observed. It has been found that the present invention can be utilized with the expectation that the suppression and / or prevention of diseases, and in turn, the production of inflammatory cytokines accompanying keratoconjunctival diseases will be suppressed.
Claims (6)
The ophthalmic composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the ophthalmic composition is any dosage form selected from an eye drop, an eye wash, an eye ointment, and an injection.
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