JP2005247804A

JP2005247804A - Eye drops

Info

Publication number: JP2005247804A
Application number: JP2004063571A
Authority: JP
Inventors: Isao Hatakeyama; 勇生畠山; Kazuyoshi Yokota; 和義横田; Hiroaki Takahashi; 洋明高橋
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-03-08
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2005-09-15

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide eye drops blended with pranoprofen, clear and stable over a long period without precipitating the crystal of the pranoprofen even on being preserved under a low temperature environment. <P>SOLUTION: The eye drops capable of keeping it clear for a long period without precipitating the crystal of pranoprofen even on preserving under the low temperature environment is provided by blending a saccharide such as hydroxypropylmethylcellulose, etc., or polyvinyl alcohol with an aqueous liquid agent of the pranoprofen to increase the solubility of the pranoprofen. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、糖類またはポリビニルアルコールを配合することを特徴としたプラノプロフェン含有の点眼剤に関する。
The present invention relates to a planoprofen-containing eye drop characterized by containing a saccharide or polyvinyl alcohol.

プラノプロフェンは、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎等の外眼部および前眼部の炎症性疾患に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。プラノプロフェンは水に対する溶解度が低く、２５℃の溶解度は、０．０４７ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ４．０の緩衝液に対する溶解度は、０．０３３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．８０の緩衝液に対する溶解度は１．９ｍｇ／ｍＬである（非特許文献１参照）。点眼剤のｐＨは、通常５．０〜９．０であるが、低温ではプラノプロフェンの水に対する溶解度がさらに低下するため、実用的にはｐＨを限定しなくてはならない。市販品のｐＨ規格は、７．０〜８．０となっている（非特許文献２参照）。 Planoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory agent useful for external and anterior inflammatory diseases such as conjunctivitis, keratitis, blepharitis. Planoprofen has low solubility in water, the solubility at 25 ° C. is 0.047 mg / mL, the solubility in pH 4.0 buffer is 0.033 mg / mL, and the solubility in pH 6.80 buffer is 1. .9 mg / mL (see Non-Patent Document 1). The pH of eye drops is usually 5.0 to 9.0. However, since the solubility of pranoprofen in water is further reduced at low temperatures, the pH must be limited practically. The commercially available product has a pH standard of 7.0 to 8.0 (see Non-Patent Document 2).

難水溶性薬物を水に溶解する場合、一般的に非イオン性界面活性剤を使用する方法が知られている。例えば、難水溶性のシクロスポリンをポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等で溶解した点眼用水溶液（特許文献１参照）、難水溶性のメフェナム酸に、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１４〜１５の非イオン性界面活性剤を含有させた水溶液製剤（特許文献２参照）、陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤を一定比率で混合することにより難水溶性のアルガトロバンを可溶化させた水溶液（特許文献３参照）等が挙げられる。しかしながら、これらの技術に使用されている非イオン性界面活性剤は、安全性の観点から、点眼剤への使用は極力少量に抑えることが望ましい。
また、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の水溶性高分子および酸または塩基性物質を添加してプラノプロフェンを澄明に溶解する技術（特許文献４参照）が知られているが、この開示技術は注射剤、噴霧剤または吸入剤として有用なプラノプロフェン水溶液を提供することを目的とし、貼付剤や点眼剤に対しては否定的な見地で言及されている。特定されている水溶性高分子は、ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールのみであり、他の水溶性高分子については言及されていない。また、低温保存によるプラノプロフェンの溶解度の低下については、全く言及されておらず、技術として十分とは言えない。さらに、当該技術で使用されているポリエチレングリコールは、水溶液中で不安定であり、時間の経過とともに分解し、ホルムアルデヒド等を生じ、眼刺激の原因となるため点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。
一方、ブドウ糖やヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース等の糖類は、等張化剤や粘稠剤として、点眼薬や外用剤に添加されている成分である。また、ポリビニルアルコールは、合成高分子であるが安全性が高く、主に粘稠剤として、点眼薬にも広く用いられている。しかしながら、プラノプロフェンと糖類またはポリビニルアルコールを同時に配合した点眼剤は知られていない。

特開平５−５８９０６号公報特開平１０−２９９３７号公報特開平１０−３１６５６９号公報特開平３−２８７５３５号公報医療用医薬品品質情報集Ｎｏ.１３（２００２）医薬品添付文書テイプロフェン点眼液 In the case where a poorly water-soluble drug is dissolved in water, a method using a nonionic surfactant is generally known. For example, an aqueous solution for eye drops prepared by dissolving poorly water-soluble cyclosporine with polysorbate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or the like (see Patent Document 1), non-water-soluble mefenamic acid, a basic substance, polyvinylpyrrolidone, and HLB 14-15 An aqueous solution formulation containing an ionic surfactant (see Patent Document 2), solubilizing poorly water-soluble argatroban by mixing a surfactant having an anionic active group and a nonionic surfactant in a certain ratio And an aqueous solution (see Patent Document 3). However, it is desirable that the nonionic surfactants used in these techniques be used in eye drops as much as possible from the viewpoint of safety.
In addition, a technique for clearly dissolving pranoprofen by adding a water-soluble polymer such as polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol and an acid or basic substance (see Patent Document 4) is known. With the aim of providing an aqueous solution of pranoprofen useful as an agent, spray or inhalant, it is mentioned in negative terms for patches and eye drops. The only water-soluble polymers identified are polyvinyl pyrrolidone and polyethylene glycol, and no other water-soluble polymers are mentioned. Moreover, the decrease in the solubility of pranoprofen due to low-temperature storage is not mentioned at all, and is not sufficient as a technique. In addition, polyethylene glycol used in the art is unstable in aqueous solution and decomposes over time, producing formaldehyde and the like, causing eye irritation, so use in eye drops as little as possible Or it is desirable not to mix.
On the other hand, sugars such as glucose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose are components added to eye drops and external preparations as isotonic agents and thickeners. Polyvinyl alcohol is a synthetic polymer, but has high safety and is widely used in eye drops mainly as a thickener. However, no ophthalmic solution containing pranoprofen and saccharides or polyvinyl alcohol at the same time is known.

JP-A-5-58906 JP-A-10-29937 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316569 JP-A-3-287535 Prescription Drug Quality Information Collection No.13 (2002) Pharmaceutical package insert Taprofen ophthalmic solution

プラノプロフェンは、水に対する溶解度が低く、特に酸性域における溶解度は極めて低い。このため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を例えば５℃以下の低温環境において長期間保存した場合、プラノプロフェンの結晶が析出する可能性がある。一度析出したプラノプロフェンの結晶を室温で再度溶解させることは通常困難であり、使用上問題がある。
本発明の目的は、低温環境に保存してもプラノプロフェンの析出がなく、長期間安定な点眼剤を提供することにある。
Planoprofen has low solubility in water, particularly in the acidic region. For this reason, when an ophthalmic solution containing pranoprofen is stored for a long time in a low-temperature environment of, for example, 5 ° C. or less, the crystal of pranoprofen may be precipitated. It is usually difficult to dissolve pranoprofen crystals once precipitated at room temperature, which causes problems in use.
An object of the present invention is to provide an eye drop which is stable for a long period of time without pranoprofen precipitation even when stored in a low temperature environment.

本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、プラノプロフェンに、糖類またはポリビニルアルコールを配合することにより、プラノプロフェンの溶解度を増大させ、長期間安定な点眼剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。また、配合する糖類およびポリビニルアルコールは液の粘度を増大させる効果があり、点眼剤として使用する場合は、プラノプロフェンの眼への滞留性を向上することも期待される。
As a result of diligent research to achieve the above object, the present inventor increases the solubility of pranoprofen by adding saccharides or polyvinyl alcohol to pranoprofen, and produces eye drops that are stable for a long period of time. The present invention has been completed by finding out what can be done. Moreover, the saccharide | sugar and polyvinyl alcohol to mix | blend have the effect of increasing the viscosity of a liquid, and when using as an eye drop, it is anticipated that the retention of pranoprofen in the eye will be improved.

本発明によれば、プラノプロフェンと糖類および／またはポリビニルアルコールを同時に配合することにより、低温環境においてもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、長期間安定な点眼剤を提供することが可能となった。
According to the present invention, it is possible to provide an ophthalmic solution that is stable for a long time without crystallizing pranoprofen even in a low temperature environment by simultaneously blending pranoprofen and a saccharide and / or polyvinyl alcohol. It became.

本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、通常０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、更には０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましいが、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。 The planoprofen of the present invention is not limited as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, and for example, Japanese pharmacopoeia listed products can be used. The concentration of pranoprofen is usually preferably 0.005 to 1.0% (w / v), particularly preferably 0.05 to 0.5% (w / v), more preferably 0.05 to 0.2. % (W / v) is preferable, but may be appropriately increased or decreased depending on the purpose of use, the degree of inflammation, and the like.

本発明において使用される糖類は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のブドウ糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース等、医薬品添加物規格収載のヒドロキシエチルセルロース等を使用することができる。糖類の濃度は、通常、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。 The saccharide used in the present invention may be any sugar as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, for example, glucose, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose listed in the Japanese Pharmacopoeia, hydroxyethylcellulose listed in the Pharmaceutical Additives Standard, etc. Can do. The concentration of saccharide is usually preferably 0.05 to 5.0% (w / v), particularly preferably 0.1 to 2.0% (w / v).

本発明において使用されるポリビニルアルコールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば医薬品添加物規格収載品を使用することができる。ポリビニルアルコールのケン化度は、７５モル％以上が好ましく、８５モル％以上がより好ましい。ポリビニルアルコールの濃度は、通常、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。 The polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it is used in ordinary pharmaceuticals, and for example, a standard product listed in a pharmaceutical additive can be used. The saponification degree of polyvinyl alcohol is preferably 75 mol% or more, and more preferably 85 mol% or more. The concentration of polyvinyl alcohol is usually preferably 0.05 to 5.0% (w / v), particularly preferably 0.1 to 2.0% (w / v).

本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の糖類および／またはポリビニルアルコールを滅菌精製水に溶解し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解する。さらに、プラノプロフェンを添加し、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤でｐＨの調整を行い、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、ｐＨ値が５．０〜９．０となるように調整することが好ましく、特にｐＨ値が６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、低温条件下および高温多湿条件下での長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。 The eye drop of the present invention is usually prepared by the following operation, but any preparation method capable of achieving the present invention may be used without any particular limitation. For example, saccharides such as hydroxypropylmethylcellulose and / or polyvinyl alcohol are dissolved in sterilized purified water, and other drugs are added and dissolved as necessary. Furthermore, it is obtained by adding pranoprofen, adjusting the pH with a pH adjusting agent such as sodium hydroxide, and performing filtration sterilization using a membrane filter or the like. Moreover, regarding pH adjustment, it should just adjust to the range which can achieve this invention, It is preferable to adjust so that pH value may be 5.0-9.0, especially pH value is 6.0-8. It is preferable to adjust so that it may become 0.0. The ophthalmic solution thus obtained is stable with no white turbidity or precipitation even immediately after preparation, even after long-term storage under low temperature conditions and high temperature and high humidity conditions.

本発明の点眼剤には、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、メキタジン等の抗ヒスタミン成分、クロモグリク酸及びその塩（ナトリウム塩など）、トラニラスト等のケミカルメディエーター遊離抑制成分、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分を配合することができる。
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸カリウム等の保存剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポロクサマー等の溶解補助剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
The ophthalmic solution of the present invention includes chlorpheniramine maleate, chlorpheniramine d-maleate, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, promethazine hydrochloride, mequitazine and other antihistamine components, cromoglycic acid and salts thereof (such as sodium salt), tranilast, etc. Chemical mediator release inhibitor, sodium azulene sulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, berberine chloride, epsilon aminocaproic acid and other anti-inflammatory components, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, glutamic acid, taurine, aspartic acid Amino acids such as magnesium and sodium chondroitin sulfate, vitamins such as pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, and flavin adenine dinucleotide, methyl Components for adjusting the eye functions such as the acid neostigmine, can be blended astringent component such as zinc sulfate.
Furthermore, refreshing agents such as menthol, borneol, camphor, chlorobutanol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, cetylpyridinium chloride, phenethyl alcohol, paraoxybenzoates, benzethonium chloride, potassium sorbate, etc., polyethylene Glycol, propylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80, polyoxyethylene monostearate, poloxamer and other solubilizing agents, sodium chloride, potassium chloride, propylene glycol and other isotonic agents, sodium edetate, sulfurous acid Stabilizers such as sodium hydrogen, hydrochloric acid, citric acid or salts thereof, boric acid or salts thereof, phosphoric acid or salts thereof, acetic acid or salts thereof, tartaric acid or salts thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide It can be formulated sodium carbonate, the pH adjusting agent sodium hydrogen carbonate.

以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example are given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.

実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、ホウ酸１．４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Example 1
0.02 g of methyl paraoxybenzoate, 0.01 g of propyl paraoxybenzoate, 1.4 g of boric acid, and 0.3 g of hydroxypropylmethylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve 0.005 g of sodium edetate. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL capacity container made of polyethylene terephthalate, and plugged into an eye drop.

実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５ｇおよびメチルセルロース１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにプロピレングリコール０．１ｇとｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 2
0.03 g of ethyl paraoxybenzoate, 0.1 g of disodium hydrogen phosphate, 0.5 g of sodium dihydrogen phosphate and 1.0 g of methylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature and add 0.025 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.5 g of sodium chloride and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.1 g of propylene glycol and 0.006 g of 1-menthol are dissolved in 0.2 mL of ethanol and added. Further, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.5, and then sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例３
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、ホウ酸１．６ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇを加えて溶解させる。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 3
0.03 g of methyl paraoxybenzoate, 1.6 g of boric acid and 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.003 g of naphazoline hydrochloride to dissolve. Further, 0.5 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、ホウ酸１．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇ加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 4
0.02 g of methyl paraoxybenzoate, 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate, 1.2 g of boric acid and 0.5 g of hydroxyethylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.03 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of sodium chloride and dissolve. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５ｇおよびブドウ糖０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 5
0.01 g of ethyl paraoxybenzoate, 0.004 g of butyl paraoxybenzoate, 0.5 g of sodium dihydrogen phosphate, and 0.5 g of glucose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.4 g of sodium chloride and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.4, and sterilized purified water is added to make up a total volume of 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例６
ホウ酸１．８ｇおよびポリビニルアルコール０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびソルビン酸０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 6
1.8 g boric acid and 0.5 g polyvinyl alcohol are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of sorbic acid to dissolve. To this, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.8, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例７
ホウ酸１．２ｇおよびメチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８００．２ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 7
1.2 g boric acid and 0.5 g methylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.05 g of diphenhydramine hydrochloride to dissolve. To this solution, 0.01 g of d-camphor and 0.01 g of d-borneol are dissolved in advance and added to a solution in which 0.4 mL of ethanol and 0.2 g of polysorbate 80 are mixed. Furthermore, 0.1 mL of benzalkonium chloride solution (10%) was added, 0.05 g of pranoprofen was added, and an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 6.2. Add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例８
ホウ酸０．８ｇ、クエン酸０．１ｇおよびヒドロキシエチルセルロース１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８００．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 8
0.8 g of boric acid, 0.1 g of citric acid and 1.0 g of hydroxyethyl cellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.1 g of pyridoxine hydrochloride to dissolve. To this, 0.2 g of polysorbate 80, 0.2 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 0.1 mL of benzethonium chloride solution (10%) are added and mixed. Further, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.4, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例９
ホウ酸１．０ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．４ｇ、ブドウ糖０．２ｇおよびポリビニルアルコール１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。次いで、ポリソルベート８００．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 9
1.0 g of boric acid, 0.4 g of hydroxyethyl cellulose, 0.2 g of glucose and 1.0 g of polyvinyl alcohol are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve by adding 0.025 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.015 g of chlorpheniramine maleate and 0.005 g of sodium edetate. To this, 0.003 g of l-menthol and 0.005 g of d-borneol are dissolved in 0.4 mL of ethanol and added. Next, 0.3 g of polysorbate 80 and 0.075 mL of benzalkonium chloride solution (10%) are added and mixed. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇおよびポリビニルアルコール０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．３ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 10
0.016 g of methyl paraoxybenzoate, 0.008 g of propyl paraoxybenzoate, 0.4 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of polyvinyl alcohol are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. . Cool to room temperature, add 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.5 g of sodium chloride and dissolve. To this, 0.3 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、ホウ酸１．５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇ、メチルセルロース０．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇとポリソルベート８００．１ｇを混和して、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 11
0.02 g of ethyl paraoxybenzoate, 1.5 g of boric acid, 0.3 g of sodium chondroitin sulfate, 0.2 g of methylcellulose and 0.2 g of hydroxyethylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature and dissolve 0.01 g of sodium edetate. To this, 0.3 mL of ethanol, 0.1 g of propylene glycol and 0.1 g of polysorbate 80 are mixed, and 0.005 g of 1-menthol and 0.01 g of d-camphor are dissolved and added. Furthermore, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.8, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１８ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００９ｇ、ホウ酸０．６ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 12
0.018 g of methyl paraoxybenzoate, 0.009 g of propyl paraoxybenzoate, 0.6 g of boric acid, 0.2 g of hydroxypropylmethylcellulose, and 0.5 g of hydroxyethylcellulose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature and add 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 2.0 g of epsilon aminocaproic acid and 0.02 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.003 g of l-menthol is dissolved in 0.2 mL of ethanol and added. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.1, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１３
リン酸二水素カリウム０．４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．２ｇおよびポリビニルアルコール２．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、Ｌ-アスパラギン酸カリウム１．０ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 13
0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.5 g of chondroitin sulfate, 0.5 g of hydroxypropylmethylcellulose, 0.2 g of hydroxyethylcellulose and 2.0 g of polyvinyl alcohol are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After cooling to room temperature, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1.0 g of potassium L-aspartate, 0.3 g of sodium chloride and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. To this, 1.0 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.6, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１４
ホウ酸１．６ｇ、アミノエチルスルホン酸０．３ｇおよびブドウ糖０．７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８００．２５ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 14
1.6 g of boric acid, 0.3 g of aminoethylsulfonic acid and 0.7 g of glucose are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.003 g of neostigmine methylsulfate and 0.01 g of chlorpheniramine maleate to dissolve. To this, 0.25 g of polysorbate 80 and 0.05 mL of chlorhexidine gluconate solution (20%) are added and mixed. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ、ホウ酸１．２ｇ、メチルセルロース０．２ｇおよびポリビニルアルコール１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 15
0.026 g of methyl paraoxybenzoate, 0.014 g of propyl paraoxybenzoate, 1.2 g of boric acid, 0.2 g of methylcellulose, and 1.0 g of polyvinyl alcohol are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature and add 0.1 g pyridoxine hydrochloride, 0.03 g chlorpheniramine maleate, 0.2 g sodium chloride and 0.005 g sodium edetate to dissolve. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.1, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 1
0.02 g of methyl paraoxybenzoate, 0.01 g of propyl paraoxybenzoate and 1.4 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve 0.005 g of sodium edetate. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．１ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにプロピレングリコール０．１ｇとｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 2
0.03 g of ethyl paraoxybenzoate, 0.1 g of disodium hydrogen phosphate and 0.5 g of sodium dihydrogen phosphate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.025 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.5 g of sodium chloride and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.1 g of propylene glycol and 0.006 g of 1-menthol are dissolved in 0.2 mL of ethanol and added. Further, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.5, and then sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例３
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇを加えて溶解させる。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 3
0.03 g of methyl paraoxybenzoate and 1.6 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.003 g of naphazoline hydrochloride to dissolve. Further, 0.5 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇ加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 4
0.02 g of methyl paraoxybenzoate, 0.01 g of ethyl paraoxybenzoate and 1.2 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature, add 0.03 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of sodium chloride and dissolve. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 5
0.01 g of ethyl paraoxybenzoate, 0.004 g of butyl paraoxybenzoate and 0.5 g of sodium dihydrogen phosphate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.4 g of sodium chloride and 0.01 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.4, and sterilized purified water is added to make up a total volume of 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例６
ホウ酸１．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびソルビン酸０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 6
Dissolve 1.8 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of sorbic acid to dissolve. To this, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.8, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例７
ホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８００．２ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 7
Dissolve 1.2 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.05 g of diphenhydramine hydrochloride to dissolve. To this solution, 0.01 g of d-camphor and 0.01 g of d-borneol are dissolved in advance and added to a solution in which 0.4 mL of ethanol and 0.2 g of polysorbate 80 are mixed. Furthermore, 0.1 mL of benzalkonium chloride solution (10%) was added, 0.05 g of pranoprofen was added, and an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water was added to adjust the pH to 6.2. Add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例８
ホウ酸０．８ｇおよびクエン酸０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８００．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 8
0.8 g of boric acid and 0.1 g of citric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.1 g of pyridoxine hydrochloride to dissolve. To this, 0.2 g of polysorbate 80, 0.2 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and 0.1 mL of benzethonium chloride solution (10%) are added and mixed. Further, 0.1 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.4, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例９
ホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。次いで、ポリソルベート８００．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 9
Dissolve 1.0 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve by adding 0.025 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.015 g of chlorpheniramine maleate and 0.005 g of sodium edetate. To this, 0.003 g of l-menthol and 0.005 g of d-borneol are dissolved in 0.4 mL of ethanol and added. Next, 0.3 g of polysorbate 80 and 0.075 mL of benzalkonium chloride solution (10%) are added and mixed. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．３ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 10
0.016 g of methyl paraoxybenzoate, 0.008 g of propyl paraoxybenzoate and 0.4 g of sodium dihydrogen phosphate are dissolved in an appropriate amount of sterile purified water preliminarily heated. Cool to room temperature, add 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.5 g of sodium chloride and dissolve. To this, 0.3 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、ホウ酸１．５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇとポリソルベート８００．１ｇを混和して、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 11
0.02 g of ethyl paraoxybenzoate, 1.5 g of boric acid and 0.3 g of sodium chondroitin sulfate are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and dissolve 0.01 g of sodium edetate. To this, 0.3 mL of ethanol, 0.1 g of propylene glycol and 0.1 g of polysorbate 80 are mixed, and 0.005 g of 1-menthol and 0.01 g of d-camphor are dissolved and added. Furthermore, 0.2 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.8, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１８ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００９ｇおよびホウ酸０．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 12
0.018 g of methyl paraoxybenzoate, 0.009 g of propyl paraoxybenzoate and 0.6 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. Cool to room temperature and add 0.02 g of chlorpheniramine maleate, 2.0 g of epsilon aminocaproic acid and 0.02 g of sodium edetate to dissolve. To this, 0.003 g of l-menthol is dissolved in 0.2 mL of ethanol and added. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.1, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１３
リン酸二水素カリウム０．４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、Ｌ-アスパラギン酸カリウム１．０ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 13
Dissolve 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 0.5 g of chondroitin sulfate in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After cooling to room temperature, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 1.0 g of potassium L-aspartate, 0.3 g of sodium chloride and 0.1 g of potassium sorbate are added and dissolved. To this, 1.0 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of sodium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 7.6, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１４
ホウ酸１．６ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８００．２５ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 14
1.6 g boric acid and 0.3 g aminoethylsulfonic acid are dissolved in a suitable amount of sterile purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.003 g of neostigmine methylsulfate and 0.01 g of chlorpheniramine maleate to dissolve. To this, 0.25 g of polysorbate 80 and 0.05 mL of chlorhexidine gluconate solution (20%) are added and mixed. Furthermore, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax dissolved in sterilized purified water in advance is added to adjust the pH to 6.2, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
Comparative Example 15
0.026 g of methyl paraoxybenzoate, 0.014 g of propyl paraoxybenzoate and 1.2 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. Cool to room temperature and add 0.1 g pyridoxine hydrochloride, 0.03 g chlorpheniramine maleate, 0.2 g sodium chloride and 0.005 g sodium edetate to dissolve. To this, 0.05 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 6.1, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This solution was filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

〔試験例１〕
（プラノプロフェンの溶解度に及ぼす糖類またはポリビニルアルコールの効果）
各糖類の０．５ｇまたは１．０ｇを１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解し、各溶液に溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、水酸化ナトリウムによりｐＨを６．０に調整した。これらの液を５℃にて１０日間保存した後、メンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、その濾液を試験液（Ｔ）とした。また、ポリビニルアルコール１．０ｇを１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解し、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、以下上述の試験液（Ｔ）と同様に操作して試験液（Ｐ）とした。別に、対照として各糖類またはポリビニルアルコールが無添加の１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、以下上述の試験液（Ｔ）と同様に操作して、対照試験液を調製した。試験液および対照試験液のプラノプロフェン含量を逆相分配高速液体クロマトグラフ法で定量して比較した。 [Test Example 1]
(Effects of sugars or polyvinyl alcohol on the solubility of pranoprofen)
Dissolve 0.5 g or 1.0 g of each saccharide in 100 mL of 1.2% (w / v) aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, add an excessive amount of pranoprofen to each solution, and adjust the pH with sodium hydroxide. Adjusted to 6.0. These solutions were stored at 5 ° C. for 10 days and then filtered through a membrane filter (0.22 μm), and the filtrate was used as a test solution (T). In addition, 1.0 g of polyvinyl alcohol was dissolved in 100 mL of 1.2% (w / v) aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, an excessive amount of pranoprofen was added, and the same operation as in the above test solution (T) was performed. The test liquid (P) was obtained. Separately, as a control, an excess amount of pranoprofen was added to 100 mL of 1.2% (w / v) aqueous sodium dihydrogen phosphate solution to which each saccharide or polyvinyl alcohol was not added, and the test solution (T) described above was added. A control test solution was prepared in the same manner. The pranoprofen content of the test solution and the control test solution were quantified and compared by reversed phase partition high performance liquid chromatography.

プラノプロフェンの溶解度を示した表である。

It is the table | surface which showed the solubility of the planoprofen.

表１から明らかなように、糖類またはポリビニルアルコールの添加により、プラノプロフェンの溶解度が約１．２〜１．８倍向上した。 As is apparent from Table 1, the addition of saccharide or polyvinyl alcohol improved the solubility of pranoprofen by about 1.2 to 1.8 times.

〔試験例２〕（実施例および比較例の低温保存における外観安定性試験）
実施例および比較例の点眼剤を５±１℃または０±１℃で８週間静置保管した後、室温で２時間放置後、プラノプロフェン結晶の析出の有無を白色蛍光燈を用いて３０００〜５０００ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察して評価した。評価は、プラノプロフェンの結晶が認められず澄明な場合を−とし、僅かに認められる場合を±、認められる場合を＋、多く認められる場合を＋＋として行った。点眼剤は肉眼で観察するとき、澄明でたやすく検出される不溶性異物があってはならない。このため、点眼剤の外観安定性として、−がよい。±、＋および＋＋はプラノプロフェンの結晶が析出するため、点眼剤の外観安定性として不適である。特に＋、＋＋は外観安定性が極めて悪く不適である。実施例および比較例における外観安定性の評価結果を表２および表３に示した。 [Test Example 2] (Appearance stability test in low temperature storage of Examples and Comparative Examples)
The eye drops of Examples and Comparative Examples were stored at 5 ± 1 ° C. or 0 ± 1 ° C. for 8 weeks, then left at room temperature for 2 hours, and the presence or absence of pranoprofen crystal precipitation was determined using a white fluorescent agate 3000 Evaluation was made by observing with the naked eye at a position of brightness of ˜5000 lux. The evaluation was carried out with-when the crystal of pranoprofen was not recognized and clear,-when slightly recognized, + when recognized, and ++ when many were observed. Eye drops should have no insoluble foreign matter that is clear and easily detected when viewed with the naked eye. For this reason,-is good as the appearance stability of the eye drop. ±, + and ++ are unsuitable for the appearance stability of eye drops because pranoprofen crystals precipitate. In particular, + and ++ are not suitable because of very poor appearance stability. Tables 2 and 3 show the evaluation results of the appearance stability in Examples and Comparative Examples.

実施例における外観安定性の評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the evaluation result of the external appearance stability in an Example.

比較例における外観安定性の評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the evaluation result of the external appearance stability in a comparative example.

表２および表３の外観安定性の評価結果から明らかなように、糖類またはポリビニルアルコールを配合していない比較例１〜１５の点眼剤は、低温環境下でプラノプロフェンの結晶の析出が認められたのに対して、プラノプロフェンと糖類またはポリビニルアルコールを同時に配合した点眼剤は、低温環境下でも外観変化が認められず、プラノプロフェンの結晶の析出が防止された。
As is apparent from the results of evaluation of appearance stability in Tables 2 and 3, the eye drops of Comparative Examples 1 to 15 containing no saccharide or polyvinyl alcohol were observed to precipitate pranoprofen crystals in a low temperature environment. In contrast, the ophthalmic solution containing pranoprofen and saccharides or polyvinyl alcohol at the same time showed no change in appearance even in a low-temperature environment, preventing the precipitation of pranoprofen crystals.

Claims

An ophthalmic solution characterized by containing pranoprofen and a saccharide.

An eye drop characterized by blending pranoprofen and polyvinyl alcohol.

The ophthalmic solution according to claim 1, wherein the saccharide is one or more selected from hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose or glucose.

The eye drop according to claim 1 or 3, wherein the sugar concentration is 0.05 to 5.0% (w / v).

The eye drop according to claim 2, wherein the concentration of polyvinyl alcohol is 0.05 to 5.0% (w / v).

The eye drop according to claim 1 or 2, wherein the concentration of pranoprofen is 0.005 to 1.0% (w / v).

A method for increasing the solubility of pranoprofen by adding one or more selected from sugars or polyvinyl alcohol to an aqueous preparation containing pranoprofen.