JP2005187449A - 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzoazepine derivative or salt of the same - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound selectively stimulating vasopressin V<SB>2</SB>receptor, and useful as a treating or preventing agent for nycturia and/or diabetes insipidus. <P>SOLUTION: This compound is a new 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzoazepine derivative expressed by formula (I) [wherein, R<SP>1</SP>is an amino which may be substituted or the like; R<SP>2</SP>is CF<SB>3</SB>or a halogen; R<SP>3</SP>is H or a halogen; (a), (b) are each single bond or double bond, and when one is the single bond, the other is the double bond; X is (1) CH=CH or the like when the (a) is the single bond and the (b) is the double bond and (2) N or the like when the (a) is the double bond and the (b) is the single bond; Y is (1) CH or the like when the (a) is the single bond and the (b) is the double bond and (2) S or the like when the (a) is the double bond and the (b) is the single bond: A is O or the like; and B is a lower alkyl which may be substituted or the like] or its pharmaceutically acceptable salts. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、医薬、殊に中枢性尿崩症、夜間頻尿治療薬として有用な新規4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。   The present invention relates to a novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or a salt thereof useful as a medicine, particularly a therapeutic agent for central diabetes insipidus and nocturia, The present invention relates to a pharmaceutical comprising the compound as an active ingredient.

アルギニンバソプレシン(AVP)は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される9個のアミノ酸からなるペプチドである。AVPの受容体は、V1a、V1b及びV2の3種類のサブタイプに分類され、末梢におけるAVPの主な薬理作用にはV1a受容体を介する血管収縮作用と、V2受容体を介する抗利尿作用が知られている。V2受容体選択的作動薬としてはペプチドであるデスモプレシン(AVPの1位のシステインのアミノ基を削除し、8位のアルギニンをd型に変換したもの)が合成されており、中枢性尿崩症の治療に用いられている(非特許文献1)。しかしながら、デスモプレシンの経口剤は生物学的利用率が非常に低く、効果を得るためには高い用量が必要である。このため、デスモプレシン製剤は高価であり、また個体間の吸収のばらつきに基づく副作用の発生がしばしば認められる。従って、V2受容体を選択的に刺激する、生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が期待されている。 Arginine vasopressin (AVP) is a peptide consisting of nine amino acids that is biosynthesized and secreted by the hypothalamus-pituitary system. AVP receptors are classified into three subtypes: V 1a , V 1b, and V 2. The main pharmacological actions of AVP in the periphery include vasoconstriction through V 1a receptors and V 2 receptors. An antidiuretic effect is known. As a V 2 receptor selective agonist, desmopressin, which is a peptide (the amino group of cysteine at position 1 of AVP is deleted and arginine at position 8 is converted to d-type) has been synthesized. (Non-patent Document 1). However, oral desmopressin has a very low bioavailability and requires a high dose to be effective. For this reason, desmopressin preparations are expensive, and side effects are often observed due to variations in absorption among individuals. Therefore, development of a non-peptide antidiuretic with high bioavailability that selectively stimulates the V 2 receptor is expected.

一方、医療の多様化、高齢化に伴い、薬物が単独で使用されることの方が稀となり、多くの場合は複数の薬物が同時に、あるいは時間をずらして投与されている。これはAVP受容体作動薬の分野でも同様である。薬物は、肝臓において薬物代謝酵素の作用を受けて不活性化され、代謝産物へと変換されるが、この薬物代謝酵素の中でも最も重要であるのがチトクロームP450(CYP)である。CYPには多数の分子種が存在するが、同じ分子種のCYPにより代謝される複数の薬物がその代謝酵素上で競合すると、その薬物のCYPへの親和性により異なるものの、何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。その結果、血中濃度上昇や血中半減期延長等の薬物相互作用が発現する。
このような薬物相互作用は、相加作用、相乗作用を意図して使用される場合を除き好ましくない作用であり、予期せぬ副作用を呈する場合がある。従って、CYPに対する親和性が低く、薬物相互作用の懸念の小さい医薬の創製が望まれている。
On the other hand, with the diversification and aging of medical care, it is rare that drugs are used alone, and in many cases, a plurality of drugs are administered simultaneously or at different times. The same applies to the field of AVP receptor agonists. Drugs are inactivated by the action of drug metabolizing enzymes in the liver and converted into metabolites. Among these drug metabolizing enzymes, cytochrome P450 (CYP) is the most important. Although many molecular species exist in CYP, when multiple drugs metabolized by CYP of the same molecular species compete on the metabolic enzyme, they are subject to some kind of metabolic inhibition, depending on the affinity of the drug for CYP. It is possible. As a result, drug interactions such as blood concentration increase and blood half-life extension are developed.
Such drug interaction is an undesirable effect except when it is used for the purpose of additive action and synergistic action, and may exhibit unexpected side effects. Therefore, it is desired to create a medicine with low affinity for CYP and less concern about drug interaction.

従来、V2受容体選択的作動薬であり、抗利尿作用を示す非ペプチド性化合物としては、一般式(A)、一般式(B)又は一般式(C)で示される3環性化合物が知られている(特許文献1、特許文献2、特許文献3)。

Figure 2005187449
(式中の記号は、該公報参照)
また、V2受容体選択的作動薬として、一般式(D)で示される縮合アゼピン誘導体が知られている(特許文献4)。
Figure 2005187449
(式中の記号は、該公報参照)
また、一般式(E)で示されるベンゾアゼピン誘導体(特許文献5、特許文献6)、及び一般式(F)又は一般式(G)で示されるベンゾへテロ環化合物(特許文献7、特許文献8、特許文献9)がV2受容体選択的作動薬として知られている。
Figure 2005187449
(式中の記号は、該公報参照)
しかし、いずれの公報にも本発明に係る4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体に関する開示は一切ない。
また、AVP受容体又はオキシトシン受容体に対する拮抗作用を有する、4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体が知られているが、V2受容体作動作用並びに中枢性尿崩症及び夜間頻尿との関連については一切知られていない(特許文献10、特許文献11、特許文献12)。なお、特許文献10及び特許文献12には、本発明に係るベンゾアゼピン1位に置換するベンゾイル2位にCF3、若しくはハロゲンが置換した4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体についての開示はない。また、特許文献11には、ベンゾアゼピン1位に置換するカルボニルに結合したヘテロアリール基に、直接芳香環が結合した化合物のみが開示されており、本発明に係るベンゾアゼピン1位に置換するカルボニルに結合した環に-O-、-S-、-NH-、若しくは-N(低級アルキル)-を含む置換基を有する4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体については開示がない。
このような状況下、中枢性尿崩症及び/又は夜間頻尿の治療を目的とした生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が切望されている。
日本内分泌学会雑誌, 54, 676-691, 1978. 国際公開第99/06409号パンフレット 国際公開第99/06403号パンフレット 国際公開第00/46224号パンフレット 国際公開第01/49682号パンフレット 国際公開第97/22591号パンフレット 日本国特許第2926335号公報 日本国特許第3215910号公報 日本国特許出願公開特開平11-349570号公報 日本国特許出願公開特開2000-351768号公報 国際公開第95/06035号パンフレット 国際公開第98/39325号パンフレット 日本国特許出願公開特開平9-221475号公報 Conventionally, as a non-peptidic compound that is a V 2 receptor selective agonist and exhibits an antidiuretic action, a tricyclic compound represented by general formula (A), general formula (B), or general formula (C) is available. Known (Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3).
Figure 2005187449
(Refer to this publication for symbols in the formula)
Further, a condensed azepine derivative represented by the general formula (D) is known as a V 2 receptor selective agonist (Patent Document 4).
Figure 2005187449
(Refer to this publication for symbols in the formula)
In addition, benzoazepine derivatives represented by general formula (E) (Patent Document 5, Patent Document 6), and benzoheterocyclic compounds represented by General Formula (F) or General Formula (G) (Patent Document 7, Patent Document) 8, Patent Document 9) is known as a V 2 receptor selective agonist.
Figure 2005187449
(Refer to this publication for symbols in the formula)
However, none of the publications discloses the 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative according to the present invention.
In addition, 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives having antagonistic action against AVP receptor or oxytocin receptor are known, but V 2 receptor action There is no known activity or relation to central diabetes insipidus and nocturia (Patent Document 10, Patent Document 11, Patent Document 12). In Patent Document 10 and Patent Document 12, 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydrohydrocarbon having CF 3 or halogen substituted at the 2-position of benzoyl substituted at the 1-position of benzoazepine according to the present invention is disclosed. There is no disclosure of -5H-1-benzazepine derivatives. Further, Patent Document 11 discloses only a compound in which an aromatic ring is directly bonded to a heteroaryl group bonded to a carbonyl substituted at the 1-position of the benzoazepine, and the carbonyl substituted at the 1-position of the benzoazepine according to the present invention. 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1 having a substituent containing -O-, -S-, -NH-, or -N (lower alkyl)-in the ring bonded to -There is no disclosure of benzazepine derivatives.
Under such circumstances, the development of non-peptide antidiuretics with high bioavailability for the treatment of central diabetes insipidus and / or nocturia is eagerly desired.
Journal of the Japan Endocrine Society, 54, 676-691, 1978. WO99 / 06409 pamphlet WO99 / 06403 pamphlet International Publication No. 00/46224 Pamphlet WO 01/49682 pamphlet WO 97/22591 pamphlet Japanese Patent No. 2926335 Japanese Patent No. 3215910 Japanese Patent Application Publication No. 11-349570 Japanese Patent Application Publication No. 2000-351768 International Publication No. 95/06035 Pamphlet International Publication No. 98/39325 Pamphlet Japanese Patent Application Publication No. 9-221475

本発明者等は、中枢性尿崩症及び/又は夜間頻尿に対する有効性が期待できるV2受容体作動作用を有する化合物について鋭意研究したところ、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体が優れた該効果を有することを見出し、本発明を完成させた。また、本発明化合物が、従来知られていたV2受容体作動作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べ、薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP2C9に対する阻害作用が極めて低いことを見出した。 The present inventors conducted extensive research on compounds having a V 2 receptor agonistic action that can be expected to be effective against central diabetes insipidus and / or nocturia. As a result, novel 4,4-difluoro-1,2, The present inventors have found that a 3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative has an excellent effect and completed the present invention. In addition, the present compound has been found to have an extremely low inhibitory effect on the drug-metabolizing enzymes CYP3A4 and CYP2C9 as compared with the conventionally known benzazepine derivatives having a V 2 receptor agonistic action.

即ち、本発明によれば、中枢性尿崩症及び/又は夜間頻尿治療薬として有用な下記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩;及びこれらの化合物のいずれかを有効成分とする医薬;特にアルギニンバソプレシンV2受容体作動薬である上記の医薬;夜間頻尿治療剤、若しくは中枢性尿崩症治療剤である上記の医薬が提供される。

Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1:置換されていてもよいアミノ、-OH、若しくは-O-低級アルキル。
R2:CF3、若しくはハロゲン。
R3:H、若しくはハロゲン。
a、b:それぞれ単結合又は二重結合を示し、一方が単結合、他方が二重結合。
-X-:
(1)aが単結合、bが二重結合である場合、-CH=CH-、-CH=N-、-N=CH-、-N=N-、若しくは-S-。
(2)aが二重結合、bが単結合である場合、-N-。
Y:
(1)aが単結合、bが二重結合である場合、CH、若しくはN。
(2)aが二重結合、bが単結合である場合、S。
-A-:-O-、-S-、-NH-、若しくは-N(低級アルキル)-。
B:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリール。] That is, according to the present invention, a novel 4,4-difluoro-1,2,3,4- represented by the following general formula (I) useful as a therapeutic agent for central diabetes insipidus and / or nocturia Tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a medicament containing any one of these compounds as an active ingredient; in particular, the aforementioned medicament which is an arginine vasopressin V 2 receptor agonist; The above medicament is provided as a therapeutic agent for pollakiuria or a therapeutic agent for central diabetes insipidus.
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
R 1 : optionally substituted amino, —OH, or —O-lower alkyl.
R 2 : CF 3 or halogen.
R 3 : H or halogen.
a, b: each represents a single bond or a double bond, one being a single bond and the other being a double bond.
-X-:
(1) When a is a single bond and b is a double bond, -CH = CH-, -CH = N-, -N = CH-, -N = N-, or -S-.
(2) When a is a double bond and b is a single bond, -N-.
Y:
(1) CH or N when a is a single bond and b is a double bond.
(2) S when a is a double bond and b is a single bond.
-A-: -O-, -S-, -NH-, or -N (lower alkyl)-.
B: Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, or aryl each optionally substituted. ]

本発明化合物は、置換されたメチリデン基が置換したベンゾアゼピン環炭素原子に隣接する環炭素原子にジフルオロ基を有する点に化学構造上の特徴を有しており、従来知られていたV2受容体選択的作動薬と構造を全く異にするものである。なお、本発明化合物はジフルオロ基を有するため、カルボニル基に共役した二重結合が異性化することなく、生体内においても十分な安定性を有する。 The compound of the present invention has a chemical structural feature in that it has a difluoro group at the ring carbon atom adjacent to the substituted benzazepine ring carbon atom by the substituted methylidene group, and the conventionally known V 2 acceptor It is completely different from the body selective agonist. Since the compound of the present invention has a difluoro group, the double bond conjugated to the carbonyl group is not isomerized and has sufficient stability in vivo.

これらの化合物のうち、好ましくはR1が式(II)、式(III)、-OH、若しくは-O-低級アルキルで示される基である上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩であり、その中でもR1が式(II)、若しくは式(III)で示される基である上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が好ましい。

Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z1:単結合、低級アルキレン、若しくは-低級アルキレン-C(=O)-。
R11:-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、又は-H。
R12
(1)Z1が単結合、又は低級アルキレンを示す場合、
-H、-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
(2)Z1が-低級アルキレン-C(=O)-を示す場合、
式(III)、若しくは式(IV)で示される基。
Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z2:単結合、若しくは低級アルキレン。
R15:-H、-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。]
R13、R14:隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基。] Of these compounds, preferably, R 1 is a group represented by the above general formula (I), which is a group represented by formula (II), formula (III), —OH, or —O-lower alkyl, 4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, among which R 1 is represented by formula (II) or formula (III) Novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative represented by the above general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof Is preferred.
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
Z 1 : a single bond, lower alkylene, or -lower alkylene-C (═O) —.
R 11 : substituted with a group selected from the group consisting of —OH, —O-lower alkyl, —CO 2 H, —CO 2 -lower alkyl, and carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls Optionally lower alkyl, or -H.
R 12 :
(1) When Z 1 represents a single bond or lower alkylene,
-H, -OH, -O- lower alkyl, -CO 2 H, -CO 2 - lower alkyl, one or two lower alkyl optionally substituted carbamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aromatic heterocycle, or optionally substituted non-aromatic heterocycle.
(2) When Z 1 represents -lower alkylene-C (= O)-,
A group represented by formula (III) or formula (IV);
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
Z 2 : single bond or lower alkylene.
R 15 : —H, —OH, —O-lower alkyl, —CO 2 H, —CO 2 -lower alkyl, carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, optionally substituted aryl , An optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aromatic heterocycle, or an optionally substituted non-aromatic heterocycle. ]
R 13 and R 14 : a non-aromatic cyclic amino group which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. ]

より好ましくは、R1が式(II)、若しくは式(III)で示される基であり;aが単結合であり;bが二重結合であり;-X-が-CH=CH-であり;-Y-が-CH-である、上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
さらに好ましくは、R1が式(II)で示される基であり;aが単結合であり;bが二重結合であり;-X-が-CH=CH-であり;-Y-が-CH-である、上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
特に好ましくは、R1が式(II)で示される基であり;aが単結合であり;bが二重結合であり;-X-が-CH=CH-であり;-Y-が-CH-であり;-A-が-O-である、上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
もっとも好ましくは、R1が式(II)で示される基であり;aが単結合であり;bが二重結合であり;-X-が-CH=CH-であり;-Y-が-CH-であり;-A-が-O-であり;-Bが置換されていてもよい低級アルキルである、上記一般式(I)で示される、新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
その中でも特に、R2がトリフルオロメチルであり;R3が-H若しくは-Fである新規な4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が好ましい。
More preferably, R 1 is a group represented by formula (II) or formula (III); a is a single bond; b is a double bond; —X— is —CH═CH—. A novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative represented by the above general formula (I), wherein -Y- is -CH-, or a pharmaceutic product thereof Acceptable salt.
More preferably, R 1 is a group represented by formula (II); a is a single bond; b is a double bond; -X- is -CH = CH-; -Y- is- A novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is CH- It is.
Particularly preferably, R 1 is a group represented by formula (II); a is a single bond; b is a double bond; -X- is -CH = CH-; -Y- is- A novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative represented by the above general formula (I), wherein —A— is —O—; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Most preferably, R 1 is a group represented by formula (II); a is a single bond; b is a double bond; -X- is -CH = CH-; -Y- is- A novel 4,4-difluoro-1,2 represented by the above general formula (I), wherein -A- is -O-; -B is optionally substituted lower alkyl 3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Among them, particularly, a novel 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative in which R 2 is trifluoromethyl; R 3 is —H or —F or a derivative thereof Pharmaceutically acceptable salts are preferred.

これらの化合物の中でも、特に好ましい化合物は、化合物群P及び化合物群Qからなる群より選択される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩であり、その中でも化合物群Pより選択される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩が好ましい。
ここで、「化合物群P」とは、
(2Z)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセチル)アミノ]プロパンアミド、及び、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
からなる群であり、「化合物群Q」とは、
(2Z)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
(2Z)-2-{1-[4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4,7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセチル)アミノ]プロパンアミド、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
3-[((2Z)-2-{1-[4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4,7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセチル)アミノ]プロパンアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、及び、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、
からなる群である。
なお、R1としては、上記式(II)若しくは上記式(III)で示される基が好ましく;上記式(II)で示される基がより好ましく;Z1が単結合であり、R12が-Hであり、R11が置換されていてもよい低級アルキルである、上記式(II)で示される基がさらに好ましく;Z1が単結合であり、R12が-Hであり、R11が-OH及びカルバモイルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである、上記式(II)で示される基が特に好ましい。
Among these compounds, a particularly preferred compound is a compound selected from the group consisting of compound group P and compound group Q or a pharmaceutically acceptable salt thereof, among which a compound selected from compound group P or The pharmaceutically acceptable salt is preferred.
Here, “compound group P” means
(2Z) -N- (2-Amino-2-oxoethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- ( Trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -N- (2-hydroxyethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl ) Benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -N- (2-hydroxyethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl ) Benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N-[(2S) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide,
3-[((2Z) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1 , 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetyl) amino] propanamide, and
(2Z) -N-[(2R) -2,3-Dihydroxypropyl] -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy}- 2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
Is a group consisting of: "Compound group Q"
(2Z) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- ( Trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -2- {1- [4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1 -Benzazepine-5-ylidene} -N- (2-hydroxyethyl) acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N- (2-hydroxyethyl) acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N- (2-hydroxyethyl) acetamide,
(2Z) -2- {1- [4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4,7-trifluoro-1,2,3,4-tetrahydro- 5H-1-Benzazepine-5-ylidene} -N- (2-hydroxyethyl) acetamide,
(2Z) -N-[(2R) -2,3-dihydroxypropyl] -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-propoxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1, 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N-[(2S) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N-[(2R) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide,
3-[((2Z) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1 , 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetyl) amino] propanamide,
(2Z) -N-[(2R) -2,3-Dihydroxypropyl] -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy}- 2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
3-[((2Z) -2- {1- [4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4,7-trifluoro-1,2,3, 4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetyl) amino] propanamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-propoxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene } -N-[(2R) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide, and
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-propoxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene } -N-[(2S) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide,
A group consisting of
As the R 1, groups of formula (II) or the formula (III) are preferred; more preferably a group represented by the formula (II); Z 1 is a single bond, R 12 is - More preferred is a group represented by the above formula (II), which is H and R 11 is optionally substituted lower alkyl; Z 1 is a single bond, R 12 is —H, and R 11 is A group represented by the above formula (II), which is lower alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of —OH and carbamoyl, is particularly preferable.

また、R2としては、トリフルオロメチル若しくはクロロが好ましく;トリフルオロメチルが特に好ましい。
また、R3としては、-H若しくはフルオロが好ましく;-H若しくは7-フルオロが特に好ましい。
また、a、b、-X-及び-Y-としては、aが単結合、bが二重結合、-X-が-CH=CH-、かつ、-Y-が-CH-が好ましい。
また、-A-としては、-O-が好ましい。
また、-Bとしては、置換されていてもよい低級アルキルが好ましく;Fで置換されていてもよい低級アルキルが特に好ましい。
R 2 is preferably trifluoromethyl or chloro; trifluoromethyl is particularly preferred.
R 3 is preferably —H or fluoro; —H or 7-fluoro is particularly preferable.
Further, as a, b, -X- and -Y-, a is preferably a single bond, b is a double bond, -X- is -CH = CH-, and -Y- is -CH-.
As -A-, -O- is preferable.
In addition, as -B, lower alkyl which may be substituted is preferable; lower alkyl which may be substituted with F is particularly preferable.

本発明化合物はアルギニンバソプレシンV2受容体に対して優れた作動作用を有する。従って、本発明化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用を有し、排尿障害、大量尿に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、夜尿症の予防及び/又は治療に有効である。また、これら以外にも、V2受容体作動作用に基づき、血液凝固第VIII因子及びvon Willebrand因子放出作用を有し、様々な出血状態に有用であり、自然発生性出血、血友病、von Willebrand病、尿毒症、先天的又は後天的血小板機能障害、外傷性及び手術時出血、肝硬変等の診断、予防及び治療に有効である。
また、本発明化合物は薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP2C9に対する阻害作用が極めて小さいため、CYP3A4若しくはCYP2C9を介して代謝される他の薬物への薬物相互作用の懸念が従来知られているアルギニンバソプレシンV2受容体作動作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べて少なく、他剤との併用療法にも安全に使用できる点で優れている。
CYP3A4により代謝される薬物としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ミダゾラム、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピン等が、また、CYP2C9により代謝される薬物としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、トルブタミド、グリベンクラミド、ロサルタン等が挙げられる(総合臨床, 48(6), 1427-1431, 1999.)。
The compound of the present invention has an excellent action on the arginine vasopressin V 2 receptor. Therefore, the compound of the present invention has an antidiuretic action with a profile based on this action, and is useful for dysuria, large-scale urine, frequent urination, urinary incontinence, enuresis, central diabetes insipidus, nocturia, nocturia It is effective for prevention and / or treatment. In addition to these, it has a blood coagulation factor VIII and von Willebrand factor releasing action based on the action of V 2 receptor, and is useful for various bleeding states, spontaneous bleeding, hemophilia, von It is effective for diagnosis, prevention and treatment of Willebrand disease, uremia, congenital or acquired platelet dysfunction, traumatic and surgical bleeding, and cirrhosis.
In addition, since the compound of the present invention has very little inhibitory action on the drug-metabolizing enzymes CYP3A4 and CYP2C9, arginine vasopressin V 2 receptor, which has been known to be concerned about drug interaction with other drugs metabolized via CYP3A4 or CYP2C9, has been known. Compared to benzazepine derivatives that have body-acting effects, they are superior in that they can be used safely in combination therapy with other drugs.
Drugs metabolized by CYP3A4 include simvastatin, lovastatin, fluvastatin, midazolam, nifedipine, amlodipine, nicardipine, etc., and drugs metabolized by CYP2C9 include diclofenac, ibuprofen, indomethacin, tolbutamide, glibenclamide, losartan, etc. (General clinical, 48 (6), 1427-1431, 1999.).

本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。
(1)V2受容体結合試験
田原らの方法(British Journal of Pharmacology, Vol 125, p.1463-1470, 1998)に準じて、ヒトV2発現CHO細胞膜標本を調製した。膜標本2 μgを[3H]-アルギニン- バソプレシン(以下、単に「[3H]-バソプレシン」という。)(0.5 nM, Specific activity = 75 Ci / mmol)及び試験化合物(10-10〜10-5 M)と共に、10 mM MgCl2、0.1% ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する50 mMトリス−塩酸緩衝液(pH=7.4)の総量250 μl中で60分間、25 ℃でインキュベーションした。その後、セルハーベスターを用いて遊離型[3H]-バソプレシンと受容体結合型[3H]-バソプレシンを分離し、ユニフィルタープレートGF/Bガラスフィルター上に受容体結合型[3H]-バソプレシンを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレートシンチレーションカクテルと混合し、受容体結合型[3H]-バソプレシン量をトップカウントを用いて測定し、阻害率を次式より算出した。
阻害率(%)=100−(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1:既知濃度の試験化合物と[3H]-バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、[3H]-バソプレシンが膜標本と結合する量
C0:試験化合物非存在下で、[3H]-バソプレシンと受容体膜標本とを処理するとき、[3H]-バソプレシンが膜標本と結合する量
B1:過剰量のバソプレシン(10-6 M)と[3H]-バソプレシンとが共存して受容体膜標本と処理するとき、[3H]-バソプレシンが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が50%となる試験化合物の濃度(IC50値)を算出し、これから試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数(Ki)を次式より算出した。
解離定数(Ki)= IC50/(1+[L]/Kd)
[L]:[3H]-バソプレシンの濃度
Kd:飽和結合実験より求めた[3H]-バソプレシンの受容体に対する解離定数
The pharmacological action of the compound of the present invention was confirmed by the following test method.
(1) V 2 receptor binding test A human V 2 expressing CHO cell membrane specimen was prepared according to the method of Tahara et al. (British Journal of Pharmacology, Vol 125, p.1463-1470, 1998). The membrane specimen 2 μg [3 H] - Arginine - vasopressin (hereinafter, simply. "[3 H] - vasopressin" hereinafter) (0.5 nM, Specific activity = 75 Ci / mmol) and test compound (10 -10 to 10 - with 5 M), 10 mM MgCl 2 , 0.1% bovine serum albumin (BSA) 50 mM tris containing - HCl buffer (pH = 7.4) the total amount 250 60 minutes in μl of incubation at 25 ° C.. Thereafter, free using a cell harvester [3 H] - vasopressin the receptor bound [3 H] - vasopressin was separated, receptor bound to Unifilter plate GF / B glass filters [3 H] - vasopressin Was adsorbed. After sufficiently drying, it was mixed with a microplate scintillation cocktail, the amount of receptor-bound [ 3 H] -vasopressin was measured using a top count, and the inhibition rate was calculated from the following formula.
Inhibition rate (%) = 100− (C 1 −B 1 ) / (C 0 −B 1 ) × 100
C 1 : amount of [ 3 H] -vasopressin binding to the membrane specimen when treated with a receptor membrane specimen in the presence of a known concentration of the test compound and [ 3 H] -vasopressin
C 0: the test compounds in the absence, [3 H] - when processing the vasopressin and the receptor membrane sample, [3 H] - amount of vasopressin binding to membrane specimen
B 1 : When an excess amount of vasopressin (10 -6 M) and [ 3 H] -vasopressin coexist with a receptor membrane specimen, the amount of [ 3 H] -vasopressin binds to the membrane specimen The concentration (IC 50 value) of the test compound at which the inhibition rate was 50% was calculated, and the affinity of the test compound for the receptor, that is, the dissociation constant (Ki) was calculated from the following equation.
Dissociation constant (Ki) = IC 50 / (1+ [L] / Kd)
[L]: [ 3 H] -Vasopressin concentration
Kd: Dissociation constant for the receptor of [ 3 H] -vasopressin determined from saturation binding experiments

Figure 2005187449
なお、比較化合物とは、国際公開第WO 97/22591号記載の実施例32の化合物(化合物名:2-[(5R)-1-(2-クロロ-4-ピロリジン-1-イルベンゾイル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾアゼピン-5-イル]-N-イソプロピルアセトアミド)を示す。
表1に示すように、本発明化合物はV2受容体に対する高い親和性を有することが明らかとなった。
Figure 2005187449
The comparative compound is the compound of Example 32 described in International Publication No. WO 97/22591 (compound name: 2-[(5R) -1- (2-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)- 2,3,4,5-tetrahydrobenzazepine-5-yl] -N-isopropylacetamide).
As shown in Table 1, it was revealed that the compound of the present invention has a high affinity for the V 2 receptor.

(2)抗利尿試験(静脈内投与)
実験には、各群5例のウィスター系の雄性ラット(10〜12週齢)を用いた。群Aには実施例3の化合物0.3 mg/kg、群Bには実施例9の化合物0.3 mg/kgをそれぞれ溶媒(DMSOを含む生理食塩水)に溶解したものを、群Cには比較として溶媒のみをそれぞれ1 ml/kgで静脈内投与し、15分後に蒸留水30 ml/kgを強制経口投与した(水負荷)。水負荷2時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を100%としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には、1時間後までの尿排泄率と2時間後までの尿排泄率のそれぞれの群における平均値を用いた。その結果を表2に示す。
(2) Antidiuretic test (intravenous administration)
In the experiment, 5 male Wistar rats (10-12 weeks old) were used in each group. In group A, 0.3 mg / kg of the compound of Example 3 and in group B, 0.3 mg / kg of the compound of Example 9 were dissolved in a solvent (saline containing DMSO). Only the solvent was intravenously administered at 1 ml / kg, and 15 minutes later, 30 ml / kg of distilled water was forcibly orally administered (water load). The urine up to 2 hours after water load was collected in a metabolic cage, and the urine volume when the water load was 100% was calculated as the urinary excretion rate. For the evaluation, the average value in each group of the urinary excretion rate up to 1 hour and the urinary excretion rate up to 2 hours was used. The results are shown in Table 2.

Figure 2005187449
表2に示すように、本発明化合物は優れた抗利尿作用を有することが明らかとなった。
Figure 2005187449
As shown in Table 2, it was revealed that the compound of the present invention has an excellent antidiuretic action.

(3)抗利尿試験(経口投与)
実験には、ウィスター系の雄性ラット(10〜12週齢)を用いた。試験化合物を経口投与し、15分後に蒸留水30 ml/kgを強制経口投与した(水負荷)。水負荷4時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を100%としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には尿排泄率を50%減少させるのに必要な試験化合物の用量(ED50)を用いた。その結果、本発明化合物は静脈内投与のみならず、経口投与によっても優れた抗利尿作用を有することが明らかとなった。
(3) Antidiuretic test (oral administration)
For the experiment, male Wistar rats (10-12 weeks old) were used. The test compound was orally administered, and 15 minutes later, 30 ml / kg of distilled water was forcibly orally administered (water load). The urine up to 4 hours after water load was collected in a metabolic cage, and the urine volume when the water load was 100% was calculated as the urinary excretion rate. In the evaluation, the dose of the test compound (ED 50 ) necessary for reducing the urinary excretion rate by 50% was used. As a result, it was revealed that the compound of the present invention has an excellent antidiuretic effect not only by intravenous administration but also by oral administration.

(4)チトクロームP450(3A4)酵素阻害試験
Crespiらの方法(Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997)に準じて実験を行った。
96ウェルプレートを用いて、基質として7-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)クマリン(5×10-5 M)、試験化合物(4.9×10-8〜5×10-5 M)および酵素(5×10-9 M)を、8.2 μM NADP+、0.41 mM グルコース-6-ホスフェート、0.41 mM MgCl2および0.4 Units/ml グルコース-6-ホスフェート デヒドロゲナーゼを含む200 mMリン酸緩衝液(pH=7.4)の総量200 μl中で、30分間37℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル80%含有0.5 M 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度(励起波長;409nm、蛍光波長;530nm)を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が50%となる試験化合物濃度(IC50)を求めた。その結果を表3に示す。
阻害率(%)=100-(C1-B1)/(C0-B1)×100
C1:既知濃度の試験化合物と酵素及び基質存在下での蛍光強度
C0:試験化合物非存在下、酵素及び基質存在下での蛍光強度
B1:ブランクウェルの蛍光強度
(4) Cytochrome P450 (3A4) enzyme inhibition test
Experiments were performed according to the method of Crespi et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).
Using a 96-well plate, 7-benzyloxy-4- (trifluoromethyl) coumarin (5 × 10 −5 M), test compound (4.9 × 10 −8 to 5 × 10 −5 M) and enzyme ( 5 × 10 −9 M) in 200 mM phosphate buffer (pH = 7.4) containing 8.2 μM NADP +, 0.41 mM glucose-6-phosphate, 0.41 mM MgCl 2 and 0.4 Units / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase Incubated at 37 ° C. for 30 minutes in a total volume of 200 μl. Then, the reaction was stopped by adding an aqueous solution of 0.5 M 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol containing 80% acetonitrile, and the fluorescence intensity (excitation wavelength: 409 nm, fluorescence wavelength: 530 nm) was measured with a fluorescence plate reader. It was measured. The inhibition rate was calculated from the following formula, and the test compound concentration (IC 50 ) at which the inhibition rate was 50% was determined. The results are shown in Table 3.
Inhibition rate (%) = 100- (C 1 -B 1 ) / (C 0 -B 1 ) × 100
C 1 : Fluorescence intensity in the presence of known concentration of test compound, enzyme and substrate
C 0 : fluorescence intensity in the absence of test compound and in the presence of enzyme and substrate
B 1 : Fluorescence intensity of blank well

(5)チトクロームP450(2C9)酵素阻害作用
Crespiらの方法(Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997)に準じて実験を行った。
96ウェルプレートを用いて、基質として7-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)クマリン(7.5×10-5 M)、試験化合物(4.9×10-8〜5×10-5 M)および酵素(10-8 M)を、8.2 μM NADP+、0.41 mM グルコース-6-ホスフェート、0.41 mM MgCl2および0.4 Units/ml グルコース-6-ホスフェート デヒドロゲナーゼを含む200 mMリン酸緩衝液(pH=7.4)の総量200 μl中で、45分間37 ℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル80%含有0.5 M 2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度(励起波長;409 nm、蛍光波長;530 nm)を測定した。阻害率を上記(4)と同じ式により算出し、阻害率が50%となる試験化合物濃度(IC50)を求めた。その結果を表3に示す。
(5) Cytochrome P450 (2C9) enzyme inhibitory action
Experiments were performed according to the method of Crespi et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).
Using 96-well plates, 7-methoxy-4- (trifluoromethyl) coumarin (7.5 × 10 −5 M), test compound (4.9 × 10 −8 to 5 × 10 −5 M) and enzyme (10 -8 M) in a total volume of 200 μl of 200 mM phosphate buffer (pH = 7.4) containing 8.2 μM NADP +, 0.41 mM glucose-6-phosphate, 0.41 mM MgCl 2 and 0.4 Units / ml glucose-6-phosphate dehydrogenase Incubated at 37 ° C for 45 minutes. Thereafter, an aqueous solution of 0.5 M 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol containing 80% acetonitrile was added to stop the reaction, and fluorescence intensity (excitation wavelength: 409 nm, fluorescence wavelength: 530 nm) with a fluorescence plate reader ) Was measured. The inhibition rate was calculated by the same formula as (4) above, and the test compound concentration (IC 50 ) at which the inhibition rate was 50% was determined. The results are shown in Table 3.

Figure 2005187449
表3に示すように、本発明化合物は薬物代謝酵素CYP3A4及びCYP2C9に対して極めて低い阻害作用を示した。なお、比較化合物とは、表1に示す比較化合物と同一である。
Figure 2005187449
As shown in Table 3, the compounds of the present invention showed extremely low inhibitory action on the drug metabolizing enzymes CYP3A4 and CYP2C9. The comparative compound is the same as the comparative compound shown in Table 1.

本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、C1-6の直鎖又は分枝状の炭素鎖の1価基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、tert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-4アルキルのメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルである。
「低級アルキレン」とは、C1-6の直鎖又は分枝状の炭素鎖の2価基を意味し、具体的には例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン等が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも1つの二重結合を有する炭素鎖の1価基を意味し、具体的には例えば、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル若しくは3-ヘキセニル、又は2-メチルアリル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはアリル、2-メチル-1-プロペン-3-イルである。
「低級アルキニル」とは、C2-6の直鎖又は分枝状の少なくとも1つの三重結合を有する炭素鎖の1価基を意味し、具体的には例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニル若しくは3-ヘキシニル、又は3-メチル-1-ブチニル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはプロパルギル、1-ブチン-4-イルである。
The compound of the present invention will be further described as follows.
In the present specification, “lower alkyl” means a monovalent group of a C 1-6 linear or branched carbon chain, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or These structural isomers such as hexyl, isopropyl, tert-butyl and the like, preferably C 1-4 alkyl methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl.
“Lower alkylene” means a C 1-6 straight or branched carbon chain divalent group, specifically, for example, methylene, ethylene, trimethylene, methylmethylene, methylethylene, dimethylmethylene, etc. Is mentioned.
“Lower alkenyl” means a C 2-6 linear or branched carbon chain monovalent group having at least one double bond, and specifically includes, for example, vinyl, allyl, 1-butenyl. , 2-butenyl, 1-hexenyl or 3-hexenyl, or structural isomers thereof such as 2-methylallyl, preferably allyl and 2-methyl-1-propen-3-yl.
“Lower alkynyl” means a C 2-6 linear or branched carbon chain monovalent group having at least one triple bond, specifically, for example, ethynyl, propargyl, 1-butynyl, These structural isomers such as 3-butynyl, 1-hexynyl or 3-hexynyl, or 3-methyl-1-butynyl, preferably propargyl and 1-butyn-4-yl.

「シクロアルキル」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよいC3-8の非芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
“Cycloalkyl” means a monovalent group of a C 3-8 non-aromatic hydrocarbon ring which may have a partially unsaturated bond, specifically, for example, cyclopropyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclooctanedienyl and the like.
“Aryl” means a monovalent group of a monocyclic to tricyclic C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, and specific examples include phenyl, naphthyl, etc., preferably phenyl. .

「芳香族ヘテロ環」とは、単環乃至3環の窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する芳香環の1価基を意味し、具体的には例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル等が挙げられ、好ましくはピリジルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する5乃至7員環の1価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、モルホニルである。
「非芳香族環状アミノ基」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい3乃至10員環の非芳香族の環状アミン、好ましくは5乃至7員環の非芳香族の環状アミンの1価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピロリル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の1価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられる。
“Aromatic heterocycle” means a monovalent group of an aromatic ring having a heteroatom such as monocyclic to tricyclic nitrogen, oxygen, sulfur and the like, specifically, for example, pyridyl, thienyl, furyl, pyrazinyl, Examples include pyridazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, imidazolyl and the like, preferably pyridyl.
The term “non-aromatic heterocycle” means that it may have a partially unsaturated bond, and may have a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur which may be condensed with an aryl or aromatic heterocycle. This means a monovalent group of 7-membered ring, and specific examples include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl and the like, preferably pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl. .
The “non-aromatic cyclic amino group” is a 3- to 10-membered non-aromatic cyclic amine which may partially have an unsaturated bond and may contain nitrogen, oxygen and sulfur, preferably Means a monovalent group of a 5- to 7-membered non-aromatic cyclic amine, and specific examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, dihydropyrrolyl, etc. Is pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
“Halogen” means a monovalent group of a halogen atom, and specific examples include fluoro, chloro, bromo, iodo and the like.

本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に1つ以上の置換基を有していてもよい。   In the present specification, the permissible substituent of the word “optionally substituted” may be any substituent that is usually used as a substituent of each group, and one or more in each group You may have the substituent of.

R1における「置換されていてもよいアミノ」とは、具体的には、上記一般式(II)及び(III)で示される基を挙げることができる。
Bにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」;R12、R15における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」;並びにR13、R14における「置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基」;において許容される置換基としては、以下の(a)乃至(h)に示される基が挙げられる。なお、RZは、-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
(a)ハロゲン;
(b)-OH、-O-RZ、-O-アリール、-OCO-RZ、オキソ(=O);
(c)-SH、-S-RZ、-S-アリール、-SO-RZ、-SO-アリール、-SO2-RZ、-SO2-アリール、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいスルファモイル;
(d)1つ又は2つのRZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-アリール、-NHSO2-RZ、-NHSO2-アリール、ニトロ;
(e)-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ;
(f)-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル;
(g)-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環;
(h)上記(a)乃至(g)に示される置換基より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル。
また、Bにおける「置換されていてもよい低級アルキル」「置換されていてもよい低級アルケニル」「置換されていてもよい低級アルキニル」において許容される置換基としては、上記の(a)乃至(g)に示される基が挙げられる。
Specific examples of the “optionally substituted amino” in R 1 include groups represented by the general formulas (II) and (III).
"Optionally substituted cycloalkyl", "optionally substituted aryl" in B; "optionally substituted aryl", "optionally substituted cycloalkyl" in R 12 and R 15 ; In “an optionally substituted aromatic heterocycle”, “an optionally substituted non-aromatic heterocycle”; and “an optionally substituted non-aromatic cyclic amino group” in R 13 and R 14 ; Examples of the permissible substituent include the groups shown in the following (a) to (h). R Z is —OH, —O-lower alkyl, amino optionally substituted with one or two lower alkyls, carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, aryl, aromatic Lower alkyl optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of group heterocycles and halogens.
(A) halogen;
(B) -OH, -OR Z, -O- aryl, -OCO-R Z, oxo (= O);
(C) —SH, —SR Z , —S-aryl, —SO—R Z , —SO-aryl, —SO 2 —R Z , —SO 2 -aryl, substituted with one or two R Z Optionally sulfamoyl;
(D) amino, —NHCO—R Z , —NHCO-aryl, —NHSO 2 —R Z , —NHSO 2 -aryl, nitro, optionally substituted by one or two R Z ;
(E) -CHO, -CO-R Z, -CO 2 H, -CO 2 -R Z, 1 or 2 R Z in substituted optionally carbamoyl, cyano;
(F) -OH, -O-lower alkyl, amino optionally substituted with one or two lower alkyls, carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, aryl, aromatic heterocycle Aryl or cycloalkyl each optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen and R Z ;
(G) -OH, -O-lower alkyl, amino optionally substituted with one or two lower alkyls, carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, aryl, aromatic heterocycle An aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle, each optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen and R Z ;
(H) Lower alkyl or lower alkenyl each optionally substituted by one or more groups selected from the substituents shown in the above (a) to (g).
In addition, the substituents allowed in “lower alkyl which may be substituted”, “lower alkenyl which may be substituted” and “lower alkynyl which may be substituted” in B include the above (a) to ( The group shown by g) is mentioned.

一般式(I)で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含有される。   The compound of the present invention represented by the general formula (I) may contain an asymmetric carbon atom depending on the kind of the substituent, and optical isomers based on this may exist. The present invention includes all of these optical isomers and isolated ones. The compounds of the present invention may have tautomers, but the present invention includes a mixture of these isomers or a mixture thereof.

また、本発明の化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985.に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。   In addition, the compound of the present invention may form a salt and is included in the present invention as long as the salt is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid, metals such as sodium, potassium, calcium, magnesium Examples thereof include inorganic bases, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ornithine, ammonium salts, and the like. Furthermore, the present invention also includes various hydrates, solvates and crystalline polymorphs of the compound of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention also include all compounds so-called prodrugs that are metabolized in vivo and converted to the compounds having general formula (I) or salts thereof. Examples of the group that forms the prodrug of the present invention include those described in Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985., Yodogawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design 163-198. Examples include groups described on the page.

(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
(Production method)
The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. The typical production method is illustrated below. Depending on the type of functional group, it may be effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. is there. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxyl group, and an amino group. Examples of the protective group include those described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)” by Greene and Wuts. Can be used as appropriate according to the reaction conditions.

<中間体の製法>

Figure 2005187449
(式中、R2、a、b、X、Y、Aは前記の意味を示し;Lvは脱離基を示し;B1は前記のB又は水酸基、アミノ基若しくはスルファニル基の保護基を示し;Raはカルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基又はシアノ基を示す。以下同様。)
本製法は、化合物(a)の脱離基Lvを化合物(b)で置換し、化合物(c)を製造し、必要に応じて加水分解することにより化合物(d)を製造する方法である。 <Production method of intermediate>
Figure 2005187449
(Wherein R 2 , a, b, X, Y and A represent the above meanings; Lv represents a leaving group; B 1 represents the above-described protecting group for B or a hydroxyl group, an amino group or a sulfanyl group. R a represents a carboxyl group, a lower alkyloxycarbonyl group or a cyano group, and so on.
This production method is a method for producing the compound (d) by substituting the leaving group Lv of the compound (a) with the compound (b) to produce the compound (c) and hydrolyzing as necessary.

(第一工程)
化合物(a)における脱離基Lvとしては、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシである。
反応は、無溶媒中、あるいはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルアセトアミド(DMA);N-メチルピロリドン;ジメチルスルホキシド(DMSO);酢酸エチル(EtOAc)等のエステル類;アセトニトリル等反応に不活性な溶媒、又はメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、2-プロパノール(iPrOH)等のアルコール類中、化合物(a)と化合物(b)とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン)又は金属塩塩基(好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム)の存在下に行うのが有利な場合がある。
(First step)
Examples of the leaving group Lv in the compound (a) include fluoro, chloro, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and trifluoromethanesulfonyloxy, and preferably fluoro, chloro and methanesulfonyloxy.
The reaction is carried out in the absence of a solvent, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform N, N-dimethylformamide (DMF); dimethylacetamide (DMA); N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide (DMSO); esters such as ethyl acetate (EtOAc); acetonitrile and other solvents inert to the reaction, or methanol (MeOH), ethanol (EtOH), alcohols such as 2-propanol (iPrOH), etc., compound (a) and compound (b) are used in equimolar amounts or in excess and carried out at room temperature or under reflux with heating. it can. Depending on the compound, an organic base (preferably triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine) or a metal salt base (preferably potassium carbonate, cesium carbonate, hydroxide) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium, sodium hydride).

(第二工程)
反応は、化合物(c)に対し、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、ピリジン、水等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムあるいはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物により適宜選択することができる。
(Second step)
The reaction is carried out with respect to compound (c) in a solvent inert to the reaction, such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohol solvents, DMF, DMA, DMSO, pyridine, water, sulfuric acid, hydrochloric acid In the presence of a mineral acid such as hydrobromic acid, an organic acid such as formic acid or acetic acid, or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or ammonia, the reaction is carried out under cooling to heating under reflux. be able to. The reaction temperature can be appropriately selected depending on the compound.

<第一製法>

Figure 2005187449
(式中、R1は前記の意味を、Rbは低級アルキルを示す。以下同様。)
本製法は、上記中間体の製法で製造した化合物(d)を化合物(1a)と縮合して化合物(1b)を製造し、加水分解することにより化合物(1c)を製造し、化合物(1d)を縮合することにより、B1がBである本発明化合物(I)若しくはB1が水酸基、アミノ基若しくはスルファニル基の保護基である化合物(1e)を製造する方法である。 <First manufacturing method>
Figure 2005187449
(In the formula, R 1 has the above-mentioned meaning and R b represents lower alkyl. The same shall apply hereinafter.)
In this production method, the compound (d) produced by the above intermediate production method is condensed with the compound (1a) to produce a compound (1b), and then hydrolyzed to produce the compound (1c), and the compound (1d) This compound is a method for producing a compound (1e) of the present invention wherein B 1 is B or a compound (1e) wherein B 1 is a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a sulfanyl group.

(第一工程)
化合物(d)は遊離酸として反応に用いることもできるが、その反応性誘導体を反応に用いることもできる。化合物(d)の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルなどの通常のエステル;酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド;酸アジド;N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、p-ニトロフェノールやN-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、p-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物;塩化ジフェニルホスホリル、N-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物(d)を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニドや1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD)などの縮合剤を使用するのが好適である。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法、通常のエステルをアミン処理する方法が、簡便容易に本発明化合物としうるので便利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMFやDMSOなどの反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物(1a)を過剰に用いたり、N-メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン p-トルエンスルホン酸塩、N,N-ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、DMF等の溶媒中、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等の塩基、又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
(First step)
Compound (d) can be used in the reaction as a free acid, but a reactive derivative thereof can also be used in the reaction. Examples of reactive derivatives of the compound (d) include ordinary esters such as methyl ester, ethyl ester and tert-butyl ester; acid halides such as acid chloride and acid bromide; acid azide; N-hydroxybenzotriazole and p-nitrophenol. Active esters with N, N-hydroxysuccinimide, etc .; symmetrical acid anhydrides; halocarboxylic acid alkyl esters such as alkyl carbonate halides, mixed acid anhydrides with pivaloyl halide, p-toluenesulfonic acid chloride, etc .; diphenylphosphoryl chloride, Examples thereof include mixed acid anhydrides such as phosphoric acid mixed acid anhydrides obtained by reacting with N-methylmorpholine.
When reacting the compound (d) with a free acid or reacting without isolating the active ester, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), diphenylphosphoryl azide It is preferable to use a condensing agent such as (DPPA), diethyl phosphoryl cyanide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD).
In particular, in the present invention, an acid chloride method, a method of reacting in the presence of an active esterifying agent and a condensing agent, and a method of treating a normal ester with an amine can be conveniently and easily used as the compound of the present invention.
The reaction varies depending on the reactive derivative and condensing agent used, but is cooled in an organic solvent inert to the reaction, such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, esters, acetonitrile, DMF and DMSO. Under cooling, at room temperature, or at room temperature to under heating.
In the reaction, the compound (1a) is used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, picoline, In some cases, the reaction in the presence of a base such as lutidine is advantageous for allowing the reaction to proceed smoothly. Further, a salt composed of a weak base and a strong acid such as pyridine hydrochloride, pyridine p-toluenesulfonate, N, N-dimethylaniline hydrochloride may be used. Pyridine can also be used as a solvent.
In particular, the reaction is preferably carried out in a solvent such as acetonitrile or DMF in the presence of a base such as pyridine, N, N-dimethylaniline, or a salt such as pyridine hydrochloride.

(第二工程)
反応は、中間体の製法第二工程に準じて行うことができる。
(第三工程)
反応は、第一製法第一工程に準じて行うことができる。
化合物(1e)は、必要に応じて保護基を除去することにより、又は、さらに必要な側鎖を常法に従って導入することにより、本発明化合物(I)に導くことができる。必要な側鎖の導入は、後述の第二製法第三工程に準じて行うこともできる。
(Second step)
The reaction can be carried out according to the second step of the intermediate production method.
(Third process)
The reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
Compound (1e) can be led to Compound (I) of the present invention by removing a protecting group as necessary, or by introducing a necessary side chain according to a conventional method. Necessary side chains can be introduced according to the third step of the second production method described later.

<第二製法>

Figure 2005187449
(式中、B2は水酸基、アミノ基若しくはスルファニル基の保護基を示す。以下同様。)
本製法は、上記中間体の製法で製造した、B2がBでない化合物(dd)を化合物(1a)と縮合して化合物(2a)を製造し、保護基B2を除去して化合物(2b)を製造し、化合物(2c)若しくは(2d)と縮合して化合物(2e)を製造し、加水分解することにより化合物(2f)を製造し、化合物(1d)と縮合することにより、本発明化合物(I)を製造する方法である。 <Second manufacturing method>
Figure 2005187449
(In the formula, B 2 represents a protective group for a hydroxyl group, an amino group or a sulfanyl group. The same applies hereinafter.)
In this production method, the compound (dd) produced by the above intermediate production method, wherein B 2 is not B is condensed with compound (1a) to produce compound (2a), and protecting group B 2 is removed to obtain compound (2b ), Is condensed with compound (2c) or (2d) to produce compound (2e), and is hydrolyzed to produce compound (2f), which is then condensed with compound (1d). This is a method for producing compound (I).

(第一工程)
反応は、第一製法第一工程に準じて行うことができる。
(第二工程)
水酸基、アミノ基若しくはスルファニル基の保護基としては、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」に記載の保護基を挙げることができる。反応は、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」に記載の方法に準じて行うことができる。
特に、水酸基の保護基としてベンジル基を用いる場合、トリフルオロ酢酸等の強酸性溶液中、ペンタメチルベンゼンを作用させてベンジル基を除去する方法を用いることもできる。
(First step)
The reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
(Second step)
Examples of the protecting group for the hydroxyl group, amino group or sulfanyl group include the protecting groups described in the above-mentioned “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)”. The reaction can be performed according to the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)”.
In particular, when a benzyl group is used as a hydroxyl-protecting group, a method of removing benzyl group by acting pentamethylbenzene in a strongly acidic solution such as trifluoroacetic acid can also be used.

(第三工程)
化合物(2c)における脱離基Lvとしては、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられ、好ましくはブロモ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシである。
化合物(2c)を用いる反応は、通常のアルキル化反応を用いることができ、好ましくはアセトニトリル、DMF、DMSO、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、化合物(2b)と(2c)を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。
化合物(2d)を用いる反応は、エーテル類、DMF、N-メチルピロリドン等の非プロトン性の反応に不活性な溶媒中、トリフェニルホスフィン等の有機ホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、光延反応条件下にて行うことができる(Synthesis, 1981, pp.1)。
(第四工程)
反応は、第一製法第二工程に準じて行うことができる。
(Third process)
Examples of the leaving group Lv in the compound (2c) include chloro, bromo, iodo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, preferably bromo, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy. It is.
The reaction using the compound (2c) can be a normal alkylation reaction, and preferably the compounds (2b) and (2c) in a solvent inert to the reaction such as acetonitrile, DMF, DMSO, ethers, etc. The reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide under cooling, cooling to room temperature, or room temperature to heating, using an excess amount of one mole or one. .
The reaction using compound (2d) was conducted in an inert solvent for aprotic reaction such as ethers, DMF, N-methylpyrrolidone, organic phosphine such as triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate. Can be carried out under Mitsunobu reaction conditions in the presence of dialkyl azodicarboxylates (Synthesis, 1981, pp. 1).
(Fourth process)
The reaction can be performed according to the second step of the first production method.

(第五工程)
反応は、第一製法第一工程に準じて行うことができる。
さらに、式(I)で示されるいくつかの本発明化合物は、第一製法若しくは第二製法により得られた本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。具体的には、例えばメタクロロ過安息香酸等の酸化剤による硫黄原子の酸化等を挙げることができ、このような反応は「実験化学講座 第4版」(丸善株式会社、1990-1992年)に記載の方法を適用して、又は準じて行うことができる。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもできる。具体的には、例えば第二製法第三工程で得られる化合物に対して適用することもでき、その後、次の工程に進むこともできる。
(Fifth process)
The reaction can be carried out according to the first step of the first production method.
Furthermore, some of the compounds of the present invention represented by the formula (I) can be obtained from the compounds of the present invention obtained by the first production method or the second production method by known alkylation, acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, hydrolysis. The process can be produced by arbitrarily combining processes that can be usually employed by those skilled in the art. Specifically, for example, oxidation of a sulfur atom by an oxidizing agent such as metachloroperbenzoic acid can be mentioned, and such a reaction is described in “Experimental Chemistry Course 4th Edition” (Maruzen Co., Ltd., 1990-1992). The described method can be applied or carried out accordingly. In addition, the steps that can be usually employed by those skilled in the art are not limited to the application to the compound of the present invention, and can also be applied to the production intermediate. Specifically, for example, it can be applied to the compound obtained in the third step of the second production method, and then it can proceed to the next step.

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
The compound of the present invention produced as described above is isolated or purified as a salt after being free or subjected to a salt formation treatment by a conventional method. Isolation / purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing differences in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture can be led to an optically pure isomer by a common racemic resolution method, such as a method for optical resolution by diastereomeric salts with common optically active acids such as tartaric acid. . The diastereo mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.

本発明の医薬は、一般式(I)で示される本発明化合物の1種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。   The medicament of the present invention is usually used by using one or more of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and a simple substance for pharmaceutical use, excipients and other additives usually used for formulation. It can be prepared by a method. Administration is any of oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, injections such as intravenous injections, intramuscular injections, or parenteral administrations by suppositories, nasal, transmucosal, transdermal, etc. It may be a form.

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances are at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. Mixed with magnesium acid etc. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid or asparagine It may contain a solubilizing agent such as an acid. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc., or a gastric or enteric film.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. Contains ethanol. In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、EtOHのようなアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。   Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80, and the like. Such compositions may further contain preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, eg stabilizers such as lactose, eg adjuvants such as solubilizing agents such as glutamic acid and aspartic acid. . These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。但し、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。   Usually, in the case of oral administration, the daily dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg, This is administered once or divided into 2 to 4 times. In the case of intravenous administration, the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day. The dosage is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like. However, since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage may be sufficient.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not restrict | limited at all by these Examples. In addition, the raw material compound used in an Example includes a novel substance, The manufacturing method from the well-known thing of such a raw material compound is demonstrated as a reference example.

参考例1
60%水素化ナトリウム油分散体5.2 gをDMF 50 mlに懸濁し、氷冷下ベンジルアルコール6.73 mlを加えた。室温に昇温後、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル安息香酸12.3 gを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液に1M塩酸水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、16.39 gの4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を得た。
MS(+):297
参考例1と同様に、表4に示す参考例2〜4を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Rf:参考例番号、
Data:物理化学的データ(NMR:(CH3)4Siを内部標準とし、特に記載がない場合にはDMSO-d6を測定溶媒とする1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示す、MS(+):FAB-MS[M+H]+、MS(-):FAB-MS[M-H]+、EMS(+):ESI-MS[M+H]+、EMS(-):ESI-MS[M-H]+)、
RA、RB:一般式中の置換基、
nPr:ノルマルプロピル、cPr:シクロプロピル。
なお、NMRデータについては、化合物により2種以上のコンフォマーの存在による複雑なデータを与えることがあるが、そのうち、主に存在していると考えられるコンフォマーに対応するピークのみを記載した。また、これらのピークは、加温下で測定することにより、1種類の化合物を示すピークに収束した。
Reference example 1
A 60% sodium hydride oil dispersion (5.2 g) was suspended in DMF (50 ml), and benzyl alcohol (6.73 ml) was added under ice cooling. After raising the temperature to room temperature, 12.3 g of 4-fluoro-2-trifluoromethylbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A 1M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 16.39 g of 4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
MS (+): 297
Similarly to Reference Example 1, Reference Examples 2 to 4 shown in Table 4 were produced using the corresponding raw materials.
The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
Rf: Reference example number,
Data: Physicochemical data (NMR: (CH 3 ) 4 Si is used as an internal standard, and unless otherwise specified, shows peak δ (ppm) in 1 H-NMR using DMSO-d 6 as a measurement solvent. MS (+): FAB-MS [M + H] + , MS (-): FAB-MS [MH] + , EMS (+): ESI-MS [M + H] + , EMS (-): ESI- MS [MH] + ),
R A , R B : a substituent in the general formula,
nPr: normal propyl, cPr: cyclopropyl.
Regarding NMR data, complicated data due to the presence of two or more kinds of conformers may be given depending on the compound, but only the peaks corresponding to the conformers considered to be mainly present are described. Moreover, these peaks converged to a peak indicating one kind of compound by measuring under heating.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

参考例5
メチル 4-フルオロ-2-トリフルオロベンゾアート4.44 gをDMF 40 mlに溶解し、炭酸カリウム3.32 g及びN-メチル-N-プロピルアミン4.10 mlを加え、80 ℃にて14時間攪拌した。反応液を冷却後、水及びEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-EtOAc(4:1)で溶出し減圧下濃縮して、4.79 gのメチル 4-[メチル(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
MS(+):276
Reference Example 5
Methyl 4-fluoro-2-trifluorobenzoate (4.44 g) was dissolved in DMF (40 ml), potassium carbonate (3.32 g) and N-methyl-N-propylamine (4.10 ml) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. After cooling the reaction solution, water and EtOAc were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography, eluting with hexane-EtOAc (4: 1). After concentration under reduced pressure, 4.79 g of methyl 4- [methyl (propyl) amino] -2- (trifluoromethyl) benzoate was obtained.
MS (+): 276

参考例6
参考例5の化合物4.78 gをMeOH 20 mlに溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液 6.94 mlを加え、70 ℃にて5時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を1M塩酸水にて中和し、析出した結晶を濾取して、4.36 gの4-[メチル(プロピル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を得た。
MS(+):262
Reference Example 6
4.78 g of the compound of Reference Example 5 was dissolved in 20 ml of MeOH, 6.94 ml of 5M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was neutralized with 1M aqueous hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 4.36 g of 4- [methyl (propyl) amino] -2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
MS (+): 262

参考例7
参考例1の化合物8.0 gをTHF 80 mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル8 ml、DMF 3滴を加えた後室温にて3時間攪拌した。反応溶媒を留去後乾燥し酸クロリド体を得た。これに(Z)-メチル(4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン)アセタート6.84 gを加え氷冷下ピリジン50 mlを加え、室温にて12時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し1M塩酸水溶液とEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をEtOHより再結晶を行い、9.12 gのメチル (2Z)-{1-[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン5-イリデン}アセタートを得た。
EMS(+):532
参考例7と同様に、表5に示す参考例8〜11を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Me:メチル。
Reference Example 7
8.0 g of the compound of Reference Example 1 was dissolved in 80 ml of THF, and 8 ml of thionyl chloride and 3 drops of DMF were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction solvent was distilled off and dried to obtain an acid chloride. To this was added (Z) -methyl (4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene) acetate 6.84 g, and 50 ml of pyridine was added under ice cooling. For 12 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and 1M aqueous hydrochloric acid and EtOAc were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from EtOH, and 9.12 g of methyl (2Z)-{1- [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4 -Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine 5-ylidene} acetate was obtained.
EMS (+): 532
Similarly to Reference Example 7, Reference Examples 8 to 11 shown in Table 5 were produced using the corresponding raw materials.
The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
Me: methyl.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

参考例12
参考例7の化合物9.1 gをトリフルオロ酢酸100 mlに溶解し、ペンタメチルベンゼン5.1 gを加え室温にて12時間攪拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、6.22 gのメチル (2Z)-{4,4-ジフルオロ-1-[4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン5-イリデン}アセタートを得た。
EMS(+):442
Reference Example 12
The compound of Reference Example 7 (9.1 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (100 ml), pentamethylbenzene (5.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Diethyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, and 6.22 g of methyl (2Z)-{4,4-difluoro-1- [4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine 5-ylidene} acetate was obtained.
EMS (+): 442

参考例13
参考例12の化合物3.89 gをDMSO 20 mlに溶解し、これにブロモ酢酸tert-ブチル2.06 g及び炭酸カリウム1.46 gを加え室温にて2時間攪拌した。不溶物を濾過後、水とEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-MeOH(80:1)溶出部より、3.55 gのメチル (2Z)-{1-[4-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセタートを得た。
EMS(+):556
Reference Example 13
The compound of Reference Example 12 (3.89 g) was dissolved in DMSO (20 ml), and tert-butyl bromoacetate (2.06 g) and potassium carbonate (1.46 g) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After insoluble matter was filtered, water and EtOAc were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography, and 3.55 g of methyl (2Z)-{1- [4- (2-tert- Butoxy-2-oxoethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetate was obtained.
EMS (+): 556

参考例14
参考例13の化合物3.75 gをトリフルオロ酢酸20 mlに溶解し、室温にて30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、3.25 gの[4-{[(5Z)-4,4-ジフルオロ-5-(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-イル]カルボニル}-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸を得た。
MS(+):450
Reference Example 14
3.75 g of the compound of Reference Example 13 was dissolved in 20 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 3.25 g of [4-{[(5Z) -4,4-difluoro-5- (2-methoxy-2-oxoethylidene) -2,3,4,5-tetrahydro-1H -1-Benzazepin-1-yl] carbonyl} -3- (trifluoromethyl) phenoxy] acetic acid was obtained.
MS (+): 450

参考例15
参考例14の化合物1.09 gをDMF 10 mlに溶解し、HOBt 324 mg、WSCD 460 mg、ジメチルアミン(2.0 M THF溶液)1.20 ml及びトリエチルアミン0.335 mlを加えた後、室温にて6時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した沈殿物を濾取することで得られた組成生物を水で洗浄後、減圧下乾燥し、1.14 gのメチル (2Z)-{1-[4-(2-ジメチルアミノ-2-オキソエトキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセタートを得た。
MS(+):527
Reference Example 15
The compound of Reference Example 14 (1.09 g) was dissolved in DMF (10 ml), HOBt (324 mg), WSCD (460 mg), dimethylamine (2.0 M THF solution) (1.20 ml) and triethylamine (0.335 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, dried under reduced pressure, and 1.14 g of methyl (2Z)-{1- [4- (2-Dimethylamino-2-oxoethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzoazepine-5-ylidene} acetate Got.
MS (+): 527

参考例16
参考例12の化合物1.00 gをTHF 15 mlに溶解し、1-ブタノール0.415 ml、トリフェニルホスフィン1.19 g及びアゾジカルボン酸ジエチル2.08 mlを加えた後、室温にて17時間攪拌した。反応液に水とEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-MeOH(50:1)で溶出し、減圧下濃縮して、1.41 gの粗メチル (2Z)-{1-[4-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセタートを得た。あ
上記で得られた化合物をMeOH 5 ml-THF 10 mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えた後室温にて2時間攪拌した。溶媒を留去した後、1M塩酸及びクロロホルム-iPrOH(3:1混合溶媒)を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、1.01 gの(2Z)-{1-[4-ブトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}酢酸を得た。
MS(+):484
参考例16と同様に、表6に示す参考例17〜19を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
iBu:イソブチル。
Reference Example 16
1.00 g of the compound of Reference Example 12 was dissolved in 15 ml of THF, 0.415 ml of 1-butanol, 1.19 g of triphenylphosphine and 2.08 ml of diethyl azodicarboxylate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water and EtOAc were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel column chromatography, eluted with chloroform-MeOH (50: 1), concentrated under reduced pressure, and 1.41 g of crude methyl (2Z)-{1 -[4-Butoxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetate was obtained. A. The compound obtained above was dissolved in MeOH 5 ml-THF 10 ml, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off, 1M hydrochloric acid and chloroform-iPrOH (3: 1 mixed solvent) were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to give 1.01 g of (2Z)-{1- [4-butoxy-2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H- 1-Benzazepine-5-ylidene} acetic acid was obtained.
MS (+): 484
Similar to Reference Example 16, Reference Examples 17 to 19 shown in Table 6 were produced using the corresponding raw materials.
The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
iBu: Isobutyl.

Figure 2005187449
参考例20
参考例7の化合物1.43 gをMeOH 15 ml-THF 25 mlの混合溶媒に溶解し、1M 水酸化ナトリウム水溶液10 mlを加え室温にて2時間攪拌した。有機溶媒を留去後、1M塩酸を加え液性を酸性とした後、析出した白色固体を濾取、減圧乾燥し、1.39 gの(2Z)-{1-[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}酢酸を得た。
MS(+):518
参考例20と同様に、表7に示す参考例21〜25を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
Figure 2005187449
Reference Example 20
1.43 g of the compound of Reference Example 7 was dissolved in a mixed solvent of MeOH 15 ml-THF 25 ml, 10 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the organic solvent, 1M hydrochloric acid was added to make the solution acidic, and the precipitated white solid was collected by filtration and dried under reduced pressure, and 1.39 g of (2Z)-{1- [4- (benzyloxy) -2 -(Trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetic acid was obtained.
MS (+): 518
Similar to Reference Example 20, Reference Examples 21 to 25 shown in Table 7 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

参考例26
参考例1の化合物のMeOH溶液に濃硫酸を加え、3日間加熱還流を行った。反応溶媒を氷水にあけエーテルにて抽出操作を行った。溶媒を留去後得られた残渣をEtOHに溶解し、10%パラジウム担持炭素を加え水素雰囲気下、室温にて24時間攪拌し、メチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
MS(+):221
Reference Example 26
Concentrated sulfuric acid was added to the MeOH solution of the compound of Reference Example 1 and heated under reflux for 3 days. The reaction solvent was poured into ice water and extracted with ether. The residue obtained after evaporation of the solvent was dissolved in EtOH, 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 24 hours to obtain methyl 4-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzoate. It was.
MS (+): 221

参考例27
参考例26の化合物のアセトニトリル溶液にブロモアセトン及び炭酸カリウムを加え、60 ℃で1時間攪拌しメチル 4-(2-オキソプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
ESI-MS(+):299[M+23]+
Reference Example 27
Bromoacetone and potassium carbonate were added to an acetonitrile solution of the compound of Reference Example 26 and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour to obtain methyl 4- (2-oxopropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoate.
ESI-MS (+): 299 [M + 23] +

参考例28
参考例27の化合物の塩化メチレン溶液に-78 ℃にて(ジエチルアミノ)サルファ トリフルオリドを加え、室温で24時間攪拌しメチル 4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
EI-MS:298[M]+
Reference Example 28
(Diethylamino) sulfur trifluoride was added to the methylene chloride solution of the compound of Reference Example 27 at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, followed by methyl 4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzo Got art.
EI-MS: 298 [M] +

参考例29
参考例28の化合物のMeOH溶液に5M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、90 ℃で2.5時間攪拌し4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を得た。
MS(-):283
Reference Example 29
To the MeOH solution of the compound of Reference Example 28, 5M aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at 90 ° C. for 2.5 hours to obtain 4- (2,2-difluoropropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid.
MS (-): 283

参考例30
(2S)-プロパン-1,2-ジオールの塩化メチレン溶液にトリエチルアミンを加えた後、-20 ℃にてパラトルエンスルフォニルクロライドの塩化メチレン溶液を加え、室温にて18時間攪拌し、(2S)-2-ヒドロキシプロピル-4-メチルベンゼンスルフォナートを得た。
MS(+):231
Reference Example 30
After adding triethylamine to a methylene chloride solution of (2S) -propane-1,2-diol, a methylene chloride solution of paratoluenesulfonyl chloride was added at −20 ° C. and stirred at room temperature for 18 hours. 2-Hydroxypropyl-4-methylbenzenesulfonate was obtained.
MS (+): 231

参考例30A
参考例30の化合物のTHF溶液に、N,N-ジメチルアニリン及び無水酢酸を加え0 ℃で1時間攪拌し(1S)-1-メチル-2-{[(4−メチルフェニル)スルフォニル]オキシ}エチルアセタートを得た。
MS(+):273
Reference Example 30A
To the THF solution of the compound of Reference Example 30, N, N-dimethylaniline and acetic anhydride were added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. (1S) -1-methyl-2-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy} Ethyl acetate was obtained.
MS (+): 273

参考例30B
参考例30Aの化合物のDMF溶液に、参考例26の化合物及び炭酸カリウムを加え70 ℃で17時間攪拌しメチル 4-{[(2S)-2-(アセチルオキシ)プロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
MS(+):321
Reference Example 30B
To the DMF solution of the compound of Reference Example 30A, the compound of Reference Example 26 and potassium carbonate were added and stirred at 70 ° C. for 17 hours. Methyl 4-{[(2S) -2- (acetyloxy) propyl] oxy} -2- ( Trifluoromethyl) benzoate was obtained.
MS (+): 321

参考例31
参考例30Bの化合物のMeOH溶液に、1M 水酸化カリウム-MeOH溶液を0 ℃にて加え、室温にて1時間攪拌しメチル 4-{[(2S)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
MS(+):279
Reference Example 31
To the MeOH solution of the compound of Reference Example 30B, 1M potassium hydroxide-MeOH solution was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour, and methyl 4-{[(2S) -2-hydroxypropyl] oxy} -2- (Trifluoromethyl) benzoate was obtained.
MS (+): 279

参考例32
参考例31の化合物の塩化メチレン溶液に-78 ℃にて(ジエチルアミノ)サルファ トリフルオリドを加え、室温で15時間攪拌しメチル 4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
FAB-MS(+):280[M]+
Reference Example 32
(Diethylamino) sulfur trifluoride was added to the methylene chloride solution of the compound of Reference Example 31 at −78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours and methyl 4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2-tri Fluoromethyl) benzoate was obtained.
FAB-MS (+): 280 [M] +

参考例33
参考例32の化合物のMeOH溶液に5M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、70 ℃で6時間攪拌し、4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-トリフルオロメチル)安息香酸を得た。
MS(+):267
Reference Example 33
Add 5M aqueous sodium hydroxide solution to the MeOH solution of the compound of Reference Example 32 and stir at 70 ° C. for 6 hours to give 4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2-trifluoromethyl) benzoic acid. Obtained.
MS (+): 267

参考例34
参考例27の化合物のEtOH溶液に水素化ホウ素ナトリウムを0 ℃にて加え、室温にて1時間攪拌しメチル 4-(2-ヒドロキシプロポキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを得た。
ESI-MS(+):301[M+23]+
Reference Example 34
Sodium borohydride was added to an EtOH solution of the compound of Reference Example 27 at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour to obtain methyl 4- (2-hydroxypropoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoate.
ESI-MS (+): 301 [M + 23] +

参考例35
参考例30と同様に、(2R)-2-ヒドロキシプロピル-4-メチルベンゼンスルフォナートを、(2R)-プロパン-1,2-ジオールを用いて製造した。
MS(+):231
Reference Example 35
Similar to Reference Example 30, (2R) -2-hydroxypropyl-4-methylbenzenesulfonate was prepared using (2R) -propane-1,2-diol.
MS (+): 231

参考例35A
参考例30Aと同様に、(1R)-1-メチル-2-{[(4-メチルフェニル)スルフォニル]オキシ}エチルアセタートを、参考例35の化合物を用いて製造した。
MS(+):273
Reference Example 35A
Analogously to Reference Example 30A, (1R) -1-methyl-2-{[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy} ethyl acetate was prepared using the compound of Reference Example 35.
MS (+): 273

参考例35B
参考例30Bと同様に、メチル 4-{[(2R)-2-(アセチルオキシ)プロピル]オキシ}_2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを、参考例35Aの化合物を用いて製造した。
MS(+):321
Reference Example 35B
Similar to Reference Example 30B, methyl 4-{[(2R) -2- (acetyloxy) propyl] oxy} _2- (trifluoromethyl) benzoate was prepared using the compound of Reference Example 35A.
MS (+): 321

参考例36
参考例31と同様に、メチル 4-{[(2R)-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートを、参考例35Bの化合物を用いて製造した。
MS(+):279
Reference Example 36
Similar to Reference Example 31, methyl 4-{[(2R) -2-hydroxypropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoate was prepared using the compound of Reference Example 35B.
MS (+): 279

参考例37
参考例32と同様に、メチル 4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-トリフルオロメチル)ベンゾアートを、参考例36の化合物を用いて製造した。
MS(+):281
Reference Example 37
Similar to Reference Example 32, methyl 4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2-trifluoromethyl) benzoate was prepared using the compound of Reference Example 36.
MS (+): 281

参考例38
参考例33と同様に、4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-トリフルオロメチル)安息香酸を、参考例37の化合物を用いて製造した。
MS(+):267
参考例7と同様に、表8に示す参考例39〜41を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
Reference Example 38
In the same manner as in Reference Example 33, 4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2-trifluoromethyl) benzoic acid was prepared using the compound of Reference Example 37.
MS (+): 267
As in Reference Example 7, Reference Examples 39 to 41 shown in Table 8 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

参考例20と同様に、表9に示す参考例42〜46を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。   As in Reference Example 20, Reference Examples 42 to 46 shown in Table 9 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

実施例1
参考例20の化合物150 mgをDMF 5 mlに溶解し、HOBt 43 mg、WSCD 61 mg、グリシンアミド 塩酸塩35 mg及びトリエチルアミン0.045 mlを加えた後、室温にて4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をEtOHより再結晶を行い、139 mgの(2Z)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-{1-[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミドを得た。
実施例1と同様に、表10に示す実施例2〜16を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
Example 1
150 mg of the compound of Reference Example 20 was dissolved in 5 ml of DMF, and 43 mg of HOBt, 61 mg of WSCD, 35 mg of glycinamide hydrochloride and 0.045 ml of triethylamine were added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and EtOAc were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from EtOH, and 139 mg of (2Z) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2- {1- [4- (benzyloxy)- 2- (Trifluoromethyl) benzoyl] -4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide was obtained.
In the same manner as in Example 1, Examples 2 to 16 shown in Table 10 were produced using the corresponding raw materials.

実施例17
参考例20の化合物150 mgをTHF 3.5 mlに溶解し、塩化チオニル0.3 ml及び2〜3滴のDMFを加え室温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、さらにトルエンを用いて塩化チオニルを共沸留去した。得られた残渣をTHFに溶解し、この溶液をアンモニア水に滴下した。反応液にEtOAcを加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。得られた粗生成物をiPrOH-ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶し、126 mgの(2Z)-2-{1-[4-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンズアゼピン-5-イリデン}アセトアミドを得た。
実施例17と同様に、表10に示す実施例18を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。また、参考例12と同様に、表10に示す実施例19〜20を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。
Example 17
150 mg of the compound of Reference Example 20 was dissolved in 3.5 ml of THF, 0.3 ml of thionyl chloride and 2 to 3 drops of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and thionyl chloride was distilled off azeotropically using toluene. The obtained residue was dissolved in THF, and this solution was added dropwise to aqueous ammonia. EtOAc was added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained crude product was recrystallized from a mixed solvent of iPrOH-diisopropyl ether, and 126 mg of (2Z) -2- {1- [4- (benzyloxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -4, 4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide was obtained.
Similarly to Example 17, Example 18 shown in Table 10 was produced using the corresponding raw materials. In addition, as in Reference Example 12, Examples 19 to 20 shown in Table 10 were produced using the corresponding raw materials.

実施例21
実施例6の化合物325 mgを1,2-ジクロロエタン5 mlに溶解し、氷冷下メタクロロ過安息香酸148 mgを加え室温にて4時間攪拌した。反応液に10%(w/v)Na2S2O35H2O水溶液、水及びクロロホルムを加え分液操作を行った。有機層を飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-MeOH(23:2)で溶出し、減圧下濃縮して、121 mgの(2Z)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-(プロピルスルフィニル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミドを得た。
実施例21と同様に、表10に示す実施例22を、それぞれ対応する原料を用いて製造した。また、表11〜18に示す実施例23〜147を、それぞれ対応する原料を用いて、上記の製造法や実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法により製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Ex:実施例番号、
RC:一般式中の置換基、
Et:エチル、nBu:ノルマルブチル、Ph:フェニル、Py:ピリジル、Bn:ベンジル、Gly:カルバモイルメチルアミノ(-NHCH2CONH2)、Etha:2-ヒドロキシエチルアミノ(-NHCH2CH2OH)、Car:アミノ(-NH2)。なお、置換基の前の数字は置換位置を示す。具体的には、例えば-NHPh(2-OH)は2-ヒドロキシフェニルアミノを、-NHCH2(2-Py)はピリジン-2-イルメチルアミノを示す。
Example 21
325 mg of the compound of Example 6 was dissolved in 5 ml of 1,2-dichloroethane, 148 mg of metachloroperbenzoic acid was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A 10% (w / v) Na 2 S 2 O 3 5H 2 O aqueous solution, water and chloroform were added to the reaction solution to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography, eluting with chloroform-MeOH (23: 2). And concentrated under reduced pressure to give 121 mg of (2Z) -N- (2-amino-2-oxoethyl) -2- {4,4-difluoro-1- [4- (propylsulfinyl) benzoyl] -1, 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide was obtained.
Similarly to Example 21, Example 22 shown in Table 10 was produced using the corresponding raw materials. Further, Examples 23 to 147 shown in Tables 11 to 18 were produced by using the corresponding raw materials by the above-described production methods, the methods described in the Examples, and methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof. did.
The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
Ex: Example number,
R C : a substituent in the general formula,
Et: ethyl, nBu: normal butyl, Ph: phenyl, Py: pyridyl, Bn: benzyl, Gly: carbamoylmethylamino (—NHCH 2 CONH 2 ), Etha: 2-hydroxyethylamino (—NHCH 2 CH 2 OH), Car: amino (-NH 2). The number before the substituent indicates the substitution position. Specifically, for example, -NHPh (2-OH) represents 2-hydroxyphenylamino, and -NHCH 2 (2-Py) represents pyridin-2-ylmethylamino.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
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Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
以下、表19〜表22にいくつかの実施例化合物のNMRデータを示す。
Figure 2005187449
Hereinafter, Tables 19 to 22 show NMR data of some example compounds.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

Figure 2005187449
Figure 2005187449

以下、表23〜39に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより合成されたか、合成することができる。
なお、表中の記号は以下の意味を示す。
No:化合物番号。
R1A、-AA-BA、X、Y:一般式中の置換基、
iPr:イソプロピル、tBu:tert-ブチル、cBu:シクロブチル、nPen:ノルマルペンチル、cPen:シクロペンチル、iAm:イソアミル、nHex:ノルマルヘキシル、pyrr:ピロリジン-1-イル、pipe:ピペリジン-1-イル、pipa:ピペラジン-1-イル、mor:モルホリン-4-イル、Ac:アセチル、Ms:メタンスルホニル、cyano:シアノ。
Hereinafter, Tables 23 to 39 show structures of other compounds of the present invention. These may be synthesized or synthesized by using the above-described production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.
The symbols in the table have the following meanings.
No: Compound number.
R 1A , -A A -B A , X, Y: a substituent in the general formula,
iPr: isopropyl, tBu: tert-butyl, cBu: cyclobutyl, nPen: normal pentyl, cPen: cyclopentyl, iAm: isoamyl, nHex: normal hexyl, pyrr: pyrrolidin-1-yl, pipe: piperidin-1-yl, pipa: Piperazin-1-yl, mor: morpholin-4-yl, Ac: acetyl, Ms: methanesulfonyl, cyano: cyano.

Figure 2005187449
Figure 2005187449

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Claims (9)

式(I)で示される4,4-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1:置換されていてもよいアミノ、-OH、若しくは-O-低級アルキル。
R2:CF3、若しくはハロゲン。
R3:H、若しくはハロゲン。
a、b:それぞれ単結合又は二重結合を示し、一方が単結合、他方が二重結合。
-X-:
(1)aが単結合、bが二重結合である場合、-CH=CH-、-CH=N-、-N=CH-、-N=N-、若しくは-S-。
(2)aが二重結合、bが単結合である場合、-N-。
Y:
(1)aが単結合、bが二重結合である場合、CH、若しくはN。
(2)aが二重結合、bが単結合である場合、S。
-A-:-O-、-S-、-NH-、若しくは-N(低級アルキル)-。
B:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリール。]
4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
R 1 : optionally substituted amino, —OH, or —O-lower alkyl.
R 2 : CF 3 or halogen.
R 3 : H or halogen.
a, b: each represents a single bond or a double bond, one being a single bond and the other being a double bond.
-X-:
(1) When a is a single bond and b is a double bond, -CH = CH-, -CH = N-, -N = CH-, -N = N-, or -S-.
(2) When a is a double bond and b is a single bond, -N-.
Y:
(1) CH or N when a is a single bond and b is a double bond.
(2) S when a is a double bond and b is a single bond.
-A-: -O-, -S-, -NH-, or -N (lower alkyl)-.
B: Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, or aryl each optionally substituted. ]
R1が式(II)、式(III)で示される基、-OH、若しくは-O-低級アルキルである、請求項1記載の化合物。
Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z1:単結合、低級アルキレン、若しくは-低級アルキレン-C(=O)-。
R11:-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、又は-H。
R12
(1)Z1が単結合、又は低級アルキレンを示す場合、
-H、-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。
(2)Z1が-低級アルキレン-C(=O)-を示す場合、
式(III)、若しくは式(IV)で示される基。
Figure 2005187449
[式中の記号は以下の意味を示す。
Z2:単結合、若しくは低級アルキレン。
R15:-H、-OH、-O-低級アルキル、-CO2H、-CO2-低級アルキル、1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。]
R13、R14:隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基。]
The compound according to claim 1, wherein R 1 is a group represented by formula (II) or formula (III), -OH, or -O-lower alkyl.
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
Z 1 : a single bond, lower alkylene, or -lower alkylene-C (═O) —.
R 11 : substituted with a group selected from the group consisting of —OH, —O-lower alkyl, —CO 2 H, —CO 2 -lower alkyl, and carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls Optionally lower alkyl, or -H.
R 12 :
(1) When Z 1 represents a single bond or lower alkylene,
-H, -OH, -O- lower alkyl, -CO 2 H, -CO 2 - lower alkyl, one or two lower alkyl optionally substituted carbamoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aromatic heterocycle, or optionally substituted non-aromatic heterocycle.
(2) When Z 1 represents -lower alkylene-C (= O)-,
A group represented by formula (III) or formula (IV);
Figure 2005187449
[The symbols in the formula have the following meanings.
Z 2 : single bond or lower alkylene.
R 15 : —H, —OH, —O-lower alkyl, —CO 2 H, —CO 2 -lower alkyl, carbamoyl optionally substituted with one or two lower alkyls, optionally substituted aryl , An optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aromatic heterocycle, or an optionally substituted non-aromatic heterocycle. ]
R 13 and R 14 : a non-aromatic cyclic amino group which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom. ]
R1が式(II)、若しくは式(III)で示される基である、請求項2記載の化合物。 The compound according to claim 2, wherein R 1 is a group represented by formula (II) or formula (III). aが単結合であり、bが二重結合であり、-X-が-CH=CH-であり、-Y-が-CH-である、請求項3記載の化合物。 The compound according to claim 3, wherein a is a single bond, b is a double bond, -X- is -CH = CH-, and -Y- is -CH-. R1が式(II)で示される基である、請求項4記載の化合物。 The compound according to claim 4, wherein R 1 is a group represented by the formula (II). -A-が-O-である、請求項5記載の化合物。 6. A compound according to claim 5, wherein -A- is -O-. -Bが置換されていてもよい低級アルキルである、請求項6記載の化合物。 7. A compound according to claim 6, wherein -B is optionally substituted lower alkyl. R2がトリフルオロメチルであり、R3が-H若しくは-Fである請求項7記載の化合物。 The compound according to claim 7, wherein R 2 is trifluoromethyl and R 3 is -H or -F. 請求項1記載の化合物のうち、
(2Z)-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2S)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
(2Z)-2-{4,4-ジフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アセトアミド、
3-[((2Z)-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセチル)アミノ]プロパンアミド、若しくは、
(2Z)-N-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-{4,4,7-トリフルオロ-1-[4-{[(2R)-2-フルオロプロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-1-ベンゾアゼピン-5-イリデン}アセトアミド、
又はその製薬学的に許容される塩。
Among the compounds according to claim 1,
(2Z) -N- (2-Amino-2-oxoethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- ( Trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -N- (2-hydroxyethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2S) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl ) Benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -N- (2-hydroxyethyl) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl ) Benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
(2Z) -2- {4,4-Difluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4- Tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} -N-[(2S) -2,3-dihydroxypropyl] acetamide,
3-[((2Z) -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy} -2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1 , 2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetyl) amino] propanamide, or
(2Z) -N-[(2R) -2,3-Dihydroxypropyl] -2- {4,4,7-trifluoro-1- [4-{[(2R) -2-fluoropropyl] oxy}- 2- (trifluoromethyl) benzoyl] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine-5-ylidene} acetamide,
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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