JP2005139166A - Method for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンは医農薬製造用の中間体として有用である。例えば特許文献１には、この化合物を基本骨格に有する動脈硬化または高脂血症の治療薬について開示されている。 4-Trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene is useful as an intermediate for the production of medical and agrochemicals. For example, Patent Document 1 discloses a therapeutic agent for arteriosclerosis or hyperlipidemia having this compound as a basic skeleton.
非特許文献１には、３−メチルフルオロベンゼンに、過剰量の四塩化炭素とフッ化水素を混合し、加熱を続けると、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できることが記載されている（スキーム１）。 Non-Patent Document 1 describes that 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene can be synthesized by mixing an excess amount of carbon tetrachloride and hydrogen fluoride with 3-methylfluorobenzene and continuing heating. (Scheme 1).
また、特許文献２によれば、３，５−ジクロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドに、−７８℃においてブチルリチウムを作用させ、次いでヨウ化メチルと反応させると、本願発明と類似の化合物である３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが得られることが記載されている（スキーム２）。 Further, according to Patent Document 2, when 3,5-dichloro-4-fluorobenzotrifluoride is reacted with butyllithium at -78 ° C. and then reacted with methyl iodide, the compound is similar to the present invention. It is described that 3,5-dichloro-4-fluoro-2-methylbenzotrifluoride is obtained (Scheme 2).
非特許文献１に記載の方法によれば、一段階で目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できる。しかしながら、この方法ではフロン規制物質である四塩化炭素を大量に使用しなければならない。四塩化炭素は、閉鎖系内で用いる必要がある物質であり、使用には特別の注意を要する。さらに本方法の反応は、反応性が低いため、大過剰の四塩化炭素とフッ化水素を必要とし、容量が大きくなり、生産性が低いものとなる。また原料の３−メチルフルオロベンゼンも高価な化合物である。このように非特許文献１の方法は、少量のサンプルを合成するには好適な方法であるが、大量の目的物を工業的に製造する上では、必ずしも有利とは言えない。 According to the method described in Non-Patent Document 1, target 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene can be synthesized in one step. However, this method requires the use of a large amount of carbon tetrachloride, a chlorofluorocarbon-regulated substance. Carbon tetrachloride is a substance that needs to be used in a closed system and requires special care when used. Furthermore, since the reaction of this method is low in reactivity, it requires a large excess of carbon tetrachloride and hydrogen fluoride, resulting in a large capacity and low productivity. The starting material 3-methylfluorobenzene is also an expensive compound. As described above, the method of Non-Patent Document 1 is a suitable method for synthesizing a small amount of sample, but is not necessarily advantageous in industrially producing a large amount of a target product.
一方、特許文献２に記載の方法では、大量の取扱いの難しいブチルリチウムを極低温で用いなければならない。さらに、特許文献１で対象とする３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドは、３位と５位がクロロ基（Ｃｌ）でふさがれているので、２位に選択的にメチルを導入できたが、本願発明の基質の場合、３位と５位は非置換であるので、メチル化の位置選択性の問題が生じる。 On the other hand, in the method described in Patent Document 2, a large amount of butyl lithium which is difficult to handle must be used at a very low temperature. Furthermore, since 3,5-dichloro-4-fluoro-2-methylbenzotrifluoride targeted in Patent Document 1 is blocked by the chloro group (Cl) at the 3-position and 5-position, it is selective at the 2-position. However, in the case of the substrate of the present invention, the 3-position and 5-position are unsubstituted, which causes a problem of regioselectivity of methylation.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、意外にも、比較的安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを出発物質として、これを３工程の反応に付すことで、純度の高い目的化合物を容易に合成できることを見出した。 The present inventors have intensively studied to solve the above-mentioned problems. Surprisingly, by using relatively inexpensive 3,4-dimethylfluorobenzene as a starting material, this is subjected to a three-step reaction. It was found that a target compound with high purity can be easily synthesized.
すなわち３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させると、この反応は位置選択性に乏しいため、異性体（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）の混合物が通常得られる（第１工程）。ここで、これらの異性体間には、液相でフッ化水素（ＨＦ）を用いたフッ素化の、反応速度に顕著な差があることを、発明者らは見出した。すなわち、該異性体混合物を、液相でＨＦと接触させると、一方の異性体である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが高い選択性で得られることが見出された（第２工程）。驚くべきことに、この液相フッ素化反応が有意に進行する間（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの変換率９９％以上に達するまで）、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは「不完全なフッ素化」しか受けない。すなわち該異性体からは２−クロロフフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの２つの化合物は段階的に生成するものの、さらにフッ素化された２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの位置異性体）は有意に生成しない。 That is, when 3,4-dimethylfluorobenzene is reacted with chlorine (Cl 2 ), this reaction has poor regioselectivity, so that isomers (2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride and 2-trichloromethyl-4 -Fluorobenzal chloride) is usually obtained (first step). Here, the inventors have found that there is a significant difference in the reaction rate between these isomers in the fluorination using hydrogen fluoride (HF) in the liquid phase. That is, when the isomer mixture is brought into contact with HF in the liquid phase, one isomer, 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride, is preferentially fluorinated and 2-trifluoromethyl-5 -It has been found that fluorobenzal chloride is obtained with high selectivity (second step). Surprisingly, while this liquid phase fluorination reaction proceeds significantly (until the conversion of 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride reaches 99% or more), the isomer 2-trichloromethyl-4 -Fluorobenzal chloride undergoes only "incomplete fluorination". That is, from the isomer, two compounds of 2-chlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride and 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride are formed stepwise, but further fluorinated 2- Trifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride (the regioisomer of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride) does not form significantly.
一般に、異なる位置にメチル基を有する異性体が混合物を形成している場合、特定化合物のメチル基のみをＣＦ3基に置換することは困難であり、物性が類似し分離の難しい異性体が併産され、純度の高いフッ素化物の単離を著しく困難にする。これに対し、本発明の第２工程においては、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを選択的に合成でき、分離の難しい不純物（異性体等）がほとんど生成しない。目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと、フッ素化されずに残った２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや「不完全なフッ素化生成物」は、その物性が大きく異なるため、相互の分離は容易である。すなわち、該フッ素化の後に精製操作（蒸留等）を行うことにより、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に得ることができる。 In general, when isomers having methyl groups at different positions form a mixture, it is difficult to replace only the methyl group of a specific compound with a CF 3 group, and isomers that have similar physical properties and are difficult to separate. Which makes it very difficult to isolate high purity fluorinated products. On the other hand, in the second step of the present invention, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride can be selectively synthesized, and hardly separated impurities (such as isomers) are hardly generated. The target product 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride remaining without being fluorinated and “incomplete fluorinated product” Are greatly different from each other, so that they can be easily separated from each other. That is, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride having high purity can be easily obtained by performing a purification operation (distillation or the like) after the fluorination.
この第２工程は「液相中」で反応させることが重要である。ここで「液相中の反応」とは、反応混合物が液相状態を保つような温度、圧力の組み合わせで行う反応をいい、反応成分の中で沸点の低いＨＦが液体状態を保つ条件で反応を行えばよい。この「液相中でのフッ素化」を行うことによって、第２工程における目的物の選択性が向上する。 It is important that the second step is reacted “in the liquid phase”. Here, the “reaction in the liquid phase” means a reaction performed at a combination of temperature and pressure that keeps the reaction mixture in the liquid phase, and the reaction is performed under the condition that HF having a low boiling point among the reaction components maintains the liquid state. Can be done. By performing the “fluorination in the liquid phase”, the selectivity of the target product in the second step is improved.
本発明者らは、さらに得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを遷移金属触媒存在下で、水素と反応させることで、ジクロロメチル基（−ＣＨＣｌ2基）が選択的に水素化（還元）を受け、目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを高い純度で得られることを見出した。 Furthermore, the present inventors selectively react the resulting 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride with hydrogen in the presence of a transition metal catalyst to selectively convert a dichloromethyl group (—CHCl 2 group). It has been found that the target 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene can be obtained with high purity through hydrogenation (reduction).
また本発明者らは、これらの反応を特定の条件下で行うと特に好ましいことを見出し、本発明を完成した。なお、中間体化合物の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは新規の化合物である。 Further, the present inventors have found that it is particularly preferable to carry out these reactions under specific conditions, and have completed the present invention. The intermediate compound 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is a novel compound.
本発明によれば、安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを原料にして、四塩化炭素等の有害な溶媒を使用することなく、純度９９％を超える４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを３５％以上の収率で得ることも可能であり、工業的な規模で、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを製造する上で、有益な方法である。 According to the present invention, 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene having a purity exceeding 99% is obtained using inexpensive 3,4-dimethylfluorobenzene as a raw material without using a harmful solvent such as carbon tetrachloride. Can be obtained in a yield of 35% or more, which is a useful method for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene on an industrial scale.
すなわち本発明は、３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程（第１工程）、前記２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドをフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程（第２工程）、前記２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程（第３工程）によりなる、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法である。 That is, in the present invention, 3,4-dimethylfluorobenzene is reacted with chlorine (Cl 2 ) to obtain 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride (first step), the 2-trichloromethyl-5- A step of reacting fluorobenzal chloride with hydrogen fluoride (HF) to obtain 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride (second step), the 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene comprising a step of reacting with hydrogen (H 2 ) in the presence of a transition metal catalyst to obtain 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene (third step) It is a manufacturing method.
本発明の反応を次のスキーム３にまとめる。 The reaction of the present invention is summarized in the following scheme 3.
本発明によれば、高脂血症の治療薬等、医農薬の製造用中間体として有用な４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンが３工程で簡便に、しかも収率よく製造することができる。 According to the present invention, 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene useful as an intermediate for the production of medical and agrochemicals, such as a therapeutic drug for hyperlipidemia, can be produced in a simple and high yield in three steps. Can do.
本発明は第１工程〜第３工程を少なくとも含む、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの製造方法である。 The present invention is a method for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, comprising at least a first step to a third step.
以下、第１工程について詳細に説明する。第１工程は、反応領域において３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。本工程においては、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドも同時に生成する（副反応）ため、目的物は「異性体混合物」として得られる。反応式を以下（スキーム４）に示す。 Hereinafter, the first step will be described in detail. The first step is a step of bringing 3,4-dimethylfluorobenzene into contact with chlorine (Cl 2 ) in the reaction region to obtain 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride. In this step, usually, 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride, which is an isomer, is also generated (side reaction), so the target product is obtained as an “isomer mixture”. The reaction formula is shown below (Scheme 4).
反応領域としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリ−デルクラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核にＣｌが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。 As the reaction region, glass, or a reaction vessel lined with glass, fluororesin or the like is preferably employed. In the case of a reaction vessel having stainless steel, iron, or the like as its inner wall, the reaction itself proceeds, but the metal is converted into chloride (FeCl 3 in the case of Fe), which becomes a Lewis acid catalyst and becomes a Friedel-Crafts-type secondary container Since a reaction may occur and a compound in which Cl is directly bonded to the benzene nucleus may be generated, it is better to use glass or a reaction vessel lined with glass or fluororesin as much as possible.
接触方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた３，４−ジメチルフルオロベンゼンに塩素ガスを吹き込むことで行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。 A contact method is not specifically limited, It can carry out by a distribution system, a batch type, or a semibatch type. For example, it is generally performed by blowing chlorine gas into 3,4-dimethylfluorobenzene previously charged in a reaction vessel, and is preferably employed. Hydrogen chloride gas generated by the reaction can be discharged from the reaction region together with unreacted chlorine gas and trapped with water, an alkaline aqueous solution or the like.
本反応を進行させるためには触媒、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用され、また、光を照射することが行われる。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。また上記ラジカル開始剤を添加しなくとも、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、系内にラジカルが発生し、同様のラジカル反応を起こすことも可能であるが、反応の円滑性を保つ意味からも、開始剤を用いた方が好ましい。 To proceed with this reaction, a catalyst such as 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), (1 -Phenylethyl) azodiphenylmethane, 2,2'-azobisisobutyronitrile, dimethyl 2,2'-azobisisobutyrate, 1,1'-azobis (1-cyclohexanecarbonitrile), 2,2'-azobis Azo compounds such as (2-methylpropane), 2,2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, 4,4′-azobis (4-cyanopentanoic acid), benzoyl peroxide, dodecanoyl peroxide, Dilauroyl peroxide, t-butyl peroxypivalate, di-t-butyl hydroperoxide, t-butyl-cumyl-peroxide, 2,5-dimethyl-2,5-bis (t-butyl Tilperoxy) radical initiators such as peroxides such as hexyne, isobutyryl peroxide, 3,5,5-trimethylhexanoyl peroxide, red phosphorus, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, triphenylphosphine, phosphorous acid Phosphorus compounds such as triphenyl are used, and light irradiation is performed. Further, these radical initiation methods may be used in appropriate combination. Even if the above radical initiator is not added, it is possible to generate radicals in the system by heating to a high temperature (approximately 160 ° C. or higher) and cause the same radical reaction. From the viewpoint of keeping, it is preferable to use an initiator.
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。 The catalyst is usually added in an amount of 0.0001 to 1 mol per mol of the raw material, preferably 0.001 to 0.1 mol, and more preferably 0.001 to 0.05 mol. The catalyst can be added as appropriate by observing the progress of the reaction. If the amount of the radical initiator is less than 0.0001 mol with respect to 1 mol of the raw material, the reaction is likely to stop in the middle, and the yield may be lowered. Moreover, a catalyst can also be added in the middle of reaction as needed.
本塩素化反応の実施に際して光照射を行う場合の光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。 The light source for light irradiation in carrying out this chlorination reaction is at least one selected from the group consisting of a high-pressure mercury lamp, a low-pressure mercury lamp, various halogen lamps, a tungsten lamp, a light-emitting diode, and the like. Lamps and tungsten lamps are preferred.
反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、０〜２５０℃程度であり、３０〜２００℃が好ましく、５０〜１８０℃がより好ましい。また、０℃未満では反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると反応収率が低下するので好ましくない。 Although reaction temperature changes with kinds of catalyst to be used, it is about 0-250 degreeC, 30-200 degreeC is preferable and 50-180 degreeC is more preferable. Further, the reaction hardly proceeds at a temperature lower than 0 ° C., and the reaction yield is decreased at a temperature higher than 250 ° C.
本発明の塩素化は、原料基質に３原子のＣｌが導入されるまでは比較的反応が速く、その後の塩素化は遅くなる傾向がある。このため、反応の初期（塩素化度が概ね３〜４の範囲の値（例えば３．５）となるまで）は比較的低温（通常３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは６０〜７０℃）で行い、この温度で反応が進行しにくくなったら、触媒を追加するか、より高い温度（通常１５０〜２５０℃、好ましくは１６０〜２００℃、特に好ましくは１７０〜１８０℃）で行うことが効果的である。ここで「塩素化度」とは、その時点における反応混合物の組成から計算される、芳香環１個あたりに導入された塩素原子数の平均値を意味する。 The chlorination of the present invention has a relatively fast reaction until 3 atoms of Cl are introduced into the raw material substrate, and the subsequent chlorination tends to be slow. For this reason, the initial stage of the reaction (until the degree of chlorination reaches a value in the range of about 3 to 4 (eg 3.5)) is relatively low (usually 30 to 100 ° C., preferably 50 to 80 ° C., particularly preferably When the reaction is difficult to proceed at this temperature, a catalyst is added or a higher temperature (usually 150 to 250 ° C, preferably 160 to 200 ° C, particularly preferably 170 to 180 ° C). This is effective. Here, “degree of chlorination” means the average value of the number of chlorine atoms introduced per aromatic ring, calculated from the composition of the reaction mixture at that time.
また、本発明の反応基質の場合、２つのメチル基が隣接しているため、両方のメチル基ともトリクロロメチル基に変換された化合物は立体障害が大きく、６つのＣｌ原子が導入された３，４−ビス（トリクロロメチル）フルオロベンゼンが主生成物となる恐れは通常ない。 In the case of the reaction substrate of the present invention, since two methyl groups are adjacent to each other, a compound in which both methyl groups are converted to a trichloromethyl group has a large steric hindrance, and 6 Cl atoms are introduced. There is usually no risk of 4-bis (trichloromethyl) fluorobenzene being the main product.
塩素化反応は発熱を伴うので反応温度は外部から加熱または冷却するとともに塩素導入速度を変化させたりまたは塩素ガスを不活性ガスで希釈することで調節することができる。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。 Since the chlorination reaction is exothermic, the reaction temperature can be adjusted by heating or cooling from the outside, changing the chlorine introduction rate, or diluting the chlorine gas with an inert gas. Since the reaction pressure hardly affects the reaction, it is not particularly necessary to pressurize, and it is usually 0.05 to 1 MPa (absolute pressure, hereinafter the same in this specification), and 0.1 to 0.3 MPa. It can be carried out.
反応に使用する塩素量は、３，４−ジメチルフルオロベンゼン１モルに対し５モル以上であればよいが、おおよそ５〜１０モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで５〜６モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。 The amount of chlorine used in the reaction may be 5 mol or more with respect to 1 mol of 3,4-dimethylfluorobenzene, but is about 5 to 10 mol, and 5 to 5 by optimizing the reaction apparatus or reaction operation. It can be about 6 mol. Since optimization sets reaction conditions and the chlorination reaction is a gas-liquid contact reaction, conventional means for increasing contact efficiency, for example, adjustment of gas introduction speed, stirring device, gas blowing device, It is effective to use a method such as a sparger or a method using a multistage chlorination reactor as appropriate.
また、本発明の第１工程の塩素化は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼン、生成物の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドともに液体であり、かつ塩素や触媒を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。 The chlorination in the first step of the present invention can also be performed in the presence of a solvent. The solvent used can dissolve raw materials and products, is an inert solvent in the chlorination reaction, and preferably has a sufficient boiling point difference with the product, such as carbon tetrachloride, chloroform, Tetrachloroethane, monochlorobenzene, o-, m-, p-dichlorobenzene, trichlorobenzene, monobromobenzene, dibromobenzene, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 -, 3,5-dichlorobenzotrifluoride, 3,4,5-trichlorobenzotrifluoride or bistrifluoromethylbenzene. However, the reaction raw material 3,4-dimethylfluorobenzene and the products 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride and 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride are both liquid, and chlorine and catalyst are sufficient. Therefore, it is not necessary to use a separate solvent, which is economically preferable.
第１工程の塩素化反応で得られる２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを不純物として随伴している（これを「異性体混合物」とも呼ぶ）。この「異性体混合物」はカラムクロマトグラフィー等の精製処理により各々の異性体に分離することもできるが、蒸留による精製はきわめて困難である。本発明では次の第２工程において、異性体の反応性の違いを利用して分離が可能となるので、本発明の利点を生かすためにも、第１工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第２工程（フッ素化反応）の原料として使用する方が好ましい。 The 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride obtained by the chlorination reaction in the first step is usually accompanied by the isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride as an impurity (this is Also referred to as “isomer mixture”). This “isomer mixture” can be separated into each isomer by a purification process such as column chromatography, but purification by distillation is extremely difficult. In the present invention, in the next second step, separation is possible by utilizing the difference in reactivity of isomers. Therefore, in order to take advantage of the present invention, the reaction mixture after the completion of the first step should be purified. Instead, it is preferable to use it as it is as a raw material for the second step (fluorination reaction).
以下、第２工程につき、説明する。第２工程は、第１工程で得た２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。先に述べたように、この第２工程では、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存していても、前者が優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを主生成物として得られるのが大きな特徴である（下記スキーム５）。 Hereinafter, the second step will be described. In the second step, 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride obtained in the first step is brought into contact with hydrogen fluoride (HF) in the liquid phase to obtain 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride. It is a process. As described above, in this second step, even if 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride, which is an isomer, coexists in 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride as a raw material. A major feature is that the former is preferentially fluorinated and 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is obtained as the main product (Scheme 5 below).
一方、通常共存する２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドもフッ素化を受けるが、反応は遅く、１原子のＦが導入された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２分子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主生成するに留まる（スキーム６参照）。
On the other hand, 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride, which normally coexists, is also fluorinated, but the reaction is slow, and 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride into which one atom F is introduced, 2 molecules 2-chlorodifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride into which F was introduced was mainly produced (see Scheme 6).
これらの「不完全にフッ素化された化合物」は分離が容易であるため、本工程終了時の反応混合物から、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを高い純度で効率的に単離できる。 Since these “incompletely fluorinated compounds” are easily separated, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is efficiently isolated with high purity from the reaction mixture at the end of this step. it can.
第２工程の液相フッ素化反応は、液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。触媒を用いると０℃以上の温度で反応し、反応が速くなるので例えば室温以下でおこなうことが必要となることがある等、かえって反応操作が困難となるなど好ましくない場合がある。無触媒の場合、反応温度は通常４０〜１５０℃であり、５０〜１００℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、１５０℃を超えると異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化を制御しにくく、またトリフルオロメチル基の分解も起こることがあり、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。 In the liquid phase fluorination reaction in the second step, a metal halide commonly used in the liquid phase fluorination reaction, for example, antimony pentachloride, tin tetrachloride, etc. can be used as a catalyst, but it may be non-catalyzed. When a catalyst is used, it reacts at a temperature of 0 ° C. or higher and the reaction speeds up. For example, it may be necessary to carry out the reaction at room temperature or lower. In the case of no catalyst, the reaction temperature is usually 40 to 150 ° C, preferably 50 to 100 ° C. When the temperature is lower than 40 ° C., the reaction is slow. When the temperature is higher than 150 ° C., it is difficult to control the fluorination of the isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride, and the trifluoromethyl group may be decomposed. -It is not preferable because it decreases the yield and purity of trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride.
フッ素化反応では、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対しフッ化水素を通常は３〜２０モル、好ましくは４〜１２モルを、さらに好ましくは５〜１０ｍｏｌを使用する。３モルに足りないと収率が低下するので好ましくなく、また２０モルよりも多量に用いると、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化も起こりやすくなる他、ジフルオロメチル基（−ＣＨＦ2基）もフッ素化を受け、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド等を生成することがあり、好ましくない。 In the fluorination reaction, hydrogen fluoride is usually used in an amount of 3 to 20 mol, preferably 4 to 12 mol, more preferably 5 to 10 mol, per mol of 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride. If the amount is less than 3 moles, the yield decreases, which is not preferable. If it is used in a larger amount than 20 moles, the isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride is likely to be fluorinated. (-CHF 2 group) is also unfavorable because it may undergo fluorination to produce 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzotrifluoride and the like.
液相フッ素化反応は、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。 The liquid phase fluorination reaction is carried out using a stirrer in a pressure vessel lined with fluoric resin such as Monel, Hastelloy, nickel or these metals, polytetrafluoroethylene, perfluoropolyether resin, etc. , Continuous or semi-continuous reactions are used.
反応圧力は、装置上の制約から通常、０．１〜１０ＭＰａで行われる。この第２工程の反応は加圧条件下で好ましく進行することを、発明者らは見出した。特に、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含有している場合には、０．５ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲、さらに好ましくは１ＭＰａ〜５ＭＰａの圧力で行うと、目的とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの生成速度が十分大きく、なおかつ２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成は抑えられ、特に好ましい。逆に０．１ＭＰａ（常圧）未満では、上述した反応温度でフッ化水素が液化せず反応が進まないことがあり、好ましくない。 The reaction pressure is usually 0.1 to 10 MPa due to restrictions on the apparatus. The inventors have found that the reaction in the second step preferably proceeds under pressurized conditions. In particular, when the raw material 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride contains the isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride, it is preferably in the range of 0.5 MPa to 10 MPa, more preferably When carried out at a pressure of 1 MPa to 5 MPa, the production rate of the desired 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is sufficiently large, and the production of 2-trifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride is suppressed, Particularly preferred. Conversely, if it is less than 0.1 MPa (normal pressure), hydrogen fluoride is not liquefied at the reaction temperature described above, and the reaction may not proceed, which is not preferable.
以上のことから、特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせは５０℃〜１００℃、１ＭＰａ〜５ＭＰａである。 From the above, a particularly preferable combination of reaction temperature and reaction pressure is 50 ° C to 100 ° C and 1 MPa to 5 MPa.
フッ素化反応を行う際には、不活性な溶媒を使用することもできる。その様な溶媒としては、例えば、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。 In carrying out the fluorination reaction, an inert solvent can also be used. Examples of such a solvent include 1,4-bistrifluoromethylbenzene. However, since the raw material and product of this step are both liquid and the reaction proceeds smoothly even if no solvent is present, the absence of solvent is preferred from the viewpoint of economy and operability.
フッ素化反応に要する時間は、温度、圧力、溶媒の有無等に依存する。しかし、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存している場合には、本工程で、必要以上に長時間反応させないことが重要である。具体的には第２工程における原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが完全に消費されるよりも前か、完全に消費された後、２時間以内に反応を終了させることが望ましい。そうすることによって、分離の難しい２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成を効果的に抑制できる。 The time required for the fluorination reaction depends on temperature, pressure, the presence or absence of a solvent, and the like. However, in the case where the isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride coexists in the raw material 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride, the reaction takes longer than necessary in this step. It is important not to let them. Specifically, it is desirable to finish the reaction within 2 hours before or after the 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is the raw material in the second step, is completely consumed. . By doing so, the production of 2-trifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride, which is difficult to separate, can be effectively suppressed.
こうしたことから第２工程の反応時間は、反応液の組成をガスクロマトグラフィー等の手段で観測しつつ、当業者により最適化することが望ましい。上述の「特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせ」の条件では、概ね５時間〜１０時間の反応時間が好ましく採用される。 Therefore, the reaction time in the second step is preferably optimized by those skilled in the art while observing the composition of the reaction solution by means such as gas chromatography. Under the above-mentioned conditions of “particularly preferable combination of reaction temperature and reaction pressure”, a reaction time of about 5 hours to 10 hours is preferably employed.
第２工程の反応混合物は通常の方法で後処理できる。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。 The reaction mixture of the second step can be worked up by a usual method. That is, unreacted hydrogen fluoride is separated and removed, followed by washing with water and washing with an alkaline aqueous solution (sodium carbonate aqueous solution, sodium hydrogen carbonate aqueous solution, etc.) to remove hydrogen fluoride from the system. Thereafter, moisture can be removed with a desiccant or the like.
このようにして得た反応混合物はそのまま第３工程の原料として用いることもできるが、第２工程終了時の反応混合物中の各成分は、お互いの分離が特に容易であるので、蒸留等の精製を行って、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを単離し、第３工程の原料に供することが特に好ましい。 The reaction mixture thus obtained can be used as a raw material for the third step as it is, but the components in the reaction mixture at the end of the second step are particularly easy to separate from each other. It is particularly preferable that 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride having a high purity is isolated and used as a raw material for the third step.
第２工程の後に行う精製としては蒸留が好ましい。２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの沸点は７２℃（２１００Ｐａ）であるが、主要な不純物である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド｛沸点：１２７℃（１４７０Ｐａ）｝および２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド｛沸点：１００℃（２４００Ｐａ）｝の沸点はこれよりはるかに高いため、蒸留操作によって２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留分として取り出すことが容易である。蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。 Distillation is preferred as the purification performed after the second step. The boiling point of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is 72 ° C. (2100 Pa), but the main impurity 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride {boiling point: 127 ° C. (1470 Pa)} and Since the boiling point of 2-chlorodifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride {boiling point: 100 ° C. (2400 Pa)} is much higher than this, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride is used as a fraction by distillation operation. Easy to take out. In the case of performing distillation, one obtained by removing hydrogen fluoride by the post-treatment is usually used. In this case, the material of the distillation column is not limited, and glass, stainless steel, tetrafluoroethylene resin, chlorotrifluoroethylene resin, vinylidene fluoride resin, PFA resin, glass, etc. are lined inside. Things can be used. During distillation or the like, a filler can be packed. The number of stages required for this distillation is not limited, but is preferably 5 to 100 stages, more preferably 10 to 50 stages.
なお、この蒸留の結果、釜残物としては塩素化工程の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、それが不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２原子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主に存在している。この混合物を、本発明のフッ素化よりも激しい条件で、もしくは長時間にわたり、フッ素化すれば２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを得ることも可能である。 As a result of this distillation, the residue in the kettle was isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride in the chlorination step, and 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal in which it was incompletely fluorinated. Chloride, 2-chlorodifluoromethyl-4-fluorobenzal chloride into which 2 atoms of F are introduced mainly exists. If this mixture is fluorinated under conditions more severe than the fluorination of the present invention or for a long time, 2-trifluoromethylmethyl-4-fluorobenzal chloride can be obtained.
このように、フッ素化反応を精製手段と組み合わせることで、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを製造できるが、２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを併産することも可能となる。 As described above, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride having a high purity can be produced by combining the fluorination reaction with a purification means, but 2-trifluoromethylmethyl-4-fluorobenzal chloride is used together. It is also possible to produce.
以下、第３工程について説明する。第３工程は第２工程で得られた２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、本発明の目的化合物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程である。その反応式はスキーム７のように表され、気相法、液相法のいずれによっても行うことができる。 Hereinafter, the third step will be described. In the third step, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride obtained in the second step is reacted with hydrogen (H 2 ) in the presence of a transition metal catalyst to give 4-trimethyl which is the target compound of the present invention. This is a step of obtaining fluoromethyl-3-methylfluorobenzene. The reaction formula is represented as in Scheme 7, and can be performed by either a gas phase method or a liquid phase method.
本工程の反応は、反応に伴って塩化水素ガスが発生し、この塩化水素ガスが遷移金属触媒を失活させることがある。この塩化水素は反応系外にパージさせることが可能であり、それが好ましい。しかし塩化水素が短時間であっても系内に残留すると、触媒活性に影響を及ぼし得る。このため、気相法、液相法の別に関わらず、発生する塩化水素ガスを吸収、希釈するために水の共存下で反応を行うことが好ましい。液相法で行う場合には、塩化水素を中和できる塩基性物質（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、燐酸ナトリウム、燐酸カリウム等、水に溶解したときにｐＨが８以上を示す化合物が挙げられ、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。）の存在下行うと特に好ましい。塩基性物質は、反応により発生するＨＣｌを中和するのに必要な量（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１当量に対して２当量以上）を用いるのが好ましい。 In the reaction of this step, hydrogen chloride gas is generated along with the reaction, and this hydrogen chloride gas may deactivate the transition metal catalyst. This hydrogen chloride can be purged out of the reaction system, which is preferred. However, if hydrogen chloride remains in the system even for a short time, the catalyst activity may be affected. For this reason, it is preferable to carry out the reaction in the presence of water in order to absorb and dilute the generated hydrogen chloride gas regardless of whether it is a gas phase method or a liquid phase method. When the liquid phase method is used, a basic substance capable of neutralizing hydrogen chloride (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, sodium phosphate, potassium phosphate, etc.) And compounds having a pH of 8 or more when dissolved in water, preferably sodium acetate or potassium acetate). The basic substance is preferably used in an amount necessary for neutralizing HCl generated by the reaction (2 equivalents or more per 1 equivalent of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride).
当反応に用いる遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、白金、ルテニウム、イリジウムまたはロジウムが反応条件下で腐食を受けにくく、触媒活性も高いので好ましい。この中でパラジウムは取扱いやすく、活性も高いため特に好ましい。複数種類の金属を同時に使用してもよい。遷移金属触媒は、担体に担持させて用いることが好ましく、担体としては活性炭、シリカ、アルミナが使用でき、活性炭が好ましい。担持方法は特に限定されないが、上記金属の金属化合物の溶液に担体を浸漬したり、溶液を担体に噴霧した後、乾燥させ、おおむね１５０℃〜３５０℃に加熱しながら水素ガスで還元処理することによって得られる。得られた触媒はそのまま使用しても良いが、適当量の水と混合した「水を含有する触媒（ｗｅｔ品）」として使用すると、取扱いやすく好ましい。またこのようにして調製できる遷移金属触媒としては、市販のもの（例えばパラジウム／活性炭触媒）を用いてもよい。 As the transition metal of the transition metal catalyst used in this reaction, palladium, platinum, ruthenium, iridium, or rhodium is preferable because it is not easily corroded under the reaction conditions and has high catalytic activity. Of these, palladium is particularly preferred because it is easy to handle and has high activity. Multiple types of metals may be used simultaneously. The transition metal catalyst is preferably used by being supported on a carrier. As the carrier, activated carbon, silica, or alumina can be used, and activated carbon is preferred. The supporting method is not particularly limited, but the carrier is immersed in the above metal compound solution, or the solution is sprayed onto the carrier, then dried, and reduced with hydrogen gas while being heated to about 150 ° C. to 350 ° C. Obtained by. The obtained catalyst may be used as it is, but it is preferable to use it as a “water-containing catalyst (wet product)” mixed with an appropriate amount of water. Moreover, as a transition metal catalyst which can be prepared in this way, you may use a commercially available thing (for example, palladium / activated carbon catalyst).
本発明の方法において担体に担持させる遷移金属の量（金属原子に換算した量）の合計値は特に制限はないが、担体１００ｇに対し０．１ｇ〜１０ｇが好ましく、０．２ｇ〜５ｇが特に好ましい。０．１ｇに満たないと反応速度が遅くなり、１０ｇを超えると経済的に好ましくない。このようにして調製した遷移金属触媒を、第３工程の原料化合物に対し０．１〜３０重量％（水分を除いた重量）用いることが好ましく、１〜１０重量％（水分を除いた重量）用いることがさらに好ましい。なお、これらの遷移金属触媒は固相触媒であるから、反応に使用した後、ろ過等の操作によって分離し、再利用することもできる。 In the method of the present invention, the total value of the amount of transition metal supported on the support (amount converted to metal atoms) is not particularly limited, but is preferably 0.1 g to 10 g, particularly 0.2 g to 5 g, relative to 100 g of the support. preferable. If it is less than 0.1 g, the reaction rate is slow, and if it exceeds 10 g, it is not economically preferable. The transition metal catalyst thus prepared is preferably used in an amount of 0.1 to 30% by weight (weight excluding moisture) based on the raw material compound in the third step, and 1 to 10% by weight (weight excluding moisture). More preferably, it is used. In addition, since these transition metal catalysts are solid-phase catalysts, they can be separated and reused by an operation such as filtration after being used for the reaction.
なお第３工程においては、次式に表される「二量化体」（複数の化合物）が通常副生する。 In the third step, a “dimer” (a plurality of compounds) represented by the following formula is usually by-produced.
この「二量化体」の副生は、添加剤を添加することによって大幅に抑制でき、目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの選択率を向上できる。添加剤としては、ヨウ素（Ｉ2）の他、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ3）、ヨウ素酸カリウム（ＫＩＯ3）など、ヨウ素化合物が挙げられ、他にも、ＮａＣｌＯ3、ＫＣｌＯ3、ＮａＢｒＯ3、ＫＢｒＯ3など好適に用いることができる。これらの中で、ヨウ素（Ｉ2）が特に好ましい。添加剤の量は、原料の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対し、好ましくは０．０００１〜０．００５モル、より好ましくは０．０００２５〜０．００２モルである。添加剤の量に特別な制限はないが、あまりに少ないと二量化の抑制効果が低く、多すぎると目的反応の速度を低下させることがあるので好ましくない。 By-products of this “dimer” can be greatly suppressed by adding an additive, and the selectivity of the desired 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene can be improved. Examples of the additive include iodine compounds such as iodine (I 2 ), sodium iodide (NaI), potassium iodide (KI), sodium iodate (NaIO 3 ), potassium iodate (KIO 3 ), In addition, NaClO 3 , KClO 3 , NaBrO 3 , KBrO 3 and the like can be suitably used. Of these, iodine (I 2 ) is particularly preferred. The amount of the additive is preferably 0.0001 to 0.005 mol, more preferably 0.00025 to 0.002 mol, with respect to 1 mol of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride as a raw material. The amount of the additive is not particularly limited, but if it is too small, the dimerization suppressing effect is low, and if it is too large, the target reaction rate may be lowered, which is not preferable.
第３工程の具体的な操作手順に特に制限はないが、例えば次の手順で実施することができる。加圧条件に耐えられるオートクレーブ中に２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む原料混合物と水を投入する。オートクレーブ内部の材質はポリテトラフルオロエチレン、ガラスなど、酸性条件下で腐食されにくいものが好ましい。ただし、上述の「塩基性物質」を必要量添加すればステンレス鋼の反応器を用いても反応を行うことが可能である。続いて所定量の遷移金属触媒を加え、容器を密閉し、容器内の撹拌を開始する。水素ガスのボンベに接続して加圧し、加熱する。その後は、系内が所定の圧力に維持される様、水素ガスを連続的もしくは断続的に供給すればよい。反応中は適宜、サンプリングを行って、ＮＭＲ、ガスクロマトグラフィー等の分析法で反応の進行状況を測定しながら反応を実施することが好ましい。そして原料が十分に目的物に変換されたか、水素ガスがもはや吸収されなくなるまで反応を続ける。 Although there is no restriction | limiting in particular in the specific operation procedure of a 3rd process, For example, it can implement by the following procedure. A raw material mixture containing 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride and water are charged into an autoclave that can withstand pressure conditions. The material inside the autoclave is preferably a material that is not easily corroded under acidic conditions, such as polytetrafluoroethylene and glass. However, if a necessary amount of the above-mentioned “basic substance” is added, the reaction can be carried out using a stainless steel reactor. Subsequently, a predetermined amount of transition metal catalyst is added, the container is sealed, and stirring in the container is started. Connect to a hydrogen gas cylinder and pressurize and heat. Thereafter, hydrogen gas may be supplied continuously or intermittently so that the inside of the system is maintained at a predetermined pressure. It is preferable to carry out the reaction while sampling appropriately during the reaction and measuring the progress of the reaction by an analytical method such as NMR or gas chromatography. The reaction is continued until the raw material is sufficiently converted into the target product or hydrogen gas is no longer absorbed.
反応温度は５０〜１５０℃が好ましく、６０〜１００℃が特に好ましい。系内における水素の圧力は常圧（０．１ＭＰａ）以上、１０ＭＰａ以下であることが好ましく、０．５〜２．０ＭＰａが特に好ましい。あまり高い圧力で実施することは、反応性の上では問題ないが、反応器に過大な強度が要求されるなど、工業的な問題が生じるので好ましくない。例えば反応器としてガラス製容器を用いる場合には、圧力の上限は通常２ＭＰａ程度であるから、反応器の強度にも注意して圧力の設定を行う必要がある。 The reaction temperature is preferably 50 to 150 ° C, particularly preferably 60 to 100 ° C. The pressure of hydrogen in the system is preferably normal pressure (0.1 MPa) or more and 10 MPa or less, particularly preferably 0.5 to 2.0 MPa. It is not preferable to carry out at a very high pressure because there is no problem in terms of reactivity, but an industrial problem such as an excessive strength required for the reactor occurs. For example, when a glass container is used as the reactor, the upper limit of the pressure is usually about 2 MPa, so it is necessary to set the pressure while paying attention to the strength of the reactor.
第３工程が終了した後の反応混合物の精製処理は、通常の有機合成の処理法に基づいて
行えばよく、特に制限されない。通常は塩基性水溶液で洗浄した後、蒸留などの操作を行えば、目的化合物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを高い純度で得ることができる。
The purification treatment of the reaction mixture after the completion of the third step may be performed based on a usual organic synthesis treatment method, and is not particularly limited. Usually, after washing with a basic aqueous solution and performing an operation such as distillation, the target compound, 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, can be obtained with high purity.
以下、実施例をもって本発明を詳細に説明するが、本発明の実施態様はこれに限られない。実施例中の％は別途注記がない限り、溶媒を除く有機相中各成分のガスクロマトグラフの面積％を表す。
［実施例１］
（実施例１−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及び２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。その結果、反応液の塩素化度は３．５１となった。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, the embodiment of this invention is not restricted to this. Unless otherwise noted, “%” in the examples represents the area% of the gas chromatograph of each component in the organic phase excluding the solvent.
[Example 1]
(Example 1-a) Chlorination In a 500 ml four-necked flask equipped with a Dimroth tube, a thermometer, and a chlorine blowing tube, 3,4-dimethylfluorobenzene: 248.0 g and 2,2′-azobisbutyro Nitrile (AIBN): 0.93 g (0.28 mol%) was charged, the internal temperature was raised to 60 ° C. while stirring, and chlorine gas was introduced at a rate of about 1.0 to 1.1 mol / Hr to react. Started. While maintaining the internal temperature at 65 to 70 ° C., chlorine gas was supplied for 7 hours. As a result, the chlorination degree of the reaction solution was 3.51.
その後、内温を１８０℃に上げ、さらに５時間反応を継続した。反応継続後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．２％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．２％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．９％、２−クロロ−４−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が２．２％であった。反応液の重量は５８５．０ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例１−ｂに使用した。
（実施例１−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例１−ａで得られた塩素化混合物５７９．４ｇ及び無水フッ化水素１６９．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％、異性体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．７％であった。この他に、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが１．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが２１．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１１．７％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１．４％であった。
Thereafter, the internal temperature was raised to 180 ° C., and the reaction was further continued for 5 hours. The composition of the reaction liquid after the reaction was continued was determined by gas chromatography analysis to show that the target product, 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride was 52.2% and the isomer 2-trichloromethyl-4-fluoroben 44.2% sarchloride, 0.3% 3,4-bis (dichloromethyl) fluorobenzene as other by-products, 2-chloro-5-fluorobenzal chloride and 2-chloro-4-fluoroben The sum of sarchloride was 0.9%, and the sum of 2-chloro-4-fluorobenzotrichloride and 2-chloro-5-fluorobenzotrichloride was 2.2%. The weight of the reaction solution was 585.0 g. This reaction solution (chlorination mixture) was used in the following Example 1-b without purification.
(Example 1-b) Fluorination Obtained in Example 1-a to a metal 1 L autoclave equipped with a stirrer, a cooling reflux pipe equipped with a pressure control valve, a thermocouple, a pressure gauge, and a sampling pipe. In addition, 579.4 g of chlorinated mixture and 169.3 g of anhydrous hydrogen fluoride were charged and sealed, and the internal temperature was raised to 80 ° C. while stirring to initiate the reaction. The pressure adjustment valve was adjusted so that the internal pressure was 2.0 to 2.1 MPa, and the reaction was performed for 8 hours while releasing hydrogen chloride generated from the pressure adjustment valve to the outside of the system. The composition of the reaction solution (organic phase) at this time is 52.6% of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is the target product, and 2-trifluoromethyl, which is an isomer, based on analysis by gas chromatography. -4-Fluorobenzal chloride was 0.7%. In addition, 2.4% of 2-chlorofluoromethyl-4-fluorobenzotrifluoride, which is the perfluorinated product of the object, and 2-chlorofluoromethyl-5-fluoro, which is the perfluorinated product of the isomer 1.6% of benzotrifluoride, 1.1% of 2-chlorodifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is an intermediate of the target product, 2-chloro which is a compound in which the isomer is incompletely fluorinated 21.9% of difluoromethyl-4-fluorobenzal chloride, 11.7% of 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride, an incompletely fluorinated compound of the isomer, and unreacted The isomer 2-trichloromethyl-4-fluorobenzal chloride was 1.4%.
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４４５．１ｇであった。 After completion of the reaction, the recovered reaction solution was washed with water, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The weight of the reaction solution obtained from the filtrate was 445.1 g.
得られたフッ素化反応液をＤｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって２０００〜２１００Ｐａ、温度７２〜７６℃の留分を分取したところ、純度９５．３％の目的物が１６４．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３３．３％であった。
［２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの物性データ］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：７．０４（ｄ，１．７Ｈｚ、１Ｈ），７．１８（ｍｌｕｔ、２．７Ｈｚ、７．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．６４（ｄｄ、５．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．８２（ｄｄ、２．７Ｈｚ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：−５８．３６（３Ｆ）、−１０５．１３（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４６（Ｍ+、１１．４）、２１１（１００）、１７６（４６．６）、１０７（１２．３）、８８（１７．４）
形状：無色透明液体
（実施例１−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例１−ｂで製造した２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９５．３％品）１６１．８ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）１．６２ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液４５１．２ｇを仕込み、撹拌を開始し、窒素及び水素置換後水素を導入し、圧力０．５ＭＰａにすると共に、内温８０℃とした。５時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン６３．８％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．５％、過還元体である２−メチルベンゾトリフルオリド０．３％、二量化体３０．９％（複数の化学種の合計値）であった。反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、６６６０Ｐａ〜６７８０Ｐａ、温度５２〜５５℃の留分を分取したところ純度９８．４％の目的物が４４．７ｇ得られた。還元反応の収率は３８．８％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は１２．９％）であった。
［４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンの物性デ−タ］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：２．４６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ、９．０Ｈｚ、１Ｈ），６．９５（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ），７．５７（ｄｄ，５．８Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：−６１．４９（３Ｆ）、−１０９．５１（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：１７８（Ｍ+、４５．１）、１５８（１８．５）、１２７（１４．３）、１０９（１００）
形状：無色透明液体。
The resulting fluorination reaction solution was purified by distillation using a 45 cm distillation column (10 theoretical plates) packed with Dixson packing. A fraction having a temperature of 72 to 76 ° C. was collected by this distillation, and 164.5 g of a target product having a purity of 95.3% was obtained. The overall yield from 3,4-dimethylfluorobenzene as the chlorination raw material was 33.3%.
[Physical property data of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride]
1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 )
δ ppm: 7.04 (d, 1.7 Hz, 1 H), 7.18 (mlut, 2.7 Hz, 7.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (dd, 5.4 Hz, 8.8 Hz) 1H), 7.82 (dd, 2.7 Hz, 9.3 Hz, 1H)
19 F-NMR (reference material: CCl 3 F, solvent: CDCl 3 )
δ ppm: −58.36 (3F), −105.13 (1F)
GLC-MS
m / z (rel. intensity): 246 (M + , 11.4), 211 (100), 176 (46.6), 107 (12.3), 88 (17.4)
Shape: colorless transparent liquid (Example 1-c) reduction reaction A 1 L autoclave equipped with a stirrer, thermocouple, pressure gauge, hydrogen inlet tube, and degassing valve was prepared in Example 1-b. Charged 161.8 g of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride (purity 95.3% product), 1.62 g of 5% -Pd / C (product containing 50% water), 451.2 g of 25% sodium acetate aqueous solution Stirring was started, and after nitrogen and hydrogen substitution, hydrogen was introduced, the pressure was adjusted to 0.5 MPa, and the internal temperature was set to 80 ° C. Reacted for 5 hours. The composition of the reaction solution at this time is 63.8% of 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, which is the target product, and 3-trifluoromethyl-4-methylfluorobenzene, which is the isomer, based on analysis by gas chromatography. It was 0.5%, 2-methylbenzotrifluoride 0.3% which is a hyperreductant, and 30.9% dimer (total value of a plurality of chemical species). After completion of the reaction, the recovered reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the organic matter of the filtrate separated into two layers was washed with water, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The organic matter in the filtrate was purified by distillation, and the fraction having a temperature of 6660 Pa to 6780 Pa and a temperature of 52 to 55 ° C. was collected to obtain 44.7 g of the desired product having a purity of 98.4%. The yield of the reduction reaction was 38.8% (the overall yield from 3,4-dimethylfluorobenzene as the chlorination raw material was 12.9%).
[Physical property data of 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene]
1 H-NMR (reference material: TMS, solvent: CDCl 3 )
δ ppm: 2.46 (s, 3H), 6.92 (t, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, 9.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, 5.8 Hz, 9. 0Hz, 1H)
19 F-NMR (reference material: CCl 3 F, solvent: CDCl 3 )
δ ppm: −61.49 (3F), −109.51 (1F)
GLC-MS
m / z (rel. intensity): 178 (M + , 45.1), 158 (18.5), 127 (14.3), 109 (100)
Shape: colorless and transparent liquid.
［実施例−２］
（実施例２−ａ）塩素化
ジムロ−ト、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．６０であった。その後、ジ−ｔ−ブチルパ−オキサイド１．４６ｇ（０．５０ｍｏｌ％）を添加すると共に１３０℃に昇温し、１０時間反応を継続した。１０時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％及び異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．９％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．４％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．４％であった。反応液の重量は５９１．２ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例２−ｂに使用した。
[Example-2]
(Example 2-a) Chlorination In a 500 ml four-necked flask equipped with a Dimroth, a thermometer, and a chlorine blowing tube, 3,4-dimethylfluorobenzene: 248.0 g and AIBN: 0.93 g (0.28 mol%) The internal temperature was raised to 60 ° C. while stirring, and chlorine gas was introduced at a rate of about 1.0 to 1.1 mol / Hr to initiate the reaction. While maintaining the internal temperature at 65 to 70 ° C., chlorine gas was supplied for 7 hours. The chlorination degree of the reaction liquid after 7 hours was 3.60. Thereafter, 1.46 g (0.50 mol%) of di-t-butyl peroxide was added and the temperature was raised to 130 ° C., and the reaction was continued for 10 hours. The composition of the reaction solution after 10 hours was determined by gas chromatography analysis to be 52.6% of 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride as a target product and 2-trichloromethyl-4-fluoro as an isomer. 44.9% benzal chloride, 1.4% 3,4-bis (dichloromethyl) fluorobenzene as other by-products, 2-chloro-5-fluorobenzal chloride and 2-chloro-4-fluoro The sum of benzal chloride was 0.3%, and the sum of 2-chloro-5-fluorobenzotrichloride and 2-chloro-5-fluorobenzotrichloride was 0.4%. The weight of the reaction solution was 591.2 g. This reaction solution (chlorinated mixture) was used in the following Example 2-b without purification.
（実施例２−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例２−ａで得られた塩素化混合物５８７．３ｇ及び無水フッ化水素２３７．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、９時間反応した。９時間後の反応液の組成をガスクロマトグラフィーで測定したところ、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５７．２％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．２％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が１．６％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１６．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１５．５％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが３．２％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８３．６ｇであった。
(Example 2-b) Fluorination Obtained in Example 2-a to a metal 1 L autoclave equipped with a stirrer, a cooling reflux pipe equipped with a pressure control valve, a thermocouple, a pressure gauge, and a sampling pipe. Then, 587.3 g of chlorinated mixture and 237.3 g of anhydrous hydrogen fluoride were charged and sealed, and the internal temperature was raised to 70 ° C. while stirring to initiate the reaction. The pressure regulating valve was adjusted so that the internal pressure became 2.0 to 2.1 MPa, and the reaction was performed for 9 hours while releasing hydrogen chloride generated from the pressure regulating valve to the outside of the system. The composition of the reaction solution after 9 hours was measured by gas chromatography. As a result, the target product, 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, was 57.2%, and the isomerized fluorinated product, 2-trifluoro. Methyl-4-fluorobenzal chloride was 0.2%. In addition, the target perfluorinated 2-chlorofluoromethyl-4-fluorobenzotrifluoride) is 1.6%, and the isomer perfluorinated 2-chlorofluoromethyl-5-fluorobenzotrifluoride. 0.6% of Lido, 1.1% of 2-chlorodifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is an intermediate of the target product, and 2-chlorodifluoromethyl-4-chloro in which the isomer was incompletely fluorinated 16.9% of fluorobenzal chloride, 15.5% of 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride, which is also incompletely fluorinated isomer, unreacted isomer 2-trichloromethyl-4 -The amount of fluorobenzal chloride was 3.2%. After completion of the reaction, the recovered reaction solution was washed with water, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The weight of the reaction solution obtained from the filtrate was 483.6 g.
得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって減圧度２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８１℃の留分を分取したところ、純度９７．６％の目的物が２２４．５ｇ得られた。塩素化原料３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４５．４％であった。 The resulting fluorination reaction solution was purified by distillation in a 45 cm distillation column packed with Dixson packing. When a fraction having a degree of vacuum of 2270 to 2400 Pa and a temperature of 77 to 81 ° C. was collected by this distillation, 224.5 g of a target product having a purity of 97.6% was obtained. The overall yield from the chlorinated raw material 3,4-dimethylfluorobenzene was 45.4%.
（実施例２−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例２−ｂで得た２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９７．６％品）２２１．１ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）２．２１ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液６１６．６ｇ、二量化防止剤としてヨウ素０．００６ｇ（２５ｐｐｍ）を仕込み、撹拌を開始し窒素及び水素置換後水素を導入し圧力０．５ＭＰａすると共に内温８０℃とした。６時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン９１．３％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．３％、中間体である４−トリフルオロメチル−３−クロロメチルフルオロベンゼン０．１％、過還元体である２−メチルベンゾトリフルオリド０．１％、二量化体５．９％（複数の化学種の合計値）であった。
(Example 2-c) Reduction reaction 2-trifluoromethyl obtained in Example 2-b was added to a metal 1 L autoclave equipped with a stirrer, thermocouple, pressure gauge, hydrogen introduction tube, and degassing valve. -5-Fluorobenzal chloride (purity 97.6% product) 221.1 g, 5% -Pd / C (50% water-containing product) 2.21 g, 25% sodium acetate aqueous solution 616.6 g, iodine as dimerization inhibitor 0.006 g (25 ppm) was added, stirring was started, nitrogen and hydrogen substitution were performed, hydrogen was introduced, the pressure was 0.5 MPa, and the internal temperature was 80 ° C. Reacted for 6 hours. The composition of the reaction solution at this time was determined by gas chromatography analysis to be 90.3% of the target 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, and the isomer 3-trifluoromethyl-4-methylfluorobenzene 0. .3%, intermediate 4-trifluoromethyl-3-chloromethylfluorobenzene 0.1%, perreduct 2-methylbenzotrifluoride 0.1%, dimer 5.9% (multiple Total value of chemical species).
反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、減圧度６６７０Ｐａ〜６７８０Ｐａ、温度５３〜５５℃の留分を分取したところ純度９９．４％の目的物が１２３．８ｇ得られた。還元反応の収率は７８．６％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３５．７％）であった。 After completion of the reaction, the recovered reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the organic matter of the filtrate separated into two layers was washed with water, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The organic substance in the filtrate was purified by distillation, and a fraction having a degree of vacuum of 6670 Pa to 6780 Pa and a temperature of 53 to 55 ° C. was collected to obtain 123.8 g of a target product having a purity of 99.4%. The yield of the reduction reaction was 78.6% (the overall yield from 3,4-dimethylfluorobenzene as the chlorination raw material was 35.7%).
［実施例−３］
（実施例３−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．５５であった。その後、ＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を１時間毎に添加しながら５時間反応を継続した。５時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５５．１％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４２．４％、その他副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．０％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．１％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．２％であった。反応液の重量は５９２．８ｇであった。この反応液（塩素化混合物）は精製することなく、続く実施例３−ｂに使用した。
[Example-3]
(Example 3-a) Chlorination In a 500 ml four-necked flask equipped with a Dimroth tube, a thermometer, and a chlorine blowing tube, 3,4-dimethylfluorobenzene: 248.0 g and AIBN: 0.93 g (0.28 mol) %) Was added, the internal temperature was raised to 60 ° C. while stirring, and chlorine gas was introduced at a rate of about 1.0 to 1.1 mol / Hr to initiate the reaction. While maintaining the internal temperature at 65 to 70 ° C., chlorine gas was supplied for 7 hours. The chlorination degree of the reaction liquid after 7 hours was 3.55. Thereafter, 0.93 g (0.28 mol%) of AIBN was added every hour, and the reaction was continued for 5 hours. The composition of the reaction solution after 5 hours was determined by gas chromatography analysis to be 55.1% of the target product, 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride, and the isomer of 2-trichloromethyl-4-fluoro. 42.4% benzal chloride, 1.0% 3,4-bis (dichloromethyl) fluorobenzene as other by-products, 2-chloro-5-fluorobenzal chloride and 2-chloro-4-fluoroben The sum of sarchloride was 0.1% and the sum of 2-chloro-5-fluorobenzotrichloride and 2-chloro-5-fluorobenzotrichloride was 0.2%. The weight of the reaction solution was 592.8 g. This reaction solution (chlorinated mixture) was used in the following Example 3-b without purification.
（実施例３−ｂ）フッ素化
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例３−ａで得られた塩素化混合物５８９．８ｇ及び無水フッ化水素２３８．７ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。８時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５８．５％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．１％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド）が１．２％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．３％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．２％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１３．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１７．０％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが５．１％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８５．８ｇであった。
(Example 3-b) Fluorination Obtained in Example 3-a to a metal 1 L autoclave equipped with a stirrer, a cooling reflux pipe equipped with a pressure control valve, a thermocouple, a pressure gauge, and a sampling pipe. Then, 589.8 g of chlorinated mixture and 238.7 g of anhydrous hydrogen fluoride were charged and sealed, and the internal temperature was raised to 70 ° C. while stirring to initiate the reaction. The pressure control valve was adjusted so that the internal pressure became 3.0 to 3.1 MPa, and the reaction was performed for 8 hours while releasing hydrogen chloride generated with the progress of the reaction out of the system. The composition of the reaction solution after 8 hours is determined by gas chromatography analysis to be 58.5% of 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is the target product, and 2-trifluoro, which is a fluorinated product of the isomer. Methyl-4-fluorobenzal chloride was 0.1%. Further, the target perfluorinated 2-chlorofluoromethyl-4-fluorobenzotrifluoride) is 1.2%, and the isomer perfluorinated 2-chlorofluoromethyl-5-fluorobenzotrifluoride. Lido is 0.3%, 2-chlorodifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride, which is an intermediate of the target product, is 1.2%, and the isomer is incompletely fluorinated 2-chlorodifluoromethyl-4- 13.9% of fluorobenzal chloride, 17.0% of 2-dichlorofluoromethyl-4-fluorobenzal chloride, which is also incompletely fluorinated isomer, unreacted isomer 2-trichloromethyl-4 -The amount of fluorobenzal chloride was 5.1%. After completion of the reaction, the recovered reaction solution was washed with water, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The weight of the reaction solution obtained from the filtrate was 485.8 g.
得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｓｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８０℃の留分を分取したところ、純度９８．４％の目的物が２３３．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４７．３％であった。 The resulting fluorination reaction solution was purified by distillation in a 45 cm distillation column packed with Dixson packing. By fractionating a fraction having a temperature of 2270-2400 Pa and a temperature of 77-80 ° C. by this distillation, 233.5 g of a target product having a purity of 98.4% was obtained. The overall yield from 3,4-dimethylfluorobenzene as the chlorination raw material was 47.3%.
（実施例３−ｃ）還元反応
攪拌機、熱電対、圧力計、水素導入管、脱気弁を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド（純度９８．４％品）２３０．３ｇ、５％−Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）２．３ｇ、２５％酢酸ナトリウム水溶液６４２．２ｇ、二量化防止剤としてヨウ素０．０１２ｇ（５０ｐｐｍ）を仕込み、撹拌を開始し窒素及び水素置換後水素を導入し圧力０．５ＭＰａすると共に内温８０℃とした。１４時間反応した。この時の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から目的物である４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼン９２．０％、異性体である３−トリフルオロメチル−４−メチルフルオロベンゼン０．３％、中間体である４−トリフルオロメチル−３−クロロメチルフルオロベンゼン０．８％、二量化体５．３％（複数の化学種の合計値）であった。
(Example 3-c) Reduction reaction A metal 1 L autoclave equipped with a stirrer, a thermocouple, a pressure gauge, a hydrogen introduction tube, and a deaeration valve was charged with 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride ( (Purity 98.4% product) 230.3g, 5% -Pd / C (50% water-containing product) 2.3g, 25% sodium acetate aqueous solution 642.2g, iodine 0.012g (50ppm) was charged as a dimerization inhibitor Stirring was started, and after nitrogen and hydrogen substitution, hydrogen was introduced to a pressure of 0.5 MPa and an internal temperature of 80 ° C. It reacted for 14 hours. The composition of the reaction solution at this time was determined by gas chromatography analysis to be 92.0% of 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene which is the target product, and 3-trifluoromethyl-4-methylfluorobenzene which is the isomer. It was 0.8% of the intermediate 4-trifluoromethyl-3-chloromethylfluorobenzene and 5.3% of the dimer (total value of plural chemical species).
反応終了後、回収した反応液を、濾過して触媒を取り除き、二層分離した濾液の有機物を水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液の有機物を蒸留精製し、６７８０〜６９３０Ｐａ、５３〜５６℃の留分を分取したところ、純度９９．４％の目的物が１３０．３ｇ得られた。還元反応の収率は７９．２％（塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３７．５％であった。 After completion of the reaction, the recovered reaction solution was filtered to remove the catalyst, and the organic matter of the filtrate separated into two layers was washed with water, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, and further washed with water. Magnesium sulfate was added to the reaction solution after washing, followed by filtration after stirring. The organic substance in the filtrate was purified by distillation, and the fraction at 6780-6930 Pa and 53-56 ° C. was collected to obtain 130.3 g of the desired product having a purity of 99.4%. The yield of the reduction reaction was 79.2% (the overall yield from 3,4-dimethylfluorobenzene as the chlorination raw material was 37.5%.
Claims (12)
第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程。
第２工程：前記２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程。
第３工程：前記２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを、遷移金属触媒の存在下、水素（Ｈ2）と反応させ、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを得る工程。 A process for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene, comprising the following three steps.
First step: A step of reacting 3,4-dimethylfluorobenzene with chlorine (Cl 2 ) to obtain 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride.
Second step: a step of reacting 2-trichloromethyl-5-fluorobenzal chloride with hydrogen fluoride (HF) in a liquid phase to obtain 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride.
Third step: A step of reacting the 2-trifluoromethyl-5-fluorobenzal chloride with hydrogen (H 2 ) in the presence of a transition metal catalyst to obtain 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene.
The reaction in the third step is performed at 50 to 150 ° C and 0.1 MPa to 10 MPa in the presence of a palladium catalyst, water and a basic substance, and iodine (I 2 ). The method for producing 4-trifluoromethyl-3-methylfluorobenzene according to any one of the above.
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