JP2005110708A - Bone repair material, covered bone repair material and manufacturing method therefor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、骨修復材料、被覆骨修復材料、これらの製造方法に係り、より詳しくは大型あるいは高価な装置を用いることなく、低温かつ低環境負荷下において、生体活性が高く、かつ加工の容易な新規骨修復材料、これを被覆した骨修復材料、これらの製造方法を提供するものである。 The present invention relates to a bone repair material, a coated bone repair material, and a manufacturing method thereof. More specifically, without using a large-sized or expensive device, the present invention is highly bioactive and easy to process at low temperature and low environmental load. The present invention provides a novel bone repair material, a bone repair material coated therewith, and a method for producing them.
骨折修復、間接置換など、周囲の骨を補強したり骨の欠損を補うために使用される骨修復材料は、生体適合性、骨結合性が必要とされ、また機械的強度も重要である。 Bone repair materials used for reinforcing bones and repairing bone defects, such as fracture repair and indirect replacement, are required to be biocompatible and bone-bonding, and mechanical strength is also important.
人工材料は、一般に、骨欠損部に埋入されるとコラーゲン線維の膜に取り囲まれ、周囲の骨から隔離されるという問題があり生体に使用するには問題があるが、一部の材料には生体骨と自然に結合するものがある。 Artificial materials generally have a problem of being surrounded by a collagen fiber membrane when isolated in a bone defect and being isolated from the surrounding bones. Some naturally bind to living bones.
生体内で人工材料表面に水酸アパタイト（ハイドロキシアパタイト）層を速やかに形成できれば、生体内で人工材料が骨と速やかに結合することができる。 If a hydroxyapatite (hydroxyapatite) layer can be rapidly formed on the surface of the artificial material in vivo, the artificial material can quickly bind to the bone in vivo.
現在、生体活性を示す骨修復材料としては、焼結アパタイト、ＡＷガラス（MgO-CaO-SiO2-CaO-P2O5系のガラス中にアパタイトとβ-ウォラストナイトのナノ粒子を析出させた結晶化ガラス）、バイオガラス（ＮａＯ2−ＣａＯ−ＳｉＯ2−Ｐ2Ｏ5系）などが使用されている。 Currently, bone repair materials that exhibit bioactivity include sintered apatite and AW glass (apatite and β-wollastonite nanoparticles are precipitated in MgO-CaO-SiO 2 -CaO-P 2 O 5 glass). crystallized glass), such as bioglass (NaO 2 -CaO-SiO 2 -P 2 O 5 system) is used.
また、脛骨や大腿骨などの大きな荷重のかかる骨を置換できる材料としては、ステンレス鋼、Co-Cr-Mo合金、チタン合金などの金属材料しかない。しかし、これらは生体活性がないので、その表面にプラズマ溶射法などで水酸アパタイトをコーティングする方法、チタンまたはチタン合金を水酸化ナトリウム水溶液に浸漬及び加熱処理して表面にチタン酸ナトリウム層を形成する方法、チタン金属を陽極酸化して酸化チタン層を形成する方法が検討されている。 Moreover, there are only metal materials such as stainless steel, Co—Cr—Mo alloy, and titanium alloy as materials that can replace bones with large loads such as tibia and femur. However, since these are not biologically active, the surface is coated with hydroxyapatite by plasma spraying or the like, and a titanium titanate layer is formed on the surface by immersing and heat treating titanium or a titanium alloy in a sodium hydroxide solution. A method for forming a titanium oxide layer by anodizing titanium metal has been studied.
しかしながら、生体活性が最大であるバイオガラスでさえ、水酸アパタイト層を形成するのに数日の期間を要するので、骨修復材料として、さらに高い生体活性が求められている。 However, even a bioglass having the maximum bioactivity requires a period of several days to form a hydroxyapatite layer, and therefore higher bioactivity is required as a bone repair material.
また、上記の生体活性材料では機械的強度が生体骨に及ばないが、上記の表面処理した金属材料では生体活性がまだ十分なものが得られていない。 In addition, the above-mentioned bioactive material does not have a mechanical strength that is equivalent to that of living bones, but the above-described metal materials that have been surface-treated have not yet been sufficiently bioactive.
そこで、本発明は、高い水酸アパタイト形成能を有する骨修復材料、あるいは水酸アパタイト膜被覆骨修復材料を低温かつ短時間に製造する方法、ならびにその物質を提供すること、また機械的強度と高い生体活性の両方を備えた骨修復材料を提供することを目的とするものである。 Therefore, the present invention provides a bone repair material having a high hydroxyapatite-forming ability, or a method for producing a hydroxyapatite film-coated bone repair material at a low temperature in a short time, as well as providing the substance, and mechanical strength and An object of the present invention is to provide a bone repair material having both high bioactivity.
本発明者は、上記課題を達成すべく、鋭意検討し、下記の本発明を完成した。 In order to achieve the above-mentioned problems, the inventor has intensively studied and completed the following present invention.
（１）ケイ素−酸素結合ネットワークにさらにタンタルあるいは／及びニオブならびにカルシウムを含有することを特徴とする骨修復材料。 (1) A bone repair material comprising tantalum and / or niobium and calcium in a silicon-oxygen bond network.
（２）さらに有機基を含む上記（１）記載の骨修復材料。 (2) The bone repair material according to (1), further comprising an organic group.
（３）ケイ素アルコキシドの加水分解／重縮合で得られるケイ素−酸素結合ネットワークのケイ素原子の少なくとも一部に有機基が結合し、及び／又は前記ケイ素−酸素結合ネットワークにポリオルガノシロキサンが結合し、さらにタンタルあるいは／及びニオブが酸素原子を介してケイ素原子と結合し、ならびに上記ネットワーク中にカルシウムを含有することを特徴とする骨修復材料。 (3) An organic group is bonded to at least a part of silicon atoms of the silicon-oxygen bond network obtained by hydrolysis / polycondensation of silicon alkoxide, and / or a polyorganosiloxane is bonded to the silicon-oxygen bond network, A bone repair material, wherein tantalum and / or niobium are bonded to silicon atoms through oxygen atoms, and calcium is contained in the network.
（４）ケイ素と、タンタル及び／又はニオブと、カルシウムとの原子比が１：（０．０１〜０．２）：（０．０５〜０．５）の範囲内である上記（１）〜（３）に記載の骨修復材料。 (4) The above (1) to (1), wherein the atomic ratio of silicon, tantalum and / or niobium, and calcium is in the range of 1: (0.01 to 0.2): (0.05 to 0.5). The bone repair material according to (3).
（５）ニオブ：タンタルの原子比が４〜０の範囲である上記（１）〜（４）に記載の骨修復材料。 (5) The bone repair material according to the above (1) to (4), wherein the atomic ratio of niobium: tantalum is in the range of 4-0.
（６）有機基とケイ素原子の数比が０．０５〜２．０の範囲内である上記（２）〜（５）に記載の骨修復材料。 (6) The bone repair material according to the above (2) to (5), wherein the number ratio of the organic group to the silicon atom is in the range of 0.05 to 2.0.
（７）有機基とニオブ及び／又はタンタル原子とのモル比が０．１〜１０範囲内である上記（２）〜（６）に記載の骨修復材料。 (7) The bone repair material according to the above (2) to (6), wherein the molar ratio of the organic group and niobium and / or tantalum atom is in the range of 0.1 to 10.
（８）前記加水分解／重縮合後に焼成された上記（１）〜（７）に記載の骨修復材料。 (8) The bone repair material according to any one of (1) to (7), which is fired after the hydrolysis / polycondensation.
（９）表面に水酸アパタイト層が形成された上記（１）〜（８）に記載の骨修復材料。 (9) The bone repair material according to any one of (1) to (8), wherein a hydroxyapatite layer is formed on the surface.
（１０）上記（１）〜（９）に記載の骨修復材料をプラスチック、金属、ガラスまたはセラミックスの基材の表面に被覆して成ることを特徴とする被覆骨修復材料。 (10) A coated bone repair material obtained by coating the bone repair material according to any one of (1) to (9) above on the surface of a plastic, metal, glass or ceramic substrate.
（１１）表面に水酸アパタイト層が形成された上記（１０）に記載の被覆骨修復材料。 (11) The coated bone repair material according to (10), wherein a hydroxyapatite layer is formed on the surface.
（１２）アルコキシド法でケイ素−酸素結合ネットワークを形成する際に、さらにタンタル及び／又はニオブとカルシウムとを導入することを特徴とする骨修復材料の製造方法。 (12) A method for producing a bone repair material, wherein tantalum and / or niobium and calcium are further introduced when a silicon-oxygen bond network is formed by an alkoxide method.
（１３）少なくとも一部のアルコキシドが有機基で置換されたケイ素アルコキシドを用いてケイ素−酸素結合ネットワークにさらに有機基を導入する上記（１２）に記載の骨修復材料の製造方法。 (13) The method for producing a bone repair material according to (12), wherein an organic group is further introduced into the silicon-oxygen bond network using a silicon alkoxide in which at least a part of the alkoxide is substituted with an organic group.
（１４）ケイ素アルコキシド及び／又は有機置換ケイ素アルコキシドにポリオルガノシロキサンを添加してケイ素−酸素結合ネットワークにさらに有機基を導入する上記（１２）（１３）に記載の骨修復材料の製造方法。 (14) The method for producing a bone repair material according to the above (12) or (13), wherein polyorganosiloxane is added to silicon alkoxide and / or organic substituted silicon alkoxide to further introduce an organic group into the silicon-oxygen bond network.
（１５）ケイ素と、タンタル及び／又はニオブと、カルシウムとの原子比が１：（０．０１〜０．２）：（０．０５〜０．５）の範囲内である上記（１２）〜（１４）に記載の骨修復材料の製造方法。 (15) The atomic ratio of silicon, tantalum and / or niobium, and calcium is within the range of 1: (0.01 to 0.2): (0.05 to 0.5). The method for producing a bone repair material according to (14).
（１６）ニオブ：タンタルの原子比が４〜０の範囲である上記（１２）〜（１５）に記載の骨修復材料の製造方法。 (16) The method for producing a bone repair material according to the above (12) to (15), wherein the atomic ratio of niobium: tantalum is in the range of 4-0.
（１７）タンタル及び／又はニオブ源としてタンタルアルコキシド及び／又はニオブアルコキシドを用い、かつ錯化剤で改質して添加する上記（１２）〜（１６）に記載の骨修復材料の製造方法。 (17) The method for producing a bone repair material according to any one of (12) to (16), wherein tantalum alkoxide and / or niobium alkoxide is used as a tantalum and / or niobium source and is modified with a complexing agent and added.
（１８）さらに焼成する上記（１２）〜（１７）に記載の骨修復材料の製造方法。 (18) The method for producing a bone repair material according to any one of (12) to (17), further firing.
（１９）上記（１２）〜（１８）に記載の製造方法で製造した骨修復材料を擬似体液に浸漬して該骨修復材料の表面に水酸アパタイト層を形成することを特徴とする骨修復材料の製造方法。 (19) A bone repair material produced by immersing a bone repair material produced by the production method according to the above (12) to (18) in a simulated body fluid to form a hydroxyapatite layer on the surface of the bone repair material. Material manufacturing method.
（２０）上記（１）〜（１７）に記載の製造方法で製造される骨修復材料を金属、ガラス、セラミック、プラスチックなどの基材に被覆することを特徴とする被覆骨修復材料。 (20) A coated bone repair material, wherein the bone repair material produced by the production method according to the above (1) to (17) is coated on a base material such as a metal, glass, ceramic, or plastic.
（２１）上記（２０）記載の製造方法で製造された被覆骨修復材料をさらに焼成する、被覆骨修復材料の製造方法。 (21) A method for producing a coated bone repair material, wherein the coated bone repair material produced by the production method according to (20) is further baked.
（２２）上記（２０）（２１）に記載の被覆骨修復材料を擬似体液に浸漬して該被覆骨修復材料の表面に水酸アパタイト層を形成することを特徴とする被覆骨修復材料の製造方法。 (22) Production of a coated bone repair material characterized in that a hydroxyapatite layer is formed on the surface of the coated bone repair material by immersing the coated bone repair material according to (20) or (21) above in a simulated body fluid. Method.
従来、シリケートを主成分とするバルク材料の製造には、多量の触媒、高温、あるいは長時間を必要としていた。しかし、本発明によれば、室温あるいは低温で材料化が可能であり、また８０℃のように低温での後処理硬化で最適な材料を提供できる。 Conventionally, a large amount of catalyst, a high temperature, or a long time has been required for producing a bulk material mainly composed of silicate. However, according to the present invention, materialization is possible at room temperature or low temperature, and an optimal material can be provided by post-treatment curing at a low temperature such as 80 ° C.
本発明の好適な材料では、固化後の試料は柔軟性に優れており、カッターなどでも容易に希望形状への加工が可能である。したがって、体内埋入直前に好適な形状に加工可能である。本物質の重合硬化物は、各種プラスチック、金属さらにはガラスあるいはセラミックスとのぬれ性に優れ、他材料への被覆剤として利用可能である。 In a suitable material of the present invention, the solidified sample is excellent in flexibility, and can be easily processed into a desired shape with a cutter or the like. Therefore, it can be processed into a suitable shape immediately before implantation in the body. The polymerized cured product of this substance has excellent wettability with various plastics, metals, glass or ceramics, and can be used as a coating agent for other materials.
本発明の好適な例をなす材料では、擬似体液に浸漬後に６時間で水酸アパタイトの沈着が認められ、１日以内に緻密な水酸アパタイト層を材料表面全体に形成した。生体親和性に優れ、体内で素早く骨と結合する材料である。 In the material which constitutes a preferred example of the present invention, the deposition of hydroxyapatite was observed in 6 hours after immersion in the simulated body fluid, and a dense hydroxyapatite layer was formed on the entire material surface within one day. It is a material that has excellent biocompatibility and quickly binds to bone in the body.
焼成セラミックスは、さらに高い水酸アパタイト形成能を有する。本材料も加工が容易であることができる。最速２時間で水酸アパタイトの沈積が認められ、１日以内に緻密な水酸アパタイト層を材料表面全体に形成することが可能である。生体親和性に優れ、体内で素早く骨と結合する材料である。顆粒として骨充填剤への応用も可能である。 The fired ceramic has a higher ability to form hydroxyapatite. This material can also be easily processed. Hydroxyapatite deposition is observed in the fastest 2 hours, and a dense hydroxyapatite layer can be formed on the entire material surface within one day. It is a material that has excellent biocompatibility and quickly binds to bone in the body. It can be applied to bone filler as granules.
本発明の骨修復材料は、特にゾルゲル法等でケイ素−酸素結合ネットワーク（シリカまたはシリケート構造ともいう。）を形成し、かつタンタル及び／又はニオブとカルシウムを導入することを特徴とする。 The bone repair material of the present invention is characterized in that a silicon-oxygen bond network (also referred to as silica or silicate structure) is formed by a sol-gel method or the like, and tantalum and / or niobium and calcium are introduced.
ケイ素−酸素結合ネットワークは、ケイ素アルコキシドを用いるゾルゲル法で生成することができる。ケイ素アルコキシドを加水分解／重縮合すればシリカまたはシリケート構造（ケイ素−酸素結合ネットワーク）が得られる。原料ケイ素アルコキシドはＲ１ ｎＳｉ（ＯＲ２）４−ｎ（式中、Ｒ１は有機基であり、特にメチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基、またはフェニル基が好ましく、Ｒ２は有機基であり、特にメチル基、エチル基、プロピル基などのアルキル基が好ましく、ｎは０〜３の整数である。）で表される。有機基はメチル基及びエチル基が特に好ましい。 The silicon-oxygen bond network can be generated by a sol-gel method using silicon alkoxide. If silicon alkoxide is hydrolyzed / polycondensed, silica or a silicate structure (silicon-oxygen bond network) is obtained. The raw material silicon alkoxide is R 1 n Si (OR 2 ) 4-n (wherein R 1 is an organic group, particularly an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a phenyl group, and R 2 is An organic group, particularly preferably an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or a propyl group, and n is an integer of 0 to 3. The organic group is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
本発明の好適な態様では、原料ケイ素アルコキシドの少なくとも一部としてＲ１ ｎＳｉ（ＯＲ２）４−ｎ（式中、Ｒ１、Ｒ２は上記と同様であり、ｎが１〜３の整数、好ましくは１または２である。）で表されるケイ素アルコキシドを用いてケイ素−酸素結合ネットワークに有機基を導入（有機修飾）する。 In a preferred embodiment of the present invention, R 1 n Si (OR 2 ) 4-n (wherein R 1 and R 2 are the same as above, and n is an integer of 1 to 3) as at least part of the raw material silicon alkoxide. , Preferably 1 or 2), an organic group is introduced into the silicon-oxygen bond network (organic modification).
あるいは、原料中に、ケイ素アルコキシドのほかに末端に水酸基、アルコキシドその他の反応性基を有するポリオルガノシロキサンを含むことでも、ケイ素−酸素結合ネットワークに有機基を導入（有機修飾）することができる。ポリオルガノシロキサンの好ましいオルガノ基（有機基）はアルキル基またはフェニル基、特にメチル基及びエチル基が好ましい。 Alternatively, an organic group can be introduced into the silicon-oxygen bond network (organic modification) by including a polyorganosiloxane having a hydroxyl group, an alkoxide or other reactive group at the terminal in addition to the silicon alkoxide in the raw material. The preferred organo group (organic group) of the polyorganosiloxane is preferably an alkyl group or a phenyl group, particularly a methyl group and an ethyl group.
アルコキシド法で製造するケイ素−酸素結合ネットワーク（シリカあるいはシレケート構造）を上記の方法で有機修飾する方法自体は知られている。基材を有機修飾シリカまたはシリケートにすることでシリカと比べて柔軟性を有することができ、成形性、形状追従性に優れることができる。 A method of organically modifying a silicon-oxygen bond network (silica or silicate structure) produced by an alkoxide method by the above method is known. By making the base material organically modified silica or silicate, it can have flexibility as compared with silica and can be excellent in moldability and shape followability.
有機修飾の割合は、ケイ素原子に対する有機基のモル数の比で、例えば、０．０５〜２．０の範囲が好ましく、さらに好ましくは０．１〜１．５の範囲である。有機基が少ないと骨修復材料を柔軟にする効果が小さく、有機基が多すぎるとゲル化時間が長くなる。 The ratio of organic modification is the ratio of the number of moles of organic groups to silicon atoms, for example, preferably in the range of 0.05 to 2.0, more preferably in the range of 0.1 to 1.5. When there are few organic groups, the effect which makes a bone repair material soft is small, and when there are too many organic groups, gelation time will become long.
後記の添加金属（タンタル、ニオブなど）の量が多くなると、本発明の骨修復材料はより柔軟性を失う傾向にあるので、対応して有機修飾基の割合を多くすることが望ましい。例えば、有機基の添加タンタル、ニオブ金属の合計原子数に対する比が０．１〜１０であることが好ましく、０．５〜２の範囲がさらに好ましい。 Since the bone repair material of the present invention tends to lose more flexibility when the amount of additional metals (tantalum, niobium, etc.) described later increases, it is desirable to correspondingly increase the proportion of organic modifying groups. For example, the ratio of the organic group added tantalum and niobium metal to the total number of atoms is preferably 0.1 to 10, and more preferably 0.5 to 2.
ケイ素アルコキシドの溶剤としては必要に応じてアルコール、テトラヒドロフラン、などの極性溶剤を好適に用いることができる。 As the solvent for silicon alkoxide, polar solvents such as alcohol and tetrahydrofuran can be suitably used as necessary.
ケイ素アルコキシドは加水分解反応でケイ素−酸素結合ネットワークを形成することができる。 Silicon alkoxide can form a silicon-oxygen bond network by hydrolysis reaction.
このような基材に、さらに人体に無害な元素の中で特定の元素の組み合せ、具体的にはタンタル及び／又はニオブとカルシウムを選択することで、本発明の目的を達成することができることを見出した。タンタルを添加することで、アパタイトが付着し易くなり、ニオブを添加することでアパタイトの付着力が向上する効果が奏されるものと考えられる。カルシウムを添加することで、アパタイトの生成速度が向上する効果が得られる。 It is possible to achieve the object of the present invention by selecting a combination of specific elements among elements that are harmless to the human body, specifically tantalum and / or niobium and calcium. I found it. It is considered that the addition of tantalum makes it easy for apatite to adhere, and the addition of niobium has the effect of improving the adhesion of apatite. By adding calcium, an effect of improving the production rate of apatite can be obtained.
さらに本発明の好適な態様では、限定するわけではないが、原子比でＳｉ：Ｔａ（Ｎｂ）：Ｃａ＝１：Ｘ：Ｙとして、０．０１＜Ｘ≦０．２、０．０５＜Ｙ≦０．５、０≦Ｎｂ／Ｔａ≦４のときに、非常に有用な特性が得られる。Ｔａ（Ｎｂ）は、Ｔａあるいは／及びＮｂを意味する。さらに好ましくは、０．０５＜Ｘ≦０．１５、０．１＜Ｙ≦０．１５、０．５≦Ｎｂ／Ｔａ≦２である。 Further, in a preferred embodiment of the present invention, although not limited, 0.01 <X ≦ 0.2, 0.05 <Y, where Si: Ta (Nb): Ca = 1: X: Y in atomic ratio. When ≦ 0.5 and 0 ≦ Nb / Ta ≦ 4, very useful characteristics can be obtained. Ta (Nb) means Ta or / and Nb. More preferably, 0.05 <X ≦ 0.15, 0.1 <Y ≦ 0.15, and 0.5 ≦ Nb / Ta ≦ 2.
タンタル及び／又はニオブのほか、必要に応じてチタンなどの他の金属を導入することができる。 In addition to tantalum and / or niobium, other metals such as titanium can be introduced as required.
基材となるシリケートの骨格構造にタンタル、ニオブあるいはチタンを組み込み、重縮合することで、室温において材料製造に適した粘性を得ることが可能となるのみならず、ニオブはアパタイトの付着力を大きくする作用があり、タンタルはアパタイトを付着し易くする作用があると考えられる。 Incorporating tantalum, niobium or titanium into the base silicate skeleton structure and polycondensing it makes it possible not only to obtain a viscosity suitable for material production at room temperature, but also niobium increases the adhesion of apatite. It is considered that tantalum has an effect of facilitating adhesion of apatite.
タンタル、ニオブなどの金属はアルコキシドを原料組成物に添加することで、ケイ素−酸素結合ネットワーク（シリケートの骨格構造）にタンタル、ニオブなどを組み込むことが可能である。タンタル、ニオブなどの金属は酸素原子を介してケイ素原子と結合している。 Metals such as tantalum and niobium can incorporate tantalum and niobium into a silicon-oxygen bond network (silicate framework) by adding an alkoxide to the raw material composition. Metals such as tantalum and niobium are bonded to silicon atoms through oxygen atoms.
さらに、基材となるシリケートの骨格構造に組み込む、タンタル、ニオブあるいはチタンアルコキシドをアセチルアセトンなどのキレート剤で化学改質してから組み込み、重縮合を制御することで、室温において材料製造に適した粘性を得ることが可能となる。またタンタル及び／又はニオブアルコキシドをアセチルアセトンなどのキレート剤で化学改質すると、ケイ素アルコキシドとの反応性、特に分子量および反応速度が適度に制御されて、より均質にタンタルやニオブなどが導入されたケイ素−酸素結合ネットワークを形成することができる。この目的のキレート剤としてはβ−ジケトン、例えば、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなどを使用することができる。特にアセチルアセトン、アセト酢酸エチルは生分解性が確認されており好ましい。アセチルアセトンなどはタンタル及び／又はニオブアルコキシドのアルコキシドの一部と置換していることが確認されている。 Furthermore, by incorporating tantalum, niobium or titanium alkoxide, which is incorporated into the silicate structure of the base material, after chemical modification with a chelating agent such as acetylacetone and controlling polycondensation, viscosity suitable for material production at room temperature Can be obtained. In addition, when tantalum and / or niobium alkoxide is chemically modified with a chelating agent such as acetylacetone, the reactivity with silicon alkoxide, especially the molecular weight and reaction rate, is controlled moderately, and silicon in which tantalum, niobium, etc. are introduced more uniformly. An oxygen bond network can be formed; As the chelating agent for this purpose, β-diketone, for example, acetylacetone, ethyl acetoacetate and the like can be used. In particular, acetylacetone and ethyl acetoacetate are preferable since biodegradability has been confirmed. It has been confirmed that acetylacetone and the like are substituted with a part of the alkoxide of tantalum and / or niobium alkoxide.
一部のアルコキシド基を有機基置換したタンタル及び／又はニオブアルコキシドを用いることでも（これらは有機基置換ケイ素アルコキシドと同様の製法で製造できる）、ケイ素アルコキシドを化学改質して場合と同様の作用効果が得られる。 Even when tantalum and / or niobium alkoxides in which some alkoxide groups are substituted with organic groups are used (these can be produced by the same production method as organic group-substituted silicon alkoxides), the same action as when chemically modifying silicon alkoxides An effect is obtained.
さらに、シリケートの骨格構造中にカルシウムを組み込むことで、水酸アパタイトの沈積速度を飛躍的に高くすることができる。シリケートの骨格構造中にカルシウムを組み込むためのカルシウム源としては、硝酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウムなどの加水分解性のカルシウム源が好ましく用いることができる。カルシウムは、ケイ素原子に対して酸素を介して結合することができるが、ケイ素−酸素結合ネットワーク中に独立イオンとして存在していてもよい。 Furthermore, by incorporating calcium into the skeleton structure of the silicate, the deposition rate of hydroxyapatite can be dramatically increased. As a calcium source for incorporating calcium into the silicate skeleton structure, a hydrolyzable calcium source such as calcium nitrate, calcium chloride, or calcium acetate can be preferably used. Calcium can be bonded to silicon atoms through oxygen, but may exist as an independent ion in the silicon-oxygen bond network.
ケイ素アルコキシドを含む上記の組成物は加水分解して重縮合させることができるが、これらの反応は酸を添加し及び／又は加熱して反応を促進することができる。 Although the above compositions containing silicon alkoxide can be hydrolyzed and polycondensed, these reactions can be accelerated by adding acid and / or heating.
加水分解／重縮合したゾルは乾燥してゲルにして、あるいはさらに焼成して使用することができる。限定されないが、一般的には、乾燥は４０〜１５０℃程度以下の温度で行うことができる。焼成は約４００〜６００℃の温度で、約０．５〜１時間加熱して行うで行うことができる。 The hydrolyzed / polycondensed sol can be used after drying to form a gel or further baking. Although not limited, in general, drying can be performed at a temperature of about 40 to 150 ° C. or less. Firing can be performed by heating at a temperature of about 400 to 600 ° C. for about 0.5 to 1 hour.
こうして得られる乾燥ゲルあるいは焼成物は、特に有機基を有する場合に、切削加工可能である。 The dried gel or the fired product obtained in this way can be cut particularly when it has an organic group.
さらに、本発明によれば、上記原料組成物中に、プラスチック、金属、ガラスまたはセラミックスの基材を浸漬して、基材表面に加水分解／重縮合生成物を付着させることができる。例えば、各種プラスチック（ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、６−ナイロンなどのポリアミド、など）、金属（チタン、タンタルなど）、ガラスあるいはセラミックス（アルミナ、石英、アパタイトなど）に被覆可能である。得られる被覆骨修復材料は、基材との付着力が高く、しかも生体活性が高いので、例えば、チタン合金その他の高強度金属材料に被覆することで、関節等の強度を必要とする用途に好適に使用できる生体活性を有する骨修復材料を得ることができるので、極めて有用である。 Furthermore, according to the present invention, a base material made of plastic, metal, glass or ceramic can be immersed in the raw material composition, and the hydrolysis / polycondensation product can be adhered to the surface of the base material. For example, various plastics (polyester such as polyethylene terephthalate, polyamide such as 6-nylon), metal (titanium, tantalum, etc.), glass or ceramics (alumina, quartz, apatite, etc.) can be coated. The resulting coated bone repair material has high adhesion to the base material and high bioactivity. For example, it can be used for applications that require strength such as joints by coating with titanium alloy or other high-strength metal materials. Since the bone repair material which has the bioactivity which can be used conveniently can be obtained, it is very useful.
本発明の乾燥ゲル単体、焼成体、さらには被覆材のいずれにおいても、高い生体活性を有する材料を提供できる。これらの材料は骨修復材料として使用すると、生体内で表面に水酸アパタイト層が形成されるので、生体適合性に優れ、しかも生体活性が高い特徴を有する。 Any of the dry gel simple substance, the fired body, and the covering material of the present invention can provide a material having high bioactivity. When these materials are used as a bone repair material, a hydroxyapatite layer is formed on the surface in the living body, and thus has excellent biocompatibility and high bioactivity.
さらに、本発明の骨修復材料、被覆骨修復材料は、擬似体液中に浸漬して表面に水酸アパタイト層を形成した骨修復材料、被覆骨修復材料を形成できる。生体適合性に優れるほか、高い生体活性を有するので、水酸アパタイト層の沈積速度が高い特徴を有し、生産性にも優れる。擬似体液中への浸漬は、乾燥ゲルでも焼成したものでもよい。こうして、表面に水酸アパタイト層を形成した骨修復材料、被覆骨修復材料を得ることができる。 Furthermore, the bone repair material and the coated bone repair material of the present invention can be formed into a bone repair material and a coated bone repair material that are immersed in a simulated body fluid to form a hydroxyapatite layer on the surface. In addition to being excellent in biocompatibility, it has a high bioactivity, and thus has a high deposition rate of the hydroxyapatite layer, and is excellent in productivity. The immersion in the simulated body fluid may be a dry gel or a fired one. In this way, a bone repair material and a covered bone repair material having a hydroxyapatite layer formed on the surface can be obtained.
本発明の骨修復材料、被覆骨修復材料の使用方法は特に限定されず、公知の方法で使用することができる。 The method for using the bone repair material and the coated bone repair material of the present invention is not particularly limited, and can be used by a known method.
〔実施例１〕
ペンタエトキシタンタル〔Ｔａ（ＯＥｔ）5〕をアセチルアセトンで改質した。このときアセチルアセトンはエトキシ基の一部と置換して錯体を形成していることがＦＴ−ＩＲ、ＮＭＲで確認される。カルシウム源には硝酸カルシウム〔Ｃａ（ＮＯ3）2・Ｈ2Ｏ〕エタノール溶液を用いた。これらをメチルトリエトキシシラン〔ＭＴＥＳ〕とモル混合比ＭＴＥＳ：Ｃａ（ＮＯ3）2・Ｈ2Ｏ：Ｔａ（ＯＥｔ）5＝１：０．１：０．０５で混合し、水を用いて加水分解／重縮合を３０分で完了させた。これを、最大８０℃まで乾燥させて、骨修復材料を製造した。
[Example 1]
Pentaethoxytantalum [Ta (OEt) 5 ] was modified with acetylacetone. At this time, it is confirmed by FT-IR and NMR that acetylacetone is substituted with a part of the ethoxy group to form a complex. As the calcium source, a calcium nitrate [Ca (NO 3 ) 2 .H 2 O] ethanol solution was used. These were mixed with methyltriethoxysilane [MTES] in a molar mixing ratio MTES: Ca (NO 3 ) 2 .H 2 O: Ta (OEt) 5 = 1: 0.1: 0.05, and added with water. The decomposition / polycondensation was completed in 30 minutes. This was dried to a maximum of 80 ° C. to produce a bone repair material.
次に、得られた骨修復材料を人の体液とほぼ等しい無機イオン濃度を有する擬似体液に浸漬し、水酸アパタイト層の形成の有無を検討した。擬似体液として、無機イオン濃度をＮａ+：１４２．０mM、Ｋ+：５．０mM、：Ｍｇ2+：１．５mM、Ｃａ2+：２．５mM、Ｃｌ-：１４８．８mM、ＨＣＯ3 -：４．２mM、ＨＰＯ4 2-：１．０mM、ＳＯ4 2-：０．５mMに、３６．５℃でpH７．４に調整した溶液を用いた。 Next, the obtained bone repair material was immersed in a simulated body fluid having an inorganic ion concentration almost equal to that of human body fluid, and the presence or absence of the formation of a hydroxyapatite layer was examined. As a simulated body fluid, the inorganic ion concentrations were Na + : 142.0 mM, K + : 5.0 mM,: Mg 2+ : 1.5 mM, Ca 2+ : 2.5 mM, Cl − : 148.8 mM, HCO 3 − : 4.2 mM, HPO 4 2− : 1.0 mM, SO 4 2− : 0.5 mM, a solution adjusted to pH 7.4 at 36.5 ° C. was used.
擬似体液に浸漬後、各時間で骨修復材料を取り出して乾燥して、その表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）ならびにＸ線回折装置（ＸＲＤ）で分析した。図１，２に１日浸漬した骨修復材料の結果（ＳＥＭ及びＸＲＤ）を示す。１日以内の浸漬で水酸アパタイトが沈積していることが確認される。 After immersion in the simulated body fluid, the bone repair material was taken out and dried at each time, and the surface was analyzed with a scanning electron microscope (SEM) and an X-ray diffractometer (XRD). 1 and 2 show the results (SEM and XRD) of the bone repair material immersed for 1 day. It is confirmed that the hydroxyapatite is deposited by immersion within 1 day.
〔実施例２〕
実施例１と同一組成の溶液を用いた。加水分解／重縮合が進行中の溶液に、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート、６−ナイロン）、金属（チタンＴｉ、ステンレス鋼ＳＵＳ−３１６Ｌ）、ガラスおよびセラミックを浸漬し、引き上げて被覆材料を製造した。これらを、最大８０℃まで乾燥させて、骨修復材被覆材料を得た。
[Example 2]
A solution having the same composition as in Example 1 was used. Plastic (polyethylene terephthalate, 6-nylon), metal (titanium Ti, stainless steel SUS-316L), glass, and ceramic were immersed in a solution in which hydrolysis / polycondensation is in progress, and the coating material was manufactured by pulling up. These were dried to a maximum of 80 ° C. to obtain a bone repair material coating material.
これら材料の下地、特にＳＵＳ−３１６Ｌと被覆材との被覆特性は、ＪＩＫ５４００規格内の最高値〔粘着強度１０、硬度９Ｈ〕を示した。 The covering properties of the base material of these materials, particularly SUS-316L and the covering material, showed the highest value [adhesive strength 10, hardness 9H] within the JIK5400 standard.
次に得られた骨修復材被覆材料を実施例１と同一組成の擬似体液中に浸漬し、その表面を同じくＳＥＭならびにＸＲＤで分析した。１日以内の浸漬で水酸アパタイトの沈積が確認された。ＳＵＳ−３１６Ｌに被覆した材料を１日浸漬した例のＸＲＤチャートを図３に示す。 Next, the obtained bone repair material coating material was immersed in a simulated body fluid having the same composition as in Example 1, and the surface was similarly analyzed by SEM and XRD. Hydroxyapatite deposition was confirmed by immersion within 1 day. FIG. 3 shows an XRD chart of an example in which the material coated with SUS-316L is immersed for one day.
〔実施例３〕
実施例１において、Ｔａ（ＯＥｔ）5をＴａ：Ｎｂ＝２．５：２．５（モル比、Ｓｉに対してＴａとＮｂの合計５モル％）のＴａ（ＯＥｔ）5およびＮｂ（ＯＥｔ）5に置換して、実施例１を繰返した。
Example 3
In Example 1, Ta (OEt) 5 was changed from Ta: Nb = 2.5: 2.5 (molar ratio, total of 5 mol% of Ta and Nb to Si) Ta (OEt) 5 and Nb (OEt) Example 1 was repeated substituting 5 .
ＸＲＤ測定により水酸アパタイトの沈着が確認された。またＳＥＭ観察により、少なくとも１日のＳＢＦ浸漬で試料全体を緻密に水酸アパタイトが沈積していることが確認された。実施例１と比較してより緻密に沈着していることがＳＥＭ観察より窺われた。 Hydroxyapatite deposition was confirmed by XRD measurement. Moreover, it was confirmed by SEM observation that the hydroxyapatite was densely deposited on the whole sample by SBF immersion for at least one day. From SEM observation, it was found that it was deposited more densely than Example 1.
〔実施例４〕
実施例１で得られた骨修復材料を空気気流中において毎分３℃で５５０℃まで昇温し、２時間保持して焼成骨修復材料を得た。
Example 4
The bone repair material obtained in Example 1 was heated to 550 ° C. at 3 ° C./min in an air stream and held for 2 hours to obtain a fired bone repair material.
得られた焼成骨修復材料を実施例１と同一組成の擬似体液に浸漬後、各時間で骨修復材料を取り出して乾燥して、水酸アパタイトの沈積をＳＥＭならびにＸＲＤで分析した。最速２時間で、球状の水酸アパタイトが沈積していることが確認され、１日の浸漬で図４のＳＥＭに示す緻密な水酸アパタイト層を形成した。 The obtained fired bone repair material was immersed in a simulated body fluid having the same composition as in Example 1, and then the bone repair material was taken out and dried at each time, and the deposition of hydroxyapatite was analyzed by SEM and XRD. It was confirmed that spherical hydroxyapatite was deposited in the fastest 2 hours, and a dense hydroxyapatite layer shown in the SEM of FIG. 4 was formed by immersion for 1 day.
〔実施例５〕
テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ、Si(OC2H5)4）、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、塩酸（３５％ＨＣｌ）を混合し、２時間攪拌した後、末端基が水酸基であるポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ, ［-Si(CH3)2-O-］n；分子量約１０００）をＴＥＯＳ：ＰＤＭＳモル比を９：１．０９で添加し、１５時間攪拌した。その後、アセチルアセトンで化学改質させた金属アルコキシド（M(OEt)5, M:TaまたはNb）を添加し、１．５時間攪拌した。さらに、硝酸カルシウム四水和物（Ca(NO3)2・4H2O）を水及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶かした溶液Ａを添加してゾル溶液を得た。溶液Ａは、（ＴＥＯＳ＋Ｍ（ＯＥｔ）５）：Ｈ２Ｏ：Ｃａ（ＮＯ３）２：ＩＰＡ＝１：１：０．１５：１．８２（モル比）であった。また、得られた出発溶液の組成は、（ＴＥＯＳ＋Ｍ（ＯＥｔ）５）：Ｃａ（ＮＯ３）２：ＩＰＡ：ＴＨＦ：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ：ＰＤＭＳ＝１：０．１５：２．４７：０．４９：０．０４５：２：０．０６９または０．１０９（モル比）であった。（ＴＥＯＳ＋Ｍ（ＯＥｔ）５）におけるＭ（ＯＥｔ）５の割合は、０．１または０．０５とした。
Example 5
After mixing tetraethoxysilane (TEOS, Si (OC 2 H 5 ) 4 ), isopropyl alcohol, tetrahydrofuran (THF), water, hydrochloric acid (35% HCl) and stirring for 2 hours, polydimethyl having a terminal hydroxyl group Siloxane (PDMS, [—Si (CH 3 ) 2 —O—] n ; molecular weight about 1000) was added at a TEOS: PDMS molar ratio of 9: 1.09 and stirred for 15 hours. Thereafter, metal alkoxide chemically modified with acetylacetone (M (OEt) 5 , M: Ta or Nb) was added and stirred for 1.5 hours. Further, a solution A in which calcium nitrate tetrahydrate (Ca (NO 3 ) 2 .4H 2 O) was dissolved in water and isopropyl alcohol (IPA) was added to obtain a sol solution. Solution A was (TEOS + M (OEt) 5 ): H 2 O: Ca (NO 3 ) 2 : IPA = 1: 1: 0.15: 1.82 (molar ratio). The composition of the obtained starting solution was (TEOS + M (OEt) 5 ): Ca (NO 3 ) 2 : IPA: THF: HCl: H 2 O: PDMS = 1: 0.15: 2.47: 0. 49: 0.045: 2: 0.069 or 0.109 (molar ratio). The ratio of M (OEt) 5 in (TEOS + M (OEt) 5 ) was 0.1 or 0.05.
下記に作成した試料の組成（上記モル比）を示す。 The composition (molar ratio) of the sample prepared below is shown.
このゾル溶液を室温で２４時間静置し、４０℃で７日間乾燥後、さらに８０℃で２日間、または６０℃で３日間プラス１５０℃で１日間乾燥させた。 This sol solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours, dried at 40 ° C. for 7 days, and further dried at 80 ° C. for 2 days, or 60 ° C. for 3 days plus 150 ° C. for 1 day.
乾燥ゲルはいずれもクラックが発生していなかった。 None of the dried gels had cracks.
Claims (22)
A method for producing a coated bone repair material, comprising immersing the coated bone repair material according to claim 20 or 21 in a simulated body fluid to form a hydroxyapatite layer on the surface of the coated bone repair material.
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